TERAPI INTERVERON HVCTerapi interferon pada hepatitis
C:Ringkasan20 tahun telah berlalu sejak penemuan virus hepatitis C
(HVC), namun pilihan terapitetap terbatas. Standar pengobatan saat
ini pada HVC kronik terdiri dari kombinasi antara
pegylatedinterferon alfa (pegIFN) dan ribavirin, yang pada akhirnya
dapat mengarah kepada terjadinya resistensi obat pada setengah dari
pasien yang diobati. Memahami tidak responnya terhadap penggunaan
pegIFN, dengan menganalisis mekanisme molekuler yang mendasari
terjadinya kegagalan pengobatan, adalah penting untuk perbaikan
terapi masa depan.Prospekpada terapi baru, termasuk molekul
kecilinhibitor protein HVC dan kekebalan tubuhmodulator, diperluas
oleh melirik menarikbidang mikro-RNA yang mungkin terlibatdalam
replikasi virus dan patogenesisCHC, sehingga mewakili target terapi
baru.Kata kunci: Virus Hepatitis C; IFN-dirangsanggen; STAT1
aktivasi; biopsi hati, mikro-RNA 122SingkatanCHC hepatitis C
kronisEoTR tanggapan akhir pengobatan(C) respon EVR (lengkap)
virologis diniFU tindak lanjutGT genotipeHVC virus hepatitis
C(Pasak) IFN (pegylated) interferon alfaIFNAR IFN
reseptorInterleukin ILISG interferon-dirangsang genmir
mikro-RNAnon-RR non-responder cepatOAS oligoadenylate
sintetaseTidak ada konflikbunga sehubunganuntuk artikel ini.PBMC
sel mononuklear darah periferPKR protein kinase RPNR primer
non-responRR cepat responderRVR tanggapan virologi yang cepatSAMe
S-adenosyl-metionin(P-) STAT (terfosforilasi) sinyal transduser dan
penggeraktranskripsiSTAT-C terapi antivirus khusus ditargetkan
untuk HVCSVR berkelanjutan tanggapan virologiTLR pulsa seperti
reseptorUSP18 ubiquitin-spesifik peptidase 18VL viral load
Alam sejarah dan pengobatan saat infeksi HVC
Virus hepatitis C (HVC) merupakan penyebab utama sirosis hati
dan kanker hati, keadaan ini menjadi masalah kesehatan global,
diperkirakan mengenai 130 - 170 juta orang di seluruh dunia [1].
Karena vaksin terhadap HVC belum ada dan pilihan terapi masih
terbatas sehingga terjadi peningkatan jumlah pasien yang
membutuhkan transplan tasi hati. HVC pertama kali diidentifikasi
pada tahun 1989 melalui skrining serum dari simpanse yang
terinfeksi dengan serum manusia yang menderita hepatitis non-A
non-B setelah mendapatkan transfusi darah dari pasien lain yang
terinfeksi virus tersebut. HVC terutama ditularkan melalui
transfusi produk darah. Penularan Infeksi secara parenteral
mengalami peningkatan terutama pada populasi yang sering
menggunakan narkoba suntik, pasien hemodialisis dan orang-orang
dengan risiko tinggi perilaku seks bebas. infeksi HVC akut jarang
terdeteksi karena infeksi akut tidak memiliki gejala yang spesifik,
pada infeksi HVC akut sekitar 20 30 % pasien akan mengalami
pembersihan virus secara spontan dalam waktu 6 bulan. HCV kronik
adalah suatu keadaan dimana infeksi tetap bertahan selama lebih
dari 6 bulan yang ditandai dengan tetap terdeteksinya antibodi HVC
dan HVC-RNA di dalam serum, keadaan ini ditemukan pada hampir
70-80% individu yang terinfeksi. Pasien-pasien ini beresiko untuk
menjadi sirosis hati dalam waktu 20-40 tahun. Setelah terjadi
sirosis hati risiko untuk berkembang menjadi HCC sekitar 1-4% per
tahun [5]. Hepatitis C akut, jika terdiagnosis lebih dini dapat
mengalami penyembuhan dengan baik, sedangkan HVC kronik tahan
terhadap pengobatan dan dapat berlanjut menjadi serosis dan HCC.
Terapi interferon yang digunakan pada penderita HVC kronik adalah
interferon alfa (IFN) dapat dipakai sebagai monoterapi atau
kombinasi dengan nukleosida analog seperti ribavirin. Terdapat 2
jenis interferon alfa yaitu interferon alfa konfensional dan
pegilasi interferon alfa, pegilasi interferon alfa terdiri dari PEG
interferon alfa 2a dan PEG interferon alfa 2b. Pengobatan kombinasi
PEG interferon alfa dengan ribavirin merupakan pengobatan standar
infeksi HVC sejak tahun 2001 dengan respon perbaikan berkelanjutan
dari kemampuan membersihkan virus (SVR) sebesar 46 - 55% [8-10].
PegIFN memiliki waktu paruh lebih panjang dari interferon alfa
konvensional oleh karena itu PEG interferon alfa diberikan hanya
seminggu sekali. Pada saat ini terdapat 2 isoform pegIFN yang
digunakan untuk pengobatan infeksi HVC kronik yaitu pegIFN-2a yang
diberikan dengan dosis 180 mg / minggu dan pegIFN-2b yang diberikan
dengan dosis 1,5 ug / kg bb / minggu, peg interferon alfa dapat
diberikan secara subkutan. Ribavirin diberikan secara oral dua kali
sehari dengan dosis 800-1200 mg / hari, tergantung pada berat
badan.Jangka waktu pengobatan yang diberikan tergantung pada
genotip HVC dan respon awal terhadap obat antivirus yang diberikan,
seperti yang ditentukan dengan pengukuran viral load serum (VL)
dengan metode PCR pada awal pengobatan dan setelah 4 minggu dan 12
minggu pengobatan. Defenisi respon pengobatan didasarkan pada nilai
viral load seperti yang terlihat pada tabel 1.Tabel 1 Definisi
respon pengobatan.
Tujaun pengobatan adalah untuk mencapai respon akhir akhir
pengobatan (EoTR) yang diikuti oleh SVR. Pada beberapa pasien, bila
virus tetap terdeteksi setelah 6 bulan pengobatan dihentikan maka
keadaan ini dikategorikan sebagai penyakit yang kambuh.Pengetahuan
tentang Genotip HVC penting dipahami karena hal ini dapat membantu
untuk memprediksi hasil dari terapi antivirus terapi yang diberikan
dan akan mempengaruhi pilihan terapi yang akan digunakan. Banyak
studi klinis telah membuktikan bahwa 50-60% dari pasien yang
terinfeksi dengan HVC genotip-1 (GT-1) 20% pasien dari HVC GT 2
atau GT 3 dan 30-40% dari pasien dengan HVC GT 4 tidak sembuh
dengan pemakaian pengobatan standar saat ini. Lama Pengobatan
adalah 48 minggu untuk HVC GT-1 dan 4, serta 24 minggu untuk HVC
GT-2 dan 3. Bagaimanapun terapi ini akan dihentikan setelah 12
minggu pada pasien yang tidak mencapai respon virologi awal
(EVR).Untuk HVC GT-2, dan 3 rejimen pengobatan selama 12 minggu
terbukti efektif dapat dengan cepat mencapai respon virologi.
Alasan terjadinya respon yang berbeda terhadap pengbatan yang
diberikan saat ini belum diketahui. Selain adanya faktor genotip
yang terkait dengan tidak responnya pengobatan yang diberikan pada
infeksi HVC juga respon pengobatan berkurang akibat tingginya kadar
viral load (> 2 106 kopi / ml atau > 800 000 IU / ml) pada
awal pengobatan, beratnya fibrosis hati yang terjadi, usia saat
pemberian pengobatan dimana pada usia tua respon terapi kurang
baik, jenis kelamin laki-laki, ras Afrika Amerika , obesitas,
konsumsi alkohol, adanya insulin resistensi, adanya penyakit hati
steatosis dan perubahan dalam respon imun host, seperti kadar
interleukin-8 (IL-8) dan IL-10 yang tinggi dalam serum. Risiko dan
manfaat pengobatan harus dievaluasi secara individual karena
biasanya pengobatan dapat memperlambat perjalanan infeksi alamiah
dan sering terjadinya efek samping pengotan. Terapi dianjurkan pada
pasien yang mengalami peningkatan secara terus menerus kadar
transaminase ALT dan AST (alanine aminotransferase dan aspartat
aminotransferase), adanya bukti peningkatan replikasi virus dengan
mendeteksi HVC-RNA dalam serum, dan adanya bukti fibrosis yang
dapat ditemukan melalui biopsi hati dengan menggunakan skala
METAVIR bila didapatkan nilai 2 dari nilai maksimal 4. Untuk
menilai stadium vibrosis hati digunakan skala METAVIR F. Pasien
dengan tingkat ALT normal dantidak ada atau tanda-tanda peradangan
sedikit serta sedikit fibrosis secara histologis akan memiliki
prognosis yang sangat baik tanpa pemberian terapi. Efek samping
yang paling sering dari terapiIFN adalah kelainan yang mirip dengan
influenza, gangguan kulit, disfungsi pencernaan,depresi, disfungsi
tiroid, trombositopenia dan neutropenia. Penggunaan peg interferon
alfa yang dikombinasikan dengan ribavirin dapat menyebabkan
hemolisis dan anemia dan keadaan ini sering ditemukan pada 30%
pasien. Menariknya, terjadinya anemia selama fase awal
pengobatandikaitkan dengan hasil pengobatan yang lebih baik pada
pasien HVC kronik dengan GT- 1.IFN sangat penting untuk pengobatan
infeksi HVC dan akan terus diperlukan juga di era banyaknya obat
antivirus baru yang saat ini sedang menjalani uji klinik. "Masa
depan terapi anti-HVC").
Efek antivirus dari interferon tipe I dan bagaimana kerja obat
tersebut dalam melawan HVC
IFN yang digunakan untuk antivirus dapat bekerja sebagai
immunoregulator dan antiproliferatif pada target sel. 13 subtipe
IFN dan isoform IFN milik IFNs tipe I pada manusia. IFNs Tipe I
merupakan bagian dari sistim imun bawaan yang terbentuk sebagai
respon terhadap virus RNA seperti HVC, dan terjadi melalui 2 jalur
yang melibatkan Tolllike reseptor 3 (TLR3) dan RIG- sitosolik
seperti helicases. Pengaktifan kedua jalur ini dalam menginduksi
pembentukan IFNs tipe I. Tipe II dan III IFNs tidak akan dibahas
dalam review ini. Semua IFNs tipe I IFNs akan berikatan dengan sel
melalui reseptor yang terdapat pada permukaan sel yaitu reseptor
IFN (IFNAR) yang memiliki dua dua rantai, dan berperan dalam
mendorong signaling intraseluler melalui jalur Jak-STAT yang dapat
dilihat pada gambar 1IFNs menghambat replikasi virus dan bermanfaat
dalam pengobatan sklerosis , beberapa keganasan seperti keganasan
di kulit (melanoma, karsinoma sel leukemia dan karsinoma sel
ginjal). Peran penting IFN sebagai terapi antivirus didasarkan pada
efek antivirus langsung melalui aktivasi transkripsional gen oleh
IFN (ISGs). Berbagai ISGs dengan khasiat antivirus ampuh telah
diidentifikasi. Induksi ini dikodekan oleh protein ISG yang dapat
menyebabkan terjadinya blok pada tingkat transkripsi virus,
degradasi RNA virus, menghambata terjemahan atau gangguan pada
berbagai tahap replikasi virus [26]. Protein kinase R (PKR), dan
2'-5 'oligoadenylate sintetase (OAS) serta Protein mx ditandai
sebagai ISGs yang terbaik. Dengan subunit faktor inisiasi
fosforilasi dari eukariotik, eIF2, PKR akan menghambat penerjemahan
protein dari virus dan protein seluler yang dapat menjelaskan efek
antivirus dan antiproliferatif IFN.OAS akan mengaktifkan jalur yang
mengarah pada tingkat pembelahan RNA virus dan RNA seluler RNA dan
protein Mx protein dapat mengganggu replikasi stranded RNA virus
seperti influenza [28]. Efek penting immuno-modulator dari IFN
dimediasi melalui aktivasi sel-sel pembunuh alami dan aktivasi efek
sitotoksik dari limfosit T, terhadap sel yang terinfeksi dan
berusaha untuk membersihkan sel tersebut dari infeksi virus.
Mekanisme yang tepat dan efek endogen dampak terapi IFN terhadap
HVC tetap kurang dipahami. Pada tahun 2005, sebuah penelitian in
vitro dengan menggunakan model replikasi HVC telah memproduksi
siklus hidup virus secara utuh, termasuk produksi mekanisme
penularan virus pun sudah dikembangkan. Model ini merepresentasikan
alat yang berguna untuk menyelidiki kemanjuran IFN dan
mengidentifikasi potensi IFN-induced efektor protein terhadap HVC.
Hal ini diasumsikan bahwa Viperindan PKR memiliki peranan penting
dalam menghancurkan HVC [33, 34]. Menariknya, terdapat HVCyang
berinteraksi dengan beberapa IFN yang berperan sebagai antivirus.
Sebagai contoh, dua protein HVC NS5A dan E2 dikenal untuk
berinteraksi dengan PKR [35, 36]. Interaksi ini menyebabkan
penghambatan aktivitas PKR yang dapat memicu terjadinya resistensi
INF alfa terhadap HVC.HVC memiliki kemampuan yang mencolok untuk
membanguninfeksi kronis, seperti 70-80% dari individu yang
terinfeksigagal untuk menghilangkan virus. Penghambatan dari
Jak-STAT jalur, yang sangat penting bagi sebagian besarefek
antiviral diketahui IFNs, karena itu mungkinmenjadi sasaran utama
dari HVC memberikan yang pentingkeuntungan bagi virus di awal
perjalananinfeksi. Memang, laboratorium kami sebelumnyamelaporkan
bahwa protein HVC menghambat IFN-inducedsinyal dalam baris sel,
tikus transgenik dan pasiendengan CHC [37-39]. Penghambatan ini
terkaitdengan upregulation HVC yang diinduksiprotein fosfatase 2A,
akhirnya mengakibatkanSTAT1 hypomethylation [39]. Penelitian
lainkelompok telah mengidentifikasi mekanisme lebih lanjut
termasukpenghambatan aktivasi STAT1 melalui upregulationdari
regulator SOCS3 negatif denganHVC inti protein [40] dan proteasome
tergantungdegradasi STAT1 di Huh7 sel mengekspresikanHVC protein
[41]. Penelitian epidemiologimenunjukkan bahwa 20-30% pasien
mengatasi sisainfeksi HVC akut, menunjukkan bahwa bawaandan / atau
respon imun adaptif yang memang mampumengendalikan hasil dari
infeksi HVC.Terbukti, HVC tidak dapat memblokir sinyal IFN
Gambar 1IFN / -diinduksi Jak-STAT signaling. Pengikatan tipe I
IFNsdengan reseptor IFN (IFNAR), terdiri dari dua rantaiIFNAR1 dan
IFNAR2, mengaktifkan reseptor terkaitJanus kinase sitoplasma Jak1
dan Tyk2. Hal ini menyebabkanfosforilasi dan reaksi pembentukan
dimer dari transduser sinyaldan aktivasi transkripsi (STAT) protein
yang mengirimkansinyal ke dalam inti dan mengatur transkripsi gen
IFN-dirangsang gen (ISGs) dengan mengikat unsur-unsur respon dalam
DNA inang.
Gambar 2HVC gangguan dengan pertahanan antivirus. Ringkasan
tingkat kemungkinan gangguan HVC dengan host antiviruspertahanan
mesin: 1. Gangguan jalur sensorik virus melalui HVC
NS3-4A-dimediasi proteasepembelahan molekul adaptor Mavs dan
TRIF.2. Penghambatan tipe I IFN-induced Jak-STAT signalingjalur
oleh protein HVC.3. Penghambatan protein efektor antivirus
(misalnya, proteinkinase R) oleh protein virus.
sepenuhnya, seperti yang ditunjukkan oleh keberhasilanterapi
berbasis pada penerapan rekombinanIFN di beberapa pasien dengan
CHC.Banyak virus, termasuk virus influenza,telah mengembangkan
strategi untuk menghambat sinyal awalkejadian yang menyebabkan
produksi IFN terinfeksisel inang [42]. Demikian pula, HVC tidak
hanyamengembangkan mekanisme yang mengganggu dengan hilirsinyal
jalur IFN / (lihat di atas),tetapi juga mekanisme yang mengganggu
jalur terkemukauntuk tipe I IFN produksi. Protease virus
dikodekanNS3-4A ditunjukkan untuk menonaktifkan pentingadaptor
protein TRIF dan Mavs (jugadikenal sebagai Cardif, VISA dan IPS-1)
di virussensing yangTLR3 dan RIG-aku jalur [43, 44]. Gambar2
merangkum semua tingkat gangguan virusdengan mesin pertahanan host
'.Komponen penting lain dari CHC pengobatanadalah analog nukleosida
ribavirin, yang,jika diberikan tanpa IFN, menampilkan tidak ada
efek antivirusdan tidak menyembuhkan pasien [45]. Namun, sebagian
besarmeningkatkan efektivitas pengobatan IFN [11], bahkanmeskipun
modenya tindakan tidak sepenuhnya dipahami.
Analisis interferon sinyal dalam hati sebagai dasar untuk
memahamipengobatan non-respon pada pasien dengan hepatitis C
kronis
Untuk mempelajari lebih lanjut tentang kemungkinan mekanisme
yang mendasaridiferensial respon IFN berbasisterapi, kami meneliti
IFN-induced sinyaldan ISG induksi pada biopsi hati dipasangkan
dikumpulkandari pasien dengan CHC sebelum (B-1) pengobatandan 4 jam
setelah (B-2) pegIFN injeksi pertama.Selain sampel darah
hati,sampel untuk isolasi mononuklear darah perifersel (PBMC)
dikumpulkan sebelum(PBMC-1) dan selama (PBMC-2) Terapi (lihatAngka
3A untuk garis besar studi) [46]. Respon virologidi awal pengobatan
adalah sangat baikprediktor SVR kemudian. Awal respon
virologi(EVR;> 2 log10 penurunan 12 minggu) dikaitkandengan SVR
pada 65% kasus [9]; RVR mengarahke tingkat SVR yang lebih besar
dari 80-90% [10, 47].Oleh karena itu kami membagi 16 pasien, dari
manabiopsi hati dipasangkan sampel diperoleh, kecepat responden
(RR, n = 10) dan non-RR (n =6) pada minggu ke 4 pengobatan. Tujuan
dari penelitian iniadalah: (i) menganalisis IFN-diinduksi efek di
hatidan PBMC, (ii) untuk mengkorelasikan IFN-sinyal data yangdengan
tanggapan virologi terhadap pengobatan, dan (iii)memahami dasar
molekuler untuk kegagalanIFN terapi pada pasien dengan CHC.Selain
menginfeksi manusia, HVC dapat menginfeksisimpanse. Menariknya,
bagaimanapun, simpansetidak menanggapi pengobatan berbasis IFN [48]
dankarenanya tidak model yang cocok untuk mempelajaridasar
molekuler yang mendasari kegagalan pengobatan. Selain itu,simpanse
yang terinfeksi kronis denganHVC memiliki banyak ISGs diinduksi
dalam hati[49]. Injeksi pegIFN ke hewan-hewan ini tidaktidak
mengakibatkan lebih meningkatkan ekspresi ISGdalam hati, seperti
untuk PBMC yang menunjukkan respon yang kuatuntuk IFN [48]. Temuan
ini mengarah kepentingnya jaringan-spesifik perbedaan
ketikamempelajari infeksi HVC pada manusia. Banyakpenelitian telah
dilakukan menggunakan PBMC dariCHC pasien, tetapi tidak diketahui
apakah hasildiperoleh dengan PBMC dapat diekstrapolasi
untukIFN-induced peristiwa yang terjadi di hati, utamasitus
replikasi HVC. Demikian pula dengan simpanse,pada pasien CHC banyak
IFN endogensistem diaktifkan dalam jaringan hati dikumpulkan
sebelumpengobatan [46, 50-53]. Yang penting, ada yang besarvariasi
dalam tingkat pra-pengobatan ekspresi ISGantara pasien, dan tingkat
aktivasisistem IFN endogen ini terkait dengan pasien 'respon
terhadap terapi IFN. Pasien dengan tinggiekspresi ISGs diukur dalam
pra-perawatanbiopsi hati mewakili responden miskin, sedangkanmereka
kurang pra-aktivasi ISGs menunjukkan yang baikrespon terhadap
terapi [, 46 51]. Temuan-temuan inisejalan dengan data simpanse,
meskipun merekaberlawanan dengan intuisi, sebagai salah satu akan
mengharapkan pasien menunjukkanIFN ditinggikan respon untuk
membersihkan viruslebih cepat.Sebelum pekerjaan kami, tidak ada
data yang melibatkan berulangbiopsi hati dari pasien menjalani
CHCpengobatan yang tersedia. Dengan menganalisis
terfosforilasibentuk faktor transkripsi STAT1(P-STAT1) dalam sampel
hati pasangan (B-1 danB-2) dari 16 pasien [46], kami mengamati
bahwa nuklirtranslokasi p-STAT1 pada pasien RRkelompok terjadi
hanya setelah pengobatan dengan pegIFN,sedangkan di non-RR p-STAT1
sudahhadir dalam inti hepatosit pada hati-1 B dantidak ada aktivasi
lebih lanjut diamati dalam menanggapipegIFN injeksi (Gambar 3B).
Berbeda denganhepatosit, sel-sel lain dalam hati (misalnya,
Kupfersel dan limfosit) bereaksi secara normal terhadappegIFN
pengobatan di kedua RR dan non-RR pasien.Hasil ini menunjukkan
bahwa beberapa pasien CHCtidak mendapatkan manfaat dari
administrasi pegIFN,sebagai hepatosit mereka berlama-lama di
pra-actiSWISSMED WKLY 2 010; 14 0 (1 - 2): 3 - 11 www. smw. ch
7vated dan kemungkinan "refraktori" negara. Di lainkelompok pasien
(misalnya, responden masa depan), infeksidengan HVC tampaknya tidak
dirasakan olehhati dalam hal aktivasi IFN sinyal. Dalampasien,
pengobatan pegIFN berhasil untukmenghilangkan HVC mungkin sebagai
hasil dari antivirussistem pertahanan yang cepat dipasang dan
menghadapivirus yang belum disesuaikan untuk mengatasidengan respon
IFN.Microarray analisis ekspresi gen dimenunjukkan perbedaan
tingkat mRNA diucapkan antaraRR dan non-RR pasien kelompok
dalamjumlah gen menanggapi pegIFN dihati. Kami membandingkan B-1
dengan B-2 sampel hatisetiap pasien, dan menemukan secara
substansiallebih IFN-diatur mRNA pada pasien RRkelompok. Dalam PBMC
dari pasien yang sama, banyakgen lebih banyak diatur oleh pegIFN
daripada dihati, namun, pada saat yang sama, perbedaan
antarakelompok respon pasien jauh kurang jelas.Observasi ini
berdebat untuk yang kuatlokal cacat dalam IFN-induced jalur
sinyaldalam hati. Gambar 3C menggambarkan ISG khasekspresi mRNA
pola, dicontohkan oleh Mx1dan gen Viperin, terlihat pada pasien
diselidikisampel, itu menggarisbawahi perbedaan antararespons
kelompok dan antara dianalisis jaringan.Kami juga menganalisis
kohort besar dari 112 pretreatmentbiopsi hati dan menemukan bahwa
pasienterinfeksi dengan "sulit-untuk-mengobati" HVC GTS 1 dan4
lebih sering memiliki endogen pra-diaktifkanIFN sebelum perawatan
sistem, bila dibandingkan denganpasien dengan HVC GTS 2 dan 3.
Pengamatan inimungkin memberikan penjelasan untuk pengobatan
burukprognosis pasien yang terinfeksi dengan GT 1 dan4. Mengapa
sistem IFN endogen diaktifkan dalamkelompok besar pasien tetapi
tidak dalam semuamereka tidak jelas. Hal ini dapat disebabkan oleh
perbedaanantara GTS virus dan quasispecies dalam merekakapasitas
untuk mencegah induksi IFN endogen. Sebagai protease HVC NS3-4A
telah dilaporkanuntuk memotong protein adaptor Mavsin vitro [44],
adalah mungkin bahwa HVC GTS diferensialmempengaruhi jalur yang
mengarah pada induksitipe I IFNs. Hebatnya, keberhasilan virusdalam
mencegah induksi endogen yangSistem IFN akan datang pada biaya itu
menjadilebih rentan terhadap IFN berbasis terapi. Mengapaterapi
pegIFN tidak efektif pada pasienmemiliki sistem pra-diaktifkan
endogen IFNisu lain tetap belum terselesaikan. Negatif
regulatordari jalur Jak-STAT, di antara mereka -sangat penting -
yang peptidase ubiquitin-spesifikUSP18/UBP43, mungkin pemain
penting dalam mencegahtanggapan terhadap IFN eksogen [, 54 55].
Khususnya,USP18 sangat meningkat pada pra-diaktifkanhati pasien
dengan CHC [51].Para peningkatan kadar mRNA ISG di pretreatmenthati
pasien dengan CHC berpotensi dapatdigunakan untuk memprediksi
respons pengobatan.Kami telah mengidentifikasi 29 gen yang dari
prediksinilai respon pengobatan pada minggu ke 4. Ini setgen, 76%
dari yang mewakili ISGs, sekarang akandigunakan untuk mengembangkan
tes prediktif yang akan divalidasidalam percobaan klinis
prospektif. Oleh karena itu, kami hasilmemiliki implikasi
berpotensi penting untukpengobatan pasien dengan CHC. Jika
pendekatan inimenggunakan tes prediktif terbukti berhasil,pegIFN
terapi berbasis dapat khususditujukan pada pasien yang akan
menguntungkandari itu
Gambar 3IFN sinyal dan hasil pengobatan pada hepatitis C
kronisA. Sebuah awal biopsi hati (B-1) dan sampel PBMC awal
(PBMC-1) diperoleh selama pemeriksaan diagnostik pasiendengan CHC.
Biopsi kedua (B-2) dan sampel kedua PBMC (PBMC-2) dikumpulkan 4 jam
setelah dosis pertamapegIFN. Setelah 4 minggu terapi ribavirin
pegIFN dan kombinasi, pasien didefinisikan sebagai responden cepat
(RR) ataunon-RR tergantung pada penurunan viral load HVC (VL). B.
Kami melakukan pewarnaan imunohistokimia dari diaktifkanfaktor
transkripsi STAT1 dalam sampel biopsi hati. Yang ditampilkan adalah
contoh yang representatif dari B-1 dan B-2 RR dan non-RRpasien.
Tidak pewarnaan nuklir jelas dalam pra-perawatan biopsi pasien RR
(Pasien 4). Warna biru muda inti atomberasal dari counterstaining
dengan hematoxylin. Empat jam setelah pegIFN, hepatosit yang paling
menunjukkan nuklir kuatpewarnaan (berwarna coklat). Dalam non-RR
pasien (Patient 12), pewarnaan nuklir lemah sudah hadir dalam
pra-perawatan biopsi, danpegIFN menginduksi perubahan kecil dalam
hepatosit. Pewarnaan nuklir terlihat meningkat hanya terbatas pada
sel-sel Kupfer. C. Genepola ekspresi mRNA dari dua ISG klasik (Mx1
dan Viperin). Ekspresi B-1 sampel RR pasien (jalur 5-14)menyerupai
kontrol jaringan sehat (jalur 1-4), sedangkan tingkat ISG dalam B-1
sampel non-RR (25-30) ditinggikan. PegIFNpengobatan meningkatkan
tingkat mRNA ISG dalam B-2 sampel dalam RR (15-24), tetapi tidak
non-RR (31-36) kelompok pasien. PBMC-1dan sampel -2 tidak berbeda
secara substansial antara RR (37-56) dan non-RR (57-68). (Dicetak
ulang dengan izin dariSarasin-Filipowicz et al, Proc Natl Acad Sci
USA 2008;. 105:7034-9. Hak cipta 1993-2008 oleh National Academy
ofIlmu Pengetahuan, Washington, DC).
Apakah microRNAs pemain penting dalam infeksi HVC?
MicroRNAs (miRNAs) juga harus dipertimbangkanketika membahas
infeksi HVC. MiRNAspendek (21-23 nukleotida-lama) peraturanRNA
diekspresikan pada hewan metazoan [56]. Merekamengatur ekspresi gen
dengan dasar pasangan untuk targetmRNA dan sintesis protein
menghambat [57].MiRNAs terlibat dalam mengontrol hampir
semuaselular proses dan lebih dari 50% dari semua manusiamRNA
diperkirakan Mirna target [58].Ada bukti bahwa miRNAs memainkan
peran dalaminfeksi virus dan juga dalam respon imun bawaan.Beberapa
virus, seperti CMV atau herpes manusiaVirus-8, encode miRNAs dalam
genom mereka sendiri,dan ini miRNAs dapat memodifikasi ekspresigen
inang [59]. Sebaliknya, beberapahost-dikodekan miRNAs mungkin
memiliki efek mendalampada siklus hidup dari virus yang
menginfeksi. Mir-122, sebuah Mirna manusia yang sangat berlimpah,
dinyatakankhususnya di hepatosit, dan yang paling spektakulercontoh
kategori yang terakhir. Mir-122pasangan basa genom RNA HVC dan
positifmengatur replikasi virus dalam kultur sel[60, 61].
Pengamatan ini mengangkat banyak minatperan mir-122 pada infeksi
HVC dan sebagaipotensi terapi target. Baru-baru ini,
dilaporkanbahwa ekspresi mir-122 dan beberapamiRNAs lain diatur
oleh IFN di Huh7 seldan primer hepatosit tikus, dan bahwamiRNAs
mungkin menengahi setidaknya beberapa efekIFN pada HVC-RNA
replikasi in vitro [62].Oleh karena itu, kita mempelajari status
mir-122 danlain yang terlibat miRNAs selamaInfeksi HVC dan terapi
IFN berikut dalamCHC pasien [63]. Ketersediaan bahan
biopsidikumpulkan untuk studi dibahas di atas [46]memungkinkan kami
untuk mempelajari hubungan diusulkan antaramir-122 dan replikasi
HVC dalam suatu konteksdari jaringan yang sakit, dan untuk menguji
efek dari pegIFNadministrasi pada tingkat mir-122 dan lainnyamiRNAs
dalam hati manusia.Gambar 4 merangkum hasil yang diharapkan dankami
sebenarnya temuan. Jika mir-122 yang diperlukan untukreplikasi HVC
efisien secara in vivo seperti di Huh7sel [60], Mir-122 hepatik
tingkat rendah harus memimpinuntuk VL HVC rendah. Selain itu, sejak
awal rendahVL dikaitkan dengan tanggapan yang menguntungkan
untukTerapi [8, 9], kami mengharapkan untuk menemukan tingkat
rendahmir-122 pada penanggap yang baik (Gbr. 4, panel kiri).Memang,
perbedaan utama yang ditemukan di mir-122tingkat antara pasien
individu dengan CHC.Namun, bukan tiba-tiba, pra-perawatan
tingkatmir-122 yang jelas lebih rendah pada pasienyang kemudian
tidak menunjukkan respon terhadap terapi pegIFN(PNR pasien). Selain
itu, kami tidak menemukan positifkorelasi antara mir-122 kelimpahan
danintrahepatik atau serum VL (Gbr. 4, panel kanan). Hal
inikemungkinan bahwa bahkan rendah tingkat mir-122 ditemukan diPNRs
cukup untuk replikasi HVC yang kuat. Atau,peran mir-122 dalam
replikasi HVCmungkin kurang diucapkan secara in vivo daripada in
vitro.Saat ini diketahui mengapa PNRs telah rendahmir-122 tingkat
dibandingkan pasien cEVR. Kami mendiskusikansebelumnya bahwa pasien
PNR memiliki pra-diaktifkanIFN sistem dalam hati sudah sebelum
pengobatandan bahwa mereka menunjukkan tidak ada perubahan
signifikan dalam ekspresiIFN-gen diatur pada pegIFNadministrasi
[46]. Penurunan mir-122tingkat dalam PNRs mengangkat kemungkinan
bahwa mir-122adalah gen IFN target yang negatif diatur.
Memang,sebelumnya telah melaporkan bahwa mir-122 adalahmenurunkan
regulasi oleh pengobatan dengan IFN dan bahwadownregulation ini
memberikan kontribusi ke antivirusefek IFN di Huh7 sel [62]. Kami
membandingkantingkat mir-122 di biopsi hati dipasangkan
dikumpulkansebelumnya (B-1) dan 4 jam setelah (B-2)
administrasidari pegIFN tapi tidak menemukan penurunan dalamtingkat
mir-122 di salah satu dari 11 pasien diselidiki.Kita bisa,
bagaimanapun, tidak mengecualikan bahwa mir-122adalah gen IFN-akhir
diatur dalam hati manusia.MiRNAs lain yang kami menganalisis
entahIFN tidak diatur dan tidak diekspresikan pada biologistingkat
yang relevan dalam hati manusia. Oleh karena itu,
sangat tidak mungkin bahwa miRNAs memediasi IFN
antivirustanggapan terhadap HVC.Apakah peran mir-122 dalam
replikasi HVC kurangpenting dalam vivo daripada in vitro?
Pertanyaan iniakan dijawab oleh percobaan berlangsung di terinfeksi
HVCsimpanse di mana antisense oligonucle-
Gambar 4Penurunan tingkat microRNA mir-122 pada pasien dengan
CHCmenanggapi yang buruk terhadap terapi interferon.Tingkat
hati-spesifik microRNA mir-122 diukur dalampasien dengan pengobatan
CHC menjalani dengan pegIFN danribavirin. Panel kiri menggambarkan
hasil yang diharapkan berdasarkanpada temuan sebelumnya diterbitkan
dalam vitro. Panel kananmenunjukkan temuan aktual kita rendah
mir-122 tingkat di hatipasien PNR dan kurangnya korelasi
antaramir-122 kelimpahan dan viral load HVC. Untuk rincian, lihat
teks.Masa depan terapi anti-HVCPengobatan standar saat CHC
telahdikenal keterbatasan mengingat tingginya jumlah pasientanpa
respon dan sering terjadinyaefek samping. Prospek baru yang dibuat
olehpengenalan antivirus khusus ditargetkanTerapi untuk HVC
(STAT-C), seperti molekul kecilinhibitor protein virus. Saat ini,
duaNS3 HVC-4A PI sedang dievaluasidalam tahap uji klinis III:
telaprevir (VX-950) dan boceprevir (SCH 503034) [64, 65].
Inhibisidari NS3-4A protease HVC mungkin tidakhanya mengurangi
replikasi virus tetapi juga meningkatkanantivirus kekebalan jalur
bawaan (seperti pembelahanMavs dicegah, lihat di atas) [44].
Berbagai nukleosidadan non-nukleosida polimerase RNA HVCinhibitor
juga sedang diselidiki. Hal ini diharapkanbahwa inhibitor molekul
kecil akan segerabagian dari standar terapi anti-HVC. Sebuah
utamatantangan akan terjadinya tak terelakkan dari virusresistensi
dan efek samping sering, seperti ruamdan anemia [64]. Administrasi
protease tunggalatau inhibitor polimerase mengarah ke
pengembanganstrain virus resisten, secepat 1-2minggu setelah
inisiasi pengobatan [66]. Untuk mengatasiperkembangan resistensi,
administrasi"Koktail" dari berbagai inhibitor dapat
dipertimbangkan;faktor pembatas akan, bagaimanapun, menjadi
toksisitas tinggipengobatan tersebut. Juga, ketika novel inimolekul
yang dikombinasikan dengan standar saat inipengobatan, resistensi
dapat dihindari. Hasil awaldari fase percobaan 2b menunjukkan bahwa
tingkat SVR di GT1pasien meningkat dari 40-50% untuk 67-75%
ketikakombinasi tiga digunakan [64, 65, 67]. Paraterapi baru
mungkin memiliki potensi untuk meningkatkandan memperpendek durasi
terapi, mereka akan,Namun, tidak menggantikan penggunaan pegIFN dan
ribavirin.Hal ini terbukti bahwa non-penanggappegIFN pengobatan
berbasis akan mengalami peningkatanrisiko pengembangan resistansi
virus karenatingkat HVC terus-menerus tinggi. Harus itumungkin
membalik pra-aktivasi endogen yangIFN sistem dalam hati (dengan
menggunakan kekebalan tubuhmodulator atau antibodi IFN)
non-penanggapmungkin berubah menjadi responden dan lebih
banyakpasien dapat disembuhkan. Penelitian ke arah yangTujuannya
sangat dibutuhkan.Strategi lain adalah untuk memodifikasi IFNs
dalam rangka untukmeningkatkan kemanjuran atau toksisitas menurun.
Pendekatan initelah terbukti sukses di masa lalu denganpengenalan
pegIFN. Namun, barudikembangkan albumin diubah IFN tidak
mungkinmeningkatkan hasil pengobatan, meskipun dapatkurang sering
diberikan sehingga mengangkat kehidupankualitas dari pasien [68].
IFN signaling dapatditingkatkan dengan penggunaan tambahan dari
kelompok metil-donor S-adenosyl-metionin (SAMe) [69].
HVCprotein-induced hypomethylation dari STAT1 dapatdibalik dengan
SAMe dalam kultur sel dan berkelanjutan klinisuji coba menunjukkan
hasil yang menjanjikan bila mundursebelumnya non-penanggap
(ClinicalTrials.gov,Identifier: NCT00310336 dan NCT00475176).Karena
respon terbatas terhadap pengobatan danefek samping sering,
prediksi responsebelum memulai pengobatan akan sangat
berguna.Meskipun faktor-faktor seperti GT, dasar VL, dan
histologispementasan baik ditandai prediktorrespon, meramalkan
tanggapan pengobatan pada individupasien tetap sulit. Sejauh ini,
VL di4 minggu pengobatan adalah kriteria yang paling berharga.Ini
masih harus dilihat, apakah tes prediktifdidasarkan pada pengukuran
mRNA yang dipilih dalamhati, sebagai penanda aktivasi pra-endogen
yangSistem IFN, akan digunakan diagnostik [46].Hasil studi dengan
terapi barusenyawa sejauh ini menunjukkan bahwa pegIFN dan
ribavirinakan tetap menjadi tulang punggung terapi antivirusCHC
bahkan di era STAT-C. Hal ini dapatdiantisipasi bahwa kombinasi
STAT-C inhibitordengan non-tumpang tindih profil perlawanan
akanlebih meningkatkan respon terhadap pengobatan antivirus.otides
memblokir mir-122 kegiatan, yaitu mir-122-"Antagomirs", sedang
dievaluasi sebagai anti-HVCagen. Jika strategi yang bertujuan
mengurangi hepatikmir-122 tingkat terbukti sukses, ini
"antagomirs"mungkin sangat menjanjikan di PNRskarena tingkat dasar
rendah mir-122.
Gambar 4Penurunan tingkat microRNA mir-122 pada pasien dengan
CHCmenanggapi yang buruk terhadap terapi interferon.Tingkat
hati-spesifik microRNA mir-122 diukur dalampasien dengan pengobatan
CHC menjalani dengan pegIFN danribavirin. Panel kiri menggambarkan
hasil yang diharapkan berdasarkanpada temuan sebelumnya diterbitkan
dalam vitro. Panel kananmenunjukkan temuan aktual kita rendah
mir-122 tingkat di hatipasien PNR dan kurangnya korelasi
antaramir-122 kelimpahan dan viral load HVC. Untuk rincian, lihat
teks.
Masa depan terapi anti-HVCPengobatan standar saat CHC
telahdikenal keterbatasan mengingat tingginya jumlah pasientanpa
respon dan sering terjadinyaefek samping. Prospek baru yang dibuat
olehpengenalan antivirus khusus ditargetkanTerapi untuk HVC
(STAT-C), seperti molekul kecilinhibitor protein virus. Saat ini,
duaNS3 HVC-4A PI sedang dievaluasidalam tahap uji klinis III:
telaprevir (VX-950) dan boceprevir (SCH 503034) [64, 65].
Inhibisidari NS3-4A protease HVC mungkin tidakhanya mengurangi
replikasi virus tetapi juga meningkatkanantivirus kekebalan jalur
bawaan (seperti pembelahanMavs dicegah, lihat di atas) [44].
Berbagai nukleosidadan non-nukleosida polimerase RNA HVCinhibitor
juga sedang diselidiki. Hal ini diharapkanbahwa inhibitor molekul
kecil akan segerabagian dari standar terapi anti-HVC. Sebuah
utamatantangan akan terjadinya tak terelakkan dari virusresistensi
dan efek samping sering, seperti ruamdan anemia [64]. Administrasi
protease tunggalatau inhibitor polimerase mengarah ke
pengembanganstrain virus resisten, secepat 1-2minggu setelah
inisiasi pengobatan [66]. Untuk mengatasiperkembangan resistensi,
administrasi"Koktail" dari berbagai inhibitor dapat
dipertimbangkan;faktor pembatas akan, bagaimanapun, menjadi
toksisitas tinggipengobatan tersebut. Juga, ketika novel inimolekul
yang dikombinasikan dengan standar saat inipengobatan, resistensi
dapat dihindari. Hasil awaldari fase percobaan 2b menunjukkan bahwa
tingkat SVR di GT1pasien meningkat dari 40-50% untuk 67-75%
ketikakombinasi tiga digunakan [64, 65, 67]. Paraterapi baru
mungkin memiliki potensi untuk meningkatkandan memperpendek durasi
terapi, mereka akan,Namun, tidak menggantikan penggunaan pegIFN dan
ribavirin.Hal ini terbukti bahwa non-penanggappegIFN pengobatan
berbasis akan mengalami peningkatanrisiko pengembangan resistansi
virus karenatingkat HVC terus-menerus tinggi. Harus itumungkin
membalik pra-aktivasi endogen yangIFN sistem dalam hati (dengan
menggunakan kekebalan tubuhmodulator atau antibodi IFN)
non-penanggapmungkin berubah menjadi responden dan lebih
banyakpasien dapat disembuhkan. Penelitian ke arah yangTujuannya
sangat dibutuhkan.Strategi lain adalah untuk memodifikasi IFNs
dalam rangka untukmeningkatkan kemanjuran atau toksisitas menurun.
Pendekatan initelah terbukti sukses di masa lalu denganpengenalan
pegIFN. Namun, barudikembangkan albumin diubah IFN tidak
mungkinmeningkatkan hasil pengobatan, meskipun dapatkurang sering
diberikan sehingga mengangkat kehidupankualitas dari pasien [68].
IFN signaling dapatditingkatkan dengan penggunaan tambahan dari
kelompok metil-donor S-adenosyl-metionin (SAMe) [69].
HVCprotein-induced hypomethylation dari STAT1 dapatdibalik dengan
SAMe dalam kultur sel dan berkelanjutan klinisuji coba menunjukkan
hasil yang menjanjikan bila mundursebelumnya non-penanggap
(ClinicalTrials.gov,Identifier: NCT00310336 dan NCT00475176).Karena
respon terbatas terhadap pengobatan danefek samping sering,
prediksi responsebelum memulai pengobatan akan sangat
berguna.Meskipun faktor-faktor seperti GT, dasar VL, dan
histologispementasan baik ditandai prediktorrespon, meramalkan
tanggapan pengobatan pada individupasien tetap sulit. Sejauh ini,
VL di4 minggu pengobatan adalah kriteria yang paling berharga.Ini
masih harus dilihat, apakah tes prediktifdidasarkan pada pengukuran
mRNA yang dipilih dalamhati, sebagai penanda aktivasi pra-endogen
yangSistem IFN, akan digunakan diagnostik [46].Hasil studi dengan
terapi barusenyawa sejauh ini menunjukkan bahwa pegIFN dan
ribavirinakan tetap menjadi tulang punggung terapi antivirusCHC
bahkan di era STAT-C. Hal ini dapatdiantisipasi bahwa kombinasi
STAT-C inhibitordengan non-tumpang tindih profil perlawanan
akanlebih meningkatkan respon terhadap pengobatan antivirus.otides
memblokir mir-122 kegiatan, yaitu mir-122-"Antagomirs", sedang
dievaluasi sebagai anti-HVCagen. Jika strategi yang bertujuan
mengurangi hepatikmir-122 tingkat terbukti sukses, ini
"antagomirs"mungkin sangat menjanjikan di PNRskarena tingkat dasar
rendah mir-122.Terapi interferon hepatitis C: wawasan Molekuler
menjadi sukses dan kegagalan 10Pengembangan dan validasi tes
untukprediksi respon terhadap kombinasi yang berbedaterapi yang
akan digunakan dalam waktu dekatakan memungkinkan dokter untuk
menyesuaikan pengobatan kepadakebutuhan pasien individu.
