Upload
vuhuong
View
289
Download
4
Embed Size (px)
Citation preview
LOGO
TAHAPAN DAN STRATEGI
PENGEMBANGAN OBAT
Dr. Islamudin Ahmad, M.Si.,apt
PENDAHULUAN
▪ Istilah “obat” tidak hanya meliputi senyawa yang
digunakan untuk pengobatan penyakit dan
bahan diagnostik saja.
▪ Tetapi meliputi semua senyawa kimia yang
dapat mempengaruhi atau menimbulkan efek
pada sistem biologis.
▪ Termasuk insektisida, fungisida, herbisida,
flavoran, odoran, penarik dan pengusir
serangga, serta senyawa-senyawa yang
digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologi.
PENDAHULUAN
Waktu yg
dibutuhkan
lama
(memakan
waktu lebih
kurang 10
tahun)
Biaya
pengembangan
obat baru sangat
mahal
(satu obat baru
membutuhkan
biaya 1 trilyun
Trial and error
Click to edit text stylesEdit your company slogan
Tahap pengembangan dan
penemuan obat baru
Pengembangan obat baru
dengan Trial and Error
Percobaan kimia pertama
Penapisan Farmakologi
Uji Toksisitas akut
Studi percobaan farmakologis
Yang lebih luas
Uji toksisitas kronik dan uji klinik
Pengembangan ObatAda 4 langkah perlu diketahui:
1. Mencari Senyawa Penuntun
2. Pengembangan Senyawa Penuntun
3. Prosedur Pengembangan Obat
4. Rancangan Obat Rasional
Mencari Senyawa Penuntun
▪ Senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi
molekul.
▪ Lead compound yaitu senyawa yg dpt menimbulkan
aktivitas biologis.
▪ Beberapa pendekatan:
▪ Penapisan acak senyawa produk alam
▪ Penemuan secara kebetulan
▪ Hasil uji metabolit obat
▪ Studi biomolekul dan endokrinologi
▪ Studi perbandingan biokimia
▪ Analisis senyawa multipoten
▪ Efek samping obat
▪ Hasil antara sintesis obat
▪ Penapisan hasil sintesis kimia
a. Penapisan Acak Senyawa
Produk Alam
▪ Penelitian obat tradisional (Farmakognosi – Fitokimia)
▪ Diseluruh dunia terdapat + 600.000 jenis tumbuhan.
▪ Dan kurang dari 400.000 diantaranya tumbuhantingkat tinggi.
▪ Baru + 10-30% telah diteliti secara kimia danfarmakologi.
▪ Contoh:
▪ Penemuan antikoagulan (tanaman sweet clover hay)
▪ Penemuan kokain dari Erythroxylon coca
▪ Penemuan morfin dari Papaver somniverum
Contoh senyawa aktif lain
dari sumber alam
Nama Produk Alam Aktivitas Farmakologi
Reserpin, kafein, pikrotoksin, striknin
Fisostigmin, pilokarpin
Atropin, hiosin
Efedrin
Ergotamin
Nikotin
Kolkisin
Tubokurarin
Papaverin, teofilin
Reserpin
Digoksin
Kuinin
Kuinidin
Kumarin
Antrakuinon
Vinblastin, vinkristin, podofilotoksin, eleptisi
Emetin
Santonin
Perangsang SSP, analgetik
Kolinergik
Pemblok kolinergik
Adrenergik
Pemblok andrenergik
Pemblok ganglionik
Antiradang
Pelemas otot
Vasodilator
Antihipertensi
Kardiontonik
Antimalaria
Antiaritmia
Antikoagulan
Purgatif
Antikanker
Antiamuba
Anthelmentik
b. Tidak sengaja/Kebetulan
▪ Contoh:
▪ Chan dan Hepp (1886), seharusnya memberikan
naftalen (parasit saluran usus) tetapi diberikan
asetanilid (ternyata berefek antipiretik).
▪ Fleming (1952), menemukan penisilin
▪ Fox (1952), uji senyawa antituberkulosis iproniazid
ternyata juga mempunyai efek antidepresi.
▪ Sprague dan Bayer (1958), mensintesis 5-kloro-2,4-
disulfamoilanin dengan cara formilasi turunan amino
dari diklorfenamid klorotiazid (diuretik)
c. Hasil Uji metabolit Obat
▪ Kadang-kadang ada obat yang baru
menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses
metabolisme (pra obat=pro drug)
▪ Contoh:
▪ Prontosil rubrum direduksi menjadi sulfanilamid yang
berkhasiat antibakteri. Kemudian dijadikan senyawa
penuntun dan dikembangkan lebih lanjut sehingga
didapatkan turunan yang memiliki aktivitas lebih baik
▪ Seperti sulfadiazin, sulfaguanidin, dan
sulfametoksazol.
Contoh lain
Pra obat Proses metabolisme Metabolit aktif Aktivitas biologis
Azatipren
Klorpromazin
Kortison
Prednison
Diazepam
Digitoksin
Prokainamid
Kuinidin
Propanolol
Proguanil
α-Metil Dopa
Metilfenobarbital
Imipramin
Kloralhidrat
Konjugasi glutation
Hidroksilasi aromatik
Reduksi keton
Reduksi keton
3-Hidroksilasi
Hidroksilasi alisiklik
N-asetilasi
Hidroksilasi alilik
Hidroksilasi aromatik
Oksidasi siklisasi
Dekarboksilasi
N-demetilasi
N-demetilasi
Dehidratasi, reduksi
6-Merkaptopurin
7-hidroksiklorpromazin
Hidrokortison
Prednisolon
Oksazepam
Digoksin
N-asetilprokanoid
3-Hidroksikuinidin
4-Hidroksipropanolol
Sikloguanil
α-Metilnorepinefrin
Fenobarbital
Desmetilimipramin
Trikloroetanol
Antikanker
Antipsikotik
Antiradang
Antiradang
Sedatif
Kardiotonik
Antiaritmia
Antiaritmia
β-Bloker
Antimalaria
Neurotransmitter
Sedatif
Antidepresi
hipnotik
d. Studi biomolekul dan
Endokrinologi▪ Senyawa antara pada proses metabolisme dan biokatalis, seperti
hormon, vitamin dan senyawa neurotransmitter merupakan titik
tolak untuk modifikasi molekul.
▪ Untuk pengembangan senyawa analog, parametabolit, hormonoid
dan mimetik
▪ Serta pengembangan senyawa antagonis spesifik, seperti
antimetabolit, antivitamin dan senyawa litik.
▪ Berkembangnya pengetahuan tentang peran replikasi kromoson
dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk
menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat.
▪ Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke
mesenger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan
perhatian khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat
mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein
tersebut.
e. Studi Perbandingan
Biokimia
▪ Proses biokimia bersifat universal, sehingga senyawa
antimetabolit dan antivitamin secara umum menunjukkan
aktivitas yang juga universal,
▪ Studi perbandingan proses biokimia menjadi penting
karena dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan
proses biokimia antar proses.
▪ Aksi yang selektif pada spesies tertentu mungkin didapat
dgn mengembangkan penghambat metabolik, dengan
mempengaruhi proses biokimia yang penting pada satu
spesies (parasit) tetapi tidak pada spesies yang lain (host).
▪ Contoh: Turunan Penisilin (sintesis mukopolipeptida)
Turunan sulfonamida (pertumbuhan sel bakteri).
f. Analisis Mekanisme Aksi
Senyawa Multipoten
▪ Senyawa multipoten adalah senyawa yg mempunyai
kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe
aktivitas yg berbeda, melalui mekanisme yang berbeda
dan berbeda pula tipe reseptornya.
▪ Karena berbeda diduga bahwa struktur molekul obat
melibatkan sifat kimia tertentu, atau salah satu
komponen gugus penting untuk menyebabkan satu
aktivitas, sedang gugus lain penting untuk aktivitas yang
lain.
▪ Contoh: Turunan katekolamin (aktivitas α dan β-
adrenergik) HO
HO
HC
H 2C
HN R
O H
g. Efek Samping Obat
▪ Efek samping mempunyai mekanisme terpisah.
▪ Pada banyak obat efek samping dipandang sebagai efek
yg tidak diinginkan karena mempengaruhi kesehatan
individu.
▪ Meskipun demikian efek samping dapat dikembangkan
menjadi obat (senyawa penuntun) dgn efek yg diinginkan
dan dapat berguna secara terapetik.
▪ Contoh: Antihistamin yg menimbulkan efek samping
sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembangkan
lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa
tranquilizer yang poten, seperti klorpromazin.
h. Uji Hasil Antara Proses
Sintesis Obat
▪ Senyawa antara (intermediate) adalah senyawa lain
disamping produk yang terjadi pada reaksi sintesis.
▪ Contoh:
▪ Pada sintesis sulfametizol ditemukan senyawa antara turunan
tiosemikarbazon, yg pada uji biologis ternyata berkhasiat sbg
antituberkulosis.
▪ Uji biologis dari INH yang digunakan pada sintesis
tiosemikarbazon, ternyata prekursor mempunyai efek
antituberkulosis.
▪ Pengembangan lebih lanjut didapatkan mempunyai efek
antidepresan karena dapat menghambat kerja enzim monoamin
oksidase.
i. Merancang Struktur Kimia Baru dan
Penapisan Aktivitas Biologis
▪ Melakukan sintesis senyawa secara kimia
murni kemudian dilakukan penapisan
aktivitas biologisnya secara acak dengan
harapan beberapa diantaranya mungkin
menunjukkan aktivitas yang berguna.
▪ Cara penapisan secara acak yang lain
adalah dengan mengisolasi dan
mengidentifikasi produk metabolisme obat.
Pengembangan senyawa
Penuntun
1. Pengembangan subtitusi untuk mendapatkan senyawa
yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping
minimal. Contoh: Pengembangan amfetamin menjadi
metamfetamin.
2. Pengubahan spektrum aktivitas
a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis
spesifik
b. Memisahkan komponen utama dari spektrum
aktivitas ke dalam molekul yg berbeda sehingga
didapatkan senyawa dgn spektrum baru.
c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda
d. Memperkecil efek samping obat
e. selektif terhadap spesies atau organ tertentu.
Pengembangan Senyawa
Penuntun
3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu mengatur
ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif
dengan melakukan modifikasi molekul
a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek. Yaitu
mengatur hubungan antara dosis obat dengan kadar
dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan
potensi obat.
b. Modulasi hubungan waktu-kadar, yaitu dgn membuat
sediaan depo/ lepas lambat bila diinginkan efek obat
yang lebih lama, atau dibuat sediaan intravena bila
diinginkan efek obat yang cepat.
c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen.
Prosedur Pengembangan Obat
Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan
perubahan struktur dan sifat kimia fisika sebagai berikut:
1. Pembuatan seri senyawa homolog
2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai
samping
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan
mempertahankan gugus fungsi yang ada
4. Melakukan penyedehanaan struktur
5. Konversi produk alami
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari
subtituen
7. Penggunaan prinsip isosterik
8. Memisahkan campuran isomer (untuk mendapatkan
senyawa dgn aktivitas yg lebih tinggi atau selektif)
9. Pembentukan senyawa kembar (dua molekul obat
digabung menjadi satu melalui ikatan kovalen)
10.Modifikasi molekul secara alami (analisis senyawa
biologis aktif produk alam menunjukkan bahwa
beberapa diantaranya mengalami modifikasi molekul
secara alami)
11.Transformasi mikroba (Biosintesis antibiotika oleh
mikroba dipengaruhi oleh zat-zat yang ditambahkan
dalam medium peragian
Prosedur Pengembangan Obat
Rancangan Obat Rasional
▪ Impian ahli kimia medisinal dab farmakologi
adalah dapat membuat obat yang aktif secara
farmakologis dan bekerja sangat selektif melalui
rancangan rasional yang benar
▪ Sampai sekarang penemuan obat baru melalui
rancangan secara rasional relatif masih sedikit
tetapi prospek pengembangannya cukup besar.
▪ Suatu rancangan untuk menemukan obat baru
secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis.
▪ Dengan berkembangnya teknologi komputer
maka hal ini semakin berkembang.
▪ Merancang obat secara rasional berhubungan dengan
pengetahuan tentang:
▪ Mekanisme kerja dan sis kerja obat pada tingkat molekul dan
tingkat elektronik.
▪ Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas
▪ Reseptor obat dan topografi tiga dimensi
▪ Model interaksi obat – reseptor
▪ Efek farmakologi dari gugus yang spesifik
▪ Hubungan parameter sifat kimia fisika (hidrofob, elektronik,
dan sterik) dengan aktivitas biologis
▪ Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
▪ Biosintesis metabolit dan konstituen laindalam organisme
hidup.
▪ Perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit
Rancangan Obat Rasional
▪ Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain:
▪ Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer Assisted
Drug Design = CADD), terutama berhubungan dengan
parameter kimia fisika yang terlibat dalam aktivitas obat,
hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan molekul kimia
kuantum atau perhitungan orabital molekul.
▪ Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk konformasi
dan model molekul senyawa sbg petunjuk dalam rancangan
analog.
▪ Pengenalan pola (Pattern recognotion), untuk seleksi senyawa-
senyawa yang dinginkan.
▪ Kesesuaian reseptor (Receptor-fit), untuk karakterisasi reseptor
farmakologis dan melihat model interaksi obat-reseptor atau
substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yg terlibat dalam
intertaksi obat-reseptor.
Rancangan Obat Rasional
Modifikasi Molekul
▪ Metode yg digunakan utk mendapatkanobat dgn aktivitas yg dikehendaki
▪ Umumnya dilakukan dengan :
1. Seleksi atau sintesis “obat lunak”.
2. Pembuatan pra-obat dan “obat target “.
3. Modifikasi molekul yg telah diketahui
aktivitasnya.
A. Seleksi atau Sintesis
“Obat Lunak”
▪ “Obat lunak: adalah senyawa kimia yang aktif
secara biologis, dengan karakteristik sesudah
menimbulkan efek terapetik dirancang untuk
pecah dalam tubuh, melalui proses metabolisme
yg dpt dikontrol dan diramalkan menjadi
senyawa non toksik, yg scr biologis tidak aktif.
Keuntungan Penggunaan
“Obat Lunak”
1. Meningkatkan batas keamanan obat.
2. Menghindari pembentukan metabolit
sekunder yang aktif.
3. Menghilangkan kemungkinan
terjadinya interaksi obat.
4. Menyederhanakan sejumlah
masalah farmakokinetik yg
disebabkan oleh sistem
multikomponen.
• Absorbsi oral obat-obat basa tertentu
kemungkinan dpt ditingkatkan dgn membuatnya
menjadi garam-garam kuartener “lunak” dgn cara
mereaksikan ester α-klorometil
dengan gugus amino obat
• Analog isoelektrik setilpiridinium klorida
merupakan”obat lunak”yg tetap aktif sebagai
antibakteri dan kemudian mengalami metabolisme
satu tahap yaitu proses hidrolisis, menghasilkan
metabolisme tidak aktif, toksisitas berkurang.
R1 C O
O
CH
Cl
R2
N CH2CH2CH2(CH2)12CH3
Cl
N CH2CO(CH2)12CH3
Cl O
Setilpiridinium klorida
Analog “lunak” setilpidinium klorida
B. Pembuatan Pra-Obat
dan “Obat Target”
Pra-obat adalah senyawa yg tdk aktif
dan bersifat labil, di dalam tubuh akan
mengalami perubahan melalui proses
kimia atau enzimatik menjadi senyawa
aktif dan kemudian berinteraksi dgn
reseptor, menghasilkan efek
farmakologis
Pra Obat
• Umumnya molekul aktif yang digabungkan dgn ggs pembawa melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dgn suatu polimer, menghasilkan syw dgn sifat lipofilik yg lebih besar.
• Dlm tubuh, pra-obat mengalami metabolisme (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan penghubung, melepaskan molekul aktif & gugus pembawa
Tujuan Pembuatan pra-obat
1. Mengubah sifat farmakokinetik obat pd in
vivo, utk meningkatkan BA obat.
2. Meningkatkan sifat kelarutan & stabo
3. Meningkatkan kenyamanan pemakaian
obat, misal menghilangkan bau atau rasa
yang kurang menyenangkan.
4. Menurunkan toksisitas & ES
5. Meningkatkan selektifitas obat atau
meningkatkan kespesifikan reseptor obat
6. Memperpanjang masa kerja obat
NH
Cl
Cl
O
N+
O-
O
HO
O O
chloramphenicol palmitate
OH
NH
ClCl
O
N+
O-
O
OH
chloramphenicol
Obat target
• Adalah senyawa bioaktif yang dibuat dgn menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat menuju ke sel target secara selektif.
• Tujuan utama pembuatan “obat target” adalah agar obat dapat berinteraksi scr spesifik dgn reseptor
• Contoh, promakuin yg digabungkan dgn pembawa protein
C. Modifikasi Molekul Senyawa
yangSudah Diketahui Aktivitas
Biologisnya
Dasar modifikasi molekul adalah
mengembangkan struktur senyawa
induk yang sudah diketahui aktivitas
biologisnya, kemudian disintesis dan
diuji aktivitas dari homolog atau
analognya
Tujuan Modifikasi Molekul
1. Mendapatkan senyawa baru yg aktivitasnya lebih tinggi, masa kerja panjang, tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas atau ES lebih rendah, lebih selektif, stabil dan lebih ekonomis.
2. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologis
LOGO
www.themegallery.com
Add your company slogan