DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1

1. IME ZDRAVILA PREZISTA 300 mg filmsko obložene tablete 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg darunavirja (v obliki etanolata). Pomožne snovi: Vsaka tableta vsebuje 1,375 mg barvila oranžno FCF (E110). Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Filmsko obložena tableta. Oranžna ovalna tableta z vtisnjeno oznako »300MG« na eni strani in »TMC114« na drugi. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo PREZISTA je v kombinaciji s 100 mg ritonavirja in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1), pri odraslih bolnikih, ki imajo izkušnje s protiretrovirusnim zdravljenjem in pri katerih je bil več kot en režim zdravljenja z zaviralci proteaz (ZP) neuspešen. Indikacija temelji na 24. tedenski analizi virološkega in imunološkega odziva iz dveh kontroliranih preskušanj faze II, v katerih so ugotavljali odmerek, in dodatnih podatkov iz odprtih študij (glejte poglavje 5.1). Pri odločanju o uvedbi zdravljenja z zdravilom PREZISTA skupaj s 100 mg ritonavirja, je potrebno skrbno upoštevati zgodovino zdravljenja posameznega bolnika in vzorce mutacij, povezanih z različnimi učinkovinami. Izvidi genotipskega in fenotipskega testiranja (če so na voljo) ter zgodovina zdravljenja morajo biti vodilo pri uporabi zdravila PREZISTA. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Terapijo naj uvede zdravnik z izkušnjami iz vodenja okužbe s HIV. Zdravilo PREZISTA je treba vedno dajati peroralno skupaj s 100 mg ritonavirja kot sredstva za farmakokinetično okrepitev in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Pred uvedbo terapije z zdravilom PREZISTA morate torej prebrati tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ritonavir. Odrasli: Priporočeni odmerek zdravila PREZISTA je 600 mg dvakrat na dan, zaužit skupaj s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan in s hrano. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost darunavirju (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2). Otroci in mladostniki: Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti, učinkovitosti in farmakokinetiki uporaba zdravila PREZISTA pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Starostniki: Podatki, ki so pri tej populaciji na voljo, so omejeni (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Jetrna okvara: Darunavir se presnavlja v jetrih. Zato se lahko pri hudi jetrni okvari izpostavljenost darunavirju poveča in poslabša njegov varnostni profil. Zato je zdravilo PREZISTA je treba uporabljati previdno pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughovi lestvici), pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughovi lestvici) pa se ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

2

Ledvična okvara: Pri bolnikih z ledvično okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). V primeru, da je bil odmerek zdravila PREZISTA in/ali ritonavirja izpuščen in je bilo to opaženo do 6 ur od časa, ko je ponavadi zaužit, je treba bolniku svetovati, naj čimprej vzame predpisani odmerek zdravila PREZISTA in ritonavirja s hrano. Če je bilo to opaženo več kot 6 ur od časa, ko je ponavadi zaužit, izpuščenega odmerka ne sme zaužiti in nadaljuje z naslednjim odmerkom po običajnem režimu odmerjanja. To navodilo je osnovano na 15 urnem razpolovnem času darunavirja v prisotnosti ritonavirja in priporočenem režimu odmerjanja na približno 12 ur. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Bolniki s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughovi lestvici). Zdravila PREZISTA ne smete uporabljati v kombinaciji z rifampicinom, saj lahko njuna sočasna uporaba povzroči bistveno zmanjšanje plazemske koncentracije darunavirja. To lahko vodi do izgube terapevtskega učinka darunavirja (glejte poglavje 4.5). Med jemanjem zdravila PREZISTA se ne sme uporabljati rastlinskih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), ker lahko pride do zmanjšanja plazemskih koncentracij in kliničnega učinka darunavirja (glejte poglavje 4.5). Kontraindicirana je sočasna uporaba zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja in učinkovin, pri katerih je očistek v veliki meri odvisen od CYP3A in pri katerih so povišane plazemske koncentracije povezane z resnimi in/ali življenje ogrožujočimi dogodki. Med te učinkovine sodijo npr. antiaritmiki (amiodaron, bepridil, kinidin, sistemsko dani lidokain), antihistaminiki (astemizol, terfenadin), alkaloidi ergot (npr. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin in metilergonovin), učinkovine, ki vplivajo na motiliteto prebavnega trakta (cisaprid), nevroleptiki (pimozid, sertindol), sedativi/hipnotiki (triazolam, peroralno dani midazolam) in inhibitorji HMG-CoA reduktaze (simvastatin in lovastatin) (glejte poglavje 4.5). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Bolnike opozorite, da sedanja protiretrovirusna terapija ne pozdravi okužbe s HIV in ni dokazano, da bi preprečevala prenos virusa HIV na druge s krvjo ali spolnim odnosom. Še naprej morajo uporabljati ustrezne previdnostne ukrepe. Zdravilo PREZISTA smete uporabljati le v kombinaciji s 100 mg ritonavirja kot sredstva za farmakokinetično okrepitev (glejte poglavje 5.2). Povečanje odmerka ritonavirja, nad vrednost priporočeno v poglavju 4.2, ni pomembno vplivalo na koncentracijo darunavirja in zato ni priporočljivo. Starostniki: Ker so podatki o uporabi zdravila PREZISTA pri bolnikih starih 65 let ali več omejeni, je potrebna previdnost pri uporabi zdravila PREZISTA pri starostnikih, ker je pri njih pogostejše slabše delovanje jeter, druge sočasne bolezni ali druge terapije (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Darunavir se veže predvsem na plazemski alfa-1 kisli glikoprotein. Ta vezava na protein je odvisna od koncentracije in kaže na nasičenje vezavnih mest. Zato ne moremo izključiti zamenjave z drugimi zdravili, ki se z veliko afiniteto vežejo na alfa-1 kisli glikoprotein. Darunavir vsebuje sulfonamidno skupino. Pri uporabi zdravila PREZISTA pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na sulfonamide je potrebna previdnost. V kliničnem razvojnem programu so poročali o resnih kožnih izpuščajih, vključno z multiformnim eritemom in Stevens-Johnsonovem sindromu. Če se razvije resen kožni izpuščaj, je treba zdravljenje z zdravilom PREZISTA prekiniti.

3

Bolniki z drugimi boleznimi ali motnjami Jetrne bolezni Pri bolnikih s sočasno hudo jetrno okvaro niso dokazali varnosti in učinkovitosti zdravila PREZISTA, zato je zdravilo PREZISTA kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je treba zdravilo PREZISTA uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2). Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s kombinirano protiretrovirusno terapijo, obstaja povečano tveganje za pojav resnih in potencialno usodnih jetrnih neželenih učinkov. Prosimo, da v primeru kombinirane protiretrovirusne terapije za hepatitis B ali C, preberete tudi navodila za uporabo teh sočasno uporabljenih zdravil. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja jeter, vključno s kroničnim hepatitisom so, med kombinirano protiretrovirusno terapijo, motnje delovanja jeter lahko pogostejše in jih je treba spremljati v skladu s standardno prakso. Če opazite znake poslabševanja jetrne bolezni pri teh bolnikih, zdravljenje po potrebi prekinite ali ukinite. Ledvične bolezni Pri bolnikih z ledvično okvaro posebna opozorila ali prilagoditve odmerka niso potrebna. Ker se darunavir in ritonavir v veliki meri vežeta na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da bi ju lahko v večji meri odstranili s hemodializo ali peritonealno dializo. Zato pri teh bolnikih posebna opozorila ali prilagoditve odmerka niso potrebna (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Bolniki s hemofilijo Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o povečanih krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozo. Nekaterim bolnikom so dali dodatne količine faktorja VIII. Pri več kot polovici prijavljenih primerov so z zdravljenjem z zaviralci proteaz nadaljevali ali so le-tega ponovno uvedli, če je bilo ukinjeno. Predpostavlja se, da gre za vzročno povezavo, vendar mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolniki s hemofilijo se morajo zavedati možnosti povečanih krvavitev. Sladkorna bolezen/hiperglikemija Pri bolnikih na protiretrovirusni terapiji, vključno z zaviralci proteaz, so poročali o primerih novonastale sladkorne bolezni, hiperglikemije ali poslabšanju obstoječe sladkorne bolezni. Pri nekaterih od teh bolnikov je bila hiperglikemija huda in v nekaterih primerih tudi povezana s ketoacidozo. Mnogi bolniki so imeli še druge bolezni in nekatere od njih so zahtevale zdravljenje z zdravili, ki jih povezujejo z nastankom sladkorne bolezni ali hiperglikemije. Prerazporeditev maščevja in presnovne motnje Pri bolnikih, okuženih s HIV, je bila kombinirana protiretrovirusna terapija povezana s prerazporeditvijo telesnega maščevja (lipodistrofijo). Dolgoročne posledice tega neželenega učinka trenutno še niso znane in poznavanje tega mehanizma ni popolno. Obstaja hipoteza o povezavi med visceralno lipomatozo in zaviralci proteaz ter lipoatrofijo in NRTI. Z večjim tveganjem za lipodistrofijo so povezovali posamezne dejavnike, kot so večja starost in dejavnike, povezane z zdravilom, na primer daljše trajanje protiretrovirusnega zdravljenja in s tem povezane presnovne motnje. Pri kliničnem pregledu je treba ovrednotiti tudi telesne znake prerazporeditve telesnega maščevja. Po potrebi izmerite serumske lipide in glukozo na tešče. Zdravljenje teh motenj je odvisno od kliničnega stanja bolnika (glejte poglavje 4.8). Osteonekroza Kljub temu, da so ocenili, da je vzrokov več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, visokim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART - Combination Antiretroviral Therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniški nasvet če se pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave pri gibanju. Sindrom imunske reaktivacije

4

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo hudo imunsko pomanjkanje v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (CART - Combination Antiretroviral Therapy), se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične povzročitelje bolezni in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Značilno so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART. Sem sodijo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci (prej znana kot Pneumocystis carinii). Vse simptome okužbe je treba ovrednotiti in če je potrebno, uvesti primerno zdravljenje. V kliničnih preskušanjih z zdravilom PREZISTA in 100 mg ritonavirja so opazili tudi reaktivacijo virusov herpes simplex in herpes zoster. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili Posamezne študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so bile opravljene, pri odmerkih darunavirja, ki so bili nižji od priporočenega. Zato so lahko učinki sočasne uporabe zdravil podcenjeni in je zaradi varnosti potrebno spremljanje. Za podrobnejše podatke o medsebojnih delovanjih z drugimi zdravili glejte poglavje 4.5. Tablete PREZISTA vsebujejo barvilo oranžno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Tako darunavir kot ritonavir sta zaviralca izooblike CYP3A4. Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja ter zdravil, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A4, lahko povzroči povečano sistemsko izpostavljenost takšnim zdravilom, kar bi lahko povečalo ali podaljšalo njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja ne smete sočasno uporabljati z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A4 in pri katerih je povečana sistemska izpostavljenost povezana z resnimi in/ali smrtno nevarnimi neželenimi učinki (majhna terapevtska širina). Med ta zdravila sodijo amiodaron, bepridil, kinidin, sistemsko dani lidokain, astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin in alkaloidi ergot (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin in metilergonovin) (glejte poglavje 4.3). Skupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je privedel do približno 14-kratnega povečanja sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Zdravilo PREZISTA smete torej uporabljati samo v kombinaciji s 100 mg ritonavirja kot sredstva za farmakokinetično okrepitev (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Posamezne študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili (glejte preglednice v nadaljevanju) so bile opravljene pri odmerkih darunavirja, ki so bili nižji od priporočenega. Zato so lahko učinki sočasne uporabe zdravil podcenjeni in je zaradi varnosti potrebno spremljanje. Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju/ritonavirju Darunavir in ritonavir se presnavljata z encimom CYP3A. Pričakovano je, da zdravila, ki inducirajo aktivnost encima CYP3A, povečajo očistek darunavirja in ritonavirja in posledično znižajo plazemske koncentracije darunavirja in ritonavirja (npr. rifampicin, rifabutin, šentjanževka, lopinavir). Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z zdravili, ki inhibirajo encim CYP3A, lahko zmanjša očistek darunavirja in ritonavirja in posledično zveča plazemske koncentracije darunavirja in ritonavirja (npr. indinavir, sistemsko dani azoli, kot sta ketokonazol in klotrimazol). Te interakcije so opisane v spodnjih preglednicah. Preglednica medsebojnih delovanj z drugimi zdravili Interakcije med darunavirjem/ritonavirjem in zaviralci proteaz, drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami in ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v spodnjih preglednicah (povečanje je prikazano z “↑”, zmanjšanje z “↓”, brez spremembe “↔”, jemanje dvakrat na dan kot “b.i.d.” in enkrat na dan kot “q.d.”).

5

Medsebojna delovanja-darunavir/ritonavir z zaviralci proteaz (ZP)

Učinkovitost in varnost uporabe zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja in katerimkoli drugim ZP (npr. (fos)amprenavir, nelfinavir in tipranavir) ni bila dokazana pri bolnikih s HIV. Na splošno, dvojna terapija z zaviralci proteaz ni priporočljiva.

Sočasno uporabljeno

zdravilo

Odmerek sočasno

uporabljenega zdravila (mg)

Odmerek darunavir/ritonavir

(mg)

Preskušano zdravilo

AUC Cmin

Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d. 300/100 b.i.d. lopinavir ↑ 37% ↑ 72% darunavir ↓ 53% ↓ 65% Kombiniranje zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja in lopinavir/ritonavirja ni

priporočljivo. Sakvinavir 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. darunavir ↓ 26% ↓ 42% Študija z okrepljenim sakvinavirjem ni pokazala pomembnega učinka

darunavirja na sakvinavir. Kombiniranje zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja in sakvinavirja ni priporočljivo.

Indinavir 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. indinavir ↑ 23% ↑ 125% darunavir ↑ 24% ↑ 44% Pri uporabi v kombinaciji z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja bo, v

primeru intolerance, morda potrebno znižati odmerek indinavirja z 800 mg b.i.d. na 600 mg b.i.d..

Atazanavir 300 q.d. 400/100 b.i.d. atazanavir ↔ ↔ darunavir ↔ ↔ Darunavir/ritonavir ni pomembno vplival na izpostavljenost atazanavirju, 90%

CI za Cmin je bil 99-234%. Atazanavir lahko uporabljamo sočasno z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja.

Medsebojna delovanja-darunavir/ritonavir z drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami Sočasno

uporabljeno zdravilo

Odmerek sočasno

uporabljenega zdravila (mg)

Odmerek darunavir/ritonavir

(mg)

Preskušano zdravilo

AUC Cmin

Efavirenz 600 q.d. 300/100 b.i.d. efavirenz ↑ 21% ↑ 17% darunavir ↓ 13% ↓ 31%

Zaradi indukcije CYP3A4 efavirenz zmanjša plazemske koncentracije darunavirja. Darunavir/ritonavir, zaradi dodatnega zaviranja CYP3A4, poveča plazemske koncentracije efavirenza. Kadar se zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja daje v kombinaciji z efavirenzem, bo zaradi povečane izpostavljenostu efavirenzu, morda potrebno klinično spremljanje zaradi možnosti pojava toksičnosti za osrednji živčni system.

Nevirapin 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. nevirapin ↑ 27% ↑ 47% darunavir ↔ ↔

Zaradi zaviranja CYP3A4, darunavir/ritonavir poveča plazemske koncentracije nevirapina. Ker ta razlika ne šteje za klinično pomembno, lahko zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja kombinirate z nevirapinom brez prilagajanja odmerkov.

Tenofovir 300 q.d. 300/100 b.i.d. tenofovir ↑ 22% ↑ 37% darunavir ↔ ↔

Razlog za povečanje plazemskih koncentracij tenofovirja je verjetno učinek ritonavirja na MDR-1 transport v ledvičnih tubulih. Kadar se PREZISTA s 100 mg ritonavirja daje v kombinaciji s tenofovirjem, še posebej pri bolnikih s sistemsko ali ledvično boleznijo, ali pri bolnikih, ki jemljejo nefrotoksična zdravila, bo morda potrebno spremljanje ledvične funkcije.

6

Zidovudin Didanozin Zalcitabin Emtricitabin Stavudin Lamivudin Abakavir

Zaradi različnih poti izločanja ostalih NRTI (nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze) (zidovudin, zalcitabin, emtricitabin, stavudin, lamivudin), ki se izločajo predvsem skozi ledvice ter didanozina in abakavirja, katerih presnova ne poteka preko CYP450, ni pričakovati medsebojnih delovanj med temi zdravili in zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja.

Medsebojna delovanja-darunavir/ritonavir z ne-protiretrovirusnimi zdravili Sočasno

uporabljeno zdravilo

Odmerek sočasno

uporabljenega zdravila (mg)

Odmerek darunavir/ritonavir

(mg)

Preskušano zdravilo

AUC Cmin

Antiaritmiki Digoksin 0,4 mg enkratni

odmerek 600/100 b.i.d. digoksin ↑ 60% ND

Darunavir/ritonavir poveča plazemske koncentracije digoksina. Verjetna razlaga za to je zaviranje Pgp. Zaradi ozke terapevtske širine digoksina, se priporoča, da se v primeru, ko se digoksin predpisuje bolnikom, ki se že zdravijo z darunavir/ritonavirjem, na začetku predpiše najnižji možen odmerek digoksina. Odmerek digoksina se previdno prilagaja tako, da je dosežen želen klinični učinek, pri čemer se ocenjuje celotno klinično stanje bolnika.

Antibiotiki Klaritromicin 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. klaritromicin ↑ 57% ↑ 174%

darunavir ↔ ↔ Darunavir/ritonavir poveča plazemske koncentracije klaritromicina, kar je

posledica zaviranja CYP3A4 in verjetno tudi Pgp. Koncentracije presnovka 14-hidroksi-klaritromicina niso bile zaznavne. Potrebna je previdnost in klinično spremljanje. Pri bolnikih z ledvično okvaro, je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka klaritromicina.

Antikoagulanti Varfarin Koncentracije varfarina so lahko spremenjene ob sočasni uporabi darunavirja z

ritonavirjem. Ob sočasni uporabi varfarina in zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja je treba spremljati internacionalno normalizirano razmerje (INR).

Antiepileptiki Fenobarbital Fenitoin Karbamazepin

Fenobarbital, fenitoin in karbamazepin so induktorji encimov CYP450. Zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja ne smete uporabljati v kombinaciji s temi zdravili, saj lahko njihova sočasna uporaba povzroči bistveno zmanjšanje plazemskih koncentracij darunavirja.

Antimikotiki Vorikonazol Sočasne uporabe vorikonazola in darunavirja, skupaj s 100 mg ritonavirja niso

preučevali. Vorikonazol se presnavlja z izoencimi citokroma P450 (CYP2C19, CYP2C9 in CYP3A4). Ritonavir, ki lahko inducira nekatere od teh encimov, lahko zmanjša plazemske koncentracije vorikonazola. Vorikonazola se ne sme sočasno uporabljati z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja razen, če ocena razmerja med tveganjem in koristjo opravičuje uporabo vorikonazola.

Ketokonazol 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. ketokonazol ↑ 212% ↑ 868%

darunavir ↑ 42% ↑ 73% Ketokonazol je močan zaviralec in substrat za CYP3A4. Potrebna je previdnost

in klinično spremljanje bolnika. Kadar je potrebna sočasna uporaba teh učinkovin, dnevni odmerek ketokonazola ne sme preseči 200 mg.

7

Itrakonazol Tako kot ketokonazol, je tudi itrakonazol močan zaviralec in substrat za CYP3A4. Sočasna sistemska uporaba itrakonazola in darunavirja skupaj s 100 mg ritonavirja lahko poveča plazemske koncentracije darunavirja. Ob sočasni uporabi z darunavirjem s 100 mg ritonavirja se lahko povečajo tudi plazemske koncentracije itrakonazola. Potrebna je previdnost in klinično spremljanje bolnika. Kadar je potrebna sočasna uporaba teh učinkovin, dnevni odmerek itrakonazola ne sme preseči 200 mg.

Klotrimazol Sočasna sistemska uporaba klotrimazola in darunavirja skupaj s 100 mg

ritonavirja lahko poveča plazemske koncentracije darunavirja. To je bilo potrjeno z uporabo populacijskega farmakokinetičnega modela. Mediana vrednost AUC24h

se je pri bolnikih, ki so jemali klotrimazol, od celokupne mediane povečala za 33%. Kadar je potrebna sočasna uporaba s klotrimazolom, je potrebna previdnost in klinično spremljanje bolnika.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov Felodipin Nifedipin Nicardipin

Darunavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato lahko pričakujemo povečanje plazemskih koncentracij zaviralcev kalcijevih kanalčkov, ki so substrati za CYP3A4. Kadar ta zdravila dajete skupaj z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja, je priporočljivo klinično spremljati terapevtske in neželene učinke.

Zaviralci HMG-CoA reduktaze Lovastatin Simvastatin

Presnova lovastatina in simvastatina je močno odvisna od CYP3A4, zato lahko pričakujemo izrazito povečanje plazemskih koncentracij pri njihovi sočasni uporabi z darunavirjem skupaj s 100 mg ritonavirja. To lahko povzroči miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Zato je sočasna uporaba zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja z lovastatinom in simvastatinom kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Atorvastatin 10 q.d. 300/100 b.i.d. atorvastatin 3-4 krat

↑ 3-4 krat

↑ darunavir ND ND

Izsledki preskušanja medsebojnih delovanj kažejo, da je izpostavljenost atorvastatinu (10 mg q.d) v kombinaciji z darunavirjem/ritonavirjem (300/100 mg b.i.d) le za 15 % manjša od tiste pri samem atorvastatinu (40 mg q.d). Če želite uporabljati atorvastatin in zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja, je priporočljivo začeti z odmerkom atorvastatina 10 mg q.d. Postopno povečevanje odmerka atorvastatina lahko prilagodite kliničnemu odzivu bolnika.

Pravastatin 40 mg enkratni

odmerek 600/100 b.i.d. pravastatin 0-5 krat

↑ ND

Darunavir/ritonavir pri večini preiskovancev ni povečal izpostavljenosti pravastatinu po enkratnem odmerku. Pri nekaterih preiskovancih je prišlo do največ 5-kratnega povečanja izpostavljenosti pravastatinu. Če je potrebna sočasna uporaba pravastatina in zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najnižjim možnim odmerkom pravastatina, ki ga nato, ob spremljanju varnosti, povečujete do kliničnega učinka.

Hormonski kontraceptivi Etinilestradiol 35 μg/1 mg q.d. 600/100 b.i.d. etinilestradiol ↓ 44% ↓ 62% Noretisteron noretisteron ↓ 14% ↓ 30% Pri sočasni uporabi estrogenskih kontraceptivov in zdravila PREZISTA s 100 mg

ritonavirja je treba uporabljati dodatne kontracepcijske metode ali dodatne zaščitne ukrepe. Pri bolnikih, ki uporabljajo estrogene za nadomestno hormonsko zdravljenje, je treba spremljati znake pomanjkanja estrogenov.

Imunosupresivi

8

Ciklosporin Takrolimus Sirolimus

Izpostavljenost ciklosporinu, takrolimusu in sirolimusu je pri njihovi sočasni uporabi z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja povečana. Pri sočasni uporabi je priporočljivo spremljanje terapevtske koncentracije imunosupresivne učinkovine.

Antagonisti receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke Ranitidin 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. darunavir ↔ ↔ Na podlagi teh izsledkov lahko zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja

uporabljamo sočasno z antagonisti receptorjev H2, brez prilagajanja odmerka.

Omeprazol 20 q.d. 400/100 b.i.d. darunavir ↔ ↔ Na podlagi teh izsledkov lahko zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja

uporabljamo sočasno z zaviralci protonske črpalke, brez prilagajanja odmerka. Opiodi Metadon Pri sočasni uporabi metadona in zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja je

treba spremljati bolnike zaradi možnosti pojava opiatnega abstinenčnega sindroma, ker ritonavir inducira presnovo metadona, kar vodi do zmanjšanja njegovih plazemskih koncentracij. Glede na bolnikov klinični odziv po potrebi razmislite o povečanju odmerka metadona.

Zaviralci PDE-5 Sildenafil Vardenafil Tadalafil

V študiji medsebojnih delovanj so opažali podobno sistemsko izpostavljenost sildenafilu pri zaužitju enkratnega odmerka 100 mg samega sildenafila in enkratnega odmerka 25 mg sildenafila skupaj z darunavirjem/ritonavirjem (400/100 mg b.i.d.). Pri sočasni uporabi zaviralcev PDE-5 z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja je potrebna previdnost. Če je indicirana sočasna uporaba zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja s sildenafilom, vardenafilom ali tadalafilom, je priporočljivo uporabiti sildenafil v enkratnem odmerku največ 25 mg v 48 urah, vardenafil v enkratnem odmerku največ 2,5 mg v 72 urah ali tadalafil v enkratnem odmerku največ 10 mg v 72 urah.

Rifamicini Rifabutin Rifabutin je induktor in substrat encimov CYP450. Pričakujemo lahko, da bo

sočasna uporaba rifabutina in zdravila darunavirja z ritonavirjem povečala izpostavljenost rifabutinu in zmanjšala izpostavljenost darunavirju. Pri sočasni uporabi ni priporočljivo uporabljati standardnega odmerka rifabutina, ker je lahko povezan s pojavom intolerance na rifabutin. Če je indicirano, je pri kombiniranju z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja priporočljivo dajati rifabutin v odmerku 150 mg enkrat vsak drugi dan. Treba je upoštevati uradne smernice za zdravljenje tuberkuloze pri bolnikih, okuženih s HIV.

Rifampicin Rifampicin je močan induktor presnove s CYP450. Zdravilo PREZISTA s

100 mg ritonavirja se ne sme uporabljati v kombinaciji z rifampicinom, saj sočasna uporaba lahko povztroči pomembno zmanjšanje plazemskih koncentracij darunavirja (glejte poglavje 4.3).

Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) Paroksetin 20 q.d. 400/100 b.i.d. paroksetin ↓ 39% ↓ 37%

darunavir ↔ ↔

Sertralin 50 q.d. 400/100 b.i.d. sertralin ↓ 49% ↓ 49% darunavir ↔ ↔

9

Pri sočasni uporabi SSRI z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja priporočamo skrbno prilagajanje odmerka SSRI na podlagi klinične ocene učinka antidepresiva. Učinek zdravljenja z antidepresivom je treba spremljati tudi pri bolnikih na stabilnem odmerku sertralina ali paroksetina, ki začnejo zdravljenje z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja.

Steroidi Flutikazon- propionat

V kliničnem preskušanju, v kateri so pri zdravih prostovoljcih 7 dni sočasno uporabljali 100 mg ritonavirja v kapsulah (dvakrat na dan) s 50 µg flutikazonpropionata (štirikrat na dan intranazalno), so se plazemske koncentracije flutikazonpropionata pomembno povečale, medtem, ko so se intrinzične koncentracije kortizola zmanjšale za približno 86% (90% interval zaupanja 82%-89%). Kadar se flutikazon inhalira, lahko pričakujemo večje učinke. Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno dani flutikazonpropionat, so poročali o sistemskih učinkih kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze. Ti učinki se lahko pojavijo tudi pri drugih kortikosteroidih, ki se presnavljajo preko P450 3A, npr.: budezonid. Zato sočasna uporaba zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja ni priporočena, razen če morebitna korist zdravljenja odtehta tveganje, ki ga predstavljajo sistemski učinki kortikosteroidov. Ob natančnem spremljanju lokalnih in sistemskih učinkov, je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka glukokortikoida ali zamenjavi s kortikosteroidom, ki ni substrat za CYP3A4 (npr.: beklometazon). Nadalje bo morda v daljšem časovnem obdobju potrebno postopno zmanjševanje odmerka (v primeru ukinitve glukokortikoidov). Učinek visoke sistemske izpostavljenosti flutikazonu na plazemske koncentracije ritonavirja ni znan.

Deksametazon Sistemsko dan deksametazon inducira CYP3A4 in lahko zmanjša izpostavljenost

darunavirju, zato je treba to kombinacijo uporabljati previdno. Drugo Šentjanževka Med jemanjem zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja se ne sme uporabljati

pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), ker lahko pride do pomembnega zmanjšanja plazemskih koncentracij darunavirja in tudi ritonavirja. To je posledica indukcije encimov, ki presnavljajo darunavir, s šentjanževko. Če bolnik šentjanževko že uporablja, je treba prekiniti njeno jemanje in, če je mogoče, preveriti virusne koncentracije. Po prekinitvi uporabe šentjanževke se lahko izpostavljenost darunavirju (in tudi ritonavirju) poveča. Učinek indukcije encimov je lahko prisoten še vsaj 2 tedna po prekinitvi zdravljenja s šentjanževko (glejte poglavje 4.3).

4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro kontroliranih preskušanj z darunavirjem. Študije na živalih ne kažejo na posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja smemo uporabljati med nosečnostjo le, če morebitna korist odtehta možno tveganje. Dojenje Da bi preprečili prenos okužbe s HIV, okuženim ženskam pod nobenim pogojem ne priporočamo dojenja. Ni znano, ali se darunavir izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se darunavir izloča v mleko in pri visokih koncentracijah (1000 mg/kg/dan) povzroča toksične učinke. Materam je treba naročiti, naj ne dojijo, če jemljejo zdravilo PREZISTA. Plodnost

10

O učinkih darunavirja na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri dajanju darunavirja podganam ni bilo učinkov na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3). 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študij o vplivu zdravila PREZISTA v kombinaciji z ritonavirjem na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Pri nekaterih bolnikih so poročali o omotici med zdravljenjem s shemami, ki so vključevale zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja. To je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje s stroji (glejte poglavje 4.8). 4.8 Neželeni učinki Podatki o varnosti temeljijo na študijah, v katerih so uporabljali eksperimentalne in komercialne formulacije darunavirja. V primerjavi z eksperimentalnimi je bila biološka uporabnost komercialnih formulacij večja za približno 20%. V kliničnih preskušanjih so ocenili varnost darunavirja pri omejenem številu bolnikov, ki so jemali zdravila z možnimi medsebojnimi delovanji. Pri bolnikih, ki jemljejo NNRTI, varnosti darunavirja niso ocenjevali, zato pridobljeni podatki niso povsem uporabni za bolj splošno uporabo darunavirja. Podatki o varnosti zdravila PREZISTA 600 mg s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan so iz dveh odprtih preskušanj faze IIb, ki še tečeta, in so bili dopolnjeni s podatki iz dveh odprtih preskušanj v katerih je bilo skupno 458 bolnikov, ki so zdravljenje pričeli s priporočenim odmerkom (de novo bolniki). Štirideset odstotkov teh bolnikov je imelo najmanj en z zdravilom povezan neželen učinek . Pri de novo bolnikih so bili najpogosteje (≥ 2%) poročani neželeni učinki z jakostjo najmanj 2, za katere so menili, da bi lahko bili povezani z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja, driska (2,6%), bruhanje (2,2%) in hipertrigliceridemija (2,0%). Večina neželenih učinkov (NU), poročanih med zdravljenjem z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan, je bilo jakosti 1 do 2. Najpogosteje poročani neželeni učinki katerekoli jakosti so bili navzea (7,2%), driska (6,6%) in glavobol (3,3%). Vsi drugi neželeni učinki so bili poročani pri manj kot 3% bolnikov. Pri 1% bolnikov so ukinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih (OS) in po pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Po pogostnosti so opredeljeni kot pogosti (≥ 1/100, do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100). Neželeni učinki poročani pri de novo bolnikih (stopnje 1 – 4) so povzete v nadaljevanju. Pogostnost je izračunana glede na neželene reakcije, za katere so raziskovalci menili, da jih lahko pripišemo zdravilu PREZISTA s 100 mg ritonavirja (t.j. da gre vsaj za mogočo vzročno povezavo). OS Neželena reakcija (NR) Pogostnost Preiskave povečana koncentracija

alanin-aminotransferaze, kreatinina v krvi, amilaze v krvi, aspartataminotransferaze, gamaglutamiltransferaze, lipaze, glukoze, alkalne fosfataze, sečnine v krvi

občasni

Srčne bolezni miokardni infarkt, nenormalen elektrokardiogram, tahikardija, dilatacija atrijev

občasni

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

nevtropenija, trombocitopenija občasni

Bolezni živčevja glavobol, vrtoglavica periferna nevropatija, parestezija, hipestezija, motnje spomina, somnolenca, prehodna ishemična ataka, motnje pozornosti, motnje koordinacije, sinkopa

pogosti občasni

Očesne bolezni keratokonjunktivitis sicca občasni

11

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

vrtoglavica občasni

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

dispneja, kašelj, kolcanje občasni

Bolezni prebavil bruhanje, driska, navzea, bolečina v trebuhu, zaprtje, vetrovi, napihnjenost trebuha, dispepsija suha usta, prekomerno izločanje sline, razjede na jeziku

pogosti občasni

Bolezni sečil akutna ledvična odpoved, poliurija, ledvična insuficienca, nefrolitiaza, disurija, nokturija, proteinurija

občasni

Bolezni kože in podkožja lipoatrofija, multiformni eritem* medikamentozni dermatitis, vnetje kože, nočno znojenje, hiperhidroza, alopecija, makulopapulozni izpuščaj, alergijski dermatitis, ekcem, toksični kožni izpuščaj, suha koža, pruritus, edem obraza, urtikarija

občasni

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

artralgije, bolečine v udih, mialgija, osteopenija, osteoporoza, mišični krči

občasni

Bolezni endokrinega sistema hipotiroidizem občasni Presnovne in prehranske motnje hipertrigliceridemija, anoreksija

sladkorna bolezen, hiperholesterolemija, polidipsija, hiperlipidemija, prerazporeditev maščevja, zmanjšan apetit, povečana telesna masa, hiponatremija, debelost

pogosti občasni

Infekcijske in parazitske bolezni folikulitis občasni Žilne bolezni hipertenzija, zardevanje občasni Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

astenija, izčrpanost pireksija, hipertermija, periferni edem, okorelost

pogosti občasni

Motnje reprodukcije in dojk ginekomastija, erektilna disfunkcija občasni Psihiatrične motnje nespečnost

tesnoba, stanje zmedenosti, dezorientacija, razdražljivost, spremenjeno razpoloženje, nočne more

pogosti občasni

* Poročan pri drugem odmerku. Nenormalni laboratorijski izvidi Med nenormalnimi kliničnimi laboratorijskimi izvidi, ki so se pojavili med zdravljenjem (stopnje 3 ali 4) in so jih opazili pri de novo bolnikih ter jih prijavljali s pogostnostjo 2 % preiskovancev ali več, so bili zvišanje vrednosti trigliceridov (8,6 %), pankreatične amilaze (6,6 %), skupne vrednosti holesterola (4,9 %), vrednosti gamaglutamiltransferaze (γGT) (3,8 %), parcialnega tromboplastinskega časa (PTČ) (3,6 %), pankreatične lipaze (3,5 %), alanin-aminotransferaze (ALT) (2,4 %) in aspartat-aminotransferaze (AST) (2,2 %) ter zmanjšanje števila levkocitov (6,4 %), nevtrofilcev (4,7 %), skupnega absolutnega števila nevtrofilcev (4,2 %) in limfocitov (3,8 %). Vse druge nenormalne laboratorijske parametre so opazili pri manj kot 2 % preiskovancev. V preskušanjih z zdravilom PREZISTA s 100 mg ritonavirja, ki še potekajo, so poročali o resnih primerih kožnih izpuščajev, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (redko). Kombinirana protiretrovirusna terapija je bila povezana s prerazporeditvijo maščevja v telesu (lipodistrofija) pri bolnikih okuženih s HIV, vključno z izginevanjem perifernega in obraznega podkožnega maščevja, povečano količino maščevja v trebušni votlini in ob notranjih organih, hipertrofijo dojk in kopičenjem maščevja na hrbtu in vratu (bivolja grba) (glejte poglavje 4.4).

12

Kombinirana protiretrovirusna terapija je bila povezana tudi z motnjami presnove, na primer s hipertrigliceridemijo, hiperholesterolemijo, rezistenco na insulin, hiperglikemijo in hiperlaktatemijo (glejte poglavje 4.4). Pri uporabi zaviralcev proteaz, še posebej pri kombiniranju z NRTI, so poročali o zvišanih vrednostih CPK, mialgiji, miozitisu in redko rabdomiolizi. Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART). Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih okuženih s HIV, ki imajo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe (glejte poglavje 4.4). Obstajajo poročila o povečanju spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo, ki prejemajo zaviralce retrovirusnih proteaz (glejte poglavje 4.4). Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C Med 458 bolniki, ki so prejemali zdravilo PREZISTA skupaj z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), jih je bilo 59 okuženih tudi s kroničnim hepatitisom B ali C. Pri bolnikih s sočasno okužbo je povečanje koncentracij jetrnih transaminaz bolj verjetno (pred zdravljenjem in kot posledica zdravljenja), kot pri bolnikih, ki nimajo virusnega hepatitisa (glejte poglavje 4.4). 4.9 Preveliko odmerjanje Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja pri ljudeh so omejene. Zdravim prostovoljcem so dajali enkratne odmerke do 3200 mg peroralne raztopine samega darunavirja in do 1600 mg darunavirja v tabletah, v kombinaciji z ritonavirjem brez kakršnihkoli škodljivih simptomatičnih učinkov. Za preveliko odmerjanje zdravila PREZISTA ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila PREZISTA sestoji iz splošnih podpornih ukrepov, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika. Če je indicirano, lahko s sprožanjem bruhanja ali izpiranjem želodca odstranimo neabsorbirano učinkovino iz telesa. Kot pomoč pri odstranjevanju neabsorbirane učinkovine lahko uporabimo tudi aktivno oglje. Ker je darunavir v velikem odstotku vezan na beljakovine, je malo verjetno, da bi lahko s hemodializo odstranili pomembno večjo količino učinkovine. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, oznaka ATC: J05AE10. Mehanizem delovanja Darunavir je zaviralec proteaze HIV-1 (KD 4,5 x 10-12 M). Selektivno zavira cepljenje poliproteinov Gag-Pol, ki jih kodira virus HIV v z virusom okuženih celicah in tako preprečuje nastajanje zrelih infektivnih virusnih delcev. Protivirusno delovanje in vitro Darunavir je pokazal učinkovitost proti laboratorijskim sevom in kliničnim izolatom HIV-1 ter proti laboratorijskim sevom HIV-2 v akutno okuženih celičnih linijah T celic, človeških mononuklearnih celicah iz periferne krvi in človeških monocitih/makrofagih z medianimi vrednostmi EC50 v razponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir je pokazal protivirusno delovanje in vitro proti

13

širokemu razponu primarnih izolatov HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) in skupine O, z vrednostmi EC50 od < 0,1 do 4,3 nM. Te vrednosti EC50 so precej nižje od 50% razpona koncentracij, ki so toksične za celice - od 87 µM do > 100 µM. V prisotnosti človeškega seruma se vrednost EC50 za darunavir poveča za faktor 5,4 (mediana vrednost). Darunavir je pokazal sinergistično protivirusno delovanje, ko so ga proučevali v kombinaciji z zaviralci proteaz ritonavirjem, nelfinavirjem ali amprenavirjem, ter aditivno protivirusno delovanje, ko so ga proučevali v kombinaciji z zaviralci proteaz indinavirjem, sakvinavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem ali tipranavirjem, z N(t)RTI-ji zidovudinom, lamivudinom, zalcitabinom, didanozinom, stavudinom, abakavirjem, emtricitabinom ali tenofovirjem, z NNRTI nevirapinom, delavirdinom ali efavirenzom in z zaviralcem fuzije enfuvirtidom. Med darunavirjem in katerim od teh protiretrovirusnih zdravil niso opazili antagonizma. Odpornost In vitro selekcija virusa, odpornega na darunavir, iz divjega tipa HIV-1 je bila dolgotrajna (do 2 leti). Selekcionirani virusi niso mogli rasti pri koncentracijah darunavirja nad 220 nM. Virusi, selekcionirani v teh pogojih, ki so imeli zmanjšano občutljivost na darunavir (razpon: 6 do 21-kratnik), so imeli 3 do 6 substitucij aminokislin v genu za proteazo. Ugotavljanje determinant zmanjšane občutljivosti na darunavir pri teh virusih še poteka. In vitro selekcija virusa HIV-1, odpornega za darunavir (razpon: od 53 do 641-kratna sprememba vrednosti EC50) izmed 9 sevov HIV-1 z več mutacijami, povezanimi z odpornostjo na zaviralce proteaz, je pokazala, da je v proteazi HIV-1 potrebnih najmanj 8 in vitro selekcioniranih mutacij, da postane virus odporen na darunavir (konformacijsko spremembo [FC] > 10). V preskušanjih POWER 1, 2 in 3 (glejte podpoglavje Klinične izkušnje) pri zdravilu PREZISTA z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan) sta se, pri več kot 20% izolatov, razvili zamenjavi aminokislin V32I in I54L. Pri 10% do 20% izolatov sta se razvili zamenjavi aminokislin L33F, I47V in L89V. Navzkrižna rezistenca Darunavir ima < 10-krat zmanjšano občutljivost v primerjavi z 90 % od 3309 kliničnih izolatov, odpornih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir in/ali tipranavir, kar pomeni, da virusi, odporni za večino zaviralcev proteaz, ostanejo občutljivi za darunavir. Klinične izkušnje Učinkovitost zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja, pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni O učinkovitosti darunavirja, skupaj s 100 mg ritonavirja, pri bolnikih okuženih s HIV-1, ki še niso bili zdravljeni, ni podatkov. Učinkovitost zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja, pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni Dokazi o učinkovitosti zdravila PREZISTA s 100 mg ritonavirja, pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni, temeljijo na preskušanjih: POWER 1 in POWER 2 sta randomizirani, kontrolirani preskušanji, ki sta sestavljeni iz: začetnega dela za ugotavljanje odmerka in iz drugega dolgoročnega dela, v katerem so vsi bolniki, randomizirani v skupino za zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja, prejeli priporočeni odmerek 600/100 mg dvakrat na dan. Za vključitev v ta preskušanja so bili primerni s HIV-1 okuženi bolniki, pri katerih je bil predhodno neučinkovit najmanj en režim zdravljenja z ZP. Bolnike, ki so prejemali zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja in optimirano osnovno shemo zdravljenja (OBR), so primerjali s kontrolno skupino, ki je prejemala shemo z zaviralcem proteaze, ki jo je izbral raziskovalec, in shemo OBR. Shema OBR je vsebovala najmanj 2 NRTI, z ali brez enfuvirtida (ENF). POWER 3: Pri bolnikih, ki so bili že zdravljeni in so sodelovali v nerandomiziranih preskušanjih TMC114-C215 in TMC114-C208, so zbrali še dodatne podatke o učinkovitosti zdravila PREZISTA z

14

ritonavirjem 600/100 mg dvakrat na dan in OBR. Kriteriji za vključitev v preskušanje so bili enaki kot pri preskušanjih POWER 1 in POWER 2, začetne značilnosti pa so bile podobne tistim iz preskušanj POWER 1 in POWER 2. Rezultati 24-tedenske analize: Spodnja preglednica kaže podatke 24-tedenske analize o učinkovitosti priporočenega odmerka zdravila PREZISTA (600 mg) s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan iz zbranih izsledkov preskušanj POWER 1 in POWER 2, pa tudi iz 24-tedenske analize POWER 3. Združeni podatki od preskušanj POWER 1 in

POWER 2 POWER 3

Značilnosti ob začetku zdravljenja

Mediana vrednost HIV-1 RNA v plazmi

4,52 log10 kopij/ml

4,60 log10 kopij/ml

Mediana vrednost št. CD4+ celic 153 x 106 celic/l 115 x 106 celic/l

Izidi PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=131

Kontrolna skupina n=124

Razlika pri zdravljenju

PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=327

HIV-1 RNA log10 sprememba glede na začetne vrednosti (log10 kopij/ml)a

-1,89 (-2,11; -1,68)f

-0,48 (-0,65; -0,31)f

-1,41(LSMb) (-1,67; -1,14)f

1,73 (-1,87; -1,58)

Število celic CD4+ - sprememba glede na začetne vrednosti (x 106/l)c

92 (73; 112)f

17 (0; 35)f

75 (LSMb) (49; 101)f

80 (69; 90)f

HIV RNA ≥ 1 log10 pod začetnimi vrednostmid

92 (70%) (62%; 78%)f

26 (21%) (14%; 28%)f

49% (39%; 60%)e, f

217 (66%) (61%; 71%)f

HIV RNA< 400 kopij/mld

82 (63%) (54%; 71%)f

23 (19%) (12%; 25%)f

44% (33%; 55%)e, f

193 (59%) (54%; 64%)f

HIV RNA < 50 kopij/mld

59 (45%) (37%; 54%)f

15 (12%) (7%; 18%)f

33% (23%; 43%)e, f

141 (43%) (38%; 48%)f

a Bolniki, ki niso dokončali preskušanja, so označeni kot neuspešni: bolnikom, ki so predčasno prenehali sodelovati v preskušanju, so pripisali vrednost spremembe 0.

b Razlike v zdravljenju so izračunane z metodo najmanjših kvadratov iz modela ANOVA, vključno z uporabo stratifikacijskih faktorjev. P vrednost < 0,001.

c Pripisano: prenos zadnjega opažanja. d Pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR. e Intervali zaupanja okrog vrednosti razlik v odzivu: P vrednosti < 0,001. f 95% intervali zaupanja. Začetni genotip ali fenotip in virološki izid V preskušanjih POWER 1, 2 in 3 je bila prisotnost 3 ali več mutacij V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ali M, G73S, L76V, I84V ali L89V ob začetku zdravljenja povezana z zmanjšanim virološkim odzivom na zdravilo PREZISTA s 100 mg ritonavirja. Prisotnost teh posameznih mutacij je bila povezana z mediano vrednostjo z odpornostjo povezanih mutacij 10 PI po IAS-ZDA seznamu mutacij. Odziv na zdravilo PREZISTA z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan) glede na genotip ob začetku zdravljenja*. Kot obravnavano v analizi preskušanj POWER 1, 2 in 3. Število mutacij ob začetku zdravljenja*

Sprememba v log10 virusnega bremena v 24. tednu

Delež bolnikov, z zmanjšanjem ≥ 1 log10 v 24. tednu

Delež bolnikov, z < 50 kopij/ml v 24. tednu

0 – 2 -2,1 78% 213/274

50% 138/274

15

3 -1,12 45% 26/58

22% 13/58

≥ 4 -0,46 27% 11/41

10% 4/41

* Število mutacij iz seznama mutacij, ki so povezane z zmanjšanim odzivom na zdravilo PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ali M, G73S, L76V, I84V ali L89V)

Fenotip darunavirja ob začetku zdravljenja (sprememba občutljivosti glede na vir) se je izkazal kot dejavnik za predvidevanje virološkega izida. Odgovor na zdravilo PREZISTA z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan) glede na fenotip darunavirja ob začetku zdravljenja: Kot obravnavano v analizi preskušanj POWER 1, 2 in 3. Fenotip darunavirja ob začetku zdravljenja n=349

Delež posameznikov z ≥ 1 log10 zmanjšanjem v 24. tednu.

Delež posameznikov z < 50 kopij/ml v 24. tednu

< 10 82% 201/244

53% 129/244

10 – 40 44% 27/62

26% 16/62

> 40 40% 17/43

14% 6/43

Dolgoročni rezultati. Na voljo so dodatni podatki v prid dolgoročne učinkovitosti zdravila PREZISTA z ritonavirjem 600/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih že zdravljenih do 48 tednov, iz analize združenih podatkov za preskušanji POWER 1 in POWER 2. Pri bolnikih, ki so dosegli 48. teden ali so že prej prenehali z zdravljenjem, 48-tedenska analiza kaže, da se delež bolnikov z najmanj 1 zmanjšanjem v log, sčasoma zmanjša (z 69% na 61%), vendar, isti odstotek bolnikov tudi ni imel merljivih vrednosti (< 50 HIV RNA kopij/ml) po 24. tednih oz. po 48 tednih (45% oz. 45%). Zdravilo je pridobilo tako imenovano "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila (EMEA) bo vsako leto ponovno pregledala nove podatke o zdravilu in posodobila povzetek glavnih značilnosti zdravila, če bo potrebno. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Farmakokinetične lastnosti darunavirja pri sočasni uporabi z ritonavirjem so ovrednotili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV-1. Izpostavljenost darunavirju je bila večja pri bolnikih okuženih s HIV-1, kot pri zdravih preiskovancih. Povečana izpostavljenost darunavirju pri bolnikih, okuženih s HIV-1 v primerjavi z zdravimi preiskovanci lahko razložimo z višjimi koncentracijami alfa-1 kislega glikoproteina (AAG) pri bolnikih okuženih s HIV-1, kar je povzročilo večjo vezavo darunavirja na plazemski AAG in zato večje plazemske koncentracije. Darunavir se presnavlja predvsem s CYP3A. Ritonavir zavira CYP3A in tako močno poveča plazemske koncentracije darunavirja. Absorpcija Darunavir se je po peroralni uporabi hitro absorbiral. Darunavir (v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku) je večinoma dosegel največjo plazemsko koncentracijo v 2,5-4,0 urah. Absolutna peroralna biološka uporabnost enkratnega 600 mg odmerka samega darunavirja je bila približno 37% in se je povečala na približno 82% v prisotnosti ritonavirja v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Skupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je bil približno 14-kratno povečanje sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4). Pri jemanju darunavirja (v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku) brez hrane je njegova relativna biološka uporabnost za kar 30% manjša kot pri jemanju s hrano, zato je treba tablete PREZISTA jemati z ritonavirjem in s hrano. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost darunavirju.

16

Porazdelitev Darunavir je v približno 95 % vezan na plazemske beljakovine, predvsem na plazemski alfa-1 kisli glikoprotein. Po intravenskem dajanju je bil volumen porazdelitve samega darunavirja 88,1 ± 59,0 l (povprečna vrednost ± SD). V prisotnosti ritonavirja danega dvakrat na dan, se je volumen porazdelitve darunavirja povečal na 131 ± 49,9 l (povprečna vrednost ± SD). Presnova In vitro eksperimenti s človeškimi jetrnimi mikrosomi (HLM) kažejo, da se darunavir presnavlja predvsem oksidativno. Darunavir se obsežno presnavlja z jetrnim encimskim sistemom CYP in skoraj izključno z izoencimom CYP3A4. Preskušanje z uporabo darunavirja označenega s 14C pri zdravih prostovoljcih, je pokazalo, da je bila večina radioaktivnosti, izmerjene v plazmi po enkratnem 400/100 mg odmerku darunavirja z ritonavirjem posledica starševske učinkovine. Pri človeku so določili najmanj 3 oksidativne presnovke darunavirja. Vsi so pokazali najmanj 10-krat manjšo aktivnost od aktivnosti darunavirja proti divjemu tipu virusa HIV. Izločanje Po 400/100 mg odmerku s 14C označenega darunavirja z ritonavirjem so v seču izmerili približno 79,5 % danega odmerka darunavirja-14C, v blatu pa 13,9 %. Nespremenjenega darunavirja v blatu je bilo približno 41,2 % danega odmerka, v seču pa 7,7 %. Končna razpolovna doba izločanja darunavirja (v kombinaciji z ritonavirjem) je bila približno 15 ur. Intravenski očistek samega darunavirja (150 mg) je bil 32,8 l/h, v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku pa 5,9 l/h. Posebne skupine bolnikov Pediatrija Farmakokinetični podatki pri otrocih in mladostnikih niso na voljo. Starostniki Populacijska analiza farmakokinetike pri bolnikih okuženih s HIV, je pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni bistveno drugačna v razponu starosti, ki so ga proučevali pri bolnikih, okuženih s HIV (od 18 do 75 let) (n=12, starost ≥ 65) (glejte poglavje 4.4). Vendar so bili podatki o bolnikih, starejših od 65 let omejeni. Spol Populacijska analiza farmakokinetike je pokazala nekoliko večjo izpostavljenost darunavirju (16,8 %) pri ženskah, okuženih s HIV, kot pri moških. Ta razlika ni klinično pomembna. Ledvična okvara Izsledki preskušanja masnega ravnovesja z uporabo s 14C označenega darunavirja z ritonavirjem so pokazali, da se približno 7,7 % danega odmerka darunavirja izloči s sečem v nespremenjeni obliki. Čeprav darunavirja niso proučevali pri bolnikih z ledvično okvaro, pa je populacijska analiza farmakokinetike pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni pomembno spremenjena pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro, okuženih s HIV (očistek kreatinina med 30-60 ml/min, n=20) (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Jetrna okvara Darunavir se presnavlja in izloča predvsem prek jeter. Preskušanje večkratnega odmerjanja zdravila PREZISTA z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), je pokazalo, da so bili farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici, n=8) in srednje hudo (razred B po Child-Pughovi lestvici, n=3) jetrno okvaro primerljivi. Učinkov hude jetrne okvare na farmakokinetiko darunavirja še niso preučevali (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4). 5.3 Predklinični podatki o varnosti Pri miših, podganah in psih so bila toksikološka preskušanja opravljena samo z darunavirjem, pri podganah in psih pa v kombinaciji z ritonavirjem.

17

V študijah kronične toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih na podganah in psih so bili učinki zdravljenja z darunavirjem omejeni. Pri glodalcih so bili ključni tarčni organi hematopoetični sistem, koagulacijski sistem, jetra in ščitnica. Opazili so tudi spremenljivo, a omejeno zmanjšanje eritrocitnih parametrov, skupaj s povečanjem aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa. Spremembe so opazili v jetrih (hipertrofija hepatocitov, vakuolizacija, povečanje koncentracij jetrnih encimov) in ščitnici (folikularna hipertrofija). Pri podganah je v primerjavi s samim darunavirjem, pri kombinaciji darunavirja z ritonavirjem prišlo do majhnega povečanja učinkov na parametre eritrocitov, jeter in ščitnice ter povečanja pojavnosti fibroze otočkov trebušne slinavke (samo pri samcih). Pri psih niso opazili večjih znakov toksičnosti ali opredelili ključnih tarčnih organov pri izpostavljenostih, ki ustrezajo klinični izpostavljenosti pri priporočenem odmerku. V študiji na podganah, se je v prisotnosti toksičnosti za samico zmanjšalo število rumenih telesc in vgnezditev. Drugih učinkov na parjenje ali plodnost pri zdravljenju z darunavirjem v odmerkih do 1000 mg/kg/dan in pri stopnjah izpostavljenosti (AUC - 0,5-kratnik) pod vrednostmi za človeka klinično priporočenem odmerku ni bilo. V enakih odmerkih darunavir ni povzročil teratogenih učinkov pri podganah in kuncih, ki so jim dajali samo darunavir, pa tudi ne pri miših, ki so jim ga dajali v kombinaciji z ritonavirjem. Stopnje izpostavljenosti so bile nižje kot pri priporočenem kliničnem odmerku za človeka. Pri pred in postnatalnem ovrednotenju razvoja pri podganah je darunavir z ali brez ritonavirja povzročil prehodno zmanjšanje telesne mase mladičev pred dojenjem, prisotna je bila tudi majhna zakasnitev pri odpiranju oči in ušes. Kombinacija darunavirja in ritonavirja je povzročila zmanjšanje števila mladičev, ki so izkazovali vznemirjenje ob 15. dnevu laktacije in zmanjšanje preživetja mladičev med dojenjem. Ti učinki so lahko posledica izpostavljenosti učinkovini preko mleka in/ali toksičnosti za samico. Ni bilo vpliva na funkcije po odstavitvi od dojenja ne pri dajanju samega darunavirja ne pri dajanju darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem. Pri mladih podganah, ki so prejemale zdravilo v prvih 12-25 dnevih življenja, so opazili povečano smrtnost, pri nekaterih živalih tudi konvulzije. Študije dolgoročne kancerogenosti darunavirja pri glodalcih še niso zaključene, vendar so bili rezultati Amesovega testa reverznih mutacij in vitro ter testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih in vitro (oba testa sta bila opravljena z ali brez sistema presnovne aktivacije) z darunavirjem negativni. Pri izpostavljenostih, ki so v največji možni meri podobne izpostavljenosti pri človeku, darunavir ni povzročil kromosomskih poškodb v mikronukleusnem testu in vivo pri miših. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Jedro tablete mikrokristalna celuloza koloidni brezvodni silicijev dioksid krospovidon magnezijev stearat Filmska obloga tablete polivinilalkohol (delno hidroliziran) makrogol 3350 titanov dioksid (E171) smukec barvilo oranžno FCF (E110) 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna.

18

6.3 Rok uporabnosti 2 leti 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE), ki vsebujejo po 120 tablet in so opremljene z za otroke varno polipropilensko zaporko (PP). Ena plastenka 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

19

DODATEK II A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA,

ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

20

A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italija B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM • POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU

DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (glejte Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, poglavje 4.2). • POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA Navedba smiselno ni potrebna. • DRUGI POGOJI Sistem farmakovigilance Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom (MAH), mora zagotoviti, da sistem farmakovigilance obstaja in deluje, pred prihodom zdravila na trg in ves čas, ko je zdravilo v uporabi. Načrt upravljanja s tveganji MAH se zavezuje, da bo izpeljal dodatne farmakovigilančne aktivnosti, ki so podrobno opisane v farmakovigilančnem načrtu. C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI IMETNIK DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora v določenem časovnem okviru izvesti naslednji program študij, katerih rezultati služijo kot osnova za vsakoletno ponovno oceno razmerja med koristmi in tveganji. Vidik Opis Datum

zaključitve

Klinični 1 Predloženo mora biti končno poročilo študije medsebojnih delovanj z drugimi zdravili TMC114-C163 (faza I (preskušanje pri zdravih prostovoljcih), odprto, randomizirano, primerjalno preskušanje farmakokinetičnih interakcij med rifabutinom in TMC114 skupaj z ritonavirjem v majhnem odmerku v stanju dinamičnega ravnovesja).

31. oktober 2007

21

Klinični 2 Predloženo mora biti končno poročilo študije medsebojnih delovanj z drugimi zdravili TMC114-C123 (faza I (preskušanje pri zdravih prostovoljcih), odprto, randomizirano, primerjalno preskušanje farmakokinetičnih interakcij med didanozinom in TMC114 skupaj z ritonavirjem v majhnem odmerku v stanju dinamičnega ravnovesja).

30. april 2007

Klinični 3 Predloženo mora biti 48-tedensko (primarna analiza) končno poročilo študijeTMC114-C214 (randomizirano, nadzorovano, odprto preskušanje, v katerem so primerjali učinkovitost, varnost in prenosljivost TMC114/RTV v primerjavi z LPV/RTV, pri bolnikih okuženih s HIV-1, ki so že bili zdravljeni). Poročilo mora vsebovati analizo ocene učinka sočasne uporabe nevirapina in efavirenza na darunavir in dodatno oceno variabilnosti med posamezniki.

31. julij 2007

Predloženo mora biti 96-tedensko končno poročilo študije.

3. četrtletje 2008

Klinični 4 Predloženo mora biti 96-tedensko končno poročilo študije TMC114-C202 (faza II, randomizirano, nadzorovano, delno slepo preskušanje odziva na različne odmerke TMC114/RTV 3. razreda bolnikov okuženih s HIV-1, ki so že bili zdravljeni. Delno slepemu delu preskušanja sledi odprti del, v katerem bolniki prejemajo priporočeni odmerek TMC114/RTV).

31. julij 2007

Predloženo mora biti 114-tedensko končno poročilo študije TMC114-C202.

3. četrtletje 2008

Klinični 5 Predloženo mora biti 96-tedensko končno poročilo študije TMC114-C213 (faza II, randomizirano, nadzorovano, delno slepo preskušanje odziva na različne odmerke TMC114/RTV 3. razreda bolnikov okuženih s HIV-1, ki so že bili zdravljeni. Delno slepemu delu preskušanja sledi odprti del, v katerem bolniki prejemajo priporočeni odmerek TMC114/RTV).

30. april 2007

Predloženo mora biti 114-tedensko končno poročilo študije TMC114-C213.

1. četrtletje 2008

Klinični 6 Predloženo mora biti 96-tedensko končno poročilo študije TMC114-C215 (odprto preskušanje TMC114/RTV pri bolnikih okuženih s HIV-1, ki so že bili zdravljeni).

31. december 2007

Predloženo mora biti 114-tedensko končno poročilo študije TMC114-C215.

3. četrtletje 2008

Klinični 7 Predloženo mora biti poročilo 2. četrtletja 2007 za študijo TMC114-C208 (odprto preskušanje TMC114/RTV pri bolnikih okuženih s HIV-1, ki so bili randomizirani v preskušanjih TMC114-C201, TMC114-C207 ali preskušanjih faze I, ki jih je izbral sponzor).

31. december 2007

Klinični 8 Predloženo mora biti poročilo 2. četrtletja 2007 za študijo TMC114-C209 (odprta študija varnosti TMC114 v kombinaciji z RTV v majhnem odmerku in drugimi ARV pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so že bili zdravljeni in nimajo drugih možnosti zdravljenja ali so te omejene).

31. december 2007

22

Klinični 9 Predloženi morajo biti podatki o zdravljenju z darunavirjem, za bolnike, iz kraka študije v katerem ne prejemajo NNRTI (TMC125) za študiji: - 24-tedensko (primarna analiza) končno poročilo

študije TMC125-C206 (faza III, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje učinkovitosti, prenosljivosti in varnosti TMC125, kot del ART, vključno s TMC114/RTV in OBR, ki ga izbere preiskovalec, pri bolnikih okuženih s HIV-1, ki nimajo drugih možnosti zdravljenja ali so te omejene)

- 24-tedensko (primarna analiza) končno poročilo študije TMC125-C216 (faza III, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje učinkovitosti, prenosljivosti in varnosti TMC125, kot del ART, vključno s TMC114/RTV in OBR, ki ga izbere preiskovalec, pri bolnikih okuženih s HIV-1, ki nimajo drugih možnosti zdravljenja ali so te omejene).

31. oktober 2007

23

DODATEK III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

24

A. OZNAČEVANJE

25

PODATKI NA ZUNANJI IN PRIMARNI OVOJNINI ŠKATLA/NALEPKA NA PLASTENKI 1. IME ZDRAVILA PREZISTA 300 mg filmsko obložene tablete darunavir 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg darunavirja (v obliki etanolata). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje barvilo oranžno FCF (E110). 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 120 filmsko obloženih tablet 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Peroralna uporaba Pred uporabo preberite priloženo navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

26

11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. ŠTEVILKA SERIJE Lot: 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 16. PODATKI V BRAILLOVI PISAVI (nanaša se samo na zunanjo ovojnino) prezista 300 mg

27

B. NAVODILO ZA UPORABO

28

NAVODILO ZA UPORABO

PREZISTA 300 mg filmsko obložene tablete darunavir

Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. - Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni

omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo PREZISTA in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo PREZISTA 3. Kako jemati zdravilo PREZISTA 4. Možni neželeni učinki 5. Shranjevanje zdravila PREZISTA 6. Dodatne informacije 1. KAJ JE ZDRAVILO PREZISTA IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Kaj je zdravilo PREZISTA? PREZISTA je protiretrovirusno zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje okužbe z virusom imunske pomanjkljivosti pri človeku (HIV). Sodi v skupino zaviralcev proteaz. PREZISTA deluje tako, da zmanjša količino HIV v telesu. Tako okrepi vaš imunski sistem in zmanjša tveganje za nastanek bolezni, povezanih z okužbo s HIV. Za kaj ga uporabljamo? Zdravilo PREZISTA uporabljamo za zdravljenje odraslih, ki so okuženi z virusom HIV in se na zdravljenje z drugimi protiretrovirusnimi zdravili niso (zadostno) odzvali. Zdravilo PREZISTA je treba jemati skupaj z majhnimi odmerki ritonavirja in drugimi zdravili proti okužbi s HIV. Vaš zdravnik se bo z vami pogovoril, katera kombinacija zdravil je najprimernejša za vas. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE VZELI ZDRAVILO PREZISTA Zdravilo PREZISTA je treba jemati skupaj z majhnimi odmerki ritonavirja in drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Zato je pomembno, da natančno preberete navodila za uporabo teh zdravil. Če imate dodatna vprašanja o predpisanih zdravilih, vprašajte zdravnika ali farmacevta. Ne jemljite zdravila PREZISTA: - če ste alergični na (preobčutljivi za) darunavir ali katerokoli sestavino zdravila PREZISTA ali

za ritonavir, - če imate hude težave z jetri. Če niste prepričani, kako resna je vaša bolezen jeter, vprašajte

zdravnika. Morda bodo potrebni nekateri dodatni testi. Zdravila PREZISTA ne smete kombinirati z nobenim od naslednjih zdravil: - astemizol ali terfenadin (za zdravljenje simptomov alergije) - midazolam ali triazolam (za zdravljenje težav s spanjem in/ali tesnobe) - cisaprid (za zdravljenje nekaterih želodčnih bolezni ali motenj) - pimozid ali sertindol (za zdravljenje psihiatričnih motenj)

29

- alkaloidi ergot (npr.: ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin in metilergonovin za zdravljenje migrene in glavobola)

- amiodaron, bepridil, kinidin in sistemsko dani lidokain (za zdravljenje določenih bolezni srca, npr. motnje srčnega ritma)

- lovastatin in simvastatin (zdravila za zniževanje holesterola v krvi) - rifampicin (zdravila za zdravljenje nekaterih okužb, kot je tuberkuloza) - izdelki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) Če jemljete katero od naštetih zdravil, prosite zdravnika, naj vam predpiše drugo zdravilo. Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila PREZISTA PREZISTA ne ozdravi okužbe z virusom HIV. PREZISTA ne zmanjša tveganja za prenos virusa HIV na druge osebe prek spolnih stikov ali kontaminirane krvi, zato morate še naprej upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe. Pri osebah, ki jemljejo zdravilo PREZISTA, se lahko še vedno pojavijo okužbe ali druge bolezni, ki so povezane z okužbo s HIV. Bodite v rednih stikih s svojim zdravnikom. Zdravilo PREZISTA je bilo uporabljeno le pri majhnem številu bolnikov starih 65 let ali več. Če sodite v to starostno skupino, se s svojim zdravnikom pogovorite, ali laho uporabljate zdravilo PREZISTA. Pogovorite se z zdravnikom o svojem zdravstvenem stanju Prebrati morate naslednjih sedem točk in svojemu zdravniku povedati, če kaj od tega velja za vas. - Povejte svojemu zdravniku, če ste že kdaj imeli težave z jetri, vključno s hepatitisom B ali C.

Zdravnik bo lahko ovrednotil resnost vaše jetrne bolezni, preden se odloči, ali lahko jemljete zdravilo PREZISTA.

- Povejte svojemu zdravniku, če imate sladkorno bolezen. Zdravilo PREZISTA, lahko na splošno zviša koncentracijo sladkorja v krvi.

- Nemudoma povejte svojemu zdravniku, če opazite kakršnekoli simptome okužbe. Pri nekaterih bolnikih z napredovalo okužbo s HIV in oportunističnimi okužbami v preteklosti se lahko kmalu po začetku zdravljenja okužbe s HIV pojavijo znaki in simptomi predhodnih okužb. Menijo, da so ti simptomi posledica izboljšanja imunskega odziva, kar telesu omogoči, da se bojuje proti okužbam, ki so bile že prej prisotne, a ni bilo očitnih simptomov.

- Povejte svojemu zdravniku, če opazite spremembe v telesnem maščevju. Pri bolnikih, ki prejemajo kombinacijo protiretrovirusnih zdravil, lahko pride do prerazporeditve, kopičenja ali izgube maščevja na različnih delih telesa.

- Povejte svojemu zdravniku, če imate hemofilijo. Zdravilo PREZISTA lahko poveča tveganje za krvavitve.

- Povejte svojemu zdravniku, če ste preobčutljivi za (alergični na) sulfonamide (zdravila za zdravljenje določenih okužb).

- Povejte svojemu zdravniku, če opazite težave s kostno-mišičnim sistemom. Pri nekaterih bolnikih, ki imajo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje lahko pride do bolezni kosti, ki se imenuje osteonekroza (odmiranje kostnega tkiva, ki je posledica zmanjšanja prekrvavitve kosti). Nekatera izmed številnih tveganj za pojav te bolezni so trajanje kombinirane protiretrovirusne terapije, uporaba kortikosteroidov, uživanje alkohola, huda imunosupresija, višji indeks telesne mase. Znaki osteonekroze so okorelost sklepov, bolečine (še posebno v kolku, kolenu ali rami) in težave pri gibanju. Če opazite katerega od teh znakov, obvestite zdravnika.

Jemanje drugih zdravil Zdravilo PREZISTA ima lahko medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta. Obstajajo določena zdravila, ki jih ne smete kombinirati z zdravilom PREZISTA. Omenjena so zgoraj pod naslovom ‘Zdravila PREZISTA ne smete kombinirati z nobenim od naslednjih zdravil:’. Večinoma se zdravilo PREZISTA lahko uporablja skupaj z drugimi zdravili proti HIV, ki spadajo v druge skupine (npr. NRTI (nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze), NNRTI (nenukleozidni

30

zaviralci reverzne transkriptaze) and FI (zaviralci fuzije)). Zdravilo PREZISTA z ritonavirjem ni bilo preskušano v kombinaciji z vsemi ZP (zaviralci proteaz). Zato zdravniku vedno povejte, če jemljete druga zdravila proti HIV in natančno upoštevajte njegova navodila o tem katera zdravila se sme kombinirati. Učinki zdravila PREZISTA so lahko zmanjšani, če jemljete katerega od naslednjih zdravil. Povejte svojemu zdravniku, če jemljete: - fenobarbital, fenitoin, karbamazepin (zdravila za preprečevanje epileptičnih napadov) - deksametazon (steroide). Zdravilo PREZISTA lahko vpliva na učinke drugih zdravil. Povejte svojemu zdravniku, če jemljete: - felodipin, nifedipin, nikardipin (zdravila za bolezni srca), ker se lahko povečajo terapevtski ali

neželeni učinki teh zdravil. - varfarin (zdravila za zmanjšanje strjevanja krvi), ker se lahko spremenijo terapevtski ali

neželeni učinki teh zdravil; zdravnik bo morda moral preverjati vašo kri. - hormonske kontraceptive in zdravila za nadomestno hormonsko zdravljenje; zdravilo

PREZISTA bi lahko zmanjšalo njihovo učinkovitost. Kontraceptive morate kombinirati z drugimi kontracepcijskimi metodami, kot je uporaba kondoma.

- pravastatin, atorvastatin (zdravila za zmanjševanje vrednosti holesterola); lahko se poveča tveganje za mišične bolezni. Zdravnik bo ocenil, kateri režim zniževanja holesterola je za vas najprimernejši.

- ciklosporin, takrolimus, sirolimus (zdravila za imunski sistem), ker se lahko povečajo terapevtski ali neželeni učinki teh zdravil. Vaš zdravnik bo morda želel opraviti nekatere dodatne preiskave.

- flutikazonpropionat (zdravila za nadzor astme). Uporablja se lahko samo po oceni zdravnika in pod njegovin nadzorom, zaradi pojava neželenih učinkov kortikosteroidov.

Lahko bo potrebna tudi sprememba odmerjanja drugih zdravil, zaradi vpliva kombinacije na terapevtske ali neželene učinke le-teh ali zdravila PREZISTA. Povejte svojemu zdravniku, če jemljete: - digoksin (zdravila za določene srčne bolezni) - ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol (zdravila proti glivičnim okužbam). Vorikonazol se lahko

uporablja samo po oceni zdravnika. - rifabutin (zdravila proti bakterijskim okužbam) - sildenafil, vardenafil, tadalafil (zdravila proti motnjam erekcije) - klaritromicin (antibiotike) - paroksetin, sertralin (zdravila za zdravljenje depresije in tesnobe) - metadon Jemanje zdravila PREZISTA skupaj s hrano in pijačo Glejte poglavje 3 «Kako jemati zdravilo PREZISTA s hrano in pijačo«. Nosečnost in dojenje Nemudoma povejte svojemu zdravniku, če ste noseči ali če dojite. Med nosečnostjo in dojenjem ne smete jemati zdravila PREZISTA, razen če ga izrecno odobri vaš zdravnik. Ženskam okuženim s HIV, dojenje odsvetujejo, zaradi možnosti okužbe dojenčka s HIV preko vašega mleka. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev Ne upravljajte s stroji in ne vozite avtomobila, če ste omotični po jemanju zdravila PREZISTA. Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila PREZISTA PREZISTA tablete vsebujejo barvilo oranžno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije. 3. KAKO JEMATI ZDRAVILO PREZISTA

31

Pri jemanju zdravila PREZISTA natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom. Tudi če se počutite bolje, ne smete prenehati z jemanjem zdravila PREZISTA, ne da bi se posvetovali s svojim zdravnikom. Zdravilo PREZISTA ni bilo preskušano pri bolnikih mlajših od 18 let, zato ni namenjeno uporabi pri otrocih in mladostnikih. Navodila - Običajen odmerek zdravila PREZISTA je dve tableti, dvakrat na dan. - Zdravilo PREZISTA jemljite vedno skupaj ritonavirjem. Brez ritonavirja zdravilo PREZISTA

ne more pravilno delovati. - Zjutraj vzemite dve 300 miligramski tableti PREZISTA skupaj s 100 miligrami ritonavirja. - Zvečer vzemite dve 300 miligramski tableti PREZISTA skupaj s 100 miligrami ritonavirja. - Zdravilo PREZISTA jemljite s hrano. Brez hrane zdravilo PREZISTA ne more pravilno

delovati. Vrsta hrane ni pomembna. - Tablete pogoltnite s pijačo, kot je voda ali mleko. Snemanje zaporke, varne za otroke

Plastenka ima za otroke varno zaporko, ki jo lahko odprete takole: - Potisnite plastično navojno zaporko navzdol in jo pri tem obračajte v

nasprotni smeri urinega kazalca. - Snemite odvito zaporko.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila PREZISTA, kot bi smeli Nemudoma pokličite svojega zdravnika ali farmacevta. Če ste pozabili vzeti zdravilo PREZISTA Če to opazite v 6 urah, morate vzeti tablete takoj. Zdravilo vedno jemljite z ritonavirjem in hrano. Če to opazite po 6 urah, potem preskočite ta odmerek in vzemite naslednje odmerke kot običajno. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek. Ne prenehajte jemati zdravila PREZISTA, ne da bi se najprej posvetovali s svojim zdravnikom Terapija proti okužbi s HIV lahko izboljša vaše počutje, vendar kljub izboljšanju počutja ne smete prenehati z jemanjem zdravila PREZISTA. Najprej se pogovorite s svojim zdravnikom. Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo PREZISTA neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. Pri zdravljenju okužbe s HIV ni vedno lahko ugotoviti, katere neželene učinke je povzročilo zdravilo PREZISTA, katere druga zdravila, ki jih tudi jemljete, in katere sama okužba z virusom HIV. Pogosti neželeni učinki (to pomeni, da se lahko pojavijo pri manj kot 1 na 10 bolnikov in več kot 1 na 100 bolnikov). - bruhanje, driska, občutek siljenja na bruhanje, bolečina v trebuhu, zaprtje, vetrovi, napihnjenost

trebuha, slaba prebava, izguba apetita - glavobol, vrtoglavica, izguba ali zmanjšanje moči, izčrpanost, nespečnost - povečanje določene vrste krvnih maščob - kožni izpuščaj. Izpuščaj je običajno blag do srednje resen. Kožni izpuščaj je lahko tudi znak

redkega resnega stanja. Zato je pomembno, da se obrnete na zdravnika, če se pri vas pojavi

32

izpuščaj. Zdravnik vam bo povedal kako glede na vaše simptome ravnati in ali je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom PREZISTA.

Občasni neželeni učinki (to pomeni, da se lahko pojavijo pri manj kot 1 na 100 bolnikov in več kot 1 na 1000 bolnikov). - srčni infarkt, nenormalen elektrokardiogram, hitro bitje srca, povečanje dela srca - odrevenelost, mravljinčenje ali bolečina v rokah ali nogah, izguba občutljivosti kože, motnje

spomina, zbadanje, zaspanost, manjša kap, motnje pozornosti, omedlevica - težave z ravnotežjem - težave z dihanjem, kašelj, kolcanje - suha usta, prekomerno slinjenje, razjede na jeziku - ledvično odpovedovanje, boleče, pogosto ali prekomerno uriniranje, včasih z več proteini,

ledvični kamni, zmanjšanje delovanja ledvic - izguba podkožne maščobe, vnetje kože, nočno potenje, izguba las, ekcem, prekomerno potenje,

vnetje lasnih mešičkov, suha koža, srbenje, suhe oči, otekel obraz, koprivnica - bolečina v sklepih, bolečine v okončinah, bolečina v mišicah ali krči, osteoporoza - sladkorna bolezen, zmanjšan apetit, nenormalna žeja, spremembe telesa, povezane z

prerazporeditvijo maščevja, povečana telesna masa, debelost, zmanjšano delovanje ščitnice - visok krvni tlak, zardevanje - zvišana telesna temperatura, otekline spodnjih okončin zaradi tekočine, mrazenje - čezmeren razvoj žleznega tkiva dojke pri moških, motnje erekcije - tesnoba, stanje zmedenosti ali dezorientacije, razdražljivost, spremenjeno razpoloženje, nočne

more - spremembe določenih biokemičnih ali krvnih vrednosti, kar lahko vidite na izvidih krvnih

preiskav. Te spremembe vam bo pojasnil vaš zdravnik. Primeri so: zmanjšano število belih krvnih celic, zmanjšano število trombocitov, velike vrednosti holesterola, velike vrednosti maščob v krvi, majhne vrednosti natrija.

Nekateri neželeni učinki so značilni za zdravila proti okužbi s HIV iz iste skupine zdravil kot je PREZISTA. To so: - zvišana koncentracija sladkorja v krvi in poslabšanje sladkorne bolezni, - mišične bolečine, občutljivost ali šibkost. V redkih primerih so bile te mišične težave resne, - spremembe oblike telesa zaradi prerazporeditve maščevja. Mednje sodijo izginevanje maščevja

na nogah, rokah in obrazu ter povečanje maščevja na trebuhu in v drugih notranjih organih, povečanje dojk in maščobna bula na zadnji strani vratu (bivolja grba). Vzroki za te težave in njihovi dolgoročni učinki na zdravje še niso znani.

Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA PREZISTA Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Zdravila PREZISTA ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in na plastenki poleg oznake EXP. Datum izteka roka uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca. Za shranjevanje zdravila PREZISTA niso potrebna posebna navodila. Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja zdravila, ki ga ne potrebujete več, se posvetujte s farmacevtom. Takšni ukrepi pomagajo varovati okolje. 6. DODATNE INFORMACIJE

33

Kaj vsebuje zdravilo PREZISTA - Zdravilna učinkovina je darunavir. Vsaka tableta vsebuje 300 mg darunavirja v obliki etanolata. - Pomožne snovi so mikrokristalna celuloza, koloidni brezvodni silicijev dioksid, krospovidon,

magnezijev stearat. Filmska obloga tablete vsebuje polivinilalkohol (delno hidroliziran), makrogol 3350, titanov dioksid (E171), smukec, barvilo oranžno FCF (E110).

Izgled zdravila PREZISTA in vsebina pakiranja Filmsko obložena, oranžna ovalna tableta z oznako TMC114 na eni strani in 300MG na drugi. 120 tablet v plastenki. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Izdelovalec Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italija Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 976 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, New Street off Valetta Road MT-Luqa LQA 06 Tel: +356 25402600 - 10

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-0

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Hoffsveien 1D N-0275 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

34

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o. Eesti filiaal Weizenbergi 20b EE-10150 Tallinn Tel: +372 626 6500

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τμήμα της JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. ul. Szyszkowa 20 PL-02-285 Warszawa Tel: +48 22 668 01 50

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Sipotul Fantanilor no. 8, Sect. 1 010 157 Bucureşti Tel: +40 21 312 1169

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

35

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Baznīcas iela 20/22 Rīga, LV-1010 Tel: +371 7039805

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB “Johnson & Johnson” Šeimyniškių g. 1A LT-09312 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Navodilo je bilo odobreno xxx 2006 Zdravilo je pridobilo tako imenovano "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila (EMEA) bo vsako leto ponovno pregledala nove podatke o zdravilu in posodobila navodilo za uporabo, če bo potrebno. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

36