Upload
ion-catalin-andreescu
View
220
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
7/29/2019 SUSPENSII_uscate
1/7
SUSPENSII USCATE
RECONSTITUIBILE
Suspensiile uscate se numesc i reconstituibile, pentru a caracteriza preparatul medicamentos caform farmaceutic solid care, la administrare, se transform n form fluid, reconstituind suspensia.
Instabilitatea fizic a suspensiilor n mediu apos a determinat formularea de pulberi precondiionate
pentru prepararea ex-tempore a suspensiei destinate administrrii interne.
Prepararea suspensiei n forma final, n vederea administrrii de ctre pacient, se realizeaz prin
dispersarea amestecului de pulberi format din substana medicamentoas insolubil i alte substane
auxiliare sau a unui granulat care conine acelai amestec, n ap sau ntr-un vehicul apos aromatizat.
Suspensia astfel reconstituit se utilizeaz ntr-o perioad scurt de timp (24 ore - 3 zile; max. 8 zile), fiind
pstrat la temperaturi sczute.
Substanele medicamentoase solubile n ap, dar care prezint o foarte slab stabilitate chimic n
stare de dispersie moleculare, ionic (soluie) sunt formulate ca pulberi care la administrare sunt dizolvate
ntr-un volum de ap (pulbere instant).
Caracteristicile suspensiilor uscate
Formularea suspensiilor reconstituibile este motivat de instabilitatea fizic a substanelormedicamentoase solide, insolubile ntr-un mediu apos. Spre deosebire de suspensiile convenionale, care au
o stabilitate asigurat pe termen lung, la suspensiile uscate se urmrete stabilitatea n faza apoas pe o
perioad scurt. Aceasta face posibil administrarea n form fluid unor substane medicamentoase, cu
stabilitate limitat (n faza apoas), cum ar fi unele peniciline pentru administrare oral.
Suspensiile reconstituibile sunt preferate n medicaia pediatric unde este contraindicat
administrarea de comprimate i capsule i sunt favorizate tratamentele cu antibiotice, sulfamide, suspensii
care, prin gustul dulce i aromat, cresc acceptabilitatea din partea pacientului (copil).Un alt motiv al formulrii suspensiei uscate l constituie problemele stabilitii fizice, deseori
ntlnite n cadrul suspensiilor convenionale.
Aceste probleme includ posibile creteri ale solubilitii medicamentului datorate schimbrilor
pH-ului, transformarea formei polimorfe, creterea cristalelor, fenomene de cimentare, degradarea chimic,
interaciuni ntre ingrediente, modificarea vscozitii etc.
Formularea suspensiilor uscate prezint avantajul reducerii greuti produsului final, ce poate
atrage i o reducere a costului privind transportul. Produsul uscat poate fi, ambalat i transportat fr a lua
1
7/29/2019 SUSPENSII_uscate
2/7
n considerare temperaturile sezoniere, atta timp ct stabilitatea sa fizic este mai puin schimbtoare la
temperaturile externe n comparaie cu suspensiile convenionale.
n suspensiile reconstituibile, proprietile fizico-chimice ale substanelor active trebuie meninute n
faza de obinere a pulberii, n timpul reconstituirii suspensiei i pe perioada de administrare. Dup
realizarea preparatului, pulberea trebuie s fie omogen, fr aglomerri, pentru a nu rezulta erori n ceea
ce privete dozajul. n faza de reconstituire a suspensiei, amestecul uscat trebuie s se disperseze rapid nap, care va favoriza creterea vscozitii cu o distribuire omogen a particulelor, n toat masa lichidului.
Suspensia obinut prin agitare de ctre pacient trebuie s prezinte o curgere corespunztoare pentru o
dozare corect pe durata administrrii.
Substanele auxiliare, cu rol aromatizant, edulcorant, colorant sunt incluse n suspensiile uscate,
avnd o deosebit importan pentru copil.
Componentele suspensiilor uscate
Componentele folosite la prepararea suspensiilor uscate sunt n numr mai mic dect cele ale
suspensiilor convenionale. Criteriile pentru selectarea ingredientelor se bazeaz pe compatibilitatea ntre
substane i posibilitatea de reconstituire rapid a suspensiei.
Fiecare formulare de suspensie uscat este unic, iar ingredientele trebuie determinate prin
experimentri. Numrul ingredientelor trebuie meninut la un nivel minim. Substanele auxiliare trebuie s
realizeze o funcie necesar pentru produsul final.
O metod obinuit pentru reducerea numrului de componente este de a folosi un ingredient care
s ndeplineasc mai multe funcii. Zaharoza poate deine dou sau trei funcii (diluant, edulcorant, agent
de vscozitate).
Cele mal multe substane medicamentoase prelucrate ca suspensii uscate fac parte din categoria
antibioticelor: ampicilin trihidrat, cefalexin, etilsuccinat de eritromicin, penicilina V etc. Concentraia
substanei medicamentoase este de obicei stabilit pentru o doz pediatric.
n timp ce dicloxacilina sodic se dizolv n ap, se folosete n suspensii o form insolubil
pentru a masca gustul i mirosul neplcut al formeisolubile. Penicilina V potasic este de asemeneasolubil n ap, dar se prepar i suspensii uscate cu fenoximetil penicilina, insolubil n ap.
Alegerea mrimii particulelor substanelor active pentru suspensii se face urmrind cerinele de mai
jos:
- o mrime optim a particulelor pentru realizarea aciunii biologice;
- viteza de dizolvare la suprafeele de separaie dintre faze (n soluie apoas i n alte
lichide, care s imite fluidele biologice);
- omogenitatea raportului fazelor solide i lichide;2
7/29/2019 SUSPENSII_uscate
3/7
- proprietile de reconstituire;
- stabilitatea amestecului, posibilitatea de separare n faza solid.
- proprietile de coeziune i de curgere.
Substanele auxiliare folosite frecvent n formularea suspensiilor reconstituibile sunt: agent de
vscozitate (de suspendare), de umectare, edulcorant, aromatizant, colorant, sistem tampon, conservant. n
cazuri speciale, numrul de ingrediente crete cu: agent de floculare, antiaglomerant (anti-caking), diluantsolid, antispumant, dezagregant i lubrifiant (n cazul granulelor sau comprimatelor).
Agenii de suspendare trebuie s se disperseze cu uurin printr-o agitare n timpul refacerii
suspensiei. Muli dintre acetia necesit timp pentru hidratare, temperaturi ridicate. Concentraia necesar
din fiecare agent de suspendare pentru o redispersare uoar este stabilit prin experimentri individuale.
Metilceluloza i silicatul de aluminiu i de magneziu au fost folosii n formula cephalexin-ulul i n
formula etilsuccinatulul de eritromicin, fr a fi recomandai n mod special. Combinaia celulozei
microcristaline cu carboximetilceluloza sodic este un agent de suspendare utilizat n astfel de preparate.Gumele naturale - arabic i tragacanta - au fost folosite ca ageni de vscozitate n suspensii
uscate. Mucilagiile de tragacanta sunt foarte vscoase i au fost folosite pentru a suspenda particulele cu
densitate mare.
n acelai scop se utilizeaz alginaii i guma de xantan (produs prin fermentaie microbian).
Guma xantan prezint o vscozitate independent de pH.
Un dezavantaj al acestor produse naturale este variaia culorii i a vscozitii.
Agenii de umectare se asociaz unei formulri pentru umectarea fazei solide insolubile i asigur
reconstituirea suspensiei n ap.
Substanele hidrofile sunt uor umectate de ctre un vehicul apos, fr intervenia unui umectant.
Umectarea substanelor hidrofobe se poate mbunti prin adugarea substanelor cu proprieti
tensioactive. Natura i cantitatea tensioactivului se aleg cu pruden, pentru a reduce efectul de spumare i
gustul neplcut.
Tweenul 80 este un agent de umectare frecvent utilizat n concentraii de 0,1%; fiind neionic este
compatibil cu substante anionice i cationice. Laurilsulfatul de sodiu este folosit ca agent umectant anionic,
dar este incompatibil cu substanele cationice.O nalt eficien a tensidelor se realizeaz prin prelucrarea pulberii n granulat prin metoda de
granulare umed. Dac substana tensioactiv se adaug amestecului de pulberi, reconstituirea suspensiei
se va face cu aglomerri la suprafaa superioar a lichidului. Adugarea de polimeri (PVP, derivai
hidrosolubili ai celulozei sau amidonului) n formula granulatelor mbuntete umectarea i formarea
suspensiei, cu o distribuie uniform a particulelor insolubile.
Edulcoranii, aromatizanii, coloranii sunt componente care se includ n preparatele orale
pentru a crete gradul de acceptabilitate de ctre pacieni.
3
7/29/2019 SUSPENSII_uscate
4/7
Gustul dulce poate masca gustul neplcut al unor ingrediente ce constituie amestecul uscat.
Zahrul, pe 1ng faptul c este ndulcitor, servete i ca pulbere diluant i adsorbant a unor uleiuri
volatile. Adugarea altor ndulcitori cum ar fi manitolul, sorbitolul, dextroza este recornandat din punct
de vedere tehnologic. ndulcitorii sintetici (zaharina, aspartam) sunt folosii n formulrile cu amestec
pulverulent n cantitate mare sau pentru diabetici. Alegerea unul ndulcitor ntr-o formulare de suspensie se
face avnd n vedere: compatibilitatea cu substanele farmaceutice, gustul pe care l imprim dupreconstituire etc. Ca aromatizani, sunt folosite att aromele naturale, ct i cele artificiale (viine, ananas,
cpuni etc.). Coloranii se folosesc pentru a realiza o prezentare estetic a produsului final. Aceti ageni
sunt alei n concordan cu aromatizantul folosit (roz pentru gust de cpune; galben pentru banan).
Alte componente incluse n formulare pot fi: sistemele tampon, conservanii, ageni desicani. n
anumite cazuri se recomand adugarea de substane care realizeaz stabilitatea suspensiei prin prezena
unor sisteme tampon. Sistemele tampon sunt folosite pentru a menine pH-ul optim de stabilitate necesar
tuturor componentelor.Agenii de suspendare cu structur polimeric prezint o vscozitate maxim la un pH optim care
trebuie s fie i pH-ul sistemului pe toat perioada de pstrare a produsului dup reconstituire.
Prezena conservanilor n formulele de pulberi i granulate multidoze este necesar pentru a evita
dezvoltarea microorganismelor n mediul lichid. Alegerea conservanilor n suspensiile uscate este limitat,
deoarece majoritatea acestora prezint o solubilitate sczut (acid sorbic, nipaesteni). Benzoatul de sodiu
i propionatul de sodiu sunt folosite curent n suspensia uscat.
Curgerea dificil a pulberii, ca i formarea unor aglomerri de particule n stare uscat, pot fi
cauzate de absorbia umiditii. Agenii desicani (silicagel) ndeprteaz umiditatea, separ particulele
uscate i previn unirea n aglomerate.
Dificultile ntmpinate la obinerea suspensiilor din amestec de pulberi sunt determinate i de
curgerea modificat, de ncrcarea electrostatic. Alegerea substanelor auxiliare corespunztoare nltur
posibilele fenomene din amestecul pulverulent pentru a se transforma n suspensie de calitate i pentru a
preveni sedimentarea sau cimentarea.
Agenii de vscozitate separ particulele i scad posibilitatea de contopire dintre particule, prin
bariera mecanic format de macromolecule i stratul de solvatare.
Prepararea suspensiilor uscate
Realizarea suspensiilor reconstituibile recurge la metode de obinere a unor forme farmaceutice ca:
pulberi, granulate, asocieri pulbere cu granulat, comprimate.
Pulberi suspendabile
4
7/29/2019 SUSPENSII_uscate
5/7
Procedeul cel mai des utilizat n obinerea unor astfel de suspensii este prin intermediul pulberii
formate din toate ingredientele ce constituie formula amestecului uscat.
n prima faz de amestecare se vor asocia substanele n cantitate mic cu o parte din ingredientul
predominant al pulberii finale (dispersarea umectantului, adsorbia unor cantiti de uleiuri volatile pe
suprafaa unei pulberi diluante etc.). n a doua etap se continu amestecarea ingredientelor rmase.
Avantajele pulberii ca form de obinere a suspensiei sunt: stabilitate chimic mare;
umiditate foarte sczut,
echipament i energie minime.
Principalul dezavantaj al pulberilor este omogenitatea sczut la refacerea suspensiei.
Granulate pentru suspensii
Procedeul de a realiza suspensii prin dispersarea granulatelor ntr-un solvent este practicat n cazulcnd din amestecul de pulberi nu poate rezulta o suspensie fin dispersat, omogen i stabil.
Metoda granulrii cuprinde etapa de obinere a amestecului de pulberi din substana activ
insolubil i substanele auxiliare (umectani, diluani, edulcorani etc.).
n faza a doua, granulatele se obin prin granulare umed, folosind ca lichid de granulare apa sau o
soluie medicamentoas. Substana medicamentoas poate fi adus n amestecul de pulberi ca soluie de
aglutinare sau poate fi transformat n suspensie n fluidul de granulare.
Granulatele formate cu ajutorul granulatoarelor sunt uscate n etuve, camere de uscare, la
temperatura de 50 600C.
Granulatele astfel uscate sunt apoi selecionate ntr-un sistem de site vibratoare sau ntr-un
granulator oscilant pentru a se ndeprta pulberea i granulele necorespunztoare.
Granulatele se prezint sub form de fragmente sferice, cilindrice, vermiculare, uniforme, care,
dispersate n volumul de solvent, formeaz suspensia.
Avantajele granulatului fa de o pulbere sunt:
- caracteristici de curgere mbuntite;
- capacitate de separare limitat (particulele mari fa de cele mici);- redispersare omogen n solvent.
Dezavantajele constau n echipamentul complex, consumul de energie i efectele lichidului de
granulare i ale temperaturii asupra stabilitii preparatului.
Asocierea granulate cu pulberi
5
7/29/2019 SUSPENSII_uscate
6/7
n cazul unor substane termolabile se recurge la o granulare a componentelor rezistente la
temperatura de 50 600C i apoi amestecarea cu ingredientele cu stabilitate mai mic. Granulatele se pot
obine prin metoda clasic, n granulatoare sau prin pulverizare n pat fluidizat.
Dezavantajul metodei const n lipsa uniformitii dintre substanele sub forma de pulbere i
granulate, ceea ce necesit un control riguros al prezenei diferitelor fraciuni ce constituie amestecul.
Comprimate pentru suspensii
Prin tehnologia specific obinerii comprimatelor se realizeaz comprimate care conin substane
insolubile i ageni necesari unei suspensii. La administrare, comprimatul se transform n suspensie prin
agitare cu ap.
Condiionarea suspensiilor reconstituibile
Pulberile, granulatele i comprimatele sunt condiionate n plicuri termosudabile, flacoane de sticlsau material plastic.
Prin dispersare (agitare) n vehiculul prevzut se obine suspensia care poate constitui o doz ce se
administreaz imediat, sau mai multe doze cu limit de utilizare (24 ore - 8 zile). Solventul se poate asocia
flaconului cu produsul condiionat n pulbere sau granulat sau se indic utilizarea unui volum precis de ap
cu o msur ataat medicamentului.
Controlul stabilitii suspensiilor uscate
n cazul suspensiilor reconstituibile intereseaz stabilitatea chimic a componentelor (substana
medicamentoas, conservani) pe o durat scurt de timp, att n faza uscat ct i n suspensia final. Se
urmrete influena temperaturii asupra mrimi particulelor, degradrii substanelor, creterea solubilitii
substanei active etc. Fluctuaiile de temperatur i umiditate (n timpul pstrrii produsului uscat) pot
influena curgerea amestecului solid (pulbere sau granulat) sau formarea de agregate greu dispersabile.
Capacitatea de curgere a preparatului se apreciaz prin unghiul de repaus. Determinarea const n
turnarea pulberii pe o suprafa orizontal, formnd conuri cu unghiuri de pn la 38 0 - la o curgere foarte
bun; 38-420 - curgere bun; peste 420 - curgere redus.
O pulbere cu o curgere bun va avea tendina de aplatizare n loc s formeze conuri pe vertical.
Suspensiile reconstituite n flacoanele originale trebuie s pstreze un coninut de substan activ
de cel puin 90% dup 14 zile de depozitare la frigider.
Stabilitatea fizic a suspensiei reconstituite n stare lichid ridic mai puine probleme, deoarece se
presupune c este suficient un timp de 14 zile pentru verificrile respective.
Raportul de sedimentare se determin n condiii de temperatur diferit: 2 30
C i 37 450
C.6
7/29/2019 SUSPENSII_uscate
7/7
Determinrile la diferite temperaturi pot releva schimbrile de vscozitate sau de solubilitate ale
substanei active suspendate.
Influena luminii este studiat asupra formei solide ct i asupra suspensiei finale. Procesul de
reconstituire a suspensiei este diferit de la pulbere la granulate i comprimate.
Pulberea trece prin faza de umectare, imersie (scufundare) i apoi dispersare a particulelor n
volumul lichidului. La granulate i comprimate, aceste faze se desfoar concomitent.Dispersarea particulelor iniiale este favorizat de umectani i polimerii hidrofili prezeni n
formulare.
7