Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Sida 1 av 22
Ska vi sätta in bisfosfonat utan föregående DXA-mätning i samband med att vi påbörjar kortisonbehandling vid PMR?
Författare: Malin Svantesson, ST-läkare i Allmänmedicin, Uppsala läns landsting
Handledare: Docent Malin André
Bihandledare: Docent Jan Stålhammar
Sida 2 av 22
Sammanfattning Bakgrund
Polymyalgia rheumatica är en av den vanligaste diagnoserna i primärvård som medför daglig behandling
med per oralt kortison under lång tid. Kortisonanvändning vid diagnosen polymyalgia reumatika (PMR)
är den vedertagna metod som används för att minska symtomen i väntan på spontan utläkning. Detta
tar oftast över 1 år och ibland upp till 2 år, vilket betyder att patienterna i fråga behandlas med kortison
under lång tid.
Osteoporos är en välkänd bieffekt av långvarig kortisonbehandling. Studierna som gås igenom i detta
projekt rör användning av bisfosfonat i förebyggande och behandlande syfte vid kortisoninducerad
osteoporos.
Syfte/ frågeställning
Att studera för och nackdelar med att sätta in behandling med bisfosfonat, kalcium och D-vitamin i
samband med att en patient får behandling med per oralt kortison vid diagnos polymyalgia reumatika.
Är detta något vi ska göra utan föregående DXA-mätning?
Material och metod
Detta är en litteraturstudie. Med hjälp av sökningar i PubMed har jag fått fram fyra studier för
genomgång varav en systematisk översikt enligt Cochrane.
Resultat
Alla studier uppvisar en signifikant skillnad i bentäthet med bisfosfonatbehandling i preventivt syfte
jämfört med placebo. I den systematiska översikten som ingått i denna litteraturöversikten får vi även
en signifikant skillnad i antalet kotkompressioner. 77/1000 fick kotkompression i placebogruppen,
medan 44/1000 fick kotkompression i bisfosfonatgruppen. Numbers needed to treat 31, d v s 31
patienter behöver behandling med bisfosfonat för att undvika kotkompression hos en.
Konklusion
Litteraturöversikten talar för att behandling med bisfosfonat minskar risken för kotkompression och
förhindrar kortisoninducerad benförlust om man sätter in det i samband med start av
kortisonbehandling vid diagnosen PMR. Vidare ses inga allvarliga biverkningar av en sådan
Sida 3 av 22
handläggning. Den evidens som finns i följande litteraturöversikt är ej baserad på att man vet bentäthet
inför insättning av bisfosfonat.
Bakgrund Polymyalgia reumatika
Polymyalgia rheumatica (PMR) är en vanlig inflammatorisk reumatisk sjukdom med relativt okänd
etiologi. Den drabbar äldre individer, över 50 år, där medelåldern vid insjuknandet är runt 70 år. Kvinnor
drabbas i dubbelt så stor utsträckning som män. Prevalensen är 60-80/ 100 000 där den skandinaviska
och nordeuropeiska populationen har högst risk. (1, 2)
De vanligaste symtomen vid PMR är smärta och stelhet i överarmar, nacke, ryggslut och lår - ofta finns
även samtida allmänsymtom såsom subfebrilitet, viktnedgång, trötthet med mera. Symtomen utvecklas
oftast ganska hastigt och är värst på morgonen. (1, 2, 3)
Behandling med peroralt kortison är den vedertagna behandling man använder för att dämpa symptom
i väntan på spontan utläkning. Utläkningen tar oftast över ett år och ibland upp till två år, vilket betyder
att patienterna i fråga står på kortison under lång tid. I Sverige och i många andra länder är det vanligt
att denna behandling sköts och följs i primärvården. (1, 2, 3)
Osteoporos och kortisonbehandling
Osteoporos är en riskfaktor för fraktur. Andra påverkbara riskfaktorer för fraktur är fysisk inaktivitet, låg
vikt, tobaksrökning, hög alkoholkonsumtion, fallbenägenhet, nedsatt syn, låg solexponering och
kortisonbehandling. Faktorer såsom kvinnligt kön, hög ålder, tidigare frakturer samt ärftlighet är andra
ej påverkningsbara faktorer. (4, 5)
Kortison har en bennedbrytande effekt genom en rad olika mekanismer och är den vanligaste orsaken
till sekundär osteoporos. Långvarig kortisonbehandling, oavsett bentäthet, är en oberoende riskfaktor
för fraktur. Hos patienter med kortisonbehandling uppkommer frakturer vid högre bentäthet jämfört
med icke kortisonbehandlade. (4, 6)
Den största benförlsten vid kortisonbehandling sker tidigt och snabbt. Bentätheten minskar med ca 12 %
under första året, därefter med ca 3 % årligen. Upp emot hälften av patienterna som har
långtidsbehandling med kortison får frakturer, oftast redan under första behandlingsåret. (6)
Sida 4 av 22
Per oral kortisonbehandling under lång tid är, tillsammans med låg bentäthet enligt DXA, tidigare
frakturer och ärftlighet, de viktigaste kliniska riskfaktorerna för fraktur. (4)
Bentäthet och DXA-mätning
Det finns en relativt stark korrelation mellan uppmätt bentäthet och skelettets hållfasthet. Detta är
sannolikt grunden till att WHO:s kriterier för diagnos osteoporos baseras på bentäthetsmätning.
Osteoporos definieras som bentäthet, T-score ≤ -2,5 på något av mätställena lårbenshals, höft eller
ländrygg. Osteopeni definieras som T-score < -1 men > -2,5. Manifest osteoporos är osteoporosfraktur i
kombination med T-score ≤ -2,5. (5)
För att ställa diagnos osteoporos krävs således en bentäthetsmätning. Korrelationen mellan bentäthet
och frakturrisk är dock komplex eftersom det finns en rad andra riskfaktorer oberoende av bentäthet
som spelar roll, däribland kortisonbehandling. (5, 6)
Effektmått
När man bedömer studier och deras relevans bör man fundera över vilka utfallsmått som är lämpliga för
att bedöma effekten av en åtgärd - i detta fall effekten av att vi sätter in bisfosfonat. Man bör i första
hand välja utfall som är relevanta för patienten, som t ex risken för kotkompression. I andra hand kan
man välja surrogatmått, alltså mätbara faktorer som i någon mån är relaterade till utfall som är
relevanta för patienten. Bentäthet är ett bra exempel på surrogatmått. (7)
Bisfosfonater
Bisfosfonat är rekommenderat förstahandsval vid behandling av osteoporos och har använts sedan
början av 1990-talet. Bisfosfonat verkar genom att hämma osteoklaster genom att binda till
hydroxiapatit i skelettet. De beredningsformer som rekommenderas idag är veckotablett eller
intravenös infusion som ges årligen. (8, 9) Studierna som gås igenom i detta projekt rör användning av
bisfosfonat i förebyggande och behandlande syfte vid kortisoninducerad osteoporos.
Riktlinjer
När vi som läkare söker information kring handläggning av en viss diagnos blir det ofta källor såsom
Internetmedicin.se eller lokala vårdprogram. Vad säger då dessa källor kring bisfosfonatbehandling i
samband med PMR-diagnos?
Sida 5 av 22
På internetmedicin under kapitlet om PMR kan man läsa: ”Alla patienter skall erhålla osteoporosprofylax
genom rökstopp, uppmuntring till fysisk aktivitet utomhus (solljus), tillskott av kalcium och D-vitamin.
Alla bör ordineras bisfosfonat.”(3)
I vårdprogrammet “Reumatologi i primärvård” står följande under diagnosen PMR: ”Glöm ej
osteoporosprofylax (även till män) med kalk och D-vitamin samt bisfosfonat, om behandlingstid > 3
månader. ”(10)
Man kan med dessa två källor till information tycka att min frågeställning är en ickefråga. Men hur gör vi
då? Det finns flertalet studier där man tittat tillbaka på förskrivning och handläggning av patienter med
långvarig kortisonbehandling. De visar sig i de flesta fall att vi är dåliga på att sätta in förebyggande
behandling vid kortisoninducerad osteoporos. (11, 12)
Min egen erfarenhet är, att när man frågar kollegor i primärvård eller specialister i reumatologi om
detta, att det inte är någon självklarhet att bisfosfonat ska sättas in utan föregående DXA-mätning.
Behandlingsriktlinjerna vid kortisonbehandling och sekundär osteporos skiljer sig från
behandlingsriktlinjerna vid PMR. Här förordar man i princip alltid DXA-mätning och enbart vid tidigare
lågenergifraktur är det aktuellt med benspecifik behandling oavsett resultat på DXA. Alla patienter som
behandlas med långvarig per oralt kortison ska dock ha behandling med Ca och D-vitamin. De patienter
som ej haft fraktur tidigare värderas utifrån utfall på DXA-mätning och vid normal bentäthet ska ej
benspecifik behandling ges. (13, 14)
Denna handläggning stöds också i ett nyligen utgivet nummer av Läkartidningen med tema osteoporos
(6). Där kan man läsa att riskfaktorer för kortisoninducerad osteoporos vid vilka frakturförebyggande
behandling behöver övervägas är:
Ålder över 65 år,
tidigare fragilitetsfrakturer
bentäthet lägre än -1 i T-score (dvs osteopeni eller osteoporos) enligt DXA
Postmenopausala kvinnor
Det finns således olika information att finna kring hur man ska resonera kring benspecifik behandling i
samband med långvarig kortisonbehandling. Min uppgift blir att försöka hitta en så trovärdig källa som
möjligt för att besvara den frågeställning jag har valt i denna litteraturöversikt.
Sida 6 av 22
Syfte/ frågeställning
Att studera för och nackdelar med att sätta in behandling med bisfosfonat, kalcium och D-vitamin i
samband med att en patient får behandling med per oralt kortison vid diagnos polymyalgia reumatika.
Är detta något vi ska göra utan föregående DXA-mätning?
Material och metod
Detta är en litteraturstudie.
En sökning på PubMed genomfördes för att hitta relevanta artiklar.
Artiklarna har därefter granskats utefter SBUs kvalitetsmallar för forskningsmetodik.
Inklusionskriterierna var kortisonbehandling i en medeldos likvärdig med 5 mg Prednisolon per dygn
eller högre, med förväntad behandlingstid över ett år. Behandling med bisfosfonat, oavsett typ, jämfört
med placebo där man ej tagit hänsyn till bentäthet innan man bestämt vilka som ska behandlas aktivt
eller ej.
Vidare valdes preventionsstudier samt studier som inkluderade patienter med PMR-diagnos. Den
systematiska översikten blev ett undantag som blandade prevention och behandlingsstudier och
inkluderade en rad olika diagnoser som orsak till kortisonbehandling.
Enbart randomiserade kontrollerade studier (RCTs) eller systematiska översikter inkluderades. Andra
typer av studier, såsom fallstudier och cohortstudier, exkluderades.
Sida 7 av 22
Resultat
Eftersom min frågeställning rör just diagnosen PMR började min sökning med: “polymyalgia rheumatica”
+ “bisphosphonate”, vilket gav 15 träffar i PubMed.
Dessa sorterades enligt flödesdiagram nedan och i slutändan blev endast en kvar för kvalitetsgranskning.
Ovanstående sökning gav således ej tillfredsställande antal artiklar varpå jag breddade sökningen till
“Steroid-induced osteoporosis and bisphosphonate” vilket gav 452 träffar. Efter filtrering på Systematic
Review blev antalet träffar 26. Första träffen visade sig vara en systematisk Cochrane översikt med
rubriken ”Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis” publicerad 5 oktober 2016. (9) Jag valde
att behålla denna p g a dess höga evidensvärde och att den var så nypublicerad.
Sida 8 av 22
Av de 27 st RCT som inkluderades i den systematiska översikten sorterade jag ut de 13
preventionsstudier som ingick, därefter tittade jag på diagnos varav 9 studier innehöll patienter med
diagnos PMR. Av dessa 9 studier var det 6 stycken som hade med fraktur som outcome. Av dessa valde
jag ut tre studier som bedömts ha låg risk för bias enligt Cochraneöversikten. En av dessa RCTs (Cortet)
fanns med i min ursprungliga sökning (polymyalgia rheumatica and bisphophonates).
Preventionsstudier valdes ut då de passar bäst in på frågeställningen. När jag tittade på
patientgrupperna valde jag ut de med reumatiska diagnoser och hög andel PMR-patienter.
Med prevention menar man i detta sammanhang att intervention- och kontrollgrupp behandlat med
kortison mindre än tre månader vid studiens start. När man talar om behandlingsstudier är detta
patientgrupper som behandlat med kortison längre än 3 månader vid insättning av antingen placebo
eller bisfosfonat.
Tabell över studierna som genomgått kvalitetsgranskning enligt SBU:
Författare, år Studiedesign Antal patienter
Intervention/kontroll
Kvalitetsbedömning enligt SBU
Utfall
Allen et al, 2016
Systemtisk översikt enligt Cochrane
3075 patienter
Bisfosfonat / Placebo
Hög kvalité Se separat tabell
De Nijs et al, 2006
RCT 201 pat Alendronate (100)/ Alfacalcidol(101)
Hög kvalité Förändring av bentäthet i lumbalkotor. Incidens av morfometriska vertebrala deformiteter
Cortet et al, 1999
RCT 83 Etidronate (39)/ placebo(44)
Medelhög kvalté
Skillnad i bentäthet. Antal frakturer. Biverkningar.
Adachi et al, 1997
RCT 141 Etidronate (67)/ ingen benspecifik behandling (74)
Hög kvalité Skillnad i bentäthet. Antal nya kotkompressioner. Biverkningar
Sida 9 av 22
Systematic Cochrane Review ”Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis”, Allen et al 2016.
Syftet med denna systematiska översikt var att bedöma fördelar och nackdelar av bisfosfonatbehandling
för prevention och behandling av kortisoninducerad osteoporos hos vuxna människor.
Selektionskriterier i studien var att inkludera randomiserade kontrollerade studier som innehöll följande
kriterier:
Prevention eller behandling av kortisoninducerad osteoporos.
Vuxna med en medeldos av kortison på 5 mg dagligen eller mer.
Aktiv behandling med bisfosfonat oavsett typ ensam eller i kombination med Calcium eller vit D.
Kontrollgrupp som tar kalcium och/eller vitamin D, med eller utan placebo.
Relevanta outcomes
Man exkluderade studier som inkluderade transplantationsassocierad kortisonbehandling.
27 randomiserade kontrollerade studier inkluderades med totalt 3075 medverkande.
NNT räknades bara ut när skillnaden mellan kontrollgrupp och behandlingsgrupp var statistiskt
signifikant.
Sida 10 av 22
Sammanställning av utfall och resultat:
Utfall Antal patienter
Placebo
bisfosfonat Kvalitetsmått enligt GRADE
Kommentar
Incidens kotkompressioner
1343 (12 RCTs)
77 / 1000
44/ 1000 ++++ Hög
NNT = 31 (95% CI 20 till 145)
Incidens icke vertebrala frakturer
1245 (9 RCTs)
55/1000 42/1000 ++ Låg p g a risk fö bias och dålig precision
Ingen statistiskt signifikant skillnad
Bentäthet (BMD) i lumbalkotor
2042 (23 RCTs)
Procentuell förändring i BMD: -3,19
Procentuell förändring i BMD 3,5% högre än konrollgrupp
+++ Medel till följd av surrogatmått
NNT = 3
Bentäthet (BMD) i lårbenshals
1665 (18RCTs)
Procentuell förändring BMD: -1,59%
Procentuell förändring i BMD 2,06% högre än kontrollgrupp
+++ Medel till följd av surrogatmått
NNT = 5
Allvarliga biverkningar
1703 (15 RCTs)
162 / 1000
147 / 1000 +++ Låg till följd av risk för bias och imprecision
Absolut riskökning för skada 0 %
Avhopp p g a biverkningar
1790 73 / 1000
77 / 1000 +++ Låg till följd av bias och imprecision
Absolut riskökning för skada 1 % mer avhopp med bisfosfonatbehandling
Livskvalité 0 0 /1000 0 / 1000 Ej undersökt
Tabellen är en omarbetat version av tabell i Cochraneöversikten (9)
Sida 11 av 22
Resultat avseende vertebrala frakturer/kotkompressioner
12 studier innehöll incidens av kotkompressioner (1343 medverkande) med hög säkerhet och låg risk för
bias. Numbers needed to treat 31, d v s ungefär 31 pat behöver behandling med bisfosfonat för att
undvika kotkompression hos en person.
Resultat icke vertebrala frakturer
9 studier med 1245 medverkande med låg säkerhet (nedgraderad för dålig precision och stor risk för
bias till följd av patientrapporterat utfall). Det förekom fler frakturer i kontrollgruppen än i
bisfosfonatgruppen, men skillnaden blev ej statistiskt signifikant.
Bentäthet
Analys av bentäthet i lumbalkotor efter 12 månaders behandling fanns redovisat i 23 studier med 2042
patienter. Analys av bentäthet i lårbenshalsen fanns redovisat i 18 studier med 1665 medverkande.
Evidens för bägge grupperna bedömdes som moderat säkerhet (nedgraderad p g a att vara en indirekt
markör för frakurrisk) men med låg risk för bias. Bisfosfonatgruppen ökade på sin bentäthet medan
kontrollgruppen minskade sin bentäthet över 12 månader. NNT 3 för att få god effekt på bentäthet i
lumbalkotorna. NNT 5 för att få god effekt på bentäthet i lårbenshalsen.
Allvarliga biverkningar
Analys av allvarliga biverkningar inkluderades i 15 studier med totalt 1703 medverkande. 131/811
upplevde allvarliga biverkningar i kontrollgruppen jämfört med 136/892 i bisfosfonatgruppen. Absolut
riskökning 0%.
Vad gäller avhopp p g a biverkningar: 63/866 i kontrollgruppen jämfört med 76/924 i
bisfosfonatgruppen. Absolut riskökning för skada med bisfosfonatbehandling på 1%.
Livskvalité var ej undersökt i någon av studierna.
Subgruppsanalyser
Effekt på bentäthet beroende på om prevention eller behandlingsstudier. Prevention innebär att
patienterna hade haft kortison mindre än tre månader vid behandlingsstart. Behandlingsstudier
inkluderade patienter som haft kortison mer än tre månader vid behandlingsstart.
Sida 12 av 22
I preventionsstudierna ökade bentätheten i lumbalkotor i bisfosfonatgruppen med 3,92% efter 1 års
behandling i jämförelse med placebo. I behandlingsgruppen ökade bentätheten i bisfosfonatgruppen
med 3,19% efter ett års behandling i jämförelse med placebo.
Både skillnaden i bentäthet i prevention- och behandlingsgrupp var statistiskt signifikanta. Parenteral
bisfosfonatbehandling användes i några av preventionsstudierna och därför gjorde man ytterligare en
subgruppsanalys för att jämför parenteral och per oral behandling med stor fördel för parenteral
behandling.
Vid jämförelse mellan män, premenopausala kvinnor och postmenopausala kvinnor ser man störst
skillnad i bentäthet hos postmenopausala kvinnor. Alla grupper hade dock en statistisk signifikant
skillnad i bentäthet i lumbalkotor, men enbart männen hade signifikant skillnad i lårbenshalsen.
Det fanns inga subgruppsanalyser på incidens kotkompressioner.
Sammanfattning
Hög evidens för att bisfosfonat är fördelaktigt i att reducera risken för kotkompressioner med data upp
till 24 månaders behandling.
Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-induced Osteoporosis, de Nijs et al, 2006 (15)
RCT. Studietid 18 månader.
Preventionsstudie, d v s patienterna hade ej behandlat med kortison över 3 månader vid
behandlingsstart. Jämför effekten av behandling med Alendronate i förhållande till behandling med
Alfacalcidol i patienter med reumatisk sjukdom som får per oral kortisonbehandling. Det bedömdes ej
etiskt ok att lämna en grupp obehandlad.
Inkluderades gjorde 201 patienter med reumatisk sjukdom och som nyligen startat (inom 12 veckor)
med en daglig dos Prednisolon om åtminstone 7,5 mg per dag. 100 st fick Alendronate 10 mg per dag +
placebokapsel Alfacalcidol. 101 fick Alfacalidol + placebokapsel Alendronate. 163 avslutade studien.
Primär outcome var bentäthet i lumbalkotor vid 18 månader, sekundär outcome var incidens av
kotkompressioner.
Sida 13 av 22
Ca 36% av patienterna i varje grupp hade diagnos PMR.
Signifikant skillnad i bentäthet med fördel för Alendronat gentemot Alfacalcidol. Ingen signifikant
skillnad i antal kotkompressioner eller deformiteter.
Evaluation of the efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone-loss in patients with rheumatic diseases, Cortet et al 1999 (16)
RCT. Studietid 1 år.
Pat med RA (48%), PMR (45%) eller TA (7%) som behandlats med kortison mindre än 90 dagar
inkluderades, således preventionsstudie. Daglig medeldos Prednisolon innan insättning högre än 7,5 mg,
Bentäteten i lumbalkotor ökade med 0,86±0,6% i etidronategruppen och minskade med 1,94%±0,61% i
placebogruppen. Detta ger en skillnad på 2,8%±0,86% mellan grupperna (p=0,002). I lårbenshalsen fick
bägge grupper lägre bentäthet, men det fanns en skillnad som ej var statistiskt signifikant.
Frakturer var ej någon primär outcome. 6 patienter fick frakturer, 4 i placebogruppen och 2 i
etidronategruppen. En patient i varje grupp fick kotkompression.
Om man tittar på subgrupper blev skillnaden i bentäthet bland män och premenopausala kvinnor ej
statistiskt signifikant.
Hos patienterna med PMR-diagnos minskade bentätheten något i placebogruppen, men ökade i
etidronategruppen. Skillnad blev dock ej statistiskt signifikant.
Behandling med etidronate vältolererat. Biverkningarna var likvärdiga mellan etidronate och
placebogrupp. T e x GI-biverkningar rapporterades av 22 % i etidronategruppen och 31% i
placebogruppen.
Sammanfattningsvis signifikant effekt på bentäthet i lumbalkotor vid behandling med etidronate. Om
man tittar enbart på PMR-pat fanns viss effekt, men var ej statistiskt signifikant.
Sida 14 av 22
Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroidinduced osteoporosis, Adachi et al 1997 (17)
RCT. Studietid 12 månader. Preventionsstudie.
141 deltagare varav de flesta med diagnos PMR (hur många?) eller RA. 38% män, 12% premenopausala
kvinnor, 50% postmenopausala kvinnor.
Interventiongruppen fick cykliskt etidronate 400 mg per oralt och utöver detta calciumtillskott.
Kontrollgruppen fick cykliskt placebo och calciumtillskott.
Primär outcome var förändring i bentäthet i lumbalkotor och i lårbenshals efter 12 månaders genom
DXA-mätning. Sekundär outcome var incidensen av kotkompressioner samt ev biverkningar.
Medelvärdet på bentäthet ökade i behandlingsgruppen i lumbalkotor och i trochantern med 0,61±0,54
respektiv 1,46±0,67%, att jämföra med en minskning på 3,23±0.60% respektive 2,74±0,66% i
placebogrupppen. Medelvärdet på skillnaden mellan grupperna efter ett år var 3,72±0,88
procenenheter i lumbalkotor (p=0.02) och 4,14±0,94 proentenheter i trochantern (P=0,02). Skillnaden i
lårbenshals och i radius ej statistiskt signifikant.
Det fanns en 85% riskminskning för kotkompression i gruppen av postmenopausala kvinnor som fick
etidronate i jämförelse med placebogruppen (1/31 respektive 7/32, P=0,05). Etidronatgruppen hade
också signifikant lägre antal kotkompressioner per patient.
Konklusion: Intermittent etidronatbehandling förhindrar förlust av benmassa i lumbalkotor och i
trochantern på kortisonbehandlade patienter. Minskar risken för kotkompression hos postmenopausala
kvinnor.
Sida 15 av 22
Diskussion
Om man sammanfattar studierna ovan så kan man ganska säkert säga att bisfosfonatbehandling har en
positiv effekt på bentäthet hos patienter som behandlas dagligen med per oralt kortison. Det verkar inte
heller finnas några allvarliga biverkningar med behandlingen på kort sikt.
Bentäthet jämfört med frakturrisk
Det utfall som egentligen skulle vara mest intressant är incidens av frakturer. Få av de RCTs som finns
inkluderade ger någon tydlig skillnad med statistiskt signifikanta data kring frakturincidens. Det beror
sannolikt på att ingen av studierna har haft frakturincidens som primärt utfall utan lagt fokus på
förändring i bentäthet. När man inför en studie räknar ut hur många patienter som måste medverka för
att utfallet ska blir statistiskt signifikant (om skillnad finns) har man gjort beräkningarna utefter klinisk
relevant förändring i bentäthet. Som vi kan se i NNT som framkommit i den systematiska översikten
krävs många fler patienter för att se skillnad i antal kotkompressioner (NNT 31) i jämförelse med kliniskt
signifikant skillnad i bentäthet (NNT 3 respektive 5).
Den systematiska Cochraneöversikten är därför ett bra komplement till de preventiva studier jag tittat
på. Man har där gjort metaanalyser, d v s slagit ihop resultat från flera RCTs, och på så vis kunnat få upp
patientantalet så pass att man kunnat påvisa en statistiskt signifikant skillnad avseende
kotkompressioner mellan bisfosfonatbehandlade patienter och kontrollgrupp.
En annan sak som med största sannolikhet påverkat resultatet för frakturincidens är det faktum att
uppföljningstiden var maximalt 18 månader i studierna. Det innebär att frakturer som uppstår efter 18
månader ej är studerade. Fallrisken och frakturrisken ökar ju med åldern och det skulle vara intressant
att se skillnad i frakturincidens på lång sikt beroende av om patienten fått benspecifik behandling eller ej
i samband med kortisonbehandling.
Biverkningar
Ingen av studierna kan påvisa några signifikanta biverkningar med bisfosfonatbehandling, inte heller
kunnat påvisa några allvarliga biverkningar. Ett orosmoln som varit på tapeten senaste åren är
osteonekros i käken som är en sällsynt men allvarlig biverkan vid bisfosfonatbehandling; dock främst vid
långvarig och frekvent iv terapi. Atypiska femurfrakturer är en annan biverkan som man velat koppla
Sida 16 av 22
ihop med bisfosfonatbehandling, men där studier visar olika data. Det kan t ex ha och göra med att både
kortisonbehandling och många inflammatoriska tillstånd ökar risken för atypiska femurfrakturer.
Varken osteonekros i käken eller atypisk femurfraktur har rapporterats i någon av studierna ovan.
Population: PMR - reumatiska sjukdomar
Det gick tyvärr inte att hitta studier avseende benspecifik behandling vid just PMR-diagnos, utan jag var
tvungen att bredda sökningen för att finna studier som berör just min frågeställning. De studier som
innehöll PMR-patienter hade ofta ett stort antal patienter med andra reumatologiska diagnoser där den
vanligaste var RA. En sak som skiljer RA-patienter från PMR-patienter är bl a kortisondos. PMR-patienter
får ju primärt en mycket högre dos, i början 20-30 mg Prednisolon per dag, och har de dessutom
misstanke om temporalisartrit kan doserna nå upp mot 60 mg per dag. RA-patienter däremot står ju
oftast på mycket lägre doser från start och behandlingstiden blir sällan mer än ett år. Eftersom dosen på
kortisonet har betydelse för risken att utveckla benskörhet och ökad frakturrisk borde detta sannolikt
tala för att PMR-patienter har ännu större nytta av benspecifik behandling än RA-patienter.
En av studierna ovan, Cortet et al, som har PMR-patienter som en subgrupp kunde dock inte hitta någon
statistiskt signifikant skillnad i bentäthet avseende just PMR-patienter.(16) Det kan ha att göra med att
det var en relativt liten studie med totalt 83 st inkluderade patienter varav endast 45% av dessa hade
PMR. Det borde innebära att det bara var ca 20 pat med PMR i behandlings- respektive kontrollgrupp.
Om vi tittar på vilka patienter som får diagnosen PMR är det ff a postmenopausala äldre kvinnor. Redan
där finns riskfaktorer för fraktur som vi inte kan styra över. Sedan ger vi dem kortison, som dels kalkar ur
skelettet och ger försämrad bentäthet, men som också är en egen riskfaktor för fraktur oavsett
bentäthet.
Här kan man välja att blanda in FRAX (Fracture risk assessment tool) vilket är ett riskbedömningsverktyg
som rekommenderas enligt många vårdprogram. FRAX tar hänsyn till faktorer såsom ålder, längd, vikt
och kön, heriditet, rökning, tidigare lågenergifraktur, pågående kortisonbehandling mm. Svaret man får
fram genom att knappa in kända data ger ett procenttal i risken för fraktur inom en tioårsperiod. Om
risken blir över 15% ska vidare utredning med DXA-mätning övervägas, om risken blir över 30% bör
läkemedelsbehandling övervägas.(18)
Om man knappar in information om en normalviktig 70-årig kvinna med kortisonbehandling, utan andra
riskfaktorer såsom tidigare lågenergifraktur, rökning eller heriditet, hamnar man på en FRAX-risk på 23%
Sida 17 av 22
för de vanligaste osteoporosfrakturerna samt 9,4% för höftfraktur. Detta skulle om man följer
vårdprogram för osteorporos således innebära att man remitterar för bentäthetsmätning. I väntan på
denna får patient kalcium och D-vitamin.
Bentäthetsmätning först?
Ska vi då trots nationella riktlinjer för osteoporos och resultat på FRAX våga sätta in bisfosfonat utan
föregående bentäthetsmätning i samband med att vi sätter in patienter på kortisonbehandling vid
diagnos PMR? Jag tycker det.
Låt säga att vi skulle kunna få till en bentäthetsmätning samma vecka som patienten börjar behandla
med kortison. Om patienten aldrig haft någon lågenergifraktur och utfallet på DXA-mätning visar T-score
över -1, ska patienten enligt vårdprogram för osteoporos ej ha någon benspecifik behandling. Patienten
får Ca och D-vitamin. När är det aktuellt med ny DXA-mätning? Så vitt undertecknad kan förstå av de
vårdprogram som finns rekommenderas tätare DXA-mätningar i samband med kortisonbehandling, men
det finns inget exakt uppgett tidintervall beskrivet. Vi vet att kortison kalkar ur skelettet, och detta
framförallt första 3-6 månaderna av behandlingen. Är det inte bra att förhindra detta?
Vad kan gå fel om vi avstår DXA-mätning och sätter in på bisfosfonat, Ca och D-vitamin? Enligt studierna
ovan inte särskilt mycket. I bästa fall förhindrar vi framtida kotkompression och med ganska hög
sannolikhet förhindrar vi kortisonets bennedbrytande effekt. Vi ställer inte heller till det för patienten
med några allvarliga biverkningar. Eller åtminstone inga biverkningar som inte var lika frekventa hos de
patienter som tagit placebo i studierna. Om de trots allt får oacceptabla biverkningar kan man sätta ut
bisfosfonat, remittera för DXA-mätning och be om ställningstagande till eventuellt behov av alternativ
behandling istället.
I samtliga studier som ingick i Cochraneöversikten, oavsett om preventionsstudie eller
behandlingsstudie, var det aldrig DXA-mätning och dess resultat som styrde huruvida patienterna fick
behandling med bisfosfonat eller ej. Det vill säga den evidens vi har bygger på behandling utan
föregående DXA-mätning.
Kortisonets bennedbryande effekt
Kortisonet har ju en känd bennedbrytande effekt genom en rad olika faktorer. Kortisonet är således en
riskfaktor för fraktur, men inte bara genom minskad bentäthet, utan även genom andra inte helt kända
faktorer.
Sida 18 av 22
Ett argument emot bisfosfonat är väl just att kortisonet verkar kalka ur skelettet på ett sätt som
bisfosfonat inte biter på fullt ut.
Argument för bisfosfonat i detta sammanhang kan å andra sidan vara att vi då åtminstone behandlar det
vi kan påverka med läkemedel?
Största benförlusten i början av kortisonbehandlingen
Om man separerar preventionsstudier (kortisonbehandling mindre än 3 månader när bisfosfonat sattes
in) mot behandlingsstudier (kortisonbehandling pågått över 3 månader när bisfosfonat sattes in) kan
man generellt se att i preventionsstudierna sågs en större benförlust i kontrollgruppen och en mer
bibehållen bentäthet i behandlingsgruppen. I kontrast till behandlingsstudierna där det sågs en mindre
dramatisk benförlust i kontrollarmen men en förbättring av bentäthet i behandlingsgruppen.
Detta talar för att benförlusten är som störst i inledningen av kortisonbehandlingen, men att den saktas
ner ju längre in i kortisonbehandlingen du är. Dessa fynd stöds av redan befintlig litteratur på området
(läkartidningen). Profylaktisk terapi med bisfosfonat reducerar således benförlust, medan bisfosfonat
som behandling bygger upp benmassa hos patienter med långtidskortisonbehandling. Detta kan tolkas
som ett argument för att sätta in bisfosfonat tidigt i förloppet.
I subgruppsanalysen i Cochraneöverskten (9) har man jämfört effekten på bentäthet mellan de
preventiva studierna med behandlingsstudierna. Man såg att preventionsgruppen hade större effekt på
bentäthet än behandlingsgruppen vid jämförelse mot placebo. Man skulle kunna tolka detta som
ytterligare ett argument att sätta in bisfosfonat tidigt i förloppet och i just profylaktiskt syfte. Viktigt att
nämna är dock att många av preventionsstudierna använde iv bisfosfonat. Iv bisfosfonat hade en mycket
större effekt på bentäthet än p o terapi vilket skulle kunna förklara att bentätheten ökade mer i
preventionsgruppen.
Patientens delaktighet
Till sist vill jag slå ett slag för att låta patienten själv vara delaktig i beslutet angående sin egen
medicinering. Om man utgår från resultaten i Cochraneöversikten och tittar på den absoluta risken
skulle man kunna berätta för patienten att utan benspecifik behandling är det 8 (7,7)/100 som får en
kotkompression, alltså 92/100 slipper kotkompression trots att de är omedicinerade. Man skulle kunna
lägga till att även med behandling får 4,4/100 kotkompression. Vill man få behandling med bisfosfonat
att låta mer fördelaktigt kan man istället uttrycka sig som att man nästan halverar risken för
Sida 19 av 22
kotkompression genom att behandla med bisfosfonat. I detta fall bör man dock vara noggrann med att
berätta att dessa siffror bara gäller första 18 månaderna efter insatt bisfosfonat och att vi inte känner till
hur frakturincidensen ser ut därefter.
Metoddiskussion
Har jag svarat på min frågeställning? Jag har ju studerat för och nackdelar med att sätta i bisfosfonat i
förebyggande syfte och tycker mig inte hitta så mycket som talar emot en sådan handläggning. Jag kan
dock inte med säkerhet säga att detta är något vi absolut ska göra.
Det var inte helt enkelt att hitta artiklar som besvarar eller ens tar upp min specifika frågeställning med
just PMR-patienter. För att komma så nära som möjligt blev jag tvungen att bredda sökningen. Kanske
fastnade jag lite väl snabbt för den systematiska översikten enligt Cochrane. Det är möjligt att andra
sökningar kunnat ge bättre svar på min fråga, men de eventuella studierna har i så fall sorterats bort i
Cochraneöversikten - vilket skulle kunna tala för att de inte håller tillräckligt hög kvalité.
Vidare så undrar jag såklart hur källor till information såsom vårdprogram från reumatologen samt
internetmedicin.se med sådan säkerhet kan säga att vi ska sätta in bisfosfonat av den enda anledningen
att pat har diagnos PMR samt behandlar med kortison i över tre månader. Vad är det jag har missat?
Tittar man på referenserna på internetmedicin.se under vad som skrivs om PMR är den enda källan som
kan ligga till grund för påstendet att bisfosfonat ska sättas in ytterligare gudelines (referens).
Klinisk tillämpning
I vår dagliga verksamhet är vi som läkare tacksamma för enkla regler kring handläggning av patienter. Vi
anpassar vårt arbete efter rådande omständigheter såsom väntetider för röntgen, specialistbedömning
mm och gör så gott vi kan för att hjälpa patienten på vägen. I dagsläget är väntetiderna för att få till en
DXA-mätning i Uppsala långa - ibland upp emot 6 månader.
Att ha som regel att sätta in bisfosfonat när man inleder kortisonbehandling vid PMR-diagnos kan enligt
denna litteraturöversikten aldrig vara fel. (Självklart bör en DXA-mätning göras så småningom på dessa
patienter. Ett alternativ är att göra det i samband med att kortisonet ska sättas ut. Blir
kortisonbehandlingen långdragen kanske det kan vara lämpligt att skicka remissen efter ett år med
behandling.)
Sida 20 av 22
Konklusion
Patienter med PMR har redan ej påverkbara riskfaktorer för att utveckla benskörhet. Kortison bryter ner
ben och detta framförallt första 3-6 månaderna med behandling. Att sätta in bisfosfonat i tidigt skede
har visat sig vara fördelaktigt för att bibehålla benmassa och minska risken för kotkompression.
Fler studier med större patientgrupper samt längre uppföljningstid skulle behövas för att uttala sig om
frakturrisken i stort. Man har inte kunnat påvisa några allvarliga biverkningar med att sätta in
bisfosfonat i preventivt syfte. De biverkningar som rapporterats, såsom magbiverkningar och
muskuloskelettala besvär, var lika frekventa i placebogruppen.
Med denna litteraturöversikt tycker jag att man kan dra slutsatsen att vi kan sätta in bisfosfonat i
samband med att vi startar kortisonbehandling hos PMR-patienter, utan att behöva känna oro för att ha
gjort något som skadar. Vi kan också med god säkerhet säga att detta är något som är fördelaktigt för
patienternas benmassa samt att vi minskar risken för patienten att få en framtida kotkompression.
Sida 21 av 22
Referenser
1. Lakhani A, Book Chapter: Polymyalgia Rheumatica. Ferri FF, Ferri's Clinical Advisor 2017, Första
upplagan, 1007-1007.e1
2. Spiera R.F. Book Chapter: Polymyalgia Rheumatica and Temporal Arteritis, Goldman L, Shafer A
I, Goldman-Cecil Medicine, 25e upplagan, 271, 1801-1805.e3
3. Lindahl. Polymyalgia reumatika. Internetmedicin. Danderyds sjukhus 2016. [Senast uppdaterad
2016-01-31] Hämtad från: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=472
4. Läkemedelsverket. Behandling av osteoporos - Bakgrundsdokumentation. Information från
läkemedelsverket 2007;(18)4
5. Kindmark A, Salminen H, Diagnostik, risk och indikation för behandling av osteoporos,
Läkartidningen 44-45 2016, s 1933-1936.
6. Nilsson A, Björnsdottir S, Sekundär osteoporos ett ofta missat tillstånd. Läkartidningen 44-45
2016, s 1942-1944
7. SBU, Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården - En handbok
8. Wallander M, Ljunggren Ö, Lorentzon M, Bisfosfonater förstahandsval vid farmakologisk
behandling, Läkartidningen 44-45 2016, s 1938-1941.
9. Allen CS, Yeung JH, Vandermeer B, Homik J. Bisphosphonates for steroid-induced osteoporosis.
Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 5;10:CD001347. Review.PMID: 27706804
10. Reumatologi i primärvård, Riktlinjer. Landstinget i Uppsala län. Kontaktperson Ann Knight, VO
Reumatologi. Reviderat januari 2016.
11. Wczysla T, ST-läkare. Profylax mot benskörhet hos patienter med kortisonbehandling, FoU-
centrum, Primärvård och Tandvård i Skaraborg.
12. Naranjo A et al, Longitudinal practice patterns of prophylaxis of glucocorticoid-induced
osteoporosis in patients with polymyalgia rheumatica. Rheumatol Int. 2014 Oct;34(10):1459-63.
13. Stenmark, Iselius, Vårdprogram för Osteoporos, Landstinget Västmanland.
14. Toss, Rönnmark, Ljungren, Osteoporos - behandlingsriktlinjer för C-län.
15. de Nijs RN et al, Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis. STOP
Investigators. N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):675-84.
Sida 22 av 22
16. Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C, Evaluation of the efficacy of etidronate
therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in patients with inflammatory rheumatic
diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed. 1999 Apr;66(4):214-9.
17. Adachi JD et al, Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis.
N Engl J Med. 1997 Aug 7;337(6):382-7.
18. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar – stöd för styrning och
ledning. Publiceringsår 2012, senast uppdaterad 2014. Hämtad från:
http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2012/2012-5-1