Teljes parenterális táplálás nehézségei csecsemő és ... · Ezekben az esetekben a gasztrointesztinális traktus nem alkalmas az enterális mesterséges táplálásra, melyet

Pécsi Tudományegyetem

Gyógyszerésztudományi Kar

Gyógyszerészeti Intézet

Teljes parenterális táplálás nehézségei

csecsemő- és gyermekkorban

Vaspótlás

Szakdolgozat

Írta: Kispál Julianna

Konzulens: Szabóné Dr. Schirm Szilvia

Pécs, 2016.

Tartalomjegyzék

1. Bevezetés .................................................................................................................. 1

2. A parenterális táplálásról általánosságban .......................................................... 2

2.1.Csecsemők és gyermekek parenterális táplálása ................................................ 4

2.1.1.Vaspótlás nehézségei és a hátterében álló problémák .............................. 6

2.1.2. Vaspótlás jelentősége és lehetőségei ....................................................... 7

3. Kísérletes munka .................................................................................................... 8

3.1.Célkitűzés ........................................................................................................... 8

3.2.Vizsgálati módszer bemutatása, elméleti háttér, készülék bemutatása ............ 11

3.3. Mintainfúziók aszeptikus készítése ................................................................. 14

3.4. Mintavételezés módja, időpontjai .................................................................... 15

3.5. Vizsgálati eredmények bemutatása ................................................................. 16

3.5.1. Átlagos cseppméret és polidiszperzitás ................................................ 16

3.5.2. Maximális cseppméret .......................................................................... 21

3.5.3. pH ......................................................................................................... 26

3.6. Eredmények kiértékelése, következtetések ..................................................... 28

3.6.1. Átlagos cseppméret és polidiszperzitás ................................................ 28

3.6.2. Maximális cseppméret .......................................................................... 29

3.6.3. pH ......................................................................................................... 30

3.6.4. Konklúzió ............................................................................................. 30

4. Összefoglalás ......................................................................................................... 31

5. Köszönetnyilvánítás .............................................................................................. 33

6. Irodalomjegyzék ................................................................................................... 34

1

1. Bevezetés

A gyógyulásban szerepet játszó egyik legfontosabb tényező a megfelelő

táplálkozás. Minden betegség esetén megfigyelhető, hogy az egészségesen táplálkozó

betegek hamarabb felépülnek, könnyebben vészelik át a betegségük újbóli fellángolását.

Gyógyszerészként is rendkívül fontos ennek a jelentőségét felismernünk. Hivatásunk során

a táplálásterápia kapcsán szembesülünk a megfelelő energiaszükséglet fedezésének

fontosságával. A klinikai táplálás egy olyan gyakorlati tudományág, amely a megfelelő

mennyiségű és minőségű tápanyag bevitelével, ennek felszívódásával és eliminációjával

foglalkozik. Rendkívül összetett feladatról van szó. A tápanyagok megfelelő mennyisége

és minősége mellett az elemek egyénileg meghatározott arányának figyelembevétele is

elengedhetetlen. A szervezet tápanyag ellátottsága kapcsán az optimális arányhoz képest

legkisebb mennyiségben jelenlevő komponens határozza meg a többi hasznosulásának

mértékét. Ezenfelül a gyermekek esetén a gyors növekedés miatt egy fokozott igényről is

beszélhetünk. Az energiaháztartás könnyebben kibillenthető egyensúlyából. Komoly

problémákat okozhat a gyermekek fejlődése során egy olyan hosszabb időszak, mely alatt

a szervezet táplálék igénye és ellátottsága nem kiegyenlített. Példának említhetők a

vashiány okozta anémia mellett az elégtelen vitamin bevitel esetén kialakuló

hipovitaminózisok. Ha hagyományos úton nem képes a beteg megfelelően táplálkozni,

akkor az egészségügyi ellátórendszer hivatott ebben segíteni. Elsőként az enterális táplálás

preferálandó, hiszen nyilvánvalóan az a célunk, hogy a természetes folyamatokhoz minél

inkább közelítő eljárást válasszunk. Amennyiben ez nem lehetséges, parenterális táplálás a

megoldás. Az előbbihez hasonlítva drágább, nehezebben kivitelezhető és több

szövődménnyel jár, de bizonyos helyzetekben ez jelenti az életet.

Néhány mondatban a témához kapcsolódó személyes kötődésemet is szeretném

megemlíteni. Mindig is rendkívül érdekelt a gyógyszerészeti szakirányok közül a klinikai

vonal. Ez valószínűleg annak is köszönhető, hogy a családom több tagja is orvosként

klinikán dolgozott. Szüleim munkahelyeként is ezt ismertem meg, így sok délutánt

töltöttem a kórházban illetve a laboratóriumokban. Akkoriban még, mint „játszótérre”

tekintettem az ott lévő helyiségekre és berendezésekre. Ezért is maradtak meg bennem jó

emlékként az ott töltött órák. Ennek köszönhetően mindenképp a Gyógyszerészeti

Intézetben szerettem volna a szakdolgozatomat megírni, hogy ezáltal jobban beleláthassak

a klinikai gyógyszerészet világába.

2

Az injekciók és infúziók témakörét érdekesnek találtam, amely sok lehetőséget

és kihívást rejt magában. Inkompatibilitásuk vizsgálatát nagyon fontosnak tartom, hiszen

egyre nagyobb szerepet kap az egyénre szabott terápia. Nyilvánvaló cél ismereteink

bővítése a különböző anyagok egymásra hatása terén. Örültem, amikor rátaláltam a Pécsi

Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karának honlapján erre a szakdolgozati

témára. Témavezetőmmel történő konzultáció után már biztos voltam benne, hogy a

leginkább hozzám illő területet választottam.

A Magyar Mesterséges Táplálási Társaság (MMTT) 2014. évi kongresszusán

problémaként merült fel a csecsemők és gyermekek all-in-one terápiája során a vaspótlás

megoldatlansága. Felvettük a kapcsolatot a Semmelweis Egyetem I. számú

Gyermekgyógyászati Klinika gyógyszerészével, Dr. Turmezeiné dr. Horváth Judittal.

Megbeszéltük, hogy beleegyezésével és segítségével szívesen górcső alá vennénk a

problémát és megpróbálnánk megoldást találni rá. Együttműködésével nekiálltunk a téma

feldolgozásának. Ez a munka még inkább közel állt a szívemhez, mivel édesapám a vas-

kén fehérjék bioszintézisével, és ezen folyamat zavara okozta betegségek

pathomechanizmusának vizsgálatával foglalkozott a Pécsi Tudományegyetem Általános

Orvostudományi Karának Kémiai és Biokémiai Intézetében. Ebben a kutatási témában

szerezte professzori címét is. Így örömmel vágtam bele az előttünk álló kutatásba.

2. A parenterális táplálásról általánosságban [1], [2], [3]

„A mesterséges táplálás egyes betegeknek rövidebb ápolási időt,

másoknak magát az életet jelenti.”[1]

Minden élő szervezet számára létfontosságú a homeosztázis és sejtjei

működésének fenntartása. Ehhez elengedhetetlen gondoskodnunk a megfelelő

tápanyagmennyiség utánpótlásáról. Sejtjeink és egész szervezetünk a táplálkozás során

elfogyasztott anyagok oxidációjából képes energiát nyerni. Energiaszükségletünk fedezését

a tápanyagok háromféle csoportjával érhetjük el, amelyek a következők: szénhidrátok,

zsírok és fehérjék. Emellett rendkívül fontos a különböző elektrolitok, nyomelemek és

vitaminok pótlása is. Ha nem megfelelő mértékben, illetve arányban visszük be

szervezetünkbe a tápanyagokat, akkor alakulhat ki az úgynevezett malnutríció. Ez alatt egy

3

kóros állapotot értünk, amely egy vagy több létfontosságú tápanyag relatív vagy abszolút

hiányának vagy többletének talaján alakul ki. Ennek létrejötte több tényezőnek a

következménye is lehet: például a táplálék felvételének (erősen csökkent étvágy, éhezés,

stb.), felszívódásának zavara; krónikus hasmenés illetve befolyásolhatatlan hányás;

táplálkozási képtelenség. Ilyenkor a tápláltsági állapot helyreállítása rendkívül fontos nem

csak az élettani állapotok fenntartása, hanem a szervezet védekezőképességének

visszaszerzése miatt is.

A mesterséges táplálásnak két fajtáját különböztetjük meg: az enterális és a

parenterális táplálást. Részletesebben az utóbbit fejtem ki, amely során infúziós

készítményekkel folyik a terápia. Ezekben az esetekben a gasztrointesztinális traktus nem

alkalmas az enterális mesterséges táplálásra, melyet az angolirodalom „intestinal failure”-

nek nevez. Ilyenkor a gyomor-bélrendszer emésztő-, felszívóképessége szenved zavart,

például műtét során eltávolításra került egy-egy szakasz miatt (lásd rövidbél szindróma).

Parenterális táplálás kivitelezése két módon történhet: perifériás vagy centrális

vénán keresztül. A beadási mód megválasztása a táplálóelegy ozmolaritásának függvénye.

Ha a tápanyagigény olyan nagy, hogy csak 900 mOsm/l feletti töménységű összetételek

formájában készíthető el, akkor feltétlenül centrális vénán keresztül kell táplálni a beteget.

A centrális kanült leggyakrabban a vena subclavia vagy vena jugularis interna punkciója

után a vena cava superiorba vezetik. Ha erre nincs lehetőség, akkor a vena femoralis

kanülálása választható, melynél a szövődmények aránya a punkciós hely tisztán tartásának

nehézsége miatt magasabb. Perifériás vénán keresztül általában rövid idejű táplálás

történik. Perifériás vénába kerülő magas ozmolaritású elegy flebitiszt okozhat. A

parenterális tápoldatok összetételük alapján az alábbi csoportokra oszthatók:

Monokomponens-tápoldatok (multiplebottle system), amelyek minden összetevőt (zsírok,

fehérjék, szénhidrátok) külön palackozva tartalmaznak. Ezenkívül léteznek kétkamrás és

háromkamrás infúziós zsákok. Előbbi aminosavat és glükózt tartalmaz külön rekeszben,

utóbbi harmadik komponense a lipid emulzió. Forgalomban vannak úgynevezett „all-in-

one” („minden egy tartályban”) teljes értékű keverékoldatok is, amelyekkel egyidejűleg a

vitaminok és nyomelemek pótlása is megoldható. Részletesebben az utóbbival

foglalkozom.

4

2.1. Csecsemők és gyermekek parenterális táplálása

A gyermekek táplálékfüggősége sokkal nagyobb, mint a felnőtteké. A

megfelelő táplálás így akár beteg, akár egészséges gyermek esetében rendkívül fontos.

Mesterséges táplálásuk esetén figyelembe kell venni, hogy nem kis felnőttekről van szó.

Víztereik arányai mások, szerveik működése még kevésbé kifinomult, immunrendszerük is

különbözik az idősebbekétől. Újszülöttek testsúly egységre számított átlagos víztartalma

magasabb, mint a felnőtteké. Sőt a napi vízforgalmuk is a többszöröse, mint idősebb

korban. Ezért a folyadékfelvétel illetve leadás egyensúlyának megbomlása nagyon súlyos

állapotokhoz vezethet. Emellett a gyermekek kalóriaigénye is magasabb, hiszen az

alapanyagcsere és a mozgás mellett a növekedésükre, testtömeg gyarapításukra és

fejlődésükre is rengeteg energiát kell fordítaniuk.

„A súlyosan beteg gyermekek táplálási szükségleteinek megítélésénél, tehát

nem az a kérdés, hogy tápláljunk-e, hanem az, hogy hogyan.”[2] Csecsemők és gyermekek

parenterális táplálása esetén fontos alapelv, hogy a minimális enterális bevitelt biztosítsuk.

Ez a gasztrointesztinális nyálkahártya funkciójának megőrzése érdekében lényeges.

Törekedni kell a tápanyagigény kielégítésére, amelynek fontos elemei az energiaigény, víz

és elektrolit szükséglet, szénhidrátok, fehérjék, lipidek, vitaminok és végül, de nem

utolsósorban a nyomelemek. Létfontosságú a megfelelő kalóriabevitel elérése. Az I.

táblázat mutatja a parenterális táplálásban részesülő gyermekek energiaigényét.

I. táblázat: Parenterális táplálásban részesülő gyermekek kalóriaigénye [2]

Kalória igény

Újszülött Enterális táplálás esetén 105-120kcal/kg/nap

Parenterális táplálás esetén 85-100kcal/kg/nap

Csecsemő-gyerek

1-10kg 100-120kcal/kg/nap

10-20 kg 1000+50kcal/kg/nap (minden 10 kg feletti kg-ra)

>20kg

1500+20kcal/kg/nap (minden 20kg feletti kg-ra)

vagy 1500-

1700kcal/m2/nap

Folyadékigényük életkoruktól és a környezeti tényezőktől nagymértékben

függ. Emellett fontos megemlíteni, hogy az intravénásan táplált újszülöttek viszonylag

nagy mennyiségű kalciumot és foszfort igényelnek. Ez veszélyforrás lehet, hiszen

5

csökkentve a folyadék mennyiséget a kalcium koncentráció megnövekedése kicsapódást

okozhat az infúziós elegyben. Csecsemők és gyermekek napi elektrolit szükségletét a II.

táblázat mutatja.

II. táblázat: Csecsemők és gyermekek napi elektrolit szükséglete [2]

Koraszülött Újszülött Csecsemő-

gyermek

Nátrium (mmol/kg/nap) 2-5 2-3 (egy hetes kortól) 2-4

Kálium (mmol/kg/nap) 2-4 2 2-3

Klorid (mmol/kg/nap) 2-3 3-4 2-3

Kalcium (mEq/kg/nap) 1-2 0,5-1 0,5-2

Foszfor (mmol/kg/nap) 0,5-2 1-3 1-3

Magnézium (mEq/kg/nap) 0,25-0,5 0,25-0,5 0,25-0,5

A következőkben a gyermekek nyomelem szükségletéről írok részletesebben.

Ezek összmennyisége csupán a testsúly kb. 0,01%-át teszi ki, ám annál fontosabbak. Két

hétnél rövidebb terápia esetén csak cink adása szükséges. Hosszabb ideig tartó intravénás

táplálás esetén 1mg/ttkg/nap jód adása is ajánlott.[2] Nem megfelelően összeállított

parenterális elegy esetén a vas felhalmozódhat a szervezetben, amely növeli infekciók

kialakulásának esélyét. Csecsemők és gyerekek napi nyomelem szükségletét a III. táblázat

mutatja.

III. táblázat: Csecsemők és gyermekek napi nyomelem szükséglete [2]

Koraszülött Újszülött Csecsemő-gyermek

Vas (mg/kg/nap) 1,0-2,0 0,1-0,2 0,1-0,2

Jód (µg/kg/nap) 3-5 3-5 3-5

Cink (µg/kg/nap) 300-500 100 100

Réz (µg/kg/nap) 20-60 20 20

Króm (µg/kg/nap) 0,14-0,2 0,14-0,2 20

Mangán (µg/kg/nap) 2-10 2-10 2-10

Szelén (µg/kg/nap) 2-3 2-3 1-2

6

2.1.1. Vaspótlás nehézségei és a hátterében álló problémák

A nyomelemek közül a vas szervezetünk egyik legfontosabb eleme. Számos

molekula és enzim építőköve, legfontosabb szerepe az oxigéntranszportban van. Szállítása

transzferrinhez kötve történik, míg tárolásáért a ferritin illetve hemosziderin fehérjék

felelősek. A vashomeosztázis legfőbb szabályozója a gasztrointesztinális rendszer.

Naponta csak csekély mennyiségű vas ürül ki a szervezetből. Akut vasvesztésről általában

csak vérzések kapcsán beszélhetünk. A ferritin értékekből tudunk következtetni a szervezet

vastartalékaira. Több mint egy hónapon át tartó mesterséges táplálás esetén a dózist a

szérum vasszintjéhez és a vaskötő kapacitáshoz kell igazítani.

All-in-one terápia során zsíremulziók formájában oldjuk meg az amúgy vizes

közegbe történő lipidek (mint tápanyag építőkövek) beadását. Olaj a vízben (o/v) típusú

emulziókkal találkozunk. Ezeknek az infúzióknak a stabilitása elsősorban a

zsírkomponenstől függ. A zsíremulziók megengedett cseppmérete nem érheti el az 5

mikrométert. Ez a mérethatár a kapillárisok átmérőjéből származtatható, amely 4 és 7

mikrométer közötti.[4] A gyári zsíremulziók cseppmérete legtöbbször, 90%-ban

1mikrométer alatti. Ez a mérettartomány a zsírembólia veszélyét kizárja. Az elegyek

stabilitása a nagy asszociációs-képességű zsírcseppek miatt kritikus lehet. Ennek a diszperz

rendszernek a stabilitása leginkább az elegy kémhatásától, ionerősségétől, viszkozitásától

és hőmérsékletétől függ. Szakdolgozatomban a többértékű kationok által kialakuló

stabilitás csökkenésről írok. Ezek és az emulgensek (általában foszfolipidek) határozzák

meg az egyes felületek között kialakuló határfelületi hatásokat. A kétértékű kationok

sokkal erősebben kötődnek a határfelületi réteghez, mint az anionok vagy az egyértékű

kationok. Ezzel a tulajdonságukkal csökkentik a zsírcseppek zéta-potenciálját. A zéta-

potenciál a cseppek határfelületén kialakuló negatív töltés, amely megakadályozza a

cseppek összeolvadását. Így a csökkent potenciál - a cseppek koaleszcenciája révén -

zsírembóliához vezethet. Tápoldatkeverékek készítésekor a bevitt kationok töltésemelő

tulajdonsága összegződik. Ezért is problémás az összetételhez vas tartalmú készítményt

keverni.

7

2.1.2. Vaspótlás jelentősége és lehetőségei

A vaspótlás témakörében fontos pont az is, hogy mikor érdemes egyáltalán ezt

a nyomelemet pótolni. Mivel a vas homeosztázisa egy dinamikus rendszer, emellett pedig

igen keveset vesztünk belőle naponta, sokszor nem is érdemes naponta adagolni. A

szakdolgozati témámban, a teljes parenterális táplálásban (TPN) részesülő gyermekek

esetén viszont fontos az időszakonként történő vaspótlás. Ezek a gyermekek legtöbbször

nem tudnak enterális formában tápanyagokat hasznosítani (például rövidbél szindróma

esetén), ezen felül vérzések is előfordulhatnak. Ilyenkor rendkívül fontos a vashiányos

anémia megelőzése érdekében a nyomelem visszapótlása. A veszély abban rejlik, ha

hosszú ideig részesül magas vastartalmú teljes parenterális ellátásban. Ilyenkor túladagolás

alakulhat ki, amire a gyerekek még érzékenyebbek, mint a felnőtt betegek. Véres hányást,

hasmenést, súlyosabb esetben májnekrózist és gasztrointesztinális hegesedéseket okozhat.

Rendkívül fontos a folyamatos vérvétellel történő labordiagnosztika, ezen belül a vas

szérumszintjének és a szervezet vaskötő kapacitásának ellenőrzése.

A vasat háromértékű ferri-ion formájában tudja hasznosítani, illetve tárolni

szervezetünk. A tápcsatornából viszont kétértékű ferro-ion formájában tud felszívódni.

Mivel a szakdolgozatomban az intravénás adásmódot vizsgálom, ezért a ferri-ionról írok a

továbbiakban. Mivel háromértékű kationról van szó, a feljebb említett módon stabilitás

csökkenést, illetve az emulzió „megtörését” okozhatja. Ezért fontos a cseppméret

vizsgálata, amelyet a „Kísérletes munka” című fejezetben írok le. Ferri-ion pótlására több

gyári injekció is forgalomban van Magyarországon, amelyek különböző vegyületekkel

való kötésben tartalmazzák a vasat. Ilyenek a HMW (high molecular weight) vas-dextrán,

LMW (low molecular weight) vas-dextrán, vas-szacharóz, vas-glukonát. Ezek közül a

HMW vas-dextrán már nem használatos súlyos szövődménye, az anafilaxiás sokk miatt.

Az egyik legbiztonságosabbnak a vas-szacharóz bizonyult.[5] Hazánkban forgalomban

lévő intravénás vaskészítmények például: Ferrlecit® 12,5mg/ml-es oldatos injekció (vas-

glukonát), Ferinject® 50mg/ml oldatos injekció (vas-karboximaltóz), Ferrologic® 20mg/ml

oldatos injekció (vas-oxid szacharózzal) és Diafer® (vas-izomaltóz). E készítmények

indikációjában nem szerepelnek a csecsemők, valamint a legtöbbnél a gyermekek sem.

Mivel velük nem végeznek humán klinikai vizsgálatokat, ezért az évek során gyűjtött

tapasztalat szerint alkalmazzák ezeket ebben a korcsoportban. Alkalmazásuk úgynevezett

off-label (indikáción túli) terápiás használatot kíván meg. Ez újabb nehézsége a TPN-re

szoruló gyermekek ellátásának.[6][7][8]

8

3. Kísérletes munka

3.1. Célkitűzés

A Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2014. évi kongresszusán a

Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekgyógyászati Klinika munkatársai által tartott

előadásban merült fel a probléma, amellyel szakdolgozatomban foglalkozom. A

gyermekek számára rendelkezésre álló parenterális tápoldatokból hiányzik a vas. Ebből a

helyzetből az következik, hogy a bélelégtelenségben szenvedő teljes parenterális

táplálásban részesülő gyermekek esetén többször előfordult mikrociter anémia annak

ellenére, hogy teljes értékű infúzióval kezelték őket. Ezt vashiány következményeként

értékelve transzfúzióval oldották meg.[9]

Célom az volt, hogy kiindulópontként különböző vizsgálatokat elvégezve, egy

alapot illetve forrást tudjak nyújtani e problémával szembesülő klinikai

gyógyszerészeknek. Emellett egy biztonsággal alkalmazható és a vasszükségletekhez

igazodó parenterális emulzió elkészítését terveztem. Felvettük a kapcsolatot Dr.

Turmezeiné dr. Horváth Judit, a Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekgyógyászati

Klinika gyógyszerészével és segítségével elkezdtük a vizsgálatok tervezését és

kivitelezését. A klinika által használt csecsemő és gyermek infúziós tápoldatok receptjeit

megkaptuk, amelyek alapján összeállítottam vizsgálataimhoz a mintainfúziókat. Ezekbe

különböző mennyiségben hozzáadtam a vasat, majd emulziós cseppméret meghatározással

ellenőriztem az elegyek megfelelőségét.

A rendelkezésemre álló hat receptből kiválasztottam egy csecsemők számára és

egy gyermekek számára összeállított infúziót. Ezekhez annyi vasat tettem, amely napi

adagolás esetén fedezi szükségletüket. A vasszükséglet kielégítésére alkalmas

mennyiségeket a III. táblázat szerint mértem hozzá az elegyekhez. A csecsemő és a

gyermek recept esetén is ugyanazt a négy különböző vasmennyiséget használtam.

Készítettem egy-egy vakoldatot, emellett pedig 0,1 mg/ttkg/nap, 0,15 mg/ttkg/nap és 0,2

mg/ttkg/nap tartalmú mintaelegyeket. (Megjegyzem, hogy a gyermekre vonatkozó

összetételben szerepel az Addamel N® nyomelem pótlásra használt koncentrátum, amely

tartalmaz vasat. Mivel ennek mennyisége elhanyagolható a hozzáadott vashoz képest, ezért

számításaim során nem vettem figyelembe. Alkalmazási előirata szerint 15 kg alatti

gyermekeknek nem adható.[6] Infúzióimban a Ferrlecit® 12,5 mg/ml-es oldatos injekciót

alkalmaztam a megfelelő hígításban és mennyiségben. A hígítás mértéke 100x-os volt.

9

Azért esett erre a választásom, mert ez az egyetlen vastartalmú injekció, amelynek

alkalmazási előirata már 3 éves kortól megengedi felhasználását.[6] Míg a többi

készítmény esetén 14, illetve 16 éves kortól szerepelnek a fiatalok az indikációban.

Ezenfelül - tapasztalatai alapján - Dr. Turmezeiné dr. Horváth Judit is ezt az injekciót

ajánlotta. Úgy gondolom, érdemes megemlítenem, hogy munkám indulása óta az Országos

Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet 2015 szeptemberében engedélyeztetett

két gyermekek részére szánt kétrekeszes oldatos infúziót (egyik tartály aminosavakat

tartalmaz, míg a másik glükózt, elektrolitokat és nyomelemeket). Az egyik készítmény a

Pediaven® Start-Up oldatos infúzió, amely bár vastartalommal nem rendelkezik, de már 2

napos kortól adható. A másik készítmény a Pediaven® G 15% oldatos infúzió, amely 1

hónapos kortól adható. Vas(II)-szulfát-heptahidrát formájában vasat is tartalmaz.[6] A

mintainfúziók összetételét a IV. és V. táblázatban tüntettem fel. Az összetételek egy napi

TPN adagot takarnak. A mintaelegyeket elneveztük a könnyebb azonosítás érdekében,

ezeket zöld színnel jelöltem. A szám magára a mintainfúzióra, a betű a tárolási

hőmérséklettartományra utal.

IV. táblázat: Csecsemő parenterális tápoldat összetétele növekvő mennyiségű

vastartalommal

1 a/b FeIII0,1mg/ttkg/nap 2 a/b FeIII 0,15mg/ttkg/nap

Gyógyszernév

Komponens mennyisége

100 ml mintainfúzióban

(ml) Gyógyszernév



(ml)

Glukóz TEVA 20 % oldatos infúzió 61,5 Glukóz TEVA 20 % oldatos infúzió 61,2

Aminoven Infant 10 % oldatos

infúzió 19,2


infúzió 19,1

SMOFlipid 200mg/ml emulziós

infúzió 11,5


infúzió 11,5

Natrium Chloratum TEVA 10 %

oldatos injekció 1,1



Kalium Chloratum 10%”Pm”

koncentrátum oldatos infúzióhoz 0,5



Calcimusc 100 mg/ml oldatos

injekció 0,8


injekció 0,8

Panangin Liquid 452 mg /400 mg




Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos




Peditrace koncentrátum oldatos

infúzióhoz 0,8


infúzióhoz 0,8

Vitalipid Infant emulziós infúzió 0,8 Vitalipid Infant emulziós infúzió 0,8

Soluvit por oldatos infúzióhoz való

koncentrátumhoz 0,9



Ferrlecit 12,5mg/ml oldatos injekció 0,7 Ferrlecit 12,5mg/ml oldatos injekció 1,1

10

3 a/b FeIII 0,2mg/ttkg/nap 4 a/b Negatív kontroll (vakoldat)

Gyógyszernév


100 ml mintainfúzióban (ml)

Gyógyszernév





infúzió 19,1


infúzió 19,3


infúzió 11,4


infúzió 11,6










injekció 0,8


injekció 0,8










infúzióhoz 0,8


infúzióhoz 0,8







V. táblázat: Gyermek parenterális tápoldat összetétel növekvő mennyiségű

vastartalommal

5 a/b FeIII0,1mg/ttkg/nap 6 a/b FeIII 0,15mg/ttkg/nap

Gyógyszernév



Gyógyszernév





infúzió 22,4 Aminoven Infant 10 % oldatos infúzió 22,2


infúzió 11,2


infúzió 11,1










injekció 3,4 Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció 3,3









Addamel N koncentrátum oldatos

infúzióhoz 0,2


infúzióhoz 0,2







11

7 a/b FeIII 0,2mg/ttkg/nap 8 a/b Negatív kontroll

Gyógyszernév



(ml) Gyógyszernév



(ml)



infúzió 22,1 Aminoven Infant 10 % oldatos infúzió 22,9


infúzió 11


infúzió 11,4




oldatos injekció 8






injekció 3,3 Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció 3,4










infúzióhoz 0,2


infúzióhoz 0,2






Ferrlecit 12,5mg/ml oldatos injekció 3,5 Ferrlecit 12,5mg/ml oldatos injekció 0

A receptekhez részletes kórtörténetet és a beteg állapotáról történő

beszámolókat is kaptam. Bélbetegségekben szenvedő páciensekről van szó, ezen belül

ileusz, intesztinális miopátia és rövidbél szindróma szerepel a legtöbbször. A majdnem egy

literes infúziók helyett arányaiban és összetételében megegyező 100 milliliteres

mintaelegyeket terveztem. Az elegysorozatokat szobahőmérsékleten (a jelű sorozat) és

hűtőben (2-8°C) (b jelű sorozat) tárolva is megvizsgáltam. Ezzel célom volt megfigyelni,

hogy a tárolás hőmérséklete ebben az esetben befolyásolja-e az infúzió stabilitását. Így

összesen 16 darab mintát vizsgáltam.

3.2. Vizsgálati módszer bemutatása, elméleti háttér,

készülék bemutatása [10][11][12]

Az összeállított tápoldat keverékek o/v emulziók, amely azt jelenti, hogy olaj a

diszpergált fázis és víz a diszperziós közeg. Ezek az elegyek tartalmaznak lipideket,

aminosavakat, szénhidrátokat, vitaminokat, ionokat és nyomelemeket, amelyek

lipofilitásuk szerint oldódnak vagy a vizes, vagy az olajos fázisban. Mivel az emulziók

kolloidkémiai szempontból instabil elegyek, nagyon fontos a megfelelő összetétel

kiválasztása. A már fent (2.3. fejezet) említett okok miatt a vastartalom az infúzió

stabilitásának megbomlását okozhatja. Intravénás beadás során az infúzió emulziós

cseppméretének igen nagy jelentősége van. A VIII. Magyar Gyógyszerkönyv nem határoz

12

meg konkrét cseppméret tartományokat. „A diszpergált részecskéket tartalmazó infúziók

előállítása során biztosítani kell a felhasználás szempontjából megfelelő és ellenőrzött

részecskeméretet.”[13] Így a maximalizált cseppméretet a legkisebb kapillárisok

paramétereihez viszonyítjuk. Emulziós infúziók esetén 5 mikrométernél nem lehetnek

nagyobb cseppek.

Infúziók változásokkal szemben irányuló képességeik alapján többféle

stabilitásról beszélhetünk. Ezek a kémiai, fizikai, mikrobiológiai, terápiai és toxikológiai

stabilitás.[14] A munkám során ezek közül részletesen a fizikai stabilitással és ebből

kifolyólag a terápiás stabilitással foglalkoztam. A mintakeverékeim stabilitását emulziós

cseppméret meghatározásával és pH mérésével vizsgáltam.

Cseppméret meghatározásával kapcsolatban a Gyógyszertechnológiai és

Biofarmáciai Intézet munkatársaihoz fordultunk, mivel a Gyógyszerkönyv nem említ

emulziós infúziók előállítása, vagy vizsgálata kapcsán konkrét stabilitás meghatározó

módszert. Segítségükkel ismerhettem meg a Zetasizer dinamikus fényszóródás (DLS -

dinamiclightscattering) elvén működő műszert, amellyel vizsgálataimat elvégeztem.

Ezzel a módszerrel feltérképezhettem a minták átlagos cseppméreteit és ezeknek

eloszlását, illetve a maximális cseppméreteket. A készülék pontos elnevezése: Malvern

Zetasizer Nano S. Előnye abban rejlik, hogy viszonylag gyors és pontos részecskeméret-

analízist tesz lehetővé. Mérési tartománya 0,3 nanométer és 5 mikrométer közé esik. Ebben

a mérettartományban jelentős Brown mozgás figyelhető meg. A részecskék mérete és a

1. hátsó panel

2. státusz kijelző

3. fedél nyitó gomb

4. küvetta

elhelyezkedése

(fedél alatt)

5. küvetta tartó

6. küvetta típusok

1. ábra: Zetasizer Nano S készülék sematikus rajza [11]

13

Brown mozgás közti összefüggés a dinamikus fényszóródás alapelve. A jelenséget leíró

képlet a Stokes-Einstein összefüggés, amely így írható le:

D=(KB*T)/(6πµr)

Ahol:

D-diffúziós állandó

KB- Boltzmann állandó

T - hőmérséklet (K)

µ-diszperziós közeg viszkozitása

r-részecskék sugara

A képletből látszik, hogy a részecskék diffúziós állandója fordítottan arányos a részecskék

sugarával. Ez azt jelenti, hogy minél nagyobb egy szemcse, annál lassabban mozog.

Emellett rendkívül fontos a pontosan ismert és állandó hőmérséklet és közeg-viszkozitás

biztosítása, mert enélkül hamis eredményekre juthatunk. Nagy jelentőségű a diszperziós

közeg ionerősségének megfelelő beállítása is. Nagy ionerősségű közeg alkalmazása

előnyösebb, hiszen ilyenkor a részecske elektromos kettős rétegében nem történik olyan

változás, amely fals eredményeket okozna. A műszer a mintára lézerfényt bocsát ki.

Ezután méri a fény szemcsékről történő szóródásának intenzitás-változását az idő

függvényében. Majd ezekből az adatokból lehet következtetni a részecskék méretére.

A műszer érzékeny a szennyeződésekre,

ezért érdemes szűrt vízzel dolgozni használata során. Így

méréseim során 1 cseppet vettem a mintainfúzióimból,

amihez 5 milliliter injekcióhoz való desztillált vizet

adtam. Ezt vortex keverővel összekevertem, majd

műanyag küvettában 25°C-on mértem meg a

Zetasizerrel. Standardként lemértem a SMOFlipid®

200mg/ml-es infúzióhoz való emulzió cseppméreteit,

amely egy megfelelő minőségű gyári készítmény. Így ez

útmutatásként szolgált a cseppméretek

megfelelőségében.

A pH mérésében is a Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet volt a

segítségemre. Digitális pH mérővel dolgoztam.

2. ábra: Vortex keverő [15]

14

3.3. Mintainfúziók aszeptikus készítése [16][17][19]

„Az infúziók steril, vizes oldatok vagy o/v típusú emulziók; általában a vérrel

izotóniásak. Az infúziókat többnyire nagy térfogatban alkalmazzák."[13] Ennél a

gyógyszerformánál a sterilitás és pirogén mentesség alapvető követelmény. A

mintainfúziókat aszeptikus környezetben és steril eszközökkel, összetevőkkel készítettük

konzulensem segítségével.

A munkafolyamat a bemosakodással és beöltözéssel kezdődik. Az infúziók

elkészítését az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet honlapján

elérhető keverékinfúziók előállításáról szóló módszertani levél szerint végeztük.[19] Külön

kialakított öltözőben át kell húzni az aszeptikus gyógyszerkészítéshez alkalmas

védőköpenyt, nadrágot és a steril, egyszer használatos lábzsákot, szájmaszkot és sapkát. A

zónákat, melyeket ilyenkor kialakítanak, fehér, szürke és fekete zónáknak szokás

elnevezni. Ezt a megengedett csíraszám alapján osztják be. Ahol felvesszük a megfelelő

ruházatot, még szürke öltözőnek nevezzük, majd ahol már a bemosakodás zajlik, az a fehér

öltöző területe. Alapos kézmosás után óvatosan leitattuk a felesleges vizet és

lefertőtlenítettük a kezeinket. A fertőtlenítő szer használata során rendkívül fontos a

behatási idő kivárása, amelyet a csomagolásán pontosan feltüntetnek. Ez az idő általában

néhány percet jelent. Ezt nem szabad törülközővel letörölni, és a kezeket felfelé kell

tartani, hogy az esetleges szennyeződések a könyök területéről ne mosódjanak a kézfejre.

Ezután beléphetünk az infúzió készítésére szolgáló helyiségbe. Az elegyek letöltését

Laminar Air Flow (LAF) bokszban végeztük. A beépített HEPA légszűrőknek

köszönhetően közel steril munkakörülményeket biztosít. Ezenfelül horizontális

légáramlásuk és a bennük kialakított pozitív nyomás megvédi a készítményeket a munka

során. A boksz munkafelületét is át kell törölni a megfelelő dezinficienssel és megvárni a

behatási időt, amíg az összes jelenlevő mikroorganizmust el nem pusztítja.

15

A gumikesztyű felvétele után elkezdtük az infúziók elkészítését. Elősterilezett

infúziós tartályokba töltöttük a megfelelő steril gyári készítményeket. Különböző

fecskendő kezelési technikák elsajátítása

után már gyorsabban haladtunk a

munkával. Tápoldatok készítése során

pontosan meghatározott a keverési

sorrend, amelyet figyelembe vettünk és

aszerint állítottuk elő mintaelegyeinket.

Ennek az egyik legfontosabb eleme, hogy

a zsír komponens a legvégén kerüljön bele

az infúzióba. Az elegyeket megjelöltük az

üvegen, hogy pontosan be tudjuk

azonosítani a későbbiekben. Miután elkészültünk lezártuk a palackokat, és a megfelelő

hőmérsékletű tároló szekrényekbe helyeztük el őket. A mintavételeket is az aszeptikus

szabályokat betartva végeztem.

3.4. Mintavételezés módja, időpontjai

A mintainfúziókat két hetes intervallumban vizsgáltam. Az „a” sorozatot

szobahőmérsékleten tartottam, míg a „b” sorozatot hűtőben (2-8°C). A mintavételezés

fecskendővel történt a következő időpontokban: egy nap után, két nap után, egy hét után és

két hét után. A hűtőben tároltak esetében egy nap után még nem történt mintavétel. A 100

milliliteres infúziós palackokból 10 milliliteres gumidugóval zárható üvegampullákba

töltöttem át a mintát az adott időpontokban és vittem át a másik intézetbe a mérések

elvégzéséhez. Az időpontokat azért jelöltem ki így, hogy rövidebb távú tárolásról is

kapjunk információt. 1-2 napig mindenképp felhasználhatónak kell lennie egy elkészített

all-in-one elegynek. Ezenfelül pedig szerettem volna, ha a hosszabb távú eltartás

eshetőségéről is kapunk eredményeket. Stabilitás szempontjából fel lehet-e egyáltalán

használni ezeket ennyi idő után? Gyakorlati szempontból fontos ez, hiszen egy többnapos

ünnep esetén is lefedendő az ellátási ciklus.

A 10 milliliteres üvegampullákból 1 cseppet vizsgáltam 5 milliliter injekcióhoz

való desztillált vízzel, amelyet vortex-szel összekeverve mértem meg. A pH méréshez az

üvegampullában maradt majdnem tíz milliliternyi elegyet használtam.

3. ábra: LAF boksz alatt történő aszeptikus

munkavégzés [18]

16

4. ábra: Zetasizer Nano S által kijelzett mérési eredmény grafikusan

Fontosnak tartom megemlíteni, hogy a mintavételek során organoleptikusan is

ellenőriztem az elegyek minőségét. Tehát mindig tüzetesen ellenőriztem, hogy nincs-e

szemmel látható szennyeződés a palackokban és ampullákban. Ezenfelül a színüket is

figyeltem, hogy nem változott-e meg.

3.5. Vizsgálati eredmények bemutatása

3.5.1. Átlagos cseppméret és polidiszperzitás

Zetasizer Nano S típusú fényszóródáson alapuló szemcseméret meghatározó

műszerrel mért eredményeimet grafikusan ábrázoltam. A műszer által kijelzett diagram és

adatok a 4. ábrán láthatóak. Pirossal írja ki az átlag szemcseméretet és a hozzá tartozó

polidiszperzitás értéket, amelyről később írnék részletesen. Már említésre került, hogy a

műszer rendkívül érzékeny szennyeződésekre. Maga is ellenőrzi és rangsorolja a minta

illetve a mérés minőségét. Ezt zöld színnel láthatjuk a 4. ábrán a „Good” felirat példáján. A

további méréseim esetén is „Good”, tehát jól mérhető mintákkal dolgoztam. A fényképet a

saját vizsgálataim során készítettem. A mérés során kapott „Z average” értékeket az 1-4.

diagramon ábrázoltam, amelyek átlag cseppméretet jelölnek.

17

1. diagram: Csecsemő infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes

intervallumban, nem hűtött minták esetén

2. diagram: Gyermek infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes


34

0,6

30

9,1

31

3,5

40

5,3

30

6,2

30

4,5

37

8,1

37

5,5

30

2,9

30

5,6

31

1,3 3

54

,7

31

1,7

30

3,6

31

3,4

30

5,4

1 N A P U T Á N 2 N A P U T Á N 1 H É T U T Á N 2 H É T U T Á N

Átl

ago

s cs

epp

mér

et (

nm

)

GYERMEK TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS

CSEPPMÉRETE/NEM HŰTÖTT MINTA/

5a 6a 7a 8a

31

0,3

31

7,4

34

6,8

31

2

30

6,3

31

6,2

31

5,8

39

2,6

31

2,8

39

4,6

31

5,3

33

5,5

43

0,4

31

4,7

30

6,9

31

7,6


Átl

ago

s cs

epp

mér

et (

nm

)

CSECSEMŐ TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS

CSEPPMÉRETE/NEM HŰTÖTT MINTA/

1a 2a 3a 4a

18

3. diagram: Csecsemő infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes

intervallumban, hűtött minták esetén

4. diagram: Gyermek infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes


31

3,1

43

6,4

32

3,7

30

6,4 34

6,9

30

4,2

44

2,5

31

1

31

7,2

30

8

30

6,4

32

8,4

2 N A P U T Á N 1 H É T U T Á N 2 H É T U T Á N

Átl

ago

s cs

epp

mér

et (

nm

)

CSECSEMŐ TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS

CSEPPMÉRETE/HŰTÖTT MINTA/

1b 2b 3b 4b

37

6,1

30

3,7

47

1,9

32

2,2

30

6,2 34

6,9

30

4,3

31

4,6

32

6,2

30

7,6

40

6,1 43

8,1


Átl

ago

s cs

epp

mér

et (

nm

)

GYERMEK TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS

CSEPPMÉRETE/HŰTÖTT MINTA/

5b 6b 7b 8b

19

VI. táblázat: Átlag szemcseméretek 2 hetes intervallumban mérve, hűtött és nem hűtött

minták esetén

Az átlag cseppméretek 302,9 nanométer és 471,9 nanométer között találhatóak.

A SMOFlipid® standard Z értéke pedig 352 nanométernél van. Ezek az értékek bőven 1

mikrométer alatt vannak, ahogy az infúziókhoz használt zsíremulziók esetén elvárható. A

SMOFlipid® értékétől sem különböznek nagymértékben. Kiszámoltam a Z értékek átlagát

is, amelyekből azt lehet leolvasni a nem hűtött minták esetén, hogy 1a-3a-ig növekedést

mutat, amely várható is volt, hiszen egyre magasabb koncentrációban tartalmaz vasat. 5a-

tól 7a felé viszont csökkenést látunk, ami nem lenne magyarázható, viszont az értékek

között olyan minimális különbség van, ami nem számottevő. A 8a elegyben a legkisebb az

átlag, hiszen ez nem tartalmaz Ferrlecit®-et. Ami meglepő, hogy a 4a összetétel, amiben

szintén nem szerepel a vas, adja a legmagasabb cseppméretet, bár ez sem üt el

számottevően a többi értéktől. A hűtött minták esetén eléggé váltakozó értékeket kaptunk

1b-3b-ig és 5b-7b-ig. Itt a 4b-nél látjuk a legkisebb értéket, ebben nem található vas. 8b-nél

viszont magasabb cseppméret szerepel. A szórás értékeknél hasonló összehasonlításokat

tudunk elvégezni, mint az átlagok esetén. Amit még érdekes összehasonlítani, a nem hűtött

Z értékek (Átlag cseppméret) (nm)

1 nap 2 nap 1 hét 2 hét Átlag Szórás

1a 310,3 317,4 346,8 312 321,6 17,1

2a 306,3 316,2 315,8 392,6 332,7 40,2

3a 312,8 394,6 315,3 335,5 339,6 38,1

4a 430,4 314,7 306,9 317,6 342,4 58,8

5a 340,6 309,1 313,5 405,3 342,1 44,4

6a 306,2 304,5 378,1 375,5 341,1 41,3

7a 302,9 305,6 311,3 354,7 318,6 24,3

8a 311,7 303,6 313,4 305,4 308,5 4,8

Összesített szórás

(nem hűtött): 35,0

1b - 313,1 436,4 323,7 357,7 68,3

2b - 306,4 346,9 304,2 319,2 24,0

3b - 442,5 311 317,2 356,9 74,2

4b - 308 306,4 328,4 314,3 12,3

5b - 376,1 303,7 471,9 383,9 84,4

6b - 322,2 306,2 346,9 325,1 20,5

7b - 304,3 314,6 326,2 315,0 10,9

8b - 307,6 406,1 438,1 383,9 68,0

Összesített

szórás (hűtött): 53,2

Smoflipid® 352

20

és hűtött minták együttes szórás értékei. A nem hűtött elegyeké 35, míg a hűtött

összetételek esetén 53. Ebből arra lehetne következtetni, hogy a hűtőben tárolás nem

nyújtott plusz előnyt a stabilitás fenntartásában.

Az átlag szemcsemérethez szorosan kapcsolódó érték a polidiszperzitás

(PDI=polydispersity). Ez az érték mutatja meg a mért szemcseméretek eloszlását. Ha az

érték 0, akkor az egész elegyben ugyanakkora szemcsék találhatóak, tehát monodiszperz a

rendszer. Jelen esetben annál jobb az emulzió stabilitása, minél kisebb ez az érték. A

valóságban azonban szinte kivétel nélkül polidiszperz rendszerekről beszélhetünk, tehát a

rendszert nem jellemezhetjük kielégítően egy mérettel.[20] A PDI értékeket egy

táblázatban adtam meg. (VII. táblázat)

VII. táblázat: Átlag szemcseméretek polidiszperzitás értékei 2 hetes intervallumban,

hűtött és nem hűtött minták esetén

PDI értékek

1nap 2nap 1hét 2hét Átlag Szórás

1a 0,151 0,131 0,230 0,164 0,169 0,043

2a 0,170 0,109 0,173 0,240 0,173 0,054

3a 0,120 0,275 0,151 0,251 0,199 0,075

4a 0,320 0,160 0,193 0,190 0,216 0,071

5a 0,226 0,133 0,175 0,229 0,191 0,046

6a 0,130 0,138 0,288 0,273 0,207 0,085

7a 0,144 0,125 0,153 0,227 0,162 0,045

8a 0,132 0,151 0,149 0,178 0,153 0,019


(nem hűtött): 0,056

1b — 0,197 0,281 0,126 0,201 0,078

2b — 0,182 0,309 0,115 0,202 0,099

3b — 0,290 0,179 0,215 0,228 0,057

4b — 0,166 0,151 0,209 0,175 0,030

5b — 0,269 0,133 0,263 0,222 0,077

6b — 0,199 0,146 0,149 0,165 0,030

7b — 0,131 0,126 0,250 0,169 0,070

8b — 0,231 0,280 0,360 0,290 0,065


(hűtött): 0,068

Smoflipid® 0,222

A polidiszperzitás értékei 0,109 és 0,360 között mozognak. A standard PDI

értéke 0,222. Hasonlóan elmondható itt is, hogy 1a-3a-ig növekszik és 4a mutatkozott a

21

legkevésbé monodiszperznek. Az 5a-7a-ig az átlag váltakozóan alakult, és ellentétben a

csecsemő összetétellel a Ferrlecit®-et nem tartalmazó elegyben a legkisebb a PDI. A hűtött

minták esetén az 1-4 sorozat az elvártnak megfelelően változik, míg az 5-8 sorozat fluktuál

és 8b a legnagyobb érték köztük. Abszolút értékben viszont egyáltalán nincs nagy

különbség a standard és többi érték között, tehát nem figyelhető meg stabilitásbeli kiugrás.

A nem hűtött és hűtött minták szórás értékei hasonlóan alakulnak, míg a Z átlagok esetén a

nem hűtött elegyeknél kisebb a szórás.

3.5.2. Maximális cseppméret

A maximális részecskeméreteket és ezek százalékos előfordulását is

megkaptam a műszer segítségével. A kapott adatokat a VIII. táblázatban és az 5-11.

diagramokon tüntettem fel.

VIII. táblázat: Maximális cseppméretek és százalékos eloszlásuk 2 hetes intervallumban,

hűtött és nem hűtött minták esetén

Minta 1 nap 2 nap 1 hét 2 hét

Cseppméret

(nm)

%-os

aránya

Cseppméret

(nm)

%-os

aránya

Cseppméret

(nm)

%-os

aránya

Cseppméret

(nm)

%-os

aránya

1a 1937,0 11,3 355,4 100,0 774,9 29,1 347,5 100,0

2a 1521,0 15,5 313,5 100,0 358,2 100,0 637,2 55,2

3a 450,3 46,3 833,7 57,0 377,2 85,2 601,5 41,4

4a 903,5 60,0 391,4 100,0 4633,0 6,0 328,8 100,0

5a 1020,0 23,9 373,0 87,5 343,7 100,0 523,1 76,8

6a 371,3 88,9 335,4 100,0 1016,0 45,7 409,9 83,2

7a 5318,0 1,3 363,5 100,0 397,0 85,0 385,8 90,5

8a 324,8 100,0 313,2 100,0 390,1 86,2 450,0 67,9

1b — — 623,1 26,4 834,1 64,4 369,7 92,4

2b — — 893,7 2,7 381,9 81,3 311,2 100,0

3b — — 578,6 81,2 316,3 100,0 1248,0 7,7

4b — — 330,4 100,0 442,1 56,7 1123,0 15,2

5b — — 806,5 55,1 323,5 100,0 790,7 72,9

6b — — 414,3 67,9 391,2 82,2 403,0 93,0

7b — — 1091,0 13,2 350,4 100,0 1295,0 9,0

8b — — 2352,0 16,9 853,7 52,6 957,4 60,9 Smof-

lipid® 827,4 40,4

22

5. diagram: Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 1 nap után, nem hűtött

minták esetén

6. diagram: Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 nap után, nem hűtött

minták esetén

1a

2a

3a

4a5a

6a

7a

8a

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

1 2

355,4100,0

313,5 100,0

833,7

57,0

391,4100,0

373,087,5

335,4100,0

363,5100,0

313,2 100,0

Min

ták

Max

imál

is c

sep

pm

éret

(n

m)

1. Maximális cseppméret 2. Maximális cseppméret százalékos előfordulása a mintában

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 nap után

(nem hűtött minták)

1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

1a2a

3a4a

5a6a

7a8a

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

1 2

1937,0

11,3

1521,0

15,5

450,346,3

903,5

60,0

1020,0

23,9

371,388,9

5318,0

1,3

324,8 100,0

Min

ták

Max

imál

is c

sep

pm

éret

(n

m)




1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

23

7. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 1 hét után, nem hűtött minták esetén

8. diagram: Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 hét után, nem hűtött

minták esetén

1a

2a

3a

4a

5a

6a

7a

8a

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

1 2

774,9

29,1

358,2100,0

377,285,2

4633,0

6,0

343,7100,0

1016,0

45,7

397,085,0

390,186,2

Min

ták

Max

imál

is c

sep

pm

éret

(n

m)


Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 1 hét után


1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

1a

2a

3a

4a

5a

6a

7a

8a

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

1 2

347,5100,0

637,2

55,2

601,5

41,4

328,8100,0

523,176,8

409,983,2

385,890,5

450,067,9

Min

ták

Max

imál

is c

sep

pm

éret

(n

m)




1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

24

Egy nap után a nem hűtött minták esetén váltakozó méreteket kaptunk. A

legkisebb szemcseméret 324,8 nanométer volt a 8a mintában, míg a legnagyobb 5318

nanométer a 7a mintában. Igaz, hogy ez csak 1,3 százalékban fordult elő, de ez a méret már

veszélyt jelenthetne a gyermekekre. Az összes mérés közül ez volt a legnagyobb érték, ami

előfordult. Két nap után a 3a-ban volt a legnagyobb csúcs 833 nanométerrel, amely 57

százalékban fordult elő. A többi érték 300 és 400 nanométer között ingadozott. 1 hét után a

4a mintában mértem a legnagyobb értéket: 6 százalékban fordultak elő 4633 nanométeres

cseppek. Ami meglepő, hiszen a 4a mintám nem tartalmazott vasat. Esetleg mérési hiba

történhetett. Az 5a (1016 nanométer) esetén is kiugró értéket láthatunk, amely viszont a

határértéket nem éri el. Így a zsírembólia veszélyét nem növeli. 2 hét után az értékek 300

és 700 nanométer között alakultak. Meglepő tény, hogy 2 hét után kevesebb kiugró értéket

kaptunk, mint a korábbi mintavételek esetén.

9. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 2 nap után, hűtött minták esetén

1b

2b

3b

4b

5b

6b

7b

8b

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

1 2

623,1

26,4

893,7

2,7

578,6

81,2

330,4100,0

806,5

55,1

414,367,9

1091,0

13,2

2352,0

16,9

Min

ták

Max

imál

is c

sep

pm

éret

(n

m)



(hűtött minták)

1b 2b 3b 4b 5b 6b 7b 8b

25

10. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 1 hét után, hűtött minták esetén

11. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 2 hét után, hűtött minták esetén

A hűtött minták esetén két nap után a legnagyobb cseppméretet a 8b mintában

tapasztaltam, amelynek értéke 2352 nanométer volt. A 7b is magas értéket mutatott (1091

1b

2b

3b

4b

5b

6b

7b

8b

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

1 2

834,1

64,4

381,981,3

316,3 100,0

442,156,7

323,5100,0

391,282,2

350,4100,0

853,7

52,6

Min

ták

Max

imál

is c

sep

pm

éret

(n

m)



(hűtött minták)

1b 2b 3b 4b 5b 6b 7b 8b

1b2b

3b4b

5b6b

7b8b

0,0

1000,0

2000,0

3000,0

4000,0

5000,0

6000,0

1 2

369,792,4

311,2 100,0

1248,0

7,7

1123,0

15,2

790,7

72,9

403,093,0

1295,0

9,0

957,4

60,9

Min

ták

Max

imál

is c

sep

pm

éret

(n

m)



(hűtött minták)

1b 2b 3b 4b 5b 6b 7b 8b

26

nanométer), míg a többi minta esetén az 1 mikrométert nem haladták meg az adatok. 1 hét

után nem volt olyan elegy, amelynek cseppmérete az 1 mikrométeres tartományon kívül

esett volna. 2 hét után a 7b mintában volt a legmagasabb a szemcseméret, 1295 nanométer.

Alig kisebb értékekkel rendelkeztek sorrendben a 3b, 4b és 8b. Egyértelműen

megállapítható, hogy a hűtött minták esetén nem találkozhatunk feltűnően kiugró

értékekkel.

3.5.3. pH

Digitális pH mérő segítségével enyhén savas értékeket kaptam, amelyeket

grafikusan ábrázoltam (12-15. diagram). Ezek a pH értékek egy kivételével a VII. Magyar

Gyógyszerkönyvben előírt pH tartományon (pH5-7) belül vannak, tehát megfelelőek.[21]

12. diagram: Csecsemő infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes


6,0

14

6,0

07

5,9

88

5,9

15

6,0

12

6,0

06

5,6

32

4,5

57

6,0

30

5,9

97

5,9

79

5,1

18

6,0

64

5,9

98

5,9

89

5,5

80


PH

CSECSEMŐ TPN INFÚZIÓ PH VÁLTOZÁSÁNAK

KÖVETÉSE 2 HETES INTERVALLUMBAN/NEM HŰTÖTT/

1a 2a 3a 4a

27

13. diagram: Gyermek infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes intervallumban,

nem hűtött minták esetén

14. diagram: Csecsemő infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes


5,9

52

5,9

36

5,8

96

4,9

25

5,9

92

5,9

51

5,8

95

5,7

65

5,9

84

5,9

50

5,8

98

5,7

97

5,9

73

5,9

48

5,8

99

5,8

34


PH

GYERMEK TPN INFÚZIÓ PH VÁLTOZÁSÁNAK

KÖVETÉSE 2 HETES INTERVALLUMBAN/NEM HŰTÖTT/

5a 6a 7a 8a

6,0

51

6,0

49

5,9

72

6,0

41

6,0

22

5,9

69

6,0

93

6,0

44

6,0

00

6,0

69

6,0

48

6,0

00


PH

CSECSEMŐ TPN INFÚZIÓ PH VÁLTOZÁSÁNAK

KÖVETÉSE 2 HETES INTERVALLUMBAN/HŰTÖTT/

1b 2b 3b 4b

28

15. diagram: Gyermek infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes intervallumban,

hűtött minták esetén

Eredményeimet a műszer által kijelzett 3 tizedes pontossággal tüntettem fel. A

használhatóság szempontjából nincs értelme ilyen pontosságot megadni, mivel

gyógyszerkönyvi követelményként is csak kerek egész számokra határolja be a

megengedett pH tartományt. Azonban megtartottam a 3 tizedes jegyet, hiszen ez alkalmat

ad a tárolás során bekövetkező kis eltérések követésére is.

3.6. Eredmények kiértékelése, következtetések

3.6.1. Átlagos cseppméret és polidiszperzitás

Az átlag cseppméretek értékei jóval 1 mikrométer alatt vannak, ahogy az

infúziókhoz használt zsíremulziók esetén ez elvárható. A SMOFlipid® értékétől sem

különböznek nagymértékben. A nem hűtött minták közül a csecsemőnek szánt

összetételben a vastartalommal lineárisan növekszik a cseppméretek átlaga is. A vakoldat

viszont - nem számottevő mértékben -magasabb értéket mutat. A gyermek részére készült

összetétel esetén a cseppméretek fordított arányban állnak a vastartalommal. Mivel itt is

kismértékű különbség van, akár stagnálásnak is értékelhetjük. A hűtött minták esetén

eléggé váltakozó értékeket kaptunk 1b-3b-ig és 5b-7b-ig, a különbség itt is csak néhány 10

5,9

74

5,9

40

5,9

28

5,9

83

5,9

40

5,9

39

5,9

77

5,9

40

5,9

47

6,0

02

5,9

48

5,9

45


PH

GYERMEK TPN INFÚZIÓ PH VÁLTOZÁSÁNAK

KÖVETÉSE 2 HETES INTERVALLUMBAN/HŰTÖTT/

5b 6b 7b 8b

29

nanométerben mérhető. A nem hűtött és hűtött elegyek átlag cseppméreteinek összesített

szórásából arra lehet következtetni, hogy a hűtőben tárolás nem nyújtottelőnyt a stabilitás

fenntartásában.

A polidiszperzitás értékek szorosan összefüggenek a „Z average” értékekkel,

amit már a „Vizsgálati eredmények bemutatása” című fejezetben leírtam. Értékei 0,109 és

0,360 között mozognak. A standard PDI értéke 0,222. A tendenciák hasonlóan alakulnak

az átlag cseppméretek eredményeivel.

Összegezve az átlag cseppméretek messze a meghatározott határérték alatt

maradtak, ami pozitív eredményként értelmezhető.

3.6.2. Maximális cseppméret

Egy nap után a nem hűtött minták esetén váltakozó méreteket kaptunk. A

legnagyobb csúcs 5318 nanométer volt a 7a mintában. Ez nem lenne elfogadható méret,

ám a többi mintavétel esetén kisebb cseppméreteket mutatott ugyanez az infúzió. Így

valószínűleg mérési hiba történhetett, amely miatt ilyen kiugró értéket kaptam. A többi

érték nem haladta meg az1 mikrométert. 1 hét után a 4a elegyben (vakoldat) mértem a

legnagyobb értéket: 6 százalékban fordultak elő 4633 nanométeres cseppek. Ugyanez az

elegy a többi mintavételi napon kisebb csúcsot mutatott. Ennek kapcsán is mérési hibáról

beszélhetünk. Az 5a (1016 nanométer) esetén is viszonylag kiugró értéket láthatunk,

amely viszont az 5 mikrométeres határértéket nem éri el. Így a zsírembólia veszélyét nem

növeli. 2 hét után az értékek 300 és 700 nanométer között alakultak.

Összességében elmondható, hogy a nagyobb cseppméretek átlagban kisebb

százalékban fordultak elő, mint a kisebb szemcsék. A két mintát, amelyek egy-egy

mintavétel során megközelítették az 5 mikrométeres értéket, elvetettem. Mivel a többi

mérés során jóval 1 mikrométer alatti értéket mutattak, így valószínűleg az adott nap csak

mérési hiba történhetett.

Az összes hűtött elegy közül két nap után látható legnagyobb cseppméret a

8b mintában (2352 nanométer). 2 hét után figyelhető meg több minta, melyben 1 és 1, 5

mikrométer közötti a cseppméret. A többi érték ezeknél jóval alacsonyabb volt.

Összességében a cseppméretek alacsonyabb értékeket mutatnak, mint a nem

hűtött minták esetén. A hűtött minták így közelebb állnak a standard szemcseméretéhez

(827,4 nanométer).

30

3.6.3. pH

A pH mérések során 4,557 és 6,093 közötti értékeket láthatunk. A SMOFlipid®

értéke 5,6 volt. Ezek enyhén savas értékek. A vér pH-jához képest is savasabb értékek, de

ez nem okoz problémát a beadás során. Cseppinfúzióként adva ezek nem okoznak a

szervezetben pH eltolódást, hiszen hígítódnak a vérben. A VII. Magyar Gyógyszerkönyv

által infúziókra megadott pH intervallum 5-7 közötti, de elfogadhatónak írja le a pH 3-8-ig

tartó tartományt is.[21] Így megállapítható, hogy a pH kapcsán megfelelőek a

mintaelegyek.

3.6.4. Konklúzió

Vizsgálataim során többször váltakozó értékeket kaptam. A mérések eltérései,

lehetséges mérési hibákból is eredhetnek. De legfőbb oka az emulziók dinamikus

egyensúlya által okozott ingadozás lehet. A cseppek összeolvadnak, majd szétválnak. A

lényeg, hogy olyan közeget teremtsünk, hogy még a cseppek összeolvadása esetén se érjék

el a kritikus cseppméretet. A méréseim között egy mintavétel esetén láthatunk

5mikrométer feletti szemcseméretet, amely már nem elfogadható. Ez a minta a

későbbiekben kisebb cseppméreteket mutatott, így a nem megfelelő érték valószínűleg

mérési hibából adódott. Így elmondható, hogy kis mennyiségű vas hozzáadása – méréseim

alapján - nem befolyásolja számottevően a TPN elegyek biztonságosságát.

A statisztikai elemzéseim során átlagokat és szórásokat számoltam.

Bonyolultabb statisztikai elemzéseket nem készíthettem, mivel a mintáim darabszáma nem

érte el a 30-at. Ez az a minimum elemszám, amellyel elkészíthető lenne egy mélyrehatóbb

értékelés. A Közgazdaságtudományi Kar statisztikus munkatársaival konzultálva, ezeket a

számításokat ajánlották.

31

4. Összefoglalás

A különböző infúziók elkészítése egy összetett és sok tényezőtől függő

tevékenység. „A keverékinfúziók magisztrális gyógyszerkészítmények, így elkészítésük

gyógyszerkészítésnek minősül, szakszerű és biztonságos elkészítésük gyógyszerészi

feladat.”[3] Egy parenterális beadásra szánt tápoldat elkészítése nem csupán két vagy több

oldat összeöntését jelenti. Az előállítása során a körülményeknek, berendezéseknek és az

előállítás minden fázisának egy meghatározott koncepcióval rendelkező rendszert kell

alkotnia. Ez a művelet egy speciális rendszerelméletet igényel. Két alapvető elvárás az

individuális összetétel és a megbízható minőség. A komponenseknek sterilnek kell lenniük,

aszeptikus körülmények biztosítandók az előállítás során. Az összetevőknek kompatibilis

közeg szükséges és cél a megfelelő stabilitás elérése. A tápoldatok készítése esetén a

mindenkor érvényben lévő Magyar Gyógyszerkönyv előírásai követendők, mivel az

extempore készített parenterális keverékek minőségének meghatározására nincs a világon

egy egységes követelményrendszer. Igen nagy jelentőségű a szakszerű előkészítés,

infúziókészítés, ellenőrzés, tárolás és felhasználás elvégzése, hiszen a parenterálisan bevitt

gyógyszerek kockázata messze felülmúlja a per os vagy lokálisan alkalmazott

készítményekét. Kutatásom során törekedtem a szakszerű és a szabványoknak megfelelő

laboratóriumi munkára.

Célom a szakdolgozatommal az volt, hogy egy olyan teljes értékű,

gyermekeknek szánt tápláló infúziót készítsek el, amelyben szerepel a vas, és a fiatal

szervezetekbe biztonságosan beadható napi pótlására alkalmas mennyiségben. Ezen belül

egy támpontot szerettem volna nyújtani azoknak, akiknek a mindennapi rutin része, hogy

teljes parenterális táplálásra szoruló anémiás gyermekek gyógyításával foglalkoznak.

Méréseim kapcsán megállapítható, hogy a vas a parenterális emulziókba bizonyos határon

belül biztonsággal belekeverhető. Ám ezeken a méréseken kívül még több szemszögből is

meg kellene vizsgálni a problémát. Időhiány miatt, ezeket a vizsgálatokat még nem tudtuk

elvégezni. Nagyon fontos lenne megállapítani a vas kicsapási pontját, hogy melyik az a

koncentráció, amely esetén már megjelennek az 5 mikrométer feletti szemcsék. Ezen felül

mindenképp ellenőrizni kellene egy összetétel vizsgálat során, hogy a ferri-ion az elegyben

nem oxidálja-e a többi komponenst. A C-vitaminnal való reakciója során ez sajnos

elképzelhető. Emellett pedig még javasolnám a nagyobb mintaszámmal történő munkát,

hogy a gyermekek a lehető legbiztosabb terápiát kaphassák. Tehát ahhoz, hogy nagy

bizonyossággal kimondhassuk, hogy a vas a teljes parenterális táplálásra szánt elegyekbe

32

belekeverhető a megfelelő koncentrációban, még ezeket a vizsgálatokat, nagy

elemszámmal el kellene végezni.

Szakdolgozatom elkészítéséhez szükséges kutatásaim során rendkívül sokat

tanulhattam a klinikai gyógyszerészeti szakirányról, ezen belül pedig a parenterális tápláló

elegyek fogalmáról és jelentőségéről. Beleláthattam a tudományos cikkek hatalmas

tárházába, a nehezen átlátható szakirodalmi bázisokba. Ezeket elemezve elsajátíthattam a

tömörítés művészetét és a lényeg meglátásának képességét. Nagyon érdekesek voltak

számomra a gyakorlati műveletek is a mintainfúziók elkészítése és elemzése során.

Megismerhettem az aszeptikus munkával járó szabályokat és munkarendet.

Begyakorolhattam a fecskendők használatát, amely során egyre gyorsabban és

magabiztosabban készíthettem el a mintának szánt elegyeket. Emellett elsajátíthattam a

Zetasizer cseppméret meghatározására alkalmas műszer kezelését.

Összefoglalva elmondható, hogy rengeteget tanulhattam a szakdolgozatom

elkészítése során, amely az elkövetkezendő évtizedeimben biztosan megkönnyíti majd a

gyógyszerészként rám váró feladatok elvégzését. Remélem, hogy méréseim segítségével

megadhattam azt az alapot, amely a teljes parenterális táplálásban részesülő gyermekeket

kezelő orvosok és tápoldatukat elkészítő gyógyszerészek munkáját segíti. Ezen felül

további kutatásaikat kiegészítve, hozzájárulhattam a betegek megfelelő terápiájához.

33

5. Köszönetnyilvánítás

Szeretnék köszönetet mondani konzulensemnek, Szabóné Dr. Schirm

Szilviának a dolgozat elkészítésében nyújtott segítségéért, értékes tanácsaiért és türelméért.

Köszönetet mondok továbbá Prof. Dr. Botz Lajosnak, a Gyógyszerészeti Intézet

vezetőjének, hogy lehetőséget biztosított munkám sikeres elvégzéséhez.

Hálás vagyok Dr. Turmezeiné dr. Horváth Judit, a Semmelweis Egyetem I.

számú Gyermekgyógyászati Klinika intézeti gyógyszerészének a vizsgálatok elindítását

megkönnyítő összetételek elküldéséért és tanácsaiért. Köszönöm Dr. Pál Szilárdnak, a

Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet adjunktusának a méréseim során végzett

áldozatos munkáját. Továbbá szeretném megköszönni Kiss Viktornak, a

Közgazdaságtudományi Kar tanársegédjének a statisztikai kérdésekben nyújtott segítségét.

Végül, de nem utolsó sorban hálámat szeretném kifejezni a Gyógyszerészeti

Intézet és Klinikai Központi Gyógyszertár és a Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai

Intézet munkatársai felé, akik idejüket nem sajnálva támogattak abban, hogy

elkészülhessen a szakdolgozatom.

34

6. Irodalomjegyzék

o [1] Mohr T. és Vimláti L.: Infúzió készítés-infúziós terápia; Gyógyszerészek és

orvosok részére, A Magyar Gyógyszerészeti Társaság Kórházi Gyógyszerészeti

Szervezete, Budapest (1989)

o [2] Varga P.: A klinikai táplálás elmélete és gyakorlata; Az enterális és parenterális

mesterséges táplálás ABC-je, Melania Kiadói Kft., Budapest (1998)

o [3] Télessy I.: Táplálásterápia parenterális tápoldatkeverékekkel, Medicina Kiadó,

Budapest (1997)

o [4] Fonyó A. és Ligeti E. : Az orvosi élettan tankönyve. Medicina Könyvkiadó,

Budapest (2008) 209.

o [5] Crary S. E. , HallK. és Buchanan G. R.:Intravenous Iron Sucrose for Children

with Iron Deficiency Failing to Respond to Oral Iron Therapy, Pediatr Blood

Cancer. (2011 Apr) ; 56(4):615-9

o [6]Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet,

gyógyszerkészítmények alkalmazási előiratai

https://www.ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis/ (megjelenítve 2016 február)

o [7] www.pharmindex-online.hu (megjelenítve 2016 február)

o [8] www.stabilis.org (megjelenítve 2015 február)

o [9] Müller K., Cseh Á., Veres G. és mtsai: Teljes parenterális táplálás-minden

részletében teljes? ; Orvosi Hetilap (2014) 155.évfolyam, 45.szám, 1807.old.

o [10] Pál Sz., Mayer K. és Dévay A. : Részecskeméret-meghatározás a dinamikus

fényszóródás módszerével; Acta Pharmaceutica Hungarica (2005), 75., 23-29

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Crary%20SE%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hall%20K%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Buchanan%20GR%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21298748

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21298748

https://www.ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis/

http://www.pharmindex-online.hu/

http://www.stabilis.org/

35

o [11] Wilczura-Wachnik H.: Manual for experiment: Dynamic Light Scattering

application in size detection of molecules and molecular aggregates; University of

Warsaw, Faculty of Chemistry, Chemical Technology Division

o [12] PTE GYTK Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet előadása:

Szemcseméret jelentősége a gyógyszertechnológiában, Pál Szilárd, 2014

o [13] Magyar Gyógyszerkönyv, VIII. kiadás, IV. A kötet, 01/2008:0520, 5163.,

Medicina Könyvkiadó, Budapest (2003)

o [14] PTE GYTK Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet előadása:

Gyógyszerek stabilitása, Pál Szilárd, 2015

o [15] A 2. ábra forrása: http://www.labex.hu/scilogex_mx_e_vortex_mixer_446

(megjelenítve 2016 február)

o [16] Dévay Attila: A gyógyszertechnológia alapjai, Egyetemi tankönyv, Pécsi

Tudományegyetem, Pécs (2013)

o [17] Détári G. : Gyártáshigiéniés követelmények kialakítása az ellenőrzött

gyógyszergyártásban, Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Budapest (1987)

o [18] A 3. ábra forrása: Gyógyszerészeti Intézet, Szabóné Dr. Schirm Szilvia

archívuma, 2012

o [19] Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet,

Gyógyszerészeti módszertan, OGYI-P-63-2007/2012 módszertani levél

https://www.ogyei.gov.hu/dynamic/P63_2012_Keverekinfuziok.pdf (megjelenítve

2016 február)

o [20] Szántó F.: A kolloidkémia alapjai, Gondolat Kiadó, Budapest(1987)

o [21] Magyar Gyógyszerkönyv VII. kiadás, I. kötet, 447-449. oldal; Medicina

Könyvkiadó, Budapest (1992)

http://www.labex.hu/scilogex_mx_e_vortex_mixer_446

https://www.ogyei.gov.hu/dynamic/P63_2012_Keverekinfuziok.pdf

Documents

Teljes parenterális táplálás nehézségei csecsemő és ... · Ezekben az esetekben a gasztrointesztinális traktus nem alkalmas az enterális mesterséges táplálásra, melyet