TRATTAMENTO MULTIMODALE TRATTAMENTO MULTIMODALE DEL TUMORE DEL TESTICOLODEL TUMORE DEL TESTICOLO

Dott. A. M. AlbertiDott. A. M. AlbertiOspedale Sandro PertiniOspedale Sandro PertiniUOC Oncologia MedicaUOC Oncologia Medica

Dir. E. CammilluzziDir. E. CammilluzziROMAROMA

20-21 settembre 201020-21 settembre 2010

Nel 2005, negli USA, 1.372.910 Nel 2005, negli USA, 1.372.910 persone si sono ammalate di persone si sono ammalate di tumore e di queste il 4% tumore e di queste il 4% (circa (circa 55.000) 55.000) aveva meno di 35 aaaveva meno di 35 aa

Lee S.J. et al., “J Clinical Oncology”, 2006Lee S.J. et al., “J Clinical Oncology”, 2006

INCIDENZAINCIDENZA

Classificazione TNM (1)

• Tumore primitivo (pT)• L’estensione del tumore primitivo è classificata dopo

orchiectomia radicale

• pTx tumore primitivo non definibile• pT0 tumore primitivo non evidenziabile (ex cicatrice nel testicolo)• pTis tumore germinale intratubulare (ca in situ)• pT1 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo senza

invasione vascolare/linfatica; il tumore può invadere l’ albuginea, ma non la vaginale

• pT2 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo con invasione vascolare/linfatica, o tumore che si estende attraverso l’ albuginea con coinvolgimento della vaginale

• pT3 tumore che invade il funicolo spermatico con o senza invasione vascolare/linfatica

• pT4 tumore che invade lo scroto con o senza invasione vascolare/linfatica

Classificazione TNM (2)

Linfonodi regionali (N)

• Nx i linfonodi regionali non possono essere definiti• N0 non metastasi nei linfoodi regionali• N1 metastasi in un unico linfonodo di max 2 cm o in diversi linfonodi

ognuno dei quali con max 2 cm • N2 metastasi in un unico linfonodo di max > 2 cm ma < 5 cm o nei

diversi linfonodi ognuno dei quali con max > 2 cm ma < 5 cm• N3 metastasi in un linfonodo con max > 5 cm • pNx i linfonodi regionali non possono essere definiti• pN0 non metastasi nei linfonodi regionali• pN1 metastasi in un unico linfonodo max > 2 e in 5 linfonodi ognuno

con max 2 cm • pN2 metastasi in un linfonodo di max > 2 cm ma < 5 cm o in 1-5

linfonodi ognuno dei quali di max > 2 cm ma < 5 cm; o estensione extralinfonodale del tumore

• pN3 metastasi in un linfonodo con max > 5 cm

Classificazione TNM (3)

Metastasi a distanza (M)

MX le metastasi a distanza non possono essere definite

M0 non metastasi a distanza

M1 metastasi a distanza - M1a metastasi ai linfonodi non regionali o al polmone - M1b metastasi viscerali non polmonari

Stadio 0Stadio 0 pTisN0M0S0pTisN0M0S0

Stadio IAStadio IA PT1N0M0S0PT1N0M0S0

Stadio IBStadio IB pT2-4N0M0S0pT2-4N0M0S0

Stadio ISStadio IS Any pT /TxN0M0 S1-3 Any pT /TxN0M0 S1-3 **

Stadio IIA Stadio IIA Any pT/TxN1M0 S0-1 Any pT/TxN1M0 S0-1 **

Stadio IIBStadio IIB Any pT/TxN2M0 S0-1 Any pT/TxN2M0 S0-1 **

Stadio IICStadio IIC Any pT/TxN3M0 S0-1 Any pT/TxN3M0 S0-1 **

Stadio IIIAStadio IIIA AnyT/Tx Any N M1a S0-S1 AnyT/Tx Any N M1a S0-S1 **

Stadio IIIBStadio IIIB Any pT/Tx any N M1a S2 Any pT/Tx any N M1a S2 **

Stadio IIICStadio IIIC Any pT/Tx any N1-3 M0 S3 Any pT/Tx any N1-3 M0 S3 **

Any pT/Tx any N M1a S3 Any pT/Tx any N M1a S3 **

Stadiazione

* Marcatori tumorali sierici (S)

Marcatori tumorali sierici (S)

S0 S0 Marcatori normaliMarcatori normali

S1S1LDH < 1,5 x v.n. eLDH < 1,5 x v.n. e

hCG < 5000 ehCG < 5000 e

AFP < 1000AFP < 1000

S2S2LDH 1,5-10 x v.n. oLDH 1,5-10 x v.n. o

hCG 5000-50000 ohCG 5000-50000 o

AFP 1000-10000AFP 1000-10000

S3S3 LDH 10 x v.n. oLDH 10 x v.n. o

hCG > 50000 ohCG > 50000 o

AFP > 10000AFP > 10000

Aspetti diagnosticiAspetti diagnostici

MarcatoriMarcatori

• Alfafetoproteina - emivita 5-7 giorniAlfafetoproteina - emivita 5-7 giorni

• BHCG – emivita 1-2 giorniBHCG – emivita 1-2 giorni

Diagnostica per immagini (TC)Diagnostica per immagini (TC)

• Nella diagnostica dei linfonodi di 3 cmNella diagnostica dei linfonodi di 3 cm

- falsi negativi 9-10%- falsi negativi 9-10%

- falsi positivi 40-50%- falsi positivi 40-50%

STADIO ISTADIO I(malattia localizzata al (malattia localizzata al

testicolo)testicolo)• SEMINOMA (SGCT)SEMINOMA (SGCT)

• NON-SEMINOMA (NSGCT)NON-SEMINOMA (NSGCT)

- Le ricadute cliniche nel seminoma - Le ricadute cliniche nel seminoma sono del 20%, nel non-seminoma del sono del 20%, nel non-seminoma del 30% in pazienti sottoposti a sola 30% in pazienti sottoposti a sola osservazione.osservazione.

- Alto rischio il 65% dei pazienti - Alto rischio il 65% dei pazienti rimane libero da malattiarimane libero da malattia

Fattori di rischioFattori di rischio

• Invasione linfovascolare (presente Invasione linfovascolare (presente nel 30% dei casi in stadio I)nel 30% dei casi in stadio I)

• % di cellule embrionali% di cellule embrionali

• Dimensione del tumore primitivoDimensione del tumore primitivo

• Assenza di elementi del sacco Assenza di elementi del sacco vitellinovitellino

• Elevata attività proliferativa Elevata attività proliferativa

TERAPIA NELLO STADIO ITERAPIA NELLO STADIO I

NON-SEMINOMANON-SEMINOMA

• BASSO RISCHIO - Sorveglianza BASSO RISCHIO - Sorveglianza (RPLND)(RPLND)

• ALTO RISCHIO - BEP 2 cicli – ALTO RISCHIO - BEP 2 cicli – RPLNDRPLND

RPLND NELLO STADIO IRPLND NELLO STADIO I

PROPRO

• Scarsa morbilità Scarsa morbilità • Rischio modesto di infertilità (10%)Rischio modesto di infertilità (10%)• Bassa % di ricadute addominali (1-2%)Bassa % di ricadute addominali (1-2%)• Trattamento di tumori chemioresistentiTrattamento di tumori chemioresistenti• Ricadute dopo RPLND in genere Ricadute dopo RPLND in genere

chemiosensibilichemiosensibili• Ridotta necessità di imaging addominaleRidotta necessità di imaging addominale

CONTROCONTRO

• Il 70% dei pazienti operati di RPLND Il 70% dei pazienti operati di RPLND risultano negativi per metastasi linfonodali risultano negativi per metastasi linfonodali (Stadio I patologico)(Stadio I patologico)

• Il 30% è N + e dovrà ricevere Il 30% è N + e dovrà ricevere addizionalmente alla chirurgia 2 cicli di BEPaddizionalmente alla chirurgia 2 cicli di BEP

• Ricadute nel 10-15% contro il 2-3% con CHTRicadute nel 10-15% contro il 2-3% con CHT

SEMINOMA SEMINOMA

• 85% dei pazienti si presenta con seminoma in 85% dei pazienti si presenta con seminoma in stadio Istadio I

• Il comportamento biologico è meno aggressivo Il comportamento biologico è meno aggressivo del non-seminomadel non-seminoma

• Il rischio di ricaduta è del 15-20%Il rischio di ricaduta è del 15-20%• La radioterapia sui linfonodi paraortici riduce il La radioterapia sui linfonodi paraortici riduce il

rischio di ricaduta al 3-4% con dosi di 20-25 Gyrischio di ricaduta al 3-4% con dosi di 20-25 Gy

Radioterapia infradiaframmatica paraortica (20-30 Gy)

nel seminoma

• Considerare RT dei LN ileoinguinali ipsilaterali

• Controindicazioni relative:rene pelvico

malattie infiammatorie intestinali precedente RT

Radioterapia vs chemioterapia Radioterapia vs chemioterapia nel seminomanel seminoma

• Il confronto tra radioterapia e chemioterapia Il confronto tra radioterapia e chemioterapia con CBP AUC 7 è pari a OS a 3 anni del con CBP AUC 7 è pari a OS a 3 anni del 94.8% per la CHT vs 95.9% per la RT, con un 94.8% per la CHT vs 95.9% per la RT, con un numero lievemente minore di seconde numero lievemente minore di seconde neoplasie nella popolazione sottoposta a CHTneoplasie nella popolazione sottoposta a CHT

• Alcuni autori consigliano nell’alto rischio 2 Alcuni autori consigliano nell’alto rischio 2 cicli di CBP AUC 7 cicli di CBP AUC 7

• Follow-up oltre i dieci anni non perfettamente Follow-up oltre i dieci anni non perfettamente noto per questo tipo di chemioterapianoto per questo tipo di chemioterapia

TERAPIA STADIO II e IIITERAPIA STADIO II e III

Sono rappresentati da malattia localmente Sono rappresentati da malattia localmente avanzata o da linfonodi sottodiaframmatici avanzata o da linfonodi sottodiaframmatici positivi istologicamente.positivi istologicamente.

non-seminominon-seminomi Il trattamento è essenzialmente chemioterapico, Il trattamento è essenzialmente chemioterapico,

con la possibilità della RPLND nello stadio II con con la possibilità della RPLND nello stadio II con marcatori negativi marcatori negativi

seminomiseminomi Radioterapia nello stadio II con dosi di 35-40 Gy Radioterapia nello stadio II con dosi di 35-40 Gy

ed estensione del campo ai linfonodi paraortici ed ed estensione del campo ai linfonodi paraortici ed ileoinguinali e ipsilateraliileoinguinali e ipsilaterali

pN0 Osservazione

pN1

pN2

pN3

Osservazione

o

EP x 2 o BEP x 2

CT come nel good-risk:

EP x4

o

BEP x3 (preferita)

Dopo RPLND Osservazione

o

EP x 2 o BEP x 2 (preferita)

Management dello stadio III in relazione alla risposta

Risposta completa,

marcatori negativi

Risposta parziale,

masse residue con

AFP e HCG normali

Risposta incompleta

Osservazione

o

RPLND

Resezione chirurgica di tutte le masse residue

teratoma o

necrosiosservazio

ne

residui embrionali,

sacco vitellino,coriocarcinoma o

elementi di seminoma

2 cicli EP o TIP o VelP

Terapia di salvataggio

PET e tumori del testicoloPET e tumori del testicolo

• Diagnosi e stadiazione localeDiagnosi e stadiazione locale

• Identificazione della malattia Identificazione della malattia ricaduta o residuaricaduta o residua

• Risposta alla terapiaRisposta alla terapia

Profilo genomico e risposta nei Profilo genomico e risposta nei tumori del testicolotumori del testicolo

Diversa risposta ai trattamenti in Diversa risposta ai trattamenti in funzione del profilo genetico: analisi funzione del profilo genetico: analisi di 5 cluster di geni coinvolti nel ciclo di 5 cluster di geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella apoptosi nei cellulare e nella apoptosi nei seminomiseminomi

Up-regulated Up-regulated

Down-regulatedDown-regulated

Qualità di vita e sopravvivenza Qualità di vita e sopravvivenza durante e dopo la cura durante e dopo la cura

Effetti precociEffetti precoci

• Neutropenia ed infezioni Neutropenia ed infezioni

• Nausea/vomitoNausea/vomito

• AlopeciaAlopecia

• NeuropatieNeuropatie

Effetti a media e lunga durataEffetti a media e lunga durata

• FatigueFatigue

• Disturbi della sessualità e della fertilitàDisturbi della sessualità e della fertilità

• Problemi cardiovascolari (ipertensione, Problemi cardiovascolari (ipertensione, vasculopatie e cardiopatie)vasculopatie e cardiopatie)

• NeurotossicitàNeurotossicità

• Sindrome metabolicaSindrome metabolica

• Tossicità vascolareTossicità vascolare

• Ricadute tardive e seconde neoplasieRicadute tardive e seconde neoplasie

Il counselling circa la preservazione della fertilità prima di un trattamento oncologico è ancora considerato “secondario”

Quinn et al., “Journal of Clinical Oncology”, 2009

Un sondaggio condotto tra pediatri, Un sondaggio condotto tra pediatri, oncologi, chirurghi e radioterapisti:oncologi, chirurghi e radioterapisti:

• 61% informa i propri pazienti oncologici 61% informa i propri pazienti oncologici circa la possibile riduzione della fertilitàcirca la possibile riduzione della fertilità

• 45% invia a counselling dai medici della 45% invia a counselling dai medici della riproduzioneriproduzione””

Duke University (USA)Duke University (USA)

Forman E.J et al., “J Reproduction Medicine”, 2009Forman E.J et al., “J Reproduction Medicine”, 2009

Tecniche per preservare la fertilità negli uomini

Tecniche per preservare la Tecniche per preservare la fertilitàfertilità

- Crioconservazione del seme- Crioconservazione del seme - Crioconservazione del tessuto - Crioconservazione del tessuto

testicolare testicolare - Estrazione degli spermatozoi dal - Estrazione degli spermatozoi dal

testicolotesticolo - Protezione dei testicoli dalle - Protezione dei testicoli dalle

radiazioniradiazioni

Candidati idealiCandidati ideali - Dopo la pubertà tutti i pazienti - Dopo la pubertà tutti i pazienti

oncologici prima della chemio o oncologici prima della chemio o radioterapia radioterapia

- Prima o dopo la pubertà, da - Prima o dopo la pubertà, da

effettuare chirurgicamente prima effettuare chirurgicamente prima della chemio o radio terapia della chemio o radio terapia

- Dopo la pubertà, si può - Dopo la pubertà, si può

effettuare sia prima che dopo il effettuare sia prima che dopo il trattamento chemio o radio trattamento chemio o radio terapico terapico

- Prima o dopo la pubertà, riduce - Prima o dopo la pubertà, riduce

la quantità di radiazioni alle la quantità di radiazioni alle gonadi, non protegge dalla gonadi, non protegge dalla chemio chemio

Fertilità e tumore del Fertilità e tumore del testicolotesticolo• Circa il 45% dei pazienti con tumore germinale Circa il 45% dei pazienti con tumore germinale

del testicolo sono sub-fertili (conta spermatica del testicolo sono sub-fertili (conta spermatica << di 13x10di 13x1066) o hanno delle anomalie qualitative ) o hanno delle anomalie qualitative dello sperma, il 5% sono azospermicidello sperma, il 5% sono azospermici

• Dopo RPLND eiaculazione retrograda in alta Dopo RPLND eiaculazione retrograda in alta percentuale ed infertilità dal 2 al 23%percentuale ed infertilità dal 2 al 23%

• In genere la ripresa della riproduzione dello In genere la ripresa della riproduzione dello sperma avviene dopo 1-2 anni sperma avviene dopo 1-2 anni

• Il tasso di paternità a 15 anni è del 71% senza Il tasso di paternità a 15 anni è del 71% senza l’utilizzo del seme criopreservatol’utilizzo del seme criopreservato

• Solo il 38% dei pazienti che hanno effettuato CHT Solo il 38% dei pazienti che hanno effettuato CHT di salvataggio o HD-CHT hanno figlidi salvataggio o HD-CHT hanno figli

Fertilità e tumore del Fertilità e tumore del testicolotesticolo

Follow up mediano: 11 anniFollow up mediano: 11 anni

1814 pz con tumore monolaterale 1814 pz con tumore monolaterale (1980-1994)(1980-1994)

Fertilità nei pz non trattati 85%Fertilità nei pz non trattati 85%

Fertilità nei pz trattati 63%Fertilità nei pz trattati 63%

- chirurgia nerve-sparing (80-85%)- chirurgia nerve-sparing (80-85%)

- RT e/o CHT (60-70%)- RT e/o CHT (60-70%)

Malattie cardiovascolariMalattie cardiovascolari

Ipertensione, dislipidemia ed infarto del Ipertensione, dislipidemia ed infarto del miocardio sono aumentati dopo BEP.miocardio sono aumentati dopo BEP.

Ad un follow-up di 18 anni il maggior Ad un follow-up di 18 anni il maggior rischio è del 2,1 per i minori di 45 anni e rischio è del 2,1 per i minori di 45 anni e dell’1,9 per i soggetti compresi tra 45 e 54 dell’1,9 per i soggetti compresi tra 45 e 54 anni.anni.

La fisiopatologia è multifattoriale con: La fisiopatologia è multifattoriale con: iperaldosteronismo, aumento della renina, iperaldosteronismo, aumento della renina, ipomagnesiemia.ipomagnesiemia.

Sindrome metabolicaSindrome metabolica

• E’ una sindrome caratterizzata da E’ una sindrome caratterizzata da obesità, diabete mellito insulino-obesità, diabete mellito insulino-resistente, dislipidemia ed ipertensione resistente, dislipidemia ed ipertensione che compare nel 25% dei pazienti con che compare nel 25% dei pazienti con tumori germinali del testicolo sottoposti tumori germinali del testicolo sottoposti a chemioterapia con cisplatino.a chemioterapia con cisplatino.

• Tali pz presentano un rischio più Tali pz presentano un rischio più elevato di malattie cardiovascolarielevato di malattie cardiovascolari

Tossicità vascolareTossicità vascolare

Il fenomeno di Raynaud è presente Il fenomeno di Raynaud è presente nel 7% dei pazienti sottoposti a BEP nel 7% dei pazienti sottoposti a BEP e non nei trattati con EP.e non nei trattati con EP.

NeurotossicitàNeurotossicità

Ad un follow-up mediano di 10.7 anni Ad un follow-up mediano di 10.7 anni dopo BEP, il 29% dei pazienti dopo BEP, il 29% dei pazienti presenta persistenti parestesie ed il presenta persistenti parestesie ed il 21% ha difetti di udito; la qualità di 21% ha difetti di udito; la qualità di vita non è tuttavia persistentemente vita non è tuttavia persistentemente ridotta.ridotta.

Ricadute tardive Ricadute tardive

Sono le riprese di malattia che avvengono Sono le riprese di malattia che avvengono dopo 2 anni dalla fine del trattamento.dopo 2 anni dalla fine del trattamento.

- Per i seminomi il 30% delle ricadute - Per i seminomi il 30% delle ricadute avviene dopo 2 anni e il 5% dopo 5 anni.avviene dopo 2 anni e il 5% dopo 5 anni.

- Le ricadute tardive nei non-seminomi - Le ricadute tardive nei non-seminomi sottoposti a chemioterapia con CR iniziale sottoposti a chemioterapia con CR iniziale sono in genere retroperitoneali (3%).sono in genere retroperitoneali (3%).

Seconde neoplasieSeconde neoplasie

• Il rischio di seconde neoplasie di tumori Il rischio di seconde neoplasie di tumori germinali del testicolo a 15 anni è circa del germinali del testicolo a 15 anni è circa del 2%, tuttavia il rischio di ricaduta non si 2%, tuttavia il rischio di ricaduta non si estingue anche dopo 35 anni.estingue anche dopo 35 anni.

• Il rischio è minore dopo RPLND, intermedio Il rischio è minore dopo RPLND, intermedio dopo CHT e/o RT, alto con le terapie di dopo CHT e/o RT, alto con le terapie di salvataggio o l’associazione di salvataggio o l’associazione di radiochemioterapia.radiochemioterapia.

• Le neoplasie riportate sono le più varie Le neoplasie riportate sono le più varie (polmone, colon, vescica, pacrea, stomaco e (polmone, colon, vescica, pacrea, stomaco e melanoma oltre ai tumori ematologici).melanoma oltre ai tumori ematologici).

Rischio da esposizione a Rischio da esposizione a radiazioni nel follow-upradiazioni nel follow-up

• TC torace addome pelvi con mdc TC torace addome pelvi con mdc

(8-16 mSv fino a 45 mSv)(8-16 mSv fino a 45 mSv)

• PET-CT PET-CT

(34 mSv)(34 mSv)

Aspetti socialiAspetti sociali

• LavoroLavoro

• FamigliaFamiglia

• AssicurazioniAssicurazioni

• SportSport

• Rapporti con i pazienti e le Rapporti con i pazienti e le associazioniassociazioni

ObiettiviObiettivi

• Miglioramento della sopravvivenza e dei Miglioramento della sopravvivenza e dei risultati della qualità di vitarisultati della qualità di vita

• Miglioramento della pratica medica e Miglioramento della pratica medica e riduzione delle procedure inappropriateriduzione delle procedure inappropriate

• Educazione medica, auto- valutazione e Educazione medica, auto- valutazione e rapporto con i medici non specialistirapporto con i medici non specialisti

• Identificazione delle aree di ricerca Identificazione delle aree di ricerca