SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Setronon 2 mg/ml otopina za injekciju ili infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 2 mg ondanzetrona u obliku ondanzetronklorida dihidrata. Jedna ampula od 2 ml otopine sadrži 4 mg ondanzetrona. Jedna ampula od 4 ml otopine sadrži 8 mg ondanzetrona. 1 ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 8,66 mg natrija u obliku natrijevog citrata i natrijevog klorida. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju ili infuziju. Bezbojna, bistra otopina za injekciju ili infuziju. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Odrasli Ondanzetron je indiciran za liječenje mučnine i povraćanja uzrokovanih primjenom citotoksične kemoterapije i radioterapije, kao i za prevenciju i liječenje mučnine i povraćanja nakon operativnih zahvata. Pedijatrijska populacija Ondanzetron je indiciran za liječenje mučnine i povraćanja uzrokovanih primjenom kemoterapije kod djece starosti 6 mjeseci i više, kao i za prevenciju i liječenje mučnine i povraćanja nakon operativnih zahvata kod djece starosti 1 mjesec i više. 4.2 Doziranje i način primjene Mučnina i povraćanje uzrokovani kemoterapijom i radioterapijom Odrasli Emetogene nuspojave liječenja karcinoma različite su i ovise o dozi i kombinaciji kemoterapije i radioterapije. Način primjene i doza ondanzetrona primjenjuje se fleksibilno u granicama od 8 do 32 mg dnevno prema niže navedenom: Emetogena kemoterapija i radioterapija Kod bolesnika koji se liječe emetogenom kemoterapijom i radioterapijom ondanzetron se može primijeniti oralno (tablete), intravenozno ili intramuskularno. Većini bolesnika daje se 8 mg ondanzetrona u obliku spore intravenske (kroz najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne injekcije neposredno prije početka kemoterapije, a zatim 8 mg oralno svakih 12 sati.

1

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Za prevenciju odgođene ili produljene emeze nakon prva 24 sata, ondanzetron se primjenjuje oralno ili rektalno u trajanju do najviše 5 dana nakon citostatskog liječenja. Visoko emetogena kemoterapija U pacijenata koji se liječe citostaticima koji izazivaju jaku mučninu (npr. visoke doze cisplatina) ondanzetron se može primijeniti oralno, rektalno, intravenenski ili intramuskularno. Ondanzetron se pokazao jednako djelotvoran u slijedećim shemama doziranja tijekom prva 24 sata kemoterapije: • Jednokratna doza od 8 mg u obliku spore intravenske (kroz najmanje 30 sekundi) ili

intramuskularne injekcije neposredno prije početka kemoterapije. • Doza od 8 mg u obliku spore intravenske (kroz najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne

injekcije neposredno prije kemoterapije, a zatim još dvije intravenske ili intramuskularne doze od 8 mg s razmakom od 4 sata, ili kontinuiranom infuzijom 1 mg/sat tijekom 24 sata.

• Maksimalna početna intravenska doza od 16 mg razrijeđena u 50-100 ml fiziološke ili neke druge kompatibilne otopine (vidjeti Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje) primijenjena u obliku infuzije tijekom najmanje 15 minuta neposredno prije početka kemoterapije. Nakon početne doze ondanzetrona mogu se primijeniti još dvije intravenske (kroz najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne doze od 8 mg s razmakom od 4 sata.

Ne smije se primijeniti pojedinačna doza veća od 16 mg zbog o dozi ovisnog povećanja rizika od produženja QT intervala (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1). Način doziranja treba odrediti prema intenzitetu emetogene terapije. Djelotvornost ondanzetrona na visoko emetogenu kemoterapiju može se pojačati jednokratnom intravenskom dozom od 20 mg deksametazon natrij fosfata primijenjenog prije kemoterapije. Da se izbjegne pojava odgođene ili produljene emeze nakon prva 24 sata, potrebno je nastaviti s primjenom ondanzetrona, oralnim ili rektalnim putem, u trajanju do najviše 5 dana nakon ciklusa liječenja. Pedijatrijska populacija Mučnina i povraćanje uzrokovani kemoterapijom (CINV - od engl. chemotherapy-induced nausea and vomiting) u djece u dobi od ≥ 6 mjeseci i u adolescenata Doza za CINV može se izračunati na osnovi tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) ili težine – vidi nastavak teksta. Ukupne dnevne doze ondanzetrona izračunate na temelju tjelesne težine, veće su u usporedbi s dozama izračunatim na temelju površine tijela (BSA) (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Ondanzetron injekciju potrebno je razrijediti u 5% otopini glukoze ili 0,9% otopini natrijevog klorida ili drugoj kompatibilnoj infuzijskoj otopini (vidjeti dio 6.6) i primijeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta. Ne postoje podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja o primjeni ondansetrona u prevenciji odgođene ili produljene mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV). Nema podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja o primjeni ondansetrona u djece s mučninom i povraćanjem uzrokovanim radioterapijom. Doziranje na osnovi BSA:

2

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Ondanzetron je potrebno primijeniti neposredno prije kemoterapije kao pojedinačnu intravensku dozu od 5 mg/m2. Intravenska doza ne smije biti veća od 8 mg. Oralna primjena može započeti dvanaest sati kasnije i može trajati do 5 dana (vidjeti Tablicu 1.). Ukupna dnevna doza ne smije biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg. Tablica 1. Doza za kemoterapiju određena na osnovi BSA – djeca u dobi od ≥ 6 mjeseci i adolescenti BSA Dan 1a,b Dani 2-6b < 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. te dodatno 2 mg

oralno (sirup) nakon 12 sati 2 mg oralno (sirup) svakih 12 sati

≥ 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. te dodatno 4 mg oralno (sirup ili tableta) nakon 12 sati

4 mg oralno (sirup ili tableta) svakih 12 sati

a Intravenska doza ne smije prijeći 8 mg. b Ukupna dnevna doza ne smije prijeći ukupnu dnevnu dozu za odrasle od 32 mg. Određivanje doze na osnovi tjelesne težine: Ukupne dnevne doze ondanzetrona izračunate na temelju tjelesne težine, veće su u usporedbi s dozama izračunatim na temelju površine tijela (BSA) (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Ondanzetron je potrebno primijeniti neposredno prije kemoterapije u obliku jednokratne intravenske doza od 0,15 mg/kg. Pojedinačna intravenska doza ne smije biti veća od 8 mg. Dvije slijedeće intravenske doze mogu se primijeniti u intervalima od 4 sata. Ukupna dnevna doza ne smije biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg. Oralna primjena može započeti dvanaest sati kasnije i može trajati do 5 dana (vidjeti Tablicu 2.). Tablica 2. Doziranje na temelju tjelesne težine kod kemoterapije u djece ≥ 6 mjeseci i adolescenata (< 18 godina) Težina Dan 1a,b Dani 2-6b ≤ 10 kg Do 3 doze od 0,15 mg/kg

svaka 4 sata 2 mg oralno (sirup) svakih 12 sati

> 10 kg Do 3 doze od 0,15 mg/kg svaka 4 sata

4 mg oralno (sirup ili tableta) svakih 12 sati

a Intravenska doza ne smije prijeći 8 mg. b Ukupna dnevna doza ne smije prijeći ukupnu dnevnu dozu za odrasle od 32 mg. Posebne skupine bolesnika Bolesnici starije životne dobi U bolesnika u dobi od 65 do 74 godine može se primijeniti uobičajeno doziranje za odrasle osobe. Sve intravenske doze moraju se razrijediti u 50-100 ml fiziološke ili druge kompatibilne infuzijske otopine (vidjeti dio 6.6) i infundirati kroz 15 minuta. U bolesnika starih 75 i više godina početna intravenska doza ondanzetrona ne smije biti veća od 8 mg. Sve intravenske doze moraju se razrijediti u 50-100 ml fiziološke ili druge kompatibilne infuzijske otopine (vidjeti dio 6.6) i infundirati kroz 15 minuta. Nakon početne doze od 8 mg

3

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

mogu se primijeniti još dvije intravenske doze od 8 mg, primijenjene u obliku infuzije kroz 15 minuta s razmakom od najmanje 4 sata (vidjeti dio 5.2). Bolesnici s oštećenjem bubrega U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebno prilagoditi dozu, učestalost doziranja ili način primjene. Bolesnici s oštećenjem jetre U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije, klirens ondanzetrona je značajno snižen, a poluvrijeme eliminacije je znatno produljeno. U tih bolesnika, ukupna dnevna doza ne smije biti viša od 8 mg te je stoga preporučena parenteralna ili oralna primjena. Postoperativna mučnina i povraćanje (PONV, od eng. post-operative nausea and vomiting) Odrasli Ondanzetron se može primijeniti oralno ili u obliku intravenske ili intramuskularne injekcije. Prevencija se postiže jednokratnom dozom od 4 mg intramuskularno ili sporom intravenskom injekcijom prilikom uvođenja u anesteziju. Za terapiju već razvijene postoperativne mučnine i povraćanja, preporuča se ondanzetron primijeniti u dozi od 4 mg intramuskularno ili sporom intravenskom injekcijom. Pedijatrijska populacija Postoperativna mučnina i povraćanje (PONV) u djece u dobi ≥ 1 mjesec i adolescenata Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja u pedijatrijskih bolesnika koji trebaju biti operirani u općoj anesteziji, ondansetron se može primijeniti u obliku polagane intravenske injekcije (u trajanju ne kraćem od 30 sekundi) u pojedinačnoj dozi od 0,1 mg/kg do najviše 4 mg bilo prije, tijekom ili nakon uvođenja u anesteziju. Za liječenje postoperativne mučnine i povraćanja u pedijatrijskih bolesnika, nakon operativnih zahvata u općoj anesteziji, ondansetron se može primijeniti u obliku polagane intravenske injekcije (u trajanju ne kraćem od 30 sekundi) u pojedinačnoj dozi od 0,1 mg/kg do najviše 4 mg. Ne postoje podaci o primjeni ondanzetrona u liječenju postoperativne mučnine i povraćanja u djece u dobi ispod 2 godine. Posebne skupine bolesnika Bolesnici starije životne dobi Iskustvo u primjeni ondanzetrona u prevenciji i liječenju postoperativne mučnine i povraćanja u starijih bolesnika je ograničeno. Međutim, ondanzetron se dobro podnosi kod osoba starijih od 65 godina koji primaju kemoterapiju. Bolesnici s oštećenjem bubrega U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebno prilagoditi dozu, učestalost doziranja ili način primjene.

4

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Bolesnici s oštećenjem jetre U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije, klirens ondanzetrona je značajno snižen, a poluvrijeme eliminacije znatno produljeno. U tih bolesnika, ukupna dnevna doza ne smije biti viša od 8 mg te je stoga preporučena parenteralna ili oralna primjena. Bolesnici s poremećajem metabolizma sparteina/debrizokina Poluvrijeme eliminacije ondanzetrona se ne mijenja u bolesnika koji imaju slab metabolizam sparteina i debrizokina. Stoga nema razlike u izloženosti lijeku između tih bolesnika i opće populacije pri primjeni ponovljenih doza. Nije potrebna prilagodba dnevne doze niti učestalosti primjene. 4.3. Kontraindikacije Kontraindicirana je istodobna primjena apomorfina temeljem prijava izrazite hipotenzije i gubitka svijesti kada se ondanzetron primjenjivao s apomorfinkloridom. Preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Reakcije preosjetljivosti javile su se u pacijenata koji su bili preosjetljivi na druge selektivne antagoniste 5HT3 receptora. Respiratorne nuspojave treba liječiti simptomatski, a kliničari ih trebaju posebno pratiti kao predskazatelje hipersenzitivnih reakcija. Produženje QT intervala kod primjene ondanzetrona ovisno je o dozi (vidjeti dio 5 Farmakološka svojstva). Nadalje, tijekom post-marketinškog praćenja zabilježeni su slučajevi ‘torsade de pointes’ u bolesnika koji su koristili ondanzetron. Ondanzetron treba izbjegavati u bolesnika s kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala. Ondanzetron se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili bi mogli razviti produženje QT intervala, uključujući bolesnike s poremećajima elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama ili bolesnike koji uzimaju druge lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala (npr. antiaritmike i beta-blokatore) ili poremećaja elektrolita. Hipokalemija i hipomagnezemija se moraju korigirati prije primjene ondanzetrona. Postoje post-marketinška izvješća o razvoju serotoninskog sindroma (uključujući promjene stanja svijesti, nestabilnost autonomnog živčanog sustava i neuromuskularne poremećaje) nakon istovremene primjene ondanzetrona i drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SRNI)). Ukoliko je istovremena primjena ondanzetrona i drugih serotoninergičkih lijekova neophodna, potrebno je odgovarajuće praćenje bolesnika. Poznato je da ondanzetron usporava prolaz sadržaja kroz debelo crijevo, stoga pacijenti sa sumnjom na subakutnu intestinalnu opstrukciju moraju biti pod liječničkom kontrolom nakon primjene lijeka. U bolesnika s adenotonzilarnom operacijom, prevencija mučnine i povraćanja ondanzetronom može zamaskirati okultno krvarenje. Stoga je takve bolesnike potrebno pomno pratiti nakon ondanzetrona.

5

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Pedijatrijska populacija Pedijatrijske bolesnike koji primaju ondansetron s hepatotoksičnim kemoterapeuticima potrebno je pažljivo pratiti zbog mogućeg oštećenja funkcije jetre. Mučnina i povraćanje uzrokovani kemoterapijom (CINV) Kada se doza određuje na temelju tjelesne težine (mg/kg) i primjenjuje u tri doze uz 4-satne intervale, ukupna dnevna doza biti će veća nego kada bi se dala pojedinačna doza od 5 mg/m² uz jednu oralnu dozu nakon toga. U kliničkim ispitivanjima nije uspoređivana djelotvornost ovakva dva različita načina doziranja. Međusobna usporedba provedenih ispitivanja ukazuje na sličnu djelotvornost oba načina doziranja (dio 5.1). 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Ne postoje dokazi da ondanzetron potiče ili blokira metabolizam lijekova koji se obično primjenjuju istovremeno. Posebne studije pokazale su da ondanzetron ne ulazi u interakcije s alkoholom, temazepamom, furosemidom, alfentanilom, tramadolom, morfijem, lignokainom, tiopentalom i propofolom. Ondanzetron se metabolizira putem enzima citokrom P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Zbog sposobnosti više enzima da metaboliziraju ondanzetron, inhibicija ili smanjena aktivnost jednog enzima (npr. genetski manjak CYP2D6) normalno se kompenzira drugim enzimima i očituje se u maloj ili neznačajnoj promjeni ukupnog klirensa ondanzetrona ili potrebnoj dozi. Oprez je potreban prilikom istodobne primjene ondanzetrona i lijekova koji produžavaju QT interval i/ili dovode do poremećaja elektrolita (vidjeti dio 4.4.). Uporaba ondanzetrona uz lijekove koji produljuju QT interval može rezultirati dodatnim produljenjem QT intervala. Istodobna uporaba ondanzetrona i kardiotoksičnih lijekova (npr. antraciklina kao što su doksorubicin, daunorubicin i transtuzimab), antibiotika (npr. eritromicin i ketokonazol), antiaritmika (npr. amijodaron) i beta-blokatora (npr. atenolol i timolol) može povećati rizik od nastanka aritmija (vidjeti dio 4.4). Postoje post-marketinška izvješća o razvoju serotoninskog sindroma (uključujući promjene stanja svijesti, nestabilnost autonomnog živčanog sustava i neuromuskularne poremećaje) nakon istovremene primjene ondanzetrona i drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući SSRI i SRNI). Apomorfin Temeljem prijava izrazite hipotenzije i gubitka svijesti, kada se ondanzetron primjenjivao s apomorfinkloridom, istodobna primjena s apomorfinom je kontraindicirana. Fenitoin, karbamazepin i rifampicin U bolesnika koji se liječe potentim induktorima enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, i rifampicin), klirens ondanzetrona bio je povećan nakon oralne primjene, a koncentracije ondanzetrona u krvi su se smanjile. Tramadol Podaci iz malih ispitivanja ukazuju da ondanzetron može smanjiti analgetički učinak tramadola.

6

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Sigurnost primjene ondanzetrona u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena. Eksperimentalna ispitivanja na životinjama ne pokazuju niti izravan niti neizravan štetan učinak lijeka na embrionalni i fetalni razvoj, tijek gestacije te na perinatalni i postnatalni razvoj. Međutim, budući da se ispitivanjima na životinjama ne može uvijek predvidjeti reakcija ljudskog organizma na lijek, primjena ondanzetrona u trudnoći se ne preporuča. Dojenje Ondanzetron se izlučuje u mlijeko ispitivanih životinja te se, obzirom na to, ne preporuča dojenje majkama koje uzimaju ondanzetron. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Ondanzetron nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8. Nuspojave Niže navedene nuspojave klasificirane su prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost je definirana na slijedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Vrlo česte, česte i manje česte nuspojave prikupljene su iz kliničkih ispitivanja. Učestalost nuspojava u skupini koja je koristila placebo uzeta je u obzir. Rijetke i vrlo rijetke nuspojave prikupljene su na temelju post-marketinških spontanih prijava. Učestalost nuspojava procijenjena je pri standardnim preporučenim dozama ondanzetrona u pojedinim indikacijama i farmaceutskim oblicima. Poremećaji imunološkog sustava Rijetko: rana reakcija preosjetljivosti ponekad teška, uključujući anafilaktičku reakciju. Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: glavobolja. Manje često: konvulzije, poremećaji pokreta uključujući ekstrapiramidne reakcije poput distoničkih reakcija, okulogirične krize te diskinezije(1). Rijetko: omaglica tijekom intravenske primjene koja se u većini slučajeva može spriječiti ili riješiti produljenjem trajanja infuzije. Poremećaji oka Rijetko: prolazni poremećaji vida (npr. zamućen vid) tijekom intravenske primjene. Vrlo rijetko: prolazna sljepoća uglavnom tijekom intravenske primjene(2). Srčani poremećaji Manje često: aritmije, bol u prsima s depresijom ST segmenta ili bez nje, bradikardija. Rijetko: QTc produljenje (uključujući "Torsade de Pointes"). (vidjeti dio 4.4.) Krvožilni poremećaji Često: osjećaj vrućine ili crvenila. Manje često: hipotenzija.

7

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često: štucanje. Poremećaji probavnog sustava Često: konstipacija. Poremećaji jetre i žuči Manje često: asimptomatski porast fukcionalnih jetrenih testova(3). Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: lokalne reakcije na mjestu intravenske primjene. (1)Zabilježeno ali bez definitivnog dokaza trajnih kliničkih posljedica. (2)Većina slučajeva sljepila se povukla unutar 20 minuta. Većina bolesnika je primila kemoterapiju koja je uključivala cisplatin. U nekim slučajevima prolazna sljepoća je prijavljena kao kortikalna po porijeklu. (3)Ovi slučajevi su zabilježeni kao česti u bolesnika koji primaju kemoterapiju s cisplatinom. Pedijatrijska populacija Učestalost i vrsta nuspojava u djece i adolescenata bila je jednaka kao i kod odraslih. 4.9. Predoziranje Podaci o predoziranju ondanzetronom su oskudni. U većini slučajeva javljaju se simptomi koji su se javljaju i u bolesnika koji su dobili terapijske dote ondanzetrona (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su poremećaji vida, teška konstipacija, hipotenzija i vazovagalne epizode s prolaznim AV blokom II stupnja. Ondanzetron može uzrokovati o dozi ovisno produljenje QT intervala. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje EKG-a. Pedijatrijska populacija Pedijatrijski slučajevi koji su u skladu sa serotoninskim sindromom bili su prijavljeni nakon nehotičnog oralnog predoziranja ondanzetronom (prekoračen procijenjen unos od 4 mg/kg) u dojenčadi i djece u dobi od 12 mjeseci do 2 godine. Liječenje U svim slučajevima simptomi su se potpuno povukli. Ne postoji specifični antidot za ondanzetron pa stoga, u slučajevima kada se sumnja na predoziranje, valja primijeniti odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje. Primjena ipekakuane u liječenju predoziranja ondanzetronom se ne preporučuje jer nije vjerojatno da će bolesnici imati terapijski odgovor zbog antiemetičnog učinka samog ondanzetrona. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina Antiemetici i pripravci za suzbijanje mučnine; antagonisti serotonina (5HT3). ATK oznaka: A04AA01.

8

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Ondanzetron je potentni, visoko selektivni antagonist 5HT3 receptora. Točan mehanizam djelovanja u kontroli mučnine i povraćanja nije poznat. Citostatici kao i radioterapija mogu uzrokovati otpuštanje serotonina u tankom crijevu što potiče mučninu i refleks povraćanja putem aferentnih vlakana n. vagusa preko 5HT3 receptora. Ondanzetron blokira pokretanje tog refleksa. Aktiviranje aferentnih vlakana n. vagusa može izazvati oslobađanje serotonina u području mozga koje se naziva area postrema, na dnu četvrte moždane komore i potaknuti refleks povraćanja putem centralnog mehanizma. Učinak ondanzetrona u terapiji mučnine i povraćanja uzrokovanih citotoksičnom kemoterapijom i radioterapijom vjerojatno je posljedica antagonističkog djelovanja na 5HT3 receptore smještenih periferno i centralno. Mehanizam djelovanja ondanzetrona u postoperativnoj mučnini i povraćanju nije poznat ali se pretpostavlja da je isti kao i u mučnini i povraćanju uzrokovanoj citotoksičnom kemoterapijom i radioterapijom. Ondanzetron ne mijenja koncentraciju prolaktina u plazmi. Uloga ondanzetrona u emezi uzrokovanoj opijatima još nije utvrđena. Učinak ondansetrona na QTc interval analiziran je u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo i aktivno (moksifloksacin) kontroliranom, unakrsnom ispitivanju u 58 zdravih odraslih muškaraca i žena. Primjenjivane su doze ondanzetrona od 8 mg i 32 mg intravenski tijekom 15 minuta. Pri najvišoj ispitivanoj dozi od 32 mg maksimalna srednja (gornji limit od 90% CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrijednosti, iznosila je 19,6 (21,5) milisekundi. Pri najnižoj ispitivanoj dozi od 8 mg najveća srednja (gornji limit 90 % CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrijednosti, iznosila je 5,8 (7,8) milisekundi. U ovom ispitivanju nije bilo izmjerenih vrijednosti QTcF većih od 480 milisekundi niti produženja QTcF za više od 60 milisekundi. Nisu uočene značajne razlike u mjerenim elektrokardiografskim PR i QRS intervalima. Pedijatrijska populacija Mučnina i povraćanje uzrokovani kemoterapijom (CINV) Djelotvornost ondanzetrona, u kontroli mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom u liječenju karcinoma, utvrđena je u dvostruko-slijepom, randomiziranom ispitivanju u 415 bolesnika u dobi od 1 do 18 godina (S3AB3006). U danima s kemoterapijom, bolesnici su primali ili ondanzetron 5 mg/m² intravenski + ondanzetron 4 mg oralno nakon 8-12 sati, ili ondanzetron 0,45 mg/ kg intravenski + placebo oralno nakon 8-12 sati. Nakon ciklusa kemoterapije obje su grupe uzimale 4 mg ondanzetron sirupa, dva puta dnevno kroz 3 dana. Potpuna kontrola povraćanja za najtežeg dana kemoterapije je bila 49% (5 mg/m² intravenski + ondanzetron 4 mg) i 41% (0,45 mg/ kg intravenski + placebo oralno). Nije bilo razlike u ukupnoj incidenciji ili karakteru nuspojava između dvije terapijske grupe. Dvostruko-slijepo, randomizirano, placebo-kontrolirano ispitivanje (S3AB4003) u 438 bolesnika u dobi od 1 do 17 godina pokazalo je potpunu kontrolu povraćanja za najtežeg dana kemoterapije u: 73% bolesnika kada se ondanzetron primijenio intravenski u dozi od 5 mg/m² zajedno s

2-4 mg deksametazona oralno 71% bolesnika kada se primijenio ondanzetron sirup u dozi od 8 mg + 2-4 mg

deksametazona oralno u danima kemoterapije. Nakon ciklusa kemoterapije obje grupe su primale 4 mg ondanzetron sirupa dva puta dnevno tijekom 2 dana. Nije bilo razlike u ukupnoj incidenciji ili karakteru nuspojava između dvije terapijske grupe.

9

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Djelotvornost ondanzetrona ispitivana je u otvorenom, nekomparativnom ispitivanju (S3A40320) sa jednom grupom ispitanika u 75 djece, dobi 6 do 48 mjeseci. Sva su djeca primila tri doze od 0,15 mg ondanzetrona intravenski, i to 30 min prije početka kemoterapije te 4 i 8 sati nakon prve doze. Potpuna kontrola povraćanja postignuta je u 56% bolesnika. Drugo, otvoreno, nekomparativno ispitivanje (S3A239) sa jednom grupom ispitanika, ocjenjivalo je djelotvornost jedne intravenske doze ondanzetrona od 0,15 mg/kg uz dvije doze ondanzetrona od 4 mg oralno za djecu < 12 godina i 8 mg za djecu ≥12 godina (ukupni broj djece n=28). Potpuna kontrola povraćanja postignuta je u 42% bolesnika. Postoperativna mučnina i povraćanje (PONV) Djelotvornost pojedinačne doze ondanzetrona u prevenciji postoperativne mučnine i povraćanja ispitivana je u randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u 670 djece u dobi od 1 do 24 mjeseca (post-koncepcijska dob ≥ 44 tjedna, težina ≥ 3 kg). Uključeni ispitanici su imali zakazane elektivne operativne zahvate u općoj anesteziji i ASA status ≤ III. Jedna doza ondanzetrona od 0,1 mg/kg je primijenjena unutar 5 minuta nakon indukcije anestezije. Proporcija ispitanika koji su imali barem jednu epizodu povraćanja tijekom 24-satnog perioda praćenja (ITT) je bila veća u onih koji su primali placebo u odnosu na one koji su primali ondanzetron (28% vs. 11%, p<0,0001). Četiri dvostruko-slijepa, placebo-kontrolirana ispitivanja uključila su 1469 bolesnika oba spola (dobi od 2 do 12 godina) koji su bili pod općom anestezijom. Bolesnici su randomizirani tako da su primili ili pojedinačnu dozu ondanzetrona intravenski (0,1 mg/kg za pedijatrijske pacijente težine 40 kg ili manje, 4 mg za pedijatrijske pacijente teške više od 40 kg; broj bolesnika n=735) ili placebo (broj bolesnika n=734). Ispitivani lijek se primjenjivao tijekom najmanje 30 sekundi, neposredno prije ili nakon indukcije anestezije. Ondanzetron je bio značajno učinkovitiji od placeba u prevenciji mučnine i povraćanja. Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u Tablici 3. Tablica 3. Prevencija i liječenje postoperativne mučnine i povraćanja (PONV) u pedijatrijskih bolesnika-terapijski odgovor tijekom 24 sata Ispitivanje Ishod Ondanzetron % Placebo % p vrijednost S3A380 CR 68 39 ≤0.001 S3GT09 CR 61 35 ≤0.001 S3A381 CR 53 17 ≤0.001 S3GT11 bez

mučnine 64 51 0.004

S3GT11 bez povraćanja

60 47 0.004

CR= bez epizoda mučnine, terapije “spašavanja” ili povlačenja iz ispitivanja 5.2. Farmakokinetička svojstva Nakon oralne primjene ondanzetron se pasivno i u potpunosti apsorbira iz gastrointestinalnog sustava i pokazuje učinak prvog prolaza kroz jetru. Vršne koncentracije u plazmi od 30 ng/ml postižu se oko 1,5 sati nakon doze od 8 mg. Pri dozama višim od 8 mg, porast sistemske izloženosti ondanzetronu je veći od proporcionalnog, što može ukazivati na redukciju metabolizma prvog prolaza pri višim oralnim dozama. Srednja bioraspoloživost u zdravih muškaraca, nakon oralne primjene jedne tablete od 8 mg je približno 55-60%. U prisutnosti hrane bioraspoloživost je nakon oralne primjene blago povećana, ali nije podložna utjecaju antacida. Ispitivanja u zdravih starijih dobrovoljca pokazala su blag, ali klinički beznačajan

10

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

porast bioraspoloživosti (65%) i poluvremena eliminacije (5 h) ondanzetrona povezan s dobi. Razlike u raspoloživosti ondanzetrona odnose se na spol bolesnika, tako da je u žena veći udio i opseg apsorpcije prilikom oralnog doziranja te smanjen klirens i volumen raspodjele (u skladu s tjelesnom težinom). Raspoloživost nakon oralne, intramuskularne (im.) i intravenske primjene (iv.) ondanzetrona u odraslih je slična, s prosječnim poluvremenom eliminacije od oko 3 sata i volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od oko 140 L. Nakon intramuskularne i intravenske primjene ondanzetrona postiže se ekvivalentna sistemska izloženost. Nakon primjene 4 mg ondanzetrona, putem intravenske infuzije tijekom 5 minuta, postiže se vršna koncentracija od 65 ng/ml. Nakon intramuskularne primjene ondanzetrona, vršna koncentracija od 25 ng/ml postiže se unutar 10 minuta od injekcije. Nakon primjene ondanzetrona putem čepića, koncentracija ondanzetrona u plazmi postaju detektabilne 15 do 60 minuta nakon primjene. Koncentracija raste linearno, dok ne dosegne vršnu koncentraciju od 20-30 ng/ml, karakteristično 6 sati nakon doziranja. Koncentracija u plazmi tada pada, ali polaganije nego kao što je primijećeno nakon oralne primjene, zbog kontinuirane apsorpcije ondanzetrona. Apsolutna bioraspoloživost ondanzetrona nakon primjene putem čepića je približno 60% i ista je u oba spola. Poluvrijeme eliminacije nakon primjene čepića je uvjetovano stupnjem apsorpcije ondanzetrona, a ne sistemskim klirensom, i iznosi približno 6 sati. Žene imaju nešto blaži, klinički neznačajan, porast poluvremena eliminacije u usporedbi s muškarcima. Ondanzetron se ne veže u visokom postotku za bjelančevine plazme (70-76%). Eliminira se iz sistemske cirkulacije pretežno putem jetre preko više enzimatskih puteva. Manje od 5% apsorbirane doze izlučuje se nepromijenjeno urinom. Odsutnost enzima CYP2D6 (debrizokinski polimorfizam) ne utječe na farmakokinetiku ondanzetrona. Farmakokinetička svojstva ondanzetrona ne mijenjaju se prilikom ponovljenog doziranja. Posebne skupine bolesnika Djeca i adolescenti (od 1 mjeseca do 17 godina) U pedijatrijskih bolesnika dobi od 1 do 4 mjeseca (n=19) koji su imali operativni zahvat, klirens usklađen s težinom bio je približno 30 % sporiji nego u bolesnika u dobi od 5 do 24 mjeseca (n=22) ali usporediv sa klirensom u bolesnika u dobi od 3 do 12 godina. Poluvrijeme eliminacije u bolesnika u dobi od 1 do 4 mjeseca je prosječno bilo 6,7 sati u usporedbi sa 2,9 sati u bolesnika u dobi od 5 do 24 mjeseca i 3 do 12 godina. Razlike u farmakokinetičkim parametrima u bolesnika u dobi od 1 do 4 mjeseca mogu se djelomice objasniti većim udjelom vode tjelesnoj masi u novorođenčadi i dojenčadi te većim volumenom distribucije lijekova topivih u vodi kao što je ondanzetron. U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do 12 godina, u kojih se obavlja elektivne operativne zahvate u općoj anesteziji, apsolutne vrijednosti i za klirens i volumen distribucije ondanzetrona su smanjene u odnosu na vrijednosti kod odraslih bolesnika. Oba parametra rastu linearno s tjelesnom težinom i u dobi od 12 godina približavaju se vrijednostima koje imaju mlađe odrasle osobe. Kada se klirens i vrijednosti volumena distribucije normaliziraju sa tjelesnom težinom, vrijednosti ovih parametara su usporedive između različitih dobnih skupina. Korištenje doziranja putem tjelesne težine kompenzira razlike vezane uz dob i učinkovito je u normaliziranju sistemske izloženosti u pedijatrijskih bolesnika.

11

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

Populacijska analiza farmakokinetike provedena je nakon intravenske primjene ondanzetrona u 428 ispitanika (bolesnici s karcinomom, kirurški bolesnici i zdravi dobrovoljci) u dobi od 1 mjeseca do 44 godine. Na temelju ove analize, sistemska izloženost (AUC) ondanzetronu nakon oralnog ili iv. doziranja u djece i adolescenata bila je usporediva s odraslima, uz izuzetak dojenčadi od 1 do 4 mjeseca. Volumen raspodjele je bio povezan s dobi i bio je niži u odraslih nego u dojenčadi i djece. Klirens je bio povezan s težinom, ali ne s dobi uz izuzetak dojenčadi od 1 do 4 mjeseca. Teško je zaključiti da li je dodatno smanjenje klirensa povezano s dobi u dojenčadi od 1 do 4 mjeseca ili se jednostavno radi o inherentnoj varijabilnosti zbog malog broja ispitanika uključenih u ovu dobnu skupinu. Obzirom da će bolesnici mlađi od 6 mjeseci primiti samo jednu dozu kod postoperativne mučnine i povraćanja, za pretpostaviti je da smanjen klirens ne bi trebao biti klinički značajan. Bolesnici s oštećenjem bubrega U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-60 ml/min), smanjeni klirens i volumen raspodjele nakon intravenozne primjene ondanzetrona, rezultira s malim, ali klinički značajnim povećanjem poluvremena eliminacije (5,4 sati). Studija u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji su na redovitoj hemodijalizi (promatrano između pojedinih dijaliza) pokazala je da nakon intravenozne primjene farmakokinetika ondanzetrona ostaje nepromijenjena. Bolesnici starije životne dobi Rano ispitivanje faze I provedeno u zdravih dobrovoljaca starije životne dobi pokazalo je blago, o dobni ovisno smanjenje klirensa i produljenje poluvremena eliminacije ondanzetrona. Međutim, velika varijabilnost između ispitanika dovela je do značajnog preklapanja u parametrima farmakokinetike između ispitanika mlađih i starijih od 65 godina. Nisu zabilježene razlike u podnošljivosti ili terapijskoj djelotvornosti u liječenju mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom između različitih dobnih skupina, koje bi opravdale promjenu doziranja u bolesnika starije životne dobi. Na temelju novijih mjerenja koncentracije ondanzetrona u plazmi i ispitivanja odnosa između doze i terapijskog odgovora, može se očekivati jači učinak na produljenje QT intervala u osoba starih 75 i više godina u odnosu na mlađe bolesnike. Poseban način doziranja primjenjuje se za bolesnike starije od 65 godina i bolesnike starije od 75 godina (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s oštećenjem jetre Nakon oralne, intravenske ili intramuskularne primjene u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, sistemski klirens ondanzetrona znatno se smanjuje s produljenim poluvremenom eliminacije (15 - 32 sata), a oralna bioraspoloživost doseže 100% vrijednosti zbog smanjena presistemskog metabolizma. Farmakokinetika ondanzetrona nakon primjene putem čepića nije se analizirala u bolesnika s oštećenjem jetre. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nema dodatnih podataka. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari citratna kiselina hidrat natrijev citrat

12

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

natrijev klorid voda za injekcije 6.2. Inkompatibilnosti Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim s onim navedenim u dijelu 6.6. 6.3. Rok valjanosti 3 godine. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25 °C, u originalnom pakiranju. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Bezbojna staklena ampula tip I. 2 ml otopine u staklenoj ampuli, 5 ampula u kutiji. ili 4 ml otopine u staklenoj ampuli, 5 ampula u kutiji. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Setronon 2 mg/ml otopina za injekciju ili infuziju ne smije se autoklavirati. Kompatibilnost s infuzijskim otopinama: Ondanzetron injekcije smiju se dodati u sljedeće infuzijske otopine:

− Intravenska infuzija 0,9% natrijevog klorida − Intravenska infuzija 5% glukoze − Intravenska infuzija 10% manitola − Ringerova otopina (intravenska infuzija) − Intravenska infuzija 0,3% kalijevog klorida i 0,9% natrijevog klorida − Intravenska infuzija 0,3% kalijevog klorida i 5% glukoze

U skladu s dobrom farmaceutskom praksom razrjeđenje ondanzetrona u infuzijskoj otopini treba pripremiti neposredno prije davanja. Ispitivanje kompatibilnosti provedeno je u polivinilkloridnim vrećicama za infuziju i polivinilkloridnim setovima za primjenu. Smatra se da se odgovarajuća stabilnost postiže i uporabom polietilenskih vrećica za infuziju ili staklenih boca tipa 1. Ondanzetron injekcije razrijeđene u otopini NaCl 0,9% t/v ili glukozi 5% t/v stabilne su u polipropilenskim brizgalicama. Smatra se da su i razrjeđenja ondanzetron injekcija u drugim kompatibilnim infuzijskim otopina stabilna u polipropilenskim brizgalicama. Kompatibilnost s ostalim lijekovima: Ondanzetron injekcije mogu se davati putem intravenske infuzije brzinom od 1 mg/sat (npr. iz infuzijske vrećice ili brizgalice pumpice). Sljedeći se lijekovi mogu davati preko Y-sistema na koji se daje ondanzetron u koncentraciji od 16-160µg/ml (tj. 8 mg/500 ml i 8 mg/50 ml): Cisplatin: Koncentracije do 0,48 mg/ml (npr. 240 mg u 500 ml) koje se daju tijekom 1 do 8 sati. 5-Fluorouracil: Koncentracije do 0,8 mg/ml (npr. 2.4 g u 3 litre ili 400 mg u 500 ml) koje se daju brzinom od najmanje 20 ml/h (500 ml u 24 sata). Više koncentracije

13

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O

5–fluorouracila mogu izazvati taloženje ondanzetrona. Infuzija 5-fluorouracila može sadržavati do 0.05% t/v magnezij klorida uz ostale pomoćne supstance koje su kompatibilne. Karboplatin: Koncentracije u rasponu od 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (npr. 90 mg u 500 ml do 990 mg u 100 ml), koje se daju tijekom 10 minuta do jednog sata. Etopozid: Koncentracije u rasponu od 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (npr. 72 mg u 500 ml do 250 mg u 1 litri), koje se daju tijekom 30 minuta do jednog sata. Ceftazidim: Doze u rasponu od 250 mg do 2000 mg otopljene u vodi za injekcije prema preporuci proizvođača (npr. 2,5 ml za 250 mg i 10 ml za 2 g ceftazidima) u obliku iv. bolus injekcije koja se daje oko 5 minuta. Ciklofosfamid: Doze u rasponu od 100 mg do 1 g, otopljene u vodi za injekcije, 5 ml za 100 mg ciklofosfamida, prema preporuci proizvođača u obliku iv. bolus injekcije koja se daje oko 5 minuta. Doksorubicin: Doze u rasponu 10-100 mg otopljene u vodi za injekcije, 5 ml na 10 mg doksorubicina, prema preporuci proizvođača u obliku iv. bolus injekcije koja se daje oko 5 minuta. Deksametazon: Deksametazon u obliku natrij fosfata 20 mg može se davati kao polagana iv. injekcija u trajanju 2-5 minuta pomoću Y-infuzijskog sistema kojim se može dati 8-32 mg ondanzetrona razrijeđenog u 50-100 ml kompatibilne infuzijske otopine u trajanju od oko 15 minuta. Kompatibilnost između deksametazon natrij fosfata i ondanzetrona dokazana je primjenom kroz isti set koncentracija raspona 32 µg-2,5 mg/ml za deksametazon natrij fosfat i 8 µg-1 mg/ml za ondanzetron. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG

LIJEKA U PROMET PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET UP/I-530-09/13-02/179 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

29. studeni 2002./23. rujan 2013. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Veljača, 2016.

14

H A L M E D

12-07-2016 O D O B R E N O