Upload
chavez
View
71
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Tedaviye Cevapta Genetik Farklılıklar. Prof Dr Elif Dağlı Marmara Üniversitesi. www.wam2007.org. Tedaviyi cevabını etkileyen faktörler. Hastalığa Bağlı hastalık şiddeti hastalık altgrubu Tedavi uyumu Bireysel faktörler genetik eşlik eden hastalık diğer ilaçlar - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Tedaviye Cevapta Genetik Farklılıklar
Prof Dr Elif DağlıMarmara Üniversitesi
www.wam2007.org
Tedaviyi cevabını etkileyen faktörler
Hastalığa Bağlı• hastalık şiddeti• hastalık altgrubu
Tedavi uyumu
Bireysel faktörler• genetik• eşlik eden hastalık• diğer ilaçlar• çevresel etkiler• yaş
• İlaç etkinliği hastalar arasında değişir:
• Ciddi yan etkiler nadir değildir.:
– Ciddi 6.7% 2 M vaka– Ölümcül 0.3% 100,000 vaka
(% yatan hasta) JAMA
98;279:1200
İlaç etkinliği ve yan etkiİlaç etkinliği ve yan etki
Group Incomplete/absent efficacy AT2-antag 10-25% SSRI 10-25% ACE-I 10-30% Beta blockers 15-25% Tricycl. AD 20-50% Statins 30-70% Beta2-agonists 40-70%
Tedaviye Cevap etkileşimi örnekleri
Sitokrom allel taşıyıcıları
P4502D6 Nortriptilin metabolizması değişikliği
P4502C9 Warfarin metabolizması değişikliği
P4502A6 Nikotin Bağımlılığı
Astım Tedavisi Hedef Gen Polimorfizmi
Farmokogenetik mekanizmalar
Arachidonat MetabolizmasıALOX 5
LTC 4 Sentaz
BronkodilatasyonB2AR
Immun/InflamatuarIL-4/IL-4R
IL-13/IL-13RGCR
Astımda Farmakogenetik Gene Treatment response 2 adrenoceptor (ADBR2) 2 agonists 5-LOX (ALOX5) 5-LOX inhibitors e.g. zileuton FLAP (ALOX5AP) CysLT1 antagonists eg zafi rlukast M2/ M3 (CHRM2/ 3) Muscarinic antagonists e.g. ipratropium GR (GRL) glucocorticoids PDE4A theophylline CYP450 montelukast
salmeterol budesonide theophylline
2AR Beta2-adrenoseptor
Havayolundaki etkileri
• Düz kas gevşemesi- intraselluler kalsiyum- myosin hafif zincir kinaz inhibisyonu
• Mast hücresi mediatör salınımı inhibisyonu• Plazma eksudasyonu inhibisyonu• Mukosilier klerens
2AR Astımda• Desensitizasyon taşiflaksi ve tolerans
2AR duyarlılığı: - uncoupling
• Down-regulation 2AR sayısı
internalizasyon ve degradizasyon
• Astım ölümleri: 2 agonist tartışması
2 AR Geni
Chromosome 5q31 (intronless, 413AA)
Promoter
& Leader cistron
-20T>C, -47T>C, -367T>C, -468C>G, -654G>A, -1023G>A, -1343A>G, -1429T>A
Kodonlar 16 27 164
2AR
Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162
2AR
Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162
2AR in vitro polimorfizmKodon 16: Arg Gly
Gly16 down-regulation (Chinese hamster fibroblast)
Green, Biochemistry 1994;33:9414-19
Gly16 down-regulation(insan havayolu düz kas hücreleri)Arg16 78% down-regulationGly16 96% down-regulationGreen, Am J Respir Cell Mol Biol 1995;13:25-33
2AR in vivo polimorfizm
Kodon 16: Arg Gly
Oral bronkodilatör reversibilitesiLima, Clin Pharmacol Ther 1999;65:519-25
Metakolin sonrası bronkodilatör reversibilitesi
Kotani, J Asthma 1999;36:583-90
Major ataklara karşı korunmaTaylor, Thorax 2000;55:762-7
2AR Polimorfizm
Change in FEV1 vs time
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 5 10 15hrs
%ch
ange
FEV
1
Arg16/Arg16
Arg16/Gly16 andGly16/Gly16
Lima, Clin Pharm Ther 1999;65:519-25
N=16 asthma
Martinez et al. J Clin Invest 1997; 100:3184- 3188
n = 38 n = 124 n = 103Arg16/Arg16Arg16/Gly16Gly16/Gly16
p = 0.007
1
3
4
5
6
2
Arg/Gly-16 Beta-2 reseptor polimorfizmi çocuklarda Beta-2 Agonist sonrası FEV1
cevabını azaltır O
dds
ratio
of >
15%
incr
ease
in
FEV 1
afte
r 180
ug s
albu
tero
l
Düzenli albuterol kullanımı sonrası Arg/Gly-16 polimorfizmi cevabı
Israel et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:75-80
2AR
Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162
2AR polymorphism
Codon 27: Gln Glu
Glu27 Resistant to downregulation(Chinese hamster fibroblasts)
Green, Biochemistry 1994;33:9414-19
Glu27 Homozygotes: PC20 (MCh) x4Hall, Lancet 1995;345:1213
2AR
Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162
2AR polymorphismCodon 164: Thr Ile (rare)
Ile164 4th transmembrane spanning domain - near salmeterol binding site:
binding, affinityGreen S, J Biol Chem 1993;268:23116-
121
Basal activation of adenylate cyclase
Green S, Pulm Pharm 1995;8:1
Lökotrienlerin biyolojik etkileri
Airway Smooth MuscleInflammatory CellsInflammatory Cells(e.g. Mast Cells,(e.g. Mast Cells,
Eosinophils)Eosinophils)
AirwayEpithelium
Sensory Nerves(C-Fibres)
LTDLTD44ÖdemÖdem
BloodVessel
Mukus Mukus sekresyonunun sekresyonunun
artmasıartması
Mukus transportunun azalmasıMukus transportunun azalması
Eozinofil göçüEozinofil göçü
Epitel hücre harabiyetiEpitel hücre harabiyeti
KontraksiyonKontraksiyonVe proliferasyonVe proliferasyon
[Hay et al 1995]
5-Lipoxygenaz Geni ve Tek Nükleotid Polymorfizmi
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13-88 to
-212
-854to
-931
-1,557to
-1,844
-88 to-212
-292 to
-727
C21T G270A A1728G
ATG
G-1761AG-1708A
3,4,5,6 Tandem SP1 Repeats
Transkripsiyon Faktör bağlama bölgesiNegatif Düzenleyici Bölge
Pozitif Düzenleyici Bölge
14
Yer: Kromozom 10
ALOX5 SP-1 Allele Frequencies of African Americans, Hispanics & Caucasians
Allele African American (n=63)
Hispanic (n=39)
Caucasian (n=875)
2 0.000 0.000 0.002
31* 0.341 0.038 0.003 4 0.142 0.141 0.166 5 0.484 0.782 0.807 6 0.015 0.038 0.019 7 0.015 0.000 0.001
1* Significantly higher in African Americans compared to Caucasians p < 0.0001
Leukotriene Inhibition and 5-LO Variants
-5
0
5
10
15
20
25
day 8 day 84ABT-761ALOX5 WT
ABT-761ALOX5 variant
PlaceboALOX5 WT
% c
hang
e FE
V 1 fr
om b
asel
ine
Drazen et al., Nature Genetics 1999, 22: 168
Patients(%)
FEV1 Percent Change From Baseline
30
25
20
15
10
5
0<-30 -30 to
<-20-20 to<-10
-10 to<0
0 to<10
10 to<20
20 to<30
40 to<50
5030 to<40
Beclomethasone (n=246)
Montelukast (n=375)
Asthmatic Patients (15 Years) Not Controlled on PRN Beta-Agonists
FEV1: Distribution of Individual Patient Responses
Malmstrom et al. Ann Intern Med. 1999;130:487-495.
Montelukast ve Korticosteroid Dual Etkisi
Steroid-sensitif mediatorler
enflamasyonda anahtar rol alır
sistenil lökotrienlerastmatik enflamasyondaanahtar rol alır
steroid-sensitifMediatorleriBloke eder
Sistenil lökotrienleri bloke eder
Inhaled steroidsMontelukast
Steroids do NOT inhibit the formation of cysteinyl leukotrienesin the airways of asthmatic patients
DUAL ETKİLEŞİM.
J Allergy Clin Immunol2006;117:45-52.)Robert S. Zeiger, MD, PhD,a,b* Stanley J. Szefler, MD,
Flutikazon cevabı için belirteçler
• Metakolin PC20 < 1 mg/ml• Bronkodilatör öncesi FEV1 < 90%• Bronkodilatör öncesi FEV1/FVC < 80%• Kan eozinofil sayısı > 350 cells/mm3
• Serum ECP > 15 mcg/L• Ekshale NO > 25 ppb• IgE > 200 kU/L
Szefler et al. JACI 2005; 233-42
-Montelukast Cevabı Belirteçleri
• FEV1/FVC < 80%• ıdrar LTE4 > 100 pg/mg kreatinin
• Yaş < 10 yıl
Szefler et al. JACI 2005; 233-42
Astım Aile Çalışması
• 341 aile Southamptondan
• Iki astımlı kardeş ( 5-21 yaşlarda), ebeveynler hayatta
• doktor tanılı astım ve tedavide
• Baseline FEV1, methacholine PC20
• Deri testi, serum total / specifik IgE
• 184 non-astmatik kontrol
• Mutasyon ve genotip analizi için kan testi
LTC4S Polymorphism and Lung Function
• Elder asthmatic siblings (n=337)• FEV1:
– AA: 97.4% predicted– AC+CC: 92.7% (p=0.004)
• MCh PC20 <16mg/ml:– AA versus AC+CC: p=0.03
• No effect of G-1072A
• Confirmed by haplotypes AC+CC
Non-as
thma
106
102
98
94
90
GG
- 444
%
AA
P=0.004NS
GA+AA
-1072
FEV1
n=155
n=162
Sayers et al.
Association of the ADAM 33 Gene With Asthma andBronchial Hyperresponsiveness
Van Eerdewegh et al Nature Jul 25,2002
A Collaboration between GTC,SP Research Inst. USA &University of Southampton,UK
Signal sequen
ce
Pro-domain
Catalytic domain
Disintegrin
domain
Cysteine
rich domai
n
EGF-doma
in
Trans-membra
nedomain
Cytoplasmic
domain
A D G J M P S VC F I L O R UTQNKHEB
V-IM-T Q-HA-VT-AY-H
proteolysis Adhesion fusion signalling
Zn2+
site
3’ UTR
The Domain Organisation of A Disinegrin And Metalloproease (ADAM) 33
ADAM 33 SNPs as a Predictor of Impaired Lung Function in Children Aged 3 Years (MAAS - UK) 10 SNPs genotyped in 523 childrenSNP Regression Analysis (p value) Recursive Partitioning (p value)
F +1 0.005 0.001
V -1 0.024 0.02
Q -1 0.023 0.02
M+1 0.78 0.012
Haplotype Analysis: F + 1, M + 1 (p = 0.002)
F + 1, M + 1, Q -1 (p = 0.019)
(F + 1 most significant on its own)
Custovic A, Woodcock A, Ollier W, Holloway J.
Custovic A, Woodcock A, Ollier W, Holloway J.
Influence of the ADAM 33 F+1 SNP on Lung Function Age 3 yrs
genotype 11n=127
Log(
e) sR
AW
, GM
(95%
CI)
genotype 12 genotype 22n=144 n=31
0.3 -
0.2 -
0.1 -
0.0 -
Influence of the ADAM-33 F+1 SNP on Lung Function Age 5 yrs
genotype 11n=221
Log(
e) sR
AW
, GM
(95%
CI)
genotype 12 genotype 22n=234 n=47
0.4 -
0.3 -
0.2 -
0.1 -
0.0 -Custovic A, Woodcock A, Ollier W, Holloway J.
Asthma: progression
ADAM33: asthma gene (2002) in airway fibroblasts and smooth musclecandidate gene for airway remodelling
Phenotype: decline in FEV1
Sample: cohort of adult asthmatics, followed up for over 20 years
Jongepier et al, Clin Exp All 2004; 34(5):757-60.
ADAM33 S_2
20100
-10-20-30-40-50-60-70
GG
7327.0
CG
4424.5
CC
938.0
Exc
ess a
nnu a
l de c
line
i n F
EV
1
(ml /y
e ar )
Number of individualsFEV1 values/individual
P=0.0061
Jongepier et al CEA 2004
Gelecekte reçeteGelecekte reçete
Tanı