Lupus Erythematosus ( Key constituents in the pathogenesis of lupus s/d Lupus erythematosus nonspecific skin lesion) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine7th edition Chapter 156 Page : 1519-1527

Lupus Erythematosus( Key constituents in the pathogenesis of lupus s/d Lupus erythematosus nonspecific skin lesion)Fitzpatricks Dermatology in General Medicine7th editionChapter 156Page : 1519-1527

Oleh : dr.T.Sy. Dessi Indah Sari A.SPembimbing : dr. Oratna Ginting Sp.KK(K)Book ReadingDepartemen Ilmu Kesehatan Kulit &KelaminFakultas Kedokteran Universitas Sumatera UtaraMedan - 2011

Unsur-Unsur Pokok Dalam Patogenesis LupusSel Dendritik dan Interferon Toll-Like ReceptorsApoptosis dan KomplenenTumor Necrosis Factor Sel TSel B2SD memiliki peran utama dalam mengenali antigen dan menstimulasi sistem imun

Watch dog like

SD imatur penting dalam mempertahankan toleransi perifer terhadap self-antigen

Housekeepers

Mempertahankan self-antigen tetap terjaga

Sel Dendritik (SD) & Interferon Sel Dendritik (SD) & Interferon (IFN )SD Mieloid :Imatur maturSD PlasmasitoidDitemukan pada jaringan limfoidPenghasil IFN yang besar sebagai respon terhadap virus dan bakteriMonositMenangkap sel apoptotik yang bersirkulasiMempresentasiikan self-antigen Sel TCD4 autoreaktif proliferasi & diferensiasi sel B Ekspresi klinis LE4Sel Dendritik (SD) & Interferon (IFN )IFN MENGAKTIFKAN SISTEM IMUN ADAPTIFMerusak toleransi terhadap komponen self-antigen tubuh mengaktiifkan SD MieloidAktivasi autoreaktif Sel T dan Sel BMenarik Sel T limfosit patogenik ke kulitToll Like Receptors (TLR)Merupakan reseptor yang penting dalam imunitas innate Mengenali DNA mikroorganisme secara poten Lupus Erythematosus (LE)

DNA / anti DNA yang bersirkulasi memicu sinyal TLR Proliferasi sel B autoreaktif

Sekresi IFN- dari sel SD

Memblok TLR implikasi dalam terapi LEApoptosis & KomplemenPasien LEDisregulasiApoptosis Apoptotic cell ClearanceProses apoptosis keratinosit & sel darah monokluear pasien LE Degradasi Endonuklease DNA Mempertahankan sel apoptosis tetap intakBila proses pembersihan tidak cepat

Sel apoptosis akan nekrosis

Disolusi membran selular dan dikeluarkan komponen intraselular ( ds DNA dan Ro/SS-A)Protein komplemen secara normal komplemen melekat pada sel apoptotois dibersihkan oleh house keeping makrofagSel apoptosis dikenali oleh SD mengaktifkan sistem imun adaptifkaskade imun7Tumor Necrosis Factor-(TNF )TNF menginduksi lesi kulit lupusTNF

menginduksi apoptosis melalui FAS associated death ligandMenginduksi ekspresi HLA-DR pada keratinositStimulasi nuclear factor Kupregulasi molekul adhesi proinflamasiKeratinosit yang terpapar UVB TNF Mengatur produksi IFN- dengan menghambat SD plasmasitoid Sehingga kadar yang terlalu rendah juga dapat menginduksi lesi kulit lupusSel-sel TSelf antigen dipresentasikan SDsel T autoreaktif produksi autoantibodi dari sel B autoreaktif Sel T memfasilitasi kerusakan organ targetProduksi imunoglobulin G (IgG) anti-dsDNA yang bergantung pada sel TSel limfosit sitotoksis ditemukan pada lesi kulit SLE dan CLE EkpansiInduksiSel-sel BMemegang peranan dalam fase ekspansi LESel B Autoantibodi dsDNA dan Ro/SSA hallmark SLEImunkompleks menyebabkan Kematian sel langsungAktivasi selularOpsonisasiMengganggu fungsi molekul target

Unsur-unsur pokok dalam patogenesis SLE

Memegang peranan dalam perkembangan penyakit

Variasi klinis ekspresi LEGejala KlinisLesi KulitAcute Cutaneous Lupus Erythematosus(ACLE)Subacute Cutaneous Lupus Erythematousus(SCLE)Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus(CCLE)

Acute Cutaneus Lupus Erythematosus(ACLE)LokalisataClassic Butterfly rash of SLE GeneralistataErupsi morbilifom atau eksantematosus

Dapat dijumpai ketelibatan kuku berupa eritema pada kulit kuku dan telengiektasis

Acute Cutaneus Lupus Erythematosus(ACLE)Macular rash of SL,Photosensitive Lupus Dermatitis, SLE rashBentuk akut dari ACLE Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) Bentuk dari vesikobulosa spesifik LEyang terjadi akibat apoptosis keratinosit dan nekrosis epidermis full thickness biasanya dipicu oleh paparan Ultraviolet, onset tiba-tiba, mukosa dapat terlibat/tidakTidak menimbulkan skar kecuali bila dikuti infeksi sekunderACLE dapat bersamaan dengan SCLETetapi kebersamaan dengan DLE adalah tidak biasaSubacute Cutaneous Lupus Erythematosus(SCLE)

Diawali dengan makula dan/atau papula erythematosus papuloskuamous atau plak anular/ polisklik.Lesi karakteristik bersifat fotosensitif dan terlihat dominan pada area terpapar sinar matahari punggung atas, bahu, lengan ekstensor, area V leher, jarang pada wajah sembuh tanpa skarmenyembuh lebih lamameninggalkan bekas berupa vitiligo-like leukoderma dan telengiektasisSubacute Cutaneous Lupus Erythematosus(SCLE)Beberapa varian dari SCLE Erythema multiforme like lessions, TEN like ACLE, Pityriasiform dan eksantematosa, neonatal LESetengah pasien SCLE dapat memenuhi kriteria ACR untuk SLE 10-15% pasien SCLE dapat berkembang manifestasi SLE berat nefritis, penyakit CNS dan vaskulitis sistemikFaktor resiko untuk berkembang menjadi SLE leukopenia, Titer ANA yang tinggi dan anti DsDNASCLE dapat berkaitan dengan beberapa penyakit autoimun, keganasan organ internal dan penyakit lainnya( sweet syndrome, Porfiria kutanea tarda, gluten sensitive enterophaty dan penyakit crohn)Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus(CCLE)DLE klasik Bentuk tersering dari CCLEDiawali makula,papula, plak kecil berwarna merah unguberkembang cepat permukaan hiperkeratotikLesi DLE awal berbentuk diskoid ( berbentuk koin dan berbatas tegas)Pinggir menjadi eritema dan hiperpigmentasi meninggalkan tanda atrophic central scarring, telengiaktasia dan hipopigmntasiCarpet tack sign

Predileksi pada wajah, kulit kepala, telinga, V leher, alis mata, kelopak mata, hidung dan bibirChronic Cutaneous Lupus Erythematosus(CCLE)Lesi DLE dapat timbul perioral pitted scarringLesi DLE pada telinga luarfolikel dilatasi yang hiperpigmentasiLesi DLE pada kulit kepala Scarring alopesiaTelapak tangan dan telapak kaki dapat terlibat lesi erosif yang nyeri dan menyebabkan gangguan fungsiKeterlibatan kuku eritema lipatan kuku, telengiatasis, paronikia, pitting, leukonikia striata dan onikolisis

Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus(CCLE)Hubungan antara CCLE dan SLE5 % pasien DLE akan berkembang --.SLEPasien dengan DLE generalisata (lesi diatas dan dibawah leher)disertai abnormalitas imunologi >> resiko untuk berkembang ke arah SLEFaktor resiko untuk berkembang SLELimfodenopati generalisataLE non-specific skin lessions seperti vaskulitis, alopesia diffuse non-scarring, telengiactasis lipatan periungual, fenomena raynaud, anemia yang idiopatik, leukopenia, tes positif palsu sifilis, titer ANA, anti ds DNA, hipergamaglobulinemia, LED, LBT + dan IL2 reseptor terlarut.Spektrum LE dan resiko relatif untuk berkembang menjadi SLE

Perbedaan ACLE, SCLE & CCLELesi transien,

Edema

Malar areaLebih lama dan meninggalkan perubahan pigmenHiperkeratotikLeher, bahu, ekstremitas atas dan batang tubuhApabila wajah terlibat biasanya pada bagian lateralLesi menimbulkan hipopigmentasi,hiperpigmentasi, atrophic dermal scarring, follicular plugging dan skuama yang melekatDiskoid dan berinduirasiWajah, kulit kepala, kelopak mata, hidung, bibir dan mukosaHiperkeratotik butterfly shapeACLESCLECCLEPerbedaan histopatologi antara ketiganya berdasarkan kedalaman inflamasipada CCLE inflamasi lebih dalamDrug-induced Cutaneus Lupus ErythematosusMenunjukkan gejala dan laboratorium yang karakteristik dengan SLE idiopatik

Obat2an prokainamid, hidralazin, isoniazid, klorpromazin, fenytoin, minosiklin dan yang terbaru, obat anti-TNFmenginduksi berbagai bentuk gejala klinis SLESCLEdiinduksi hidroklorotiazid, calcium chanel blocker, angiostensin converting enzyme inhibitors dan cinarizine, terbinafin, piroxicam, D-penicillamine, sulfonylurea, oxprenolol, terapi emas parenteral, griseofulvin, naproxen, spironolactone, IFN-, ranitidine, efalizumab, prophylthiouracil, carbamazepine, 5-fluorouracil sistemik, lansoprazole, bupropion, acebutolol dan tiotropium inhalan, anti TNFBeberapa subtipe LE specific skin disease yang jarangLE profundus /PanniculitisLesi subkutan berupa nodul, keras diameter 1-3 cm.Kulit diatasnya sering melekat pada nodul-nodul subkutan dan tertarik ke dalam sehungga menghasilkan depresi dalam mirip cawan 50 % berkaitan dengan SLE namun kurang berat

Beberapa subtipe LE specific skin disease yang jarangLE Chilblain/pernioticmula-mula berkembang sebagai makula-makula merah-ungu, papula-papula dan plak-plak pada jari kaki, jari tangan dan wajah, yang dipicu oleh iklim dingin dan lembab, secara klinik dan histologik serupa dengan chilblain (pernio) idiopatik

Berhubungan dengan antibodi anti -RO/ SS-ATemuan-temuan histologik menunjukkan reaksi vaskular limfositik superfisial dan dalam selain dari deposisi fibrin pada pembuluh darah retikular dengan dasar-dermis.Beberapa subtipe LE specific skin disease yang jarangLupus Erythematosus Tumidus (LET)suatu varian CCLE

plak-plak edema, succulent dengan tampilan-urtikaria dengan sedikit perubahan permukaan

temuan histopatologis dari DLE, yaitu deposisi musin berlebihan dan inflamasi perivaskular superfisial dan periadneksal.

PERUBAHAN KULIT VESIKO-BULOSA PADA LUPUS ERITEMATOSUS Bula dapat berkembang pada ACLE & SCLE

Degenerasi liquefaksi sel basal epidermal

Disolusi sel basal

Menimbulkan gejala klinis dan histopatologis TEN

Autoantibodi terhadap kolagen tipe VII

TERIMAKASIH

Lupus ErythematosusPenyakit inflamasi autoimun, kronis dengan spektrum klinis yang luas ( Lesi DLE lokalisata yang ringan s/d manifestasi yang mengancam nyawa (SLE) seperti nefritis lupus, CNS, Vaskulitis)

Berakar pada suatu keadaan

Autoimunitas

Antibodi terhadap komponen antigen tubuh sendiri yaitu nuklear antigen ( nucleosome dan ribonucleosom)Lesi kulit lupus erythematosus LE specifik skin disease (cutaneous LE)LE nonspecifik skin diseaseMorfologi lesi klinis dan histopatologi karakteristik untuk LEMorfologi lesi klinis dan histopatologis tidak karakteristik untuk LE tetapi ditemukan pada penyakit autoimun lainACLE SCLE CCLEVaskulitis, periugual telengiektasis, fenomena raynaud, livedo retikularis dan non scarring alopesiaIdentifikasi lesi kulit ini penting karena dapat digunakan sebagai indikator aktivitas penyakit sistemikEpidemiologiACLE20-60 % dari LEWanita :pria 8:1Lebih awal terlihat pada waita kulit hitamSCLE7-27 % dari LEwanita>>priaWanita kulit putih dekasde ke 5CCLE15-30% dari LE wanita :pria 3:2-3:1Ras kulit hitamKeterlibatan kulit pada LE terbanyak kedua setelah inflamasi sendi70-85 % LE menunjukkan keterlibatan kulitPrevalensi Lupus40 : 100.000Eropa utara>200: 100.000Ras kulit hitam14,6-130 :100.000USASering mengenai wanita usia 15-50 tahun4 tahun SVR pada tahun 1950 50 %15 tahun SVR pada saat ini 80-90 %Penyebab kematian tersering : infark miocard dan strokjeBeberapa literatur komplikasi penggunaan imunosupresif35-60 % ditemukan pada pasien dengan SLEpatogenesisPatogenesis dari LE specific skin disease belum sepenuhnya dipahami, namun dikatakan patogenesisnya menyerupai patogenesis SLEHOSTGen yang rentan, hormonalLINGKUNGANUVR, virus dan obatKehilangan toleransi terhadap komponen tubuh sendiri self antigensAUTOIMUNITASAktivasi dan ekspansi sistem imuncedera imunologis pada organ target ekspresi gejala klinis

GenKembar monozigot 20 X kemungkinan sama-sama menderita LEMerupakan penyakit poligenikabnormalitas genetik yang berbeda klinis fenotip yang berbeda

HormonalLE sering terjadi pada wanita usia reproduktif sehingga dikatakan hormon estrogen dan progesteron menyebabkan autoreaktivas humoralDengan meningkatkan jumlah sel T yang reaktif terhadap komponen selfMeningkatkan rasio CD4/CD8Meningkatkan jumlah sel B yang meninggalkan sum sum tulangAndrogen menggeser profil sitokin kearah Th1 cell mediated immun responseLelaki dengan sindrom klinefelter meningkat insidensi SLEDHEA yang diberikan 200 mg selama 7-12 bulan menurunkan kebutuhan kortikosteroid dan frekuensi kekambuhan

UVR memindahkan autoantigen seperti Ro/SS-A dan La/SS-B dan calreticulin dari lokasi normal pada bagian dalam epidermal keratinositke permukaan sel

UVR terutama UVB meningkatkan dihasilkannya CCL27 (cutaneous T cell attracting chemokine)mengaktifkan autoreactive sel T dan SD penghasil IFN

Smoking & LEPolisikils aromatik hidrokarbon

Komponen utama rokok

Mengurangi level terapi dengan menginduksi enzim hati hepatic mixed functions oxidases CYPIA2 isoenzim metabolisme beberapa obat menjadi bentuk inaktif

Perokok lebih susah diobati dengan obat antiinflamasi atau imunosupresifmenurunnya efektifitas level obatPasien SLE yang merokok dosis terapi yang lebih besarToll like receptor: struktur dan fungsi-Pertama kali diklasifikasikan sebagai protein perkembangan dari drosophila untuk menentukan polaritas embrionic dorsal,ventral dan perkembangan kardioblastpada mamalia merupakan reseptor transmembran yang tdd 3 domain:Intraselular :IL1 identity region (TIR) homolog dengan reseptor IL1TransmembranEkstraselular: Pathogen associated molecular pattern (PAMPS) yang terdiri dari leusinTLR diekspresikan pada sel CD4 seperti sel dendritik, sel T dan sel mast

Aktivasi TLR akan mengaktifkan MyD88 (myeloid differentiation factor 88) yang terdiri dari C terminal domain yang berhubungan dengan TIR intraselular domain TLR dan N-teminal death domain,

Aktivasi IL-1 associated kinase (IRAK)Familiy(protein serin dan treonin kinase)

Kaskade sinyal

Aktivasi NF kB faktor transkripsi

Dihasilkan sitokin proinflamasi : TNF,IFN , IL18 COX2

Peganum Harmala tumbuh-tumbuhan yang hidup di india, cina, Amerika selatan dan ASorganik molekul carbolines yang dapat menghambat TLR

Lupus band test adalah pemeriksaan immunofluoresence direct IgG, IgM,,IgA,komplemen (c3,c4,c1q,properdin, faktor b dermal-epidermal junction berbentuk granular atau linear continousLupus band test lesionalpada sampel biopsi

Lupus band test non lesionalPada daerah tanpa lesi yang tidak terpapar sinar matahari ( bokong)Penanda adanya penyakit sistemik agresifImunohistologi penting untuk konfirnasi diagnosis LE specific skin disease dan meningkatkan sensitivity dan specificity diagnosis

Hasilnya selalu positif pada pada pasien LE tetapi harus dibedakan reaksi false positifPada penderita SLE

Abnormalitas fenotip SD SD mieloid ( CD11c+) & SD plasmasitoid ( CD11c-)

diferensiasi, maturasi, sekresi sitokin proinflamasi

Yang dapat dilihat dari meningkatnya Ekspresi marker diferensiasi (CD1a)Ekspresi marker maturasi ( CD80,CD86,HLADR)sitokin proinfllamasi (IL8) dari monosit/makrofag dan SD

aktivasi dan proliferasi sel T tanpa ada danger sinyal rusaknya toleransiIL8 kemotraktan kuat yang kuat untuk sel T dan neutrofilmemicu jalur leukotrien dengan me relase elastase dan lactoferinmeningkatkan perlekatan neutrofil ke sel endotel Anti-Ds DNA sekresi IL 8 dan TNF dari sel mononulear

Meningkatkan reaksi inflamasi dan polarisasi ke arah TH2

Dan disertai perubahan pattern sitokin

IL4, IL10 dan IL 2

Pada penderita SLE upregulasi gen IL8 dan reseptornya CXCR-2

Histopatologi Histopatologi dari LE specific skin disease adalah perbedaan konstelasi dari Hiperkeratosis atrofi epidermal degenerasi vakuolar sel basalpenebalan dermal-epidermal junction basement membrane edema dermisdeposisi musin dermis daninfiltrasi sel mononuklear pada dermal-epidermal junction dan dermis dengan fokus distribusi pada perivaskular dan adneksaACLEThe most striking change in acute cutaneous lupus erythematosus is the presence of edema involving upper dermis and focal liquefactive degeneration of the basal cell layer. Cellular dermal infiltrate is sparse and consists of lymphocytes. In extreme cases, dissolution of the basal layer occurs secondary to extensive vacuolization, forming a subepidermal bulla.[4]

SCLE

IFN dihasilkan sebagai respon terhadap infeksi virussebagai mekanisme pertahanan tubuh terhadap virus

Aksi antiviral ini dimediasi oleh beberapa IFN induced gene products

Protein MxA

Indikator produksi endogen dari IFN

Protein MxA sebagai antivirus influenza ACampakVesicular stomatiitisbunyaviruses