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引言：一个药物的发现历程
2
An example：乙酰水杨酸的发现
phenol
(1842)
salicylic acid
（1860）aspirin
（1896）
防腐消毒 抗炎杀菌
salicin
解热镇痛抗炎
Kolbe-Schmitt反应
乙酰水杨酸的作用机制
3
1971年 阿司匹林的作用机制阐明： 不可逆抑制cyclooxygenase (COX)
细胞损伤 磷脂酶A2
COX
PGE2PGF2α
PGD2
PGH2
NSAIDs
PGE合成酶PGF合成酶
PGD合成酶
Arachidonic Acid
花生四烯酸
X-ray crystal structure of Aspirin-COX-1 complex
通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用
非甾体类抗炎药
解热镇痛药
非甾体类抗炎药（狭义）
水杨酸类
吡唑酮类
3, 5-吡唑烷二酮类
芬那酸类
芳基烷酸类
1, 2-苯并噻嗪类
选择性COX2抑制剂
芳基乙酸类
芳基丙酸类
阿司匹林
乙酰水杨酸
安乃近
保泰松
双氯芬酸
吲哚美辛
布洛芬
吡罗昔康
塞来昔布
苯胺类？
A Drug Discovery Paradigm
6
药物 机制疾病
机制药物疾病
Phenotype
Classical
ModernTranslation Activity Screening
Observation
Hypothesis
The Concept of Drug Target
7
Paul Ehrlich(1854-1915)
Strebhardt, K, et al. Nat Rev Cancer, 2008 Jun;8(6):473-80.
药物设计基本原理
靶点理论 (Theory of Drug Target)
8
• 与靶点发生相互作用（药效学要求）；
• 暴露于靶点，药物到达靶点、达到适宜
的浓度Cmax且/或维持足够长的时间
AUC（药代动力学要求）；
• 减少因中靶（on-target）及脱靶（off-
target）所引起的副作用
靶点的识别——正向识别
Cause versus Effect Problem
靶点的识别——逆向识别
Translation concerns
靶点的识别: Clinical Trials
11
Classification of Drug Targets
12
细胞膜受体,
45%
酶, 28%
细胞因子/激
素, 11%
离子通道,
5%
核酸, 2%
核受体, 2% 其他, 7%
受 体（Receptors）类型 药物活性 举例
Direct ligand-gated ion channel receptors
GABAA receptors Barbiturate binding site agonists
Barbiturate
Benzodiazepine binding site agonists
Benzodiazepines
Acetylcholine receptors Nicotinic receptor agonists
levamisole
Nicotinic receptor depolarizing antagonists
Suxamethonium
Nicotinic receptor allosteric modulators
Galantamine
Glutamate receptors (ionotropic)
NMDA subtype antagonists
Memantine
NMDA subtype phencyclidine binding site
antagonists
Ketamine
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
受 体 （Receptors）类型 药物活性 举例
G-protein-coupled receptors
Acetylcholine receptors Muscarinic receptor agonists
Pilocarpine
Muscarinic receptor antagonists
Tropane derivatives
Adenosine receptors Adenosine A1
receptor antagonistsCaffeine
Theophylline
Adrenoceptors Agonists noradrenaline, ephedrine
α1-receptor antagonists Ergotamine
α2-receptor, central agonists
Methyldopa
β1-receptor antagonists Propranolol, atenolol
β2-receptor agonists Salbutamol
Angiotensin receptors AT1-receptors antagonists Sartans
Nature Reviews Drug Discovery, 2008, vol 5, 821
类型 药物活性 举例
G-protein-coupled receptors
Cysteinyl-leukotriene receptors
Antagonists Montelukast
Dopamine receptors Dopamine receptor subtype direct agonists
Ropinirolepramipexole
D2, D3 and D4 antagonists Chlorpromazine, fluphenazine, haloperidol
GABAB receptors Agonists Baclofen
Histamine receptors H1-antagonists Diphenhydramine
H2-antagonists Cimetidine
Opioid receptors μ-opioid agonists Morphine, fentanyl
opioid antagonists Naloxone
κ-opioid antagonists Buprenorphine
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
受 体 （Receptors）
类型 药物活性 举例
G-protein-coupled receptors
Prostanoid receptors Agonists Misoprostol
Purinergic Receptors P2Y12 antagonists Clopidogrel
Serotonin receptors 5-HT1A partial agonists Buspirone
5-HT1B/1D agonists Sumatriptan
5-HT2A antagonists Quetiapine, Ziprasidone
5-HT3 antagonists Granisetron
Integrin receptors
Glycoprotein IIb/IIIareceptor
Antagonists Tirofiban
Receptors associated with a tyrosine kinase
Insulin receptor Direct agonists Insulin
Sensitizers Biguanides
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
受 体 （Receptors）
类型 药物活性 举例
Nuclear receptors (steroid hormone receptors and others)
Mineralocorticoid receptor
Agonists Aldosterone
Antagonists Spironolactone
Glucocorticoid receptor Agonists Glucocorticoids
Oestrogen receptor Agonists Oestrogens
(Partial) agonists Clomifene
Antagonists Fulvestrant
Modulators Tamoxifen
Peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR)
PPARα agonists Fibrates
PPARγ agonists Glitazones
Thyroid hormone receptors
Agonists L-Thyroxine
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
受 体 （Receptors）
靶 酶（Enzymes）类型 药物活性 举例
Hydrolases (proteases)
Aspartyl proteases (viral) HIV protease inhibitor Saquinavir, indinavir
Hydrolases (serine proteases)
Bacterial serine protease Direct inhibitor β-lactams
Bacterial lactamases Direct inhibitor Sulbactam
Human antithrombin Activator Heparins
Human plasminogen Activator Streptokinase
Hydrolases (metalloproteases)
Human ACE Inhibitor Captopril
Human HRD(dehydropeptidase)
Inhibitor Cilastatin
Hydrolases (other)
26S proteasome Inhibitor Bortezomib
类型 药物活性 举例
Hydrolases (other)
Glycosidases (viral) α-glycosidase inhibitor Zanamivir, oseltamivir
Glycosidases (human) α-glycosidase inhibitor Acarbose
Esterases AChE inhibitor Physostigmine
PDE3 inhibitor Amrinon, milrinone
PDE5 inhibitor Sildenafil
DOPA decarboxylase Inhibitor Carbidopa
Carbonic anhydrase Inhibitor Acetazolamide
Isomerases
DNA gyrases (bacterial) Inhibitor Fluoroquinolones
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
靶 酶（Enzymes）
类型 药物活性 举例
Isomerases
Topoisomerases Topoisomerase I inhibitor Camptothecin, Irinotecan
Topoisomerase II inhibitor Etoposide
Δ8,7 isomerase (fungal) Inhibitor Amorolfin
Ligases (also known as synthases)
Dihydropteroate synthase Inhibitor Sulphonamides
Thymidylate synthase (fungal and human)
Inhibitor Fluorouracil
Oxidoreductases
Monoamine oxidases (MAOs)
MAO-A inhibitor Moclobemide
MAO-B inhibitor Selegiline
Cyclooxygenases (COXs) Inhibitor NSAIDs
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
靶 酶（Enzymes）
类型 药物活性 举例
Oxidoreductases
Vitamin K epoxide reductase Inhibitor Warfarin, phenprocoumon
Aromatase Inhibitor letrozole
Lanosterol demethylase(fungal)
Inhibitor Azole antifungals
Lipoxygenases 5-lipoxygenase inhibitor Zileuton
HMG-CoA reductase Inhibitor Statins
Dihydrofolate reductase （bacterial， human, parasitic）
Inhibitor Trimethoprim, pyrimethamine, Methotrexate
Dihydroorotate reductase Inhibitor Leflunomide, teriflunomide
Enoyl reductase (mycobacterial)
Inhibitor Isoniazid
Xanthine oxidase Inhibitor Allopurinol
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
靶 酶（Enzymes）类型 药物活性 举例
类型 药物活性 举例
Transferases
Bacterial peptidyltransferase
Inhibitor Chloramphenicol
Catecholamine-O-methyltransferase
Inhibitor Entacapone
Reverse transcriptases(viral)
Competitive inhibitors Zidovudine
Allosteric inhibitors Efavirenz
DNA polymerases Inhibitor Acyclovir
Tyrosine kinases PDGFR/ABL/KIT inhibitor Imatinib
EGFR inhibitor Erlotinib
VEGFR2/PDGFRβ/KIT/FLT3
Sunitinib
VEGFR2/PDGFRβ/RAF Sorafenib
Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol 5, 821
靶 酶（Enzymes）类型 药物活性 举例
离子通道（Ion Channels）
类型 药物活性 举例
Voltage-gated Ca2+ channels
General Inhibitor Oxcarbazepine
L-type channels Inhibitor Dihydropyridines, diltiazem, pregabalin, verapamil
K+ channels
Voltage-gated K+ channels inhibitor Amiodarone
Na+ channels
Epithelial Na+ channels (ENaC) inhibitor Bupivacaine, quinidine
Voltage-gated Na+ channels inhibitor Carbamazepine, lamotrigine, propafenone
Transient receptor potential Ca2+ channel (TRP-CC) family
TRPV1 receptors inhibitor arachidonylethanolamide
转运蛋白（Transport Proteins）
类型 药物活性 举例
Cation-chloride cotransporter(CCC) family
Thiazide-sensitive NaClsymporter, human inhibitor
Thiazide diuretics
Bumetanide-sensitive NaCl/KCl
symporters, human inhibitor
Furosemide
Proton pumps Ca2+-dependent ATPase (PfATP6; Plasmodia) inhibitor
Artemisinin and derivatives
H+/K+-ATPase inhibitor Omeprazole
Na+/K+ ATPase Inhibitor Cardiac glycosides
Neurotransmitter/Na+
symporter (NSS) familySERT reuptake inhibitor paroxetine
NA reuptake inhibitor Bupropion, venlafaxine
DA reuptake inhibitor cocaine, amphetamines
Vesicular monoamine transporter inhibitor
Reserpine
DNA/RNA 与核糖体
类型 药物活性 举例
Nucleic acids
DNA and RNA Alkylation Chlorambucil,cyclophosphamide,
dacarbazine
Complexation Cisplatin
Intercalation Doxorubicin
Oxidative degradation Bleomycin
Strand breaks Nitroimidazoles
RNA Interaction with 16S-rRNA Aminoglycoside antiinfectives
Interaction with 23S-rRNA Macrolide antiinfectives
Spindle Inhibition of development Vinca alkaloids
Inhibition of desaggregation Taxanes
The concept of Druggability
26
药品 分子
可成药性（Druggability）
该靶点或靶点所属类型已
有代表性治疗药物上市
Druggable
TargetTheory of Drug Target
Examples
胃溃疡治疗药物的靶点探索
• 以反复发作的节律性上腹痛为临床特点，常伴有返酸、灼热等感觉，甚至还有恶心、呕吐、胃出血、便血。
• 在胃肠局部有圆形、椭圆形慢性溃疡（胃壁破洞与裂痕）。
• 既往认为胃酸和胃蛋白酶对粘膜自身消化所形成的
良性胃溃疡 深部胃溃疡
胃酸中和与胃粘膜保护
硫糖铝
枸橼酸铋钾
氢氧化铝 主要有效成分之一
中和胃酸
胃粘膜保护
O
OROR
OR
OOR
ORO
RORO
OR
R=SO3[Al2(OH)5]
不溶于水，不被吸收；酸性条件下解离出硫酸蔗糖复合离子，形成不溶性带负电荷的胶体，与溃疡处带正电荷的蛋白质渗出物结合，形成保护膜，促进溃疡愈合
易溶于水，在溃疡表面形成坚固的氧化铋胶体沉淀，成为保护性薄膜，隔绝胃酸侵蚀作用
抑制胃酸分泌Ach毒蕈碱M1受体拮抗剂
胃泌素受体G拮抗剂
前列腺素
丙谷胺
米索前列醇
哌仑西平N
NNH
OO
NNH3C
O
HO
COOH
CH3
H3C OH
阻断CCK-A与CCK-B受体 增强阿片类药物镇痛效果降低耐受、成瘾性
抑制胃酸分泌；保护胃粘膜
O
N
HOOC
HN
O
CH3
CH3
组胺H2受体拮抗剂
泰胃美®
HN
N NH2
HN
N S
CH3
NH
NCN
NHCH3
SNH
NO2
NHCH3
ON
H3C
H3CS N
SO2NH2
NH2
N
SN
NH2
H2N
组 胺
西米替丁
雷尼替丁
法莫替丁
距离 电性+ 拮抗剂激动剂
雌激素受体亲和力肝药酶抑制
速效，长效；活性：西米替丁X8
活性：西米替丁X30
雷尼替丁X(6-10)
质子泵抑制剂！
洛赛克®(1988)
N
H3C CH3
OCH3
S
O
NH
N OCH3
Prodrug Circle
奥美拉唑
N
CH3H3C
OCH3
SO
NH
NH3CO
H
N
H3C
CH3
OCH3
S
O
NH
HNH3CO
H
N
H3C
CH3
OCH3
SOH
N
HNH3CO
N
CH3
CH3
OCH3
S
N
NH3CO
N
CH3H3C
OCH3
SNH
NH3CO
N
CH3
CH3
OCH3
S
N
HNH3CO
SE
胃酸
H+-K+ATP酶谷胱甘肽，G-SH
肝脏氧化酶
活性代谢物活性代谢物
N
CH3
CH3
OCH3
S
N
HNH3CO
H
Smiles rearrangement
质子泵抑制剂作为抑酸靶点的优势
下游环节
哌仑西平
丙谷胺
米索前列醇
雷尼替丁
奥美拉唑
胃溃疡的根治靶点——HP杀菌剂
J. R. Warren & Barry J Marshall
生理学与医学奖(2005)
抑酸治疗效果显著，停药后一年内胃溃疡复发率高达60％－90％
病因学研究：压力？ 生活习惯？ NSAIDs 吸烟
Barry J Marshall
(1982 )
胃溃疡是由于幽门螺杆菌在胃部繁殖活动造成的
HP的流行病学：人群口－口传染
如何平息争议？
抗生素治疗：阿莫西林+甲硝唑
胃溃疡治愈率80-90%
Helicobacter pylori
肿瘤的新生血管疗法
making cancer history®
癌症的治疗新靶点
• 癌症是全球人口主要的死亡原因之一：2008年，癌症死亡人数达700万。
• 大约72%的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。预计全世界癌症死亡将继续增加，2030年估计将有1200万人死于癌症。
癌症的定义
• 癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞。
• 这些细胞超越其通常边界生长并可侵袭身体的毗邻部位和扩散到其它器官。这一过程被称之为转移。转移是癌症致死的主要原因。
正常细胞繁殖
癌细胞繁殖
apoptosis
世界卫生组织统计数据
• 肺癌（140万死亡）
• 胃癌（86.6万死亡）
• 肝癌（65.3万死亡）
• 结肠癌（67.7万死亡）
• 乳癌（54.8万死亡）
大约30%的癌症死亡是可以避免的！
癌症的高危因素
• 吸烟（癌症单一最重要的危险因素）
• 体重超重或肥胖
• 水果和蔬菜摄入量低
• 缺乏锻炼
• 饮酒过度
• 性传播感染，例如艾滋病毒和人乳头瘤病毒感染
• 城市空气污染
• 家庭使用固体燃料产生的室内烟雾
传统抗癌药物治疗靶点——核酸靶点
N
Cl
Cl
CH3 Pt
Cl
ClH3N
H3N
HN
NH
F
O
O
N
N NH
N
SH
H2N
N
N
N
N
N
O
NH
COOH
COOHNH2
H2NCH3
氮芥 顺铂
5-氟尿嘧啶 巯嘌呤
甲氨喋呤
烷化剂 螯合鸟嘌呤扰乱双螺旋
抗代谢
(1942) (1965)
(1953) (1942)
(1948)
OH
O
NH2NCl
Cl
N
O
ON
O
OH
HO
FO
O
nC5H11
改善药物肿瘤组织选择性——核酸靶点
美法仑卡培他滨(口服有效)
希罗达®
(1998)
三步活化成为5-FU：1. 羧酸酯酶(肝脏)
2. 胞苷脱氨基酶(肝脏+肿瘤组织)
3. 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶（肿瘤组织）
0.97Billion USD (2006)
PO
NHN
Cl
Cl
OP
O
NHN
Cl
Cl
O OH
PO
NHN
Cl
Cl
O O
PO
CHONH2
N
Cl
Cl
O
PO
COOHNH2
N
Cl
Cl
O
PO
NH2
N
Cl
Cl
O
CHO
N
Cl
Cl
H
环磷酰胺
肝脏
酶 正常组织
醛脱氢酶
磷酰氮芥 丙烯醛
去甲氮芥
肿瘤组织
Retro-michael
捕鼠器
手榴弹
定向
癌症治疗存在的挑战
• 1971年，美国总统尼克松：美国政府将“向癌症开战”，并预期10年内将可找到“完全治愈”癌症的治疗方法。
• 美国癌症患者存活率（五年生存期）：
1973年 49%
20世纪90年代初 51%
• 名噪一时的治疗方案：免疫治疗（抗肿瘤疫苗）、基因治疗
Make Cancer Chronic Diseases
OHO CH3OH
OH
AcOBzO
H3C
O
HO
CH3
CH3
O
OH
NH
OO
H3CH3C CH3
新作用靶点抗癌药物的临床研究
吉非替尼
IRESSA™ (gefitinib) Pan-Asia Study (IPASS) (2008)
Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
(NSCLC)
多西他赛
卡铂
疗效比较
Pt
O
OO
O
H3N
H3N
progression free survival
(PFS)
双联疗法
口服有效
N
N
OH3C
ON
O HN
F
Cl
N
N
OH3C
ON
O HN
F
Cl
Me-better凡德他尼Vandetanib
吉非替尼的Me-better药物
吉非替尼Gefitinib
2011年4月美国FDA 批准上市• Vascular Endothelial Growth Factor
（VEGF）抑制剂• epidermal growth factor receptor
(EGFR)抑制剂• RET (Rearranged during
Transfection)受体拮抗剂
Vandetanib是为第一个批准用于髓样髓样甲状腺癌治疗的药物
AZD 8931EGF/ErbB2双重抑制剂临床前
恶性肿瘤生长与血管新生
Judah Folkman
angiogenesis
高度恶性的黑色素瘤细胞移植观察体外灌流的甲状腺组织：直径1-2mm，停止生长(移植)小鼠体内：无限制肿瘤快速生长
切片显微观察结果离体甲状腺组织：癌细胞群落
小鼠体内：肿瘤组织密布血管
The recruitment of new blood vessels was
essential for the continued growth of the
tumor.
Tumor angiogenesis: therapeutic implications.
New England Journal of Medicine (1971)
争议：在实验中观察到的血管新生无非是一种炎症反应的表现！
兔眼前区(非炎症区)肿瘤细胞诱导血管新生试验
Imatinib
TAF(tumour angiogenesis factor)
癌症治疗新策略TAF: tumour angiogenesis factor
“…withdrawal of TAF is followed by disappearance of newly formed capillaries”.
Nature Reviews Cancer 2008, vol8, 647
抗肿瘤治疗新靶点、新机制
易瑞沙™
吉非替尼阿瓦斯汀™
bevacizumab
治疗性抗体
索坦™
舒尼替尼NH
HN
CH3
CH3
F
NH
O
N
CH3
CH3O
血管新生的先驱者
Judah Folkman, cancer's innovative enemy, passed away at 74
on Jan.14, 2008.
已批准上市的抗新生血管药物
Off-target
钾离子通道
氯化钾结晶
晶体属等轴晶系的卤化物。单晶体呈六面体，集合体常呈粒状或块状。纯净的钾石盐无色透明，含杂质时呈浅灰、浅蓝、红色等，玻璃光泽。三组立方体解理完全。摩氏硬度2，比重1.99。易溶于水。
血钾浓度对心脏的影响：5.5mmol/L 患者出现皮肤苍白，四肢乏力，手足运动、感觉异常7mmol/L 患者四肢躯干出现麻木，甚至软瘫（先躯干后四肢），可引起呼吸困难或者窒息7-8mol/L•由于心肌应激性下降，心率减慢，患者出现心律失常，如房室传导阻滞，室性早搏，甚至心室颤动，舒张期心脏停搏。
高钾血症患者也在无或很少症状情况下突发心脏骤停而猝死。
K+通道的三级结构
2003 化学奖
Roderick MacKinnon, Peter Agre
K+通道的结构与功能
QT间期延长综合征
ECG long QT syndrome
(LQTS)，导致室性心律失常而晕厥、猝死；
由HERG基因编码的钾通道阻滞是QT间隙延长的关键因素之一。
正常男性QTc约430ms
女性QTc约450ms
“HERG Channel”
由于心脏毒性撤出市场的药物
抗过敏药NHO
HO CH3
CH3
CH3
Terfenadine US (1997退市)
Canada (1999退市)
F NN
HN NOCH3
Astemizole (1998退市)
此外还与肝药酶抑制剂发生致死性相互作用
胃动力药
O CH3
H2N
ClNH
O F
O
NO
CH3
Cisapride US (2000退市)
止吐药NCH3
O
NN
H3C
Ondansetron (Official warnings)
特非那定 阿斯咪唑
西沙比利
昂丹司琼
抗生素
Erythromycin (Official warnings)
O
O
O
CH3
CH3
OCH3
O
C2H5
CH3
CH3
OHHO
CH3
OH
O
O
OCH3
CH3OH
CH3
CH3
N
CH3
CH3HO
Grepafloxacin
抗菌药
N
O
COOH
CH2CH3
N
F
HN
CH3
CH3
(1999退市)
N
O
COOH
N
F
FHN
H3C
CH3
NH2
Sparfloxacin (已退市)
司帕沙星格雷沙星
抗抑郁药物
红霉素
F3C
OHN
CH3
FluoxetineAmitriptyline (Official warnings) (Official warnings)
N
CH3
CH3
阿米替林 氟西汀
抗精神病药
雌激素受体拮抗剂
(Official warnings)
S
N
N
CH3
H3C
(Official warnings)
Chlorpromazine
氯丙嗪
HNN
O
N
O
F
(Official warnings)Droperidol氟哌利多
N
Cl
F
N
N
HN
O
(1998年退市)
Sertindole
舍吲哚 SO2CH3
O
NH N
CH3
H3C O
Sultopride
(Official warnings)
CH3
ON
H3C
CH3
Tamoxifen
(high doses)
苏泰必利
N
O
F
Cl
OH氟哌啶醇
(Official warnings)
Haloperidol
Anti-target stratergies
• Testing for and screening out hERG activity in
the early stages of drug discovery
• Thorough QT/QTc Study defined in the clincial
regulatory guidance (ICH E14)
本章小结• 药物靶点的概念：“Magic Bullet”
• 理想的药物靶点：有效(胃溃疡、抗癌)、安全(钾通道)、成药性(有药上市)
• 药物靶点的类别：受体、酶类、离子通道……
• 药物设计对药物靶点的分类
The End
