Transplantasyon

TRANSPLANTASYONTRANSPLANTASYON

Dr.Cemalettin CAMCI

Genel Cerrahi AD

TRANSPLANTASYON

Transplantasyon İmmünolojisi

Rejeksiyon

İmmünosupressif Tedavi

Organ spesifik Transplantasyon

Transplantasyon

Karaciğer, böbrek, kalp, akciğer, kornea,

kemik iliği gibi organların son dönem

hastalıklarında kür sağlamak amacıyla

uygulanan tedavi yöntemidir


En büyük problem alıcı organizmanın grafta karşı reaksiyonudur– Direkt olarak veya– APC ile işlem görmesinden sonra indirekt

olarak ortaya çıkar Alıcı ile verici arasındaki immünolojik

reaksiyonun şiddeti iki grup dokunun birbirlerine yabancılığı ile doğru orantılı olarak artacak şekilde gelişmektedir

Graft ile konakçı arasındaki bu farklılık temelde ABO kan grubu antijenleri ile HLA sistemi arasındaki farklılıkların sonucudur.

Gebelikle veya verilen kanlarla daha önceden oluşan panel reaktif antikorlar varlığında da bu reaksiyon gelişebilmektedir.


Kavramlar:– Otogreft: Organizmanın kendi üzerinde– İzogreft: Genetik olarak identik bireyler

arasında– Allogreft: Aynı türden genetik olarak farklı

bireyler arasında– Xenogreft: Farklı türden organizmalar

arasında


Major Histokompatibilite Kompleksi MHC– Dokunun immünolojik karakterini oluşturan

ve immün cevabın her kademesinde rolü olan bir gen kompleksidir

– 6. kromozomun kısa kolunda yer alır– Sözü edilen loküsteki gen kompleksinin

ürettiği antijenler organizmanın hemen her çekirdekli hücresindeki membran yapısında yer alarak o organizmaya özgü spesifik karakteri oluşturular.


MHC– 3 grup gen vardır (HLA)

• Class I

–A, B, C, E, F, G

• Class II

–DR, DQ, DP

• Class III


CLASS I – Rejeksiyon sırasında sitotoksik ve supressor T

lenfositlerine primer hedef oluşturular– T hücrelerindeki CD8 reseptörü HLA sınıf I

antijenleri ile reaksiyona girer– HLA-B polimorfik olup bireyden bireye

farklılık gösterir. – HLA-A polimorfik değildir


CLASS II– Immunolojik cevap genleridir. Çoğu antijenin

reaksiyon derecesinden sorumludur– Kodladıkları antijen proteinleri T lenfositlerin

CD4 reseptörüne bağlanırlar– B lenfositlerde, dendritik hücrelerde, monosit,

makrofajlarda, endotel hücrelerinde ve bazı aktive olmuş T-lenfositlerde belirgin olarak bulunur

– Bir takım kompleman sisteminin bazı komponentlerini de aktive ederler

– HLA-DR grubu önemlidir


CLASS III– C2, C4, IL-2, TNF- gibi kompleman

sisteminin bazı komponentlerini kodlarlar– Serumda tesbit edilebilirler– Klinik transplantasyonda önemleri yoktur


Minor Histokompatibilite Kompleksi MiHC– Insan lenfosit antijenleridir– Tetkik edilmesi güç– Klinik Tx de gözardı edilmektedir– İrreversibl kronik rejeksiyonun

tetiklenmesinde rollerinin olduğu düşünülmektedir


REJEKSİYON

Otograft ve izograft dışındaki tüm transplantasyon olgularında rejeksiyon gerçekleşir

Red olayı graftın alıcıya olan genetik farkının çokluğu ile doğru orantılıdır

Transplant rejeksiyonu hücresel bir olaydır Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonudur

Rejeksiyon Mekanizmaları Akut Rejeksiyon

– Tx i izleyen 1-3 hafta ile 3 ay arasında gelişen atılım reaksiyonudur

– T-lenfositlerce indüklenir– Graft MHC antijenlerine karşı oluşan allojenik

atılım reaksiyonudur– Uygun tedavi ile reversibl dır

Hızlandırılmış akut rejeksiyon– Alıcı, vericinin kanı veya benzer genetik

özellikleri taşıyan bir immünolojik uyaran ile daha önceden duyarlanmıştır

– Olayda T lenfositler temel rolü oynarken antikorlar reaksiyona katılarak olayı indüklerler

– Tx sonrası 2-5 günde ortaya çıkar

Rejeksiyon Mekanizmaları

Hiperakut Rejeksiyon– Alıcının kanında vericinin antijenik yapısına

karşı daha önceden oluşan SİTOTOKSİK antikorlar vardır.

– B lenfositler ve antikorlar tarafından Tx i izleyen dakikalarda ortaya çıkar

– Genellikle IRREVERSIBLE dir


Kronik Rejeksiyon– Transplanttan aylar ve yıllar sonra o.ç.– Histolojik olarak atrofi, fibroz ve ateroskleroz

ile karakterli– İmmunolojik ve non-immunolojik

mekanizmalar suçlanır – Graft fonksiyonunu aylar ve yıllar boyunca

yitirir


T HÜCRE GELİŞİMİ

Maturasyon Proliferasyon Seleksiyon Diferansiyasyon

T HÜCRE GELİŞİMİSTEM CELL

Pre-T Cell (timus korteksi)

(supresor, helper, TCR, yüzey reseptör)

(CD4+ ve CD8+ taşırlar)

Ya CD4+ ya da CD8+ (medulla)

Timustan çıkmadan apoptozis

T HücrelerYabancı proteinler antijen sunan hücreler

tarafından sindirilerek hücre yüzeylerindeki MHC moleküllerine bağlanmakta ve MHC molekülüne

bağlanan bu yabancı peptid kompleksi T hücre reseptörü tarafından tanınmaktadır

HLA ve T hücre reseptörü arasındaki bu etkileşimden CD3 kompleksi adı verilen

yapı sorumludur

T HÜCRELERGraft antijenin APC hücreleri tarafından hazırlanıp T lenfositlerine sunulmasından sonraki olaylar T lenfosit membranında

bulunan CD3 kompleksinin intrasitoplazmik komponentince uyarının

hücre içine iletilmesi ile başlar

Bu kompleks olmaksızın hücre içi olaylar tetiklenmeyecektir

(Monoklonal Ab-Anti CD3- OKT3)

Antijen

Antigen Presenting Cell

Membranda stabilize eder

T-Lenfositlere sunum

(CD 3, CD4 veya CD8)B Lenfositlere sunum

CD3 kilit rol oynar

T hücre (CD4)(TCR)+APC

CD3 varlığında

Fosfatidil inositol ve Tirozin kinaz

Ca++ 10 kat artar - Protein kinaz C aktive

IL-2 salgılanır

T HÜCRE AKTİVASYON FAZI

IL 2

IL 2 RESEPTÖRÜ OLUŞTURUR

IL2+RESEPTÖR KOMPLEKSİ

MONOKLONAL T HÜCRE KLONU

IL 2

T HÜCRE (CD8+) İLE LENFOKİN

NON-T NON-B HÜCRELERİ AKT.

GRAFT YIKIMINDAN SORUMLU

IL2-IL2 reseptör kompleksi ile aktive olmuş

T hücrelerinden IL4 ve IL6 salgılatırlar.

Bunlar da B hücrelerini aktive eder. Bunun

sonucunda monoklonal B hücre klonu

oluşur. Antijene spesifik Ab oluşumuna

yol açar.

TCR-MHC tanınması ile T hücre

aktivasyonunun yanı sıra makrofajlar

ikinci başlangıç sinyalini oluştururlar. Bu

CD4+ T helper hücresinin

proliferasyonunun başlatılmasında katkı

sağlayan IL-1 salgılanmasıdır

IL 1 ayrıca;– B hücre gelişim ve diferansiyasyonuna– Naturel killer hücrelerinin sitotoksisitesindeki

artışına– Makrofajlarca PAF salınımının artışına (graft

damarlarında trombüs oluşumu)– Makrofajların kemotaktik özelliklerindeki

artışa yol açar (inflamasyon artışı)

Bundan sonra oluşan sitokinler arasında IFN- graft hücrelerindeki MHC sınıf I ürünlerin yapımını arttırmada önemli rol

alır.

IFN- ayrıca TNF oluşumunu da arttırarak makrofaj aktivasyonunu kolaylaştırır ve

sitotoksik T hücresi ile natural killer hücrelerin büyüme ve aktivasyonunu

kolaylaştırır

Graft Yıkımı

Spesifik– T hücre (perforin)– B hücre aracılığıyla

Non-spesifik– Makrofaj– PMNL– PAF aracılığıyla– TNF, IL-1, TNF- nin direkt nekrozu ile

Immunosupressif Tedavi

Total vücut ışınlaması 6-Merkaptopurin Steroidler ALG ve ATG graft yaşam oranı %50-60 Cyc-A keşfi büyük devrim niteliğindedir Graft

yaşam oranı % 80 Tacrolimus FK506 OKT-3 (Monoklonal anti CD3 Ab) Mycofenolate Mofetil (MMF)

İmmünosupressif tedavide önemle gözönünde tutulması gereken husus;

alıcının immünolojik cevabının kontrolsüz baskılanmasının kısa dönemde sepsis,

böbrek KVS ve SSS gibi organ ve sistem toksisitelerine

Uzun dönemde ise Malign Transformasyonlara yol açabileceğidir.


STEROİDLER:– T lenfositlerde kantitatif azalma– T hücre kökenli lenfokin inhibisyonuna– Yan etkisi çok;

• HT• Vücut yağ dağılımında değişiklikler• Aydede yüzü• Peptik ulser• Kanama• Hiperglisemi• Pankreatit• Osteoporoz• Aseptik kemik nekrozu


AZOTHIOPURIN– Proliferasyon ve diferansiyasyon fazındaki

hücrelerde etkilidirler– Nükleik asit sentezi aşamasında T ve B

hücreleri aynı oranda inhibe ederler– Yan etkisi:

• Kemik iliği depresyonu

• Karaciğer toksisitesi

– Son yıllarda bu ilacın yerini Mycophenolate Mofetil almaktadır


Cyclosporin– T hücre fonksiyonunu TCR inhibisyonu

yoluyla inhibe eder– Dolayısıyla IL2 etkisini de bloke eder– Böylece istirahat halindeki T hücresi aktive

olamaz– Yan etkisi:

• Nefrotoksik

• Hepatotoksik

• HT

• Hirsutizm

• Tremor


TAKROLIMUS (FK506)– Cyc A ya göre 100 kat daha potent– Etki mekanziması Cyc A gibi IL2

düzeyindedir– Sitotoksik T hücrelerinde inhibisyona neden

olur– Yan etki

• CycA ile aynı yan etkiler

• Diabetojenik etki


OKT-3– Monoklonal CD3 reseptör antikoru– CD3 reseptörüne bağlanarak T hücre

aktivasyonunu engeller– Yüksek doz immünosupressif ilaç kullanan

bazı merkezlerde rutin tedavi protokolünde ise de genellikle steroide dirençli akut rejeksiyon ataklarının tedavisinde optimal kullanım alanına sahiptir


Documents

Transplantasyon