TROMBO: FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS.

EMBOLO: DESPRENDIMIENTO DE COÁGULO QUE MIGRA Y OCLUYE A DISTANCIA VASOS SANGUÍNEOS. TROMBOFILIA: ALTERACIONES SANGUÍNEAS QUE

PREDISPONEN A FORMAR TROMBOS.

TROMBOFILIA PRIMARIA: CAUSAS HEREDITARIAS. TROMBOFILIA SECUNDARIA: CAUSAS ADQUIRIDAS.

RUDOLPH VIRCHOW (1846). Tríada:- ALTERACIÓN EN EL FLUJO SANGUÍNEO. - ALTERACIÓN EN LOS COMPONENTES DE LA SANGRE.- ALTERACIONES EN LA PARED VASCULAR.

TROMBOSIS

Combinación de factores genéticos y no genéticos.

Alelos como la MTHFR predisponen a la trombosis solo en presencia de otros factores

de riesgo hereditarios o adquiridos.

Pacientes con más de un factor de riesgo heredado tienen mayor probabilidad de sufrir un evento trombótico .

TROMBOFILIA

TROMBOSIS

Desbalance entre el proceso de formación y degradación de fibrina. Formación de un coágulo obstructivo.

Incidencia anual: 1/1000 (en relación con la edad: jóvenes 1/10.000, ancianos

1/100)

TROMBOFILIA (Egeberg 1965)

Tendencia a desarrollar trombosis ( hereditaria o adquirida).Generalmente se aplica a un grupo de pacientes con:

trombosis atípica edad temprana recurrencia frecuente historia familiar localización inusual severidad desproporcionada

SÍNDROME DE

HIPERCOAGULABILIDAD.

Existen alteraciones de algunos de los mecanismos de la regulación antitrombótica de la hemostasia:

A. SISTEMA DE ANTITROMBINA III.B. SISTEMA DE TROMBOMODULINA, PROTEÍNA C,

PROTEÍNA S.C. SISTEMA DE PROSTACICLINAS.D. SISTEMA FIBRINOLITICO.E. HIPERESTIMULO DE FACTORES PROCOAGULANTES.

FISIOPATOLOGÍA.

FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSA GENERALESGENERALES QUIRÚRGICOSQUIRÚRGICOS TROMBÓFILICOSTROMBÓFILICOS MÉDICOSMÉDICOS

EDADEDAD SENILSENIL SITIOSITIO RESISTENCIARESISTENCIA P.CP.C ACTACT..

IAMIAM Y SY S. . ISQISQ. . CORCOR. . AGAG..

INMOV. PROLONG.INMOV. PROLONG. TÉCNICATÉCNICA PROTROMBINAPROTROMBINA 2021020210

AVCAVC ISQUEMICOISQUEMICO

AVCAVC Ó PARÁLISISÓ PARÁLISIS DURACIÓNDURACIÓN SAFSAF FALLAFALLA CARDIACACARDIACA

ANTECEDENTEANTECEDENTE TVTV

TIPOTIPO DEDE ANESTESIAANESTESIA DEFICIENCIADEFICIENCIA P. P. C C y y S S

EPOCEPOC

TRAUMATRAUMA AT IIIAT III, , COFCOF. . II HEPII HEP INFECCIÓNINFECCIÓN

CIRUGÍACIRUGÍA MAYORMAYOR PLASMINÓG.PLASMINÓG. y y ACT ACT.. TERAPTERAP. . INTENSIVAINTENSIVA

ANTICONCEPANTICONCEP. . ORAL /ORAL /

TERAPTERAP..HORMHORM. . SUSTITSUSTIT..

TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA PORPOR HEPARINAHEPARINA

CÁNCERCÁNCER

OBESIDADOBESIDAD DISFIBRINOGENEMIDISFIBRINOGENEMIAA

VENTILACIÓNVENTILACIÓN MECÁNMECÁN

EMBARAZOEMBARAZO HIPERHOMOCISTINHIPERHOMOCISTINMM..

VARICESVARICES

CATETER CENTRALCATETER CENTRAL S. S. MIELOPROLIFERATMIELOPROLIFERAT..

S. S. NEFROTICONEFROTICO

AUM. F VIII, IX, AUM. F VIII, IX, XI .XI .

ENF. INFLAM. ENF. INFLAM. INTEST.INTEST.

FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS ARTERIAL

1. Edad >50 años2. Sexo masculino3. Arterioesclerosis4. Tabaquismo intenso5. Hipertensión6. Diabetes mellitus

7. Hipertrigliceridemia8. Colesterol LDL9. Historia familiar10. Policitemia11. Obesidad12. Sedentarismo

TIPOS MÁS FRECUENTES: TROMBOSIS CORONARIA AGUDA.TROMBOSIS CEREBRAL.TROMBOSIS MESENTERICA.

Deficiencia de Antitrombina (AT III)

Deficiencia de PC

Deficiencia de PS

Factor V Leiden

Protrombina 20210

Hiperhomocisteinemia

+

+

+

+

+

+

-

-

+

-

?

+

TV TA

CAUSAS GENETICAS BIEN ESTABLECIDAS

En el 75 % de las familias trombofílicas:

CAUSAS DE HIPERCOAGULABILIDAD EN ESTADOS TROMBOFÍLICOS HEREDITARIOS

A. Deficiencia de inhibidores de

la coagulaciónB. Aumento en los niveles ó en su

función factores de coagulación

1.- Disminución de proteína C.

2.- Disminución de proteína S.

3.- Disminución de antitrombina III.

1.- Resistencia a la proteína C activada / F V de Leiden.

2.- Protrombina mutada G 20210

3.- Aumento de factores VIII, IX, XI

4.- Aumento de lipoproteína “a” (Lpa)

5.- Disfibrinogenemia

6.- Hiperhomocistinemia

7.- Deficiencia de plasminógeno

8.- Aumento de inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI)

Ca+2

Ca+2

VIIVII

Ca+2 VIIaX

XaV Va

IIa-TROMBINA

XIII XIIIa

Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE

VIIIaVIIIIXa

Ca+2

IX

XIa

Ca+2

XIIaXII

XIHMWK

FTVIIa FTFT

FT

II

X

PK K

ATIII

HMWK

ANTITROMBINA III (AT III) 1965, Egeberg

• alteración heterogénea 184 variantes genéticas

(68 mutaciones tipo I y 116 mutaciones tipo II)

(+ de 250 mutaciones diferentes descriptas)

• herencia autosómica dominante

no se han reportado homocigotas

(deficiencia completa incompatible con la vida)

heterocigotas: 40 - 50 % del nivel normal de AT III

• prevalencia

en población normal0.2 %

en familias trombofílicas 4 % (0,5-7,5%)

• riesgo x 5, trombosis entre 15 y 30 años (60% antes

de 60 años)

COAGULACIÓN

Ca+2

IIa-TROMBINA

II

V Va

VIIIaVIII Ca+2 X Ca+2 VIIaX

Xa

FT

XIII XIIIa

Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLECa+2

IIa-TROMBINA

IXa

IX

XIa

XIIa

XIHMWK

PK K

XII

HMWK

Ca+2

VIIaFT VII FT

FT

ATIII

HCII

Deficiencia de cofactor II de la heparina

• Inserción T exón 2 (Japón) / deleción 2 nt (Italia)

• Se requieren estudios confirmatorios

COFACTOR II DE LA HEPARINA

COAGULACIÓN

Ca+2

IIa-TROMBINA

II

V Va

VIIIaVIII Ca+2 X Ca+2 VIIaX

Xa

FT

XIII XIIIa

Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLECa+2

IIa-TROMBINA

IXa

IX

XIa

XIIa

XIHMWK

PK K

XII

HMWK

Ca+2

VIIaFT VII FT

FT

TM-IIa

APC

EPCR

PC

VPS

TROMBOMODULINA (TM)

Se han detectado variaciones en la secuencia del gen de TM que podrían afectar su expresión o función.

Asp468Tyr

Ala455Val

Ala25Thr

Se requieren estudios confirmatorios, defecto

raro y probablemente heterogéneo.

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (PC)

Griffin (1980).

Herencia autosómica dominante.

160 mutaciones diferentes.1 Homocigota.1 Doble heterocigota.1 Heterocigota + otro factor (20% FVL).

Prevalencia:en población normal 0,8 %en familias trombofílicas 5,7 %

Heterocigota riesgo x 6,5 - trombosis a media edad (40a).

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (PS)

Comp et al. (1984).

Herencia autosómica dominante.

126 mutaciones diferentes .1 Homocigota.1 Doble heterocigota. Heterocigota + otro factor (40% FVL).

Prevalencia:en población normal <1%en familias trombofílicas 6 %

Heterocigota riesgo x 2, trombosis antes de 40 años.

APCr Y MUTACIONES EN EL FV1993, Dahlbäck (APCr). 1994, Bertina (APCR / 80 % FV Leiden).

Prevalencia:En Argentina 2.9 %.Ausente en Asia, Africa y Australia.En población normal caucásica: 4-7 %En familias trombofílicas 40 % (asociaciones con P20210 y deficiencias de PC y PS).

Factor V Leiden (FVL / FV Q506): Mutación en el exón 10 del gen de FV (1691 GA). Arg506Glu, se pierde un sitio de clivaje por APC. Actividad procoagulante normal. Deficiente inhibición por APC.

Heterocigota riesgo x 7.Homocigota riesgo x 80 (prevalencia 1/5000).

Protrombina: codificada por un largo gen de 21 Kb (cromos. 11 p11-q12) con 14 exones y 13 intrones, tiene una región 5’ no codificante y una región 3’ no codificante con un rol regulatorio en la expresión del gen.

Protrombina 20210• sustitución G A en el nucleótido 20210 (región 3’ no

codificante)• sitio polyA más efectivo (formación) RNAm y

expresión de proteína• se observan niveles elevados de protrombina plasmática • Prevalencia en Argentina 2.6 %

en población normal caucasica: 2-4 % (extremadamente raro en no caucásicos)

en pacientes con primer episodio de trombosis: 6-16% en familias con trombofilia: 18 %(asociaciones con

PS, FVL)• incremento de 2,8-3 veces en el riesgo de sufrir trombosis

venosa

PROTROMBINA 20210 1996, Poort

FACTOR VIII (FVIII)

FVIII >150% se ha asociado con riesgo x 2.7

(F VIII >200% riesgo x 11)

Prevalencia:en población normal 11 %en familias trombofílicas 19-25 %

La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida. Asociaciones con FvW.

COAGULACIÓN

Ca+2

IIa-TROMBINA

II

V Va

VIIIaVIII Ca+2 X Ca+2 VIIaX

Xa

FT

XIII XIIIa

Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLECa+2

IIa-TROMBINA

IXa

IX

XIa

XIIa

XIHMWK

PK K

XII

HMWK

Ca+2

VIIaFT VII FT

FT

TFPI-Xa

INHIBIDOR DEL FACTOR TISULAR (TFPI)

Extremadamente raro.

Mutación Pro151Leu en el exón 7 del gen:Riesgo aumentado.

Otras 4 mutaciones:Val 264 Met / T 384 C en exón 4 / C 33 T intrón 7No presentan aumento de riesgo.

Se requieren estudios confirmatorios.

 NIVELES AUMENTADOS DE FACTOR IX y XI

Prevalencia en la población trombótica 20%

Riesgo x 3 en FIX y x 2 en FXI

AUMENTOS de FACTOR VIII (FVIII)

  FVIII >150% se ha asociado con riesgo x 2.7-3

(F VIII >200% riesgo x 11)

Prevalencia en población normal 11 %

en familias con trombofilia 19-25 %

La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida

(determinada a nivel génico)

Asociaciones con FvW.

FACTORES DE LA CASCADA DE COAGULACIÓN

COAGULACIÓN

Ca+2

IIa-TROMBINA

II

V Va

VIIIaVIII Ca+2 X Ca+2 VIIaX

Xa

FT

IIa-TROMBINA

IXa

IX

XIa

XIIa

XIHMWK

PK K

XII

HMWK

Ca+2

VIIaFT VII FT

FT

XIII XIIIa

Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLECa+2

Plasminógeno

Scu-PAtPA

Plasmina

PAI

  HIPO/DISPLASMINOGENEMIA Defecto raro, se requieren estudios confirmatorios

DEFICIENCIAS DE t-PA Se requieren estudios confirmatorios

TAFI 438 G/A factor protector

PAI • Polimorfismo 4G/5G (inserción/deleción)afecta la transcripción • 4G 5G crea sitio adicional para la unión de un inhibidor = respuesta atenuada a factores de transcripción = nivel PAI • en presencia de factores ambientales y/o enfermedades que

estimulan expresión • 4G/4G aumentos de PAI (niveles relacionados con lípidos, obesidad, resistencia a insulina, inflamación crónica), riesgo de TA y enfermedad cardiovascular

SISTEMA FIBRINOLÍTICO

MTHFR C677T

Polimorfismo bastante común (aproximadamente 38%), consiste en la sustitución CT en el nucleótido 677, cambiando un residuo alanina por una valina, (alteración de un aminoácido altamente conservado en la enzima). Esta variante de la MTHFR presenta un 50% de actividad enzimática y es termolábil ante condiciones específicas de inactivación por calor. Aumenta 10 veces el riesgo de hiperhomocisteinemia leve o moderada

• 50% de pacientes no seleccionados heterocigotas (no asociado a hiperhomocisteinemia)

• 15% de pacientes no seleccionados homocigotas (asociado a hiperhomocisteinemia en asociación con

deficit de folato vitamina B12 o B6 )

Polimorfismo en Cistationin -sintetasa: inserción CBS 844ins68, asociado a aumento de la homocisteína.

HIPERHOMOCISTEINEMIA

METILENTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA (MTHFR)

Leve o moderada es factor de riesgo

independiente para trombosis (arterial y

venosa). Niveles elevados de homocisteína

plasmática pueden deberse a disturbios en

la alimentación (déficit de folato, vitamina

B12 , B6) o a causas de origen genético

(MTHFR, cistationin -sintetasa).

HIPERHOMOCISTEINEMIA

PREVALENCE OF THREE PROTHROMBOTIC POLYMORPHISMS: FACTOR V G1691A, FACTOR II G20210A AND METHYLENETETRAHYDROFOLATE

REDUCTASE (MTHFR) C 677T IN ARGENTINA

Valeria Genoud1, Mercedes Castañon1, Joyce Annichino-Bizzacchi2, Jorge Korin3, Lucía Kordich1 on behalf of the Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis

 

Factor V Leiden G1691A

Prothrombina 20210 G20210A

MTHFR C677T Provincia

G/G G/A A/A G/G G/A A/A C/C C/T T/T

Buenos Aires (n=47) 45 2 0 45 2 0 19 26 2

Capital Federal (n=72) 70 2 0 72 0 0 24 36 12

Córdoba (n=40) 39 1 0 38 2 0 21 14 5

Corrientes (n=21) 20 1 0 21 0 0 11 4 6

Chaco (n=20) 19 1 0 20 0 0 5 13 2

Chubut (n=34) 33 1 0 32 2 0 13 11 10

Formosa (n=19) 18 1 0 19 0 0 11 6 2

Mendoza (n=47) 45 2 0 47 0 0 16 24 7

Misiones (n=20) 20 0 0 20 0 0 9 9 2

San Juan (n=20) 20 0 0 19 1 0 9 7 4

Santa Fé (n=38) 38 0 0 35 3 0 14 15 9

Tierra del Fuego (n=20) 19 1 0 20 0 0 7 10 3

Tucumán (n=20) 20 0 0 19 1 0 14 5 1

Total (n=418) 406 12 0 407 11 0 173 180 65

Prevalencia 2.9 % 2.6 % 41.4 % 42.8 % 15.8 %

Asociaciones de dos factores de riesgo:

3 casos FVL + MTHFR

2 casos P20210 + MTHFR

Pacientes: 418 dadores no relacionados (21-65 años) de diferentes regiones del país, con ausencia de antecedentes trombóticos o hemorrágicos

Thrombosis Research 2000; 100: 127-131

FIBRINOLISISFIBRINOLISIS

FIBRINOLISISFIBRINOLISIS

FPA

FPB

Fibrina insoluble

Fibrina soluble

D E D

F XIIIa Ca+2

+ Trombina

Fibrinógeno Monómero de Fibrina+

FIBRINOFORMACIÓNProteólisis de fibrinógeno

Polimerización

Estabilización

Fibrinólisis: Activación de Fibrinólisis: Activación de PlasminaPlasmina

D D D D

D D

D D

D

D

D

D

D D

D

D

E E E

E

E

E

E

E

FibrinaFibrinógeno

Fragmento X

Fragmento Y

Plasmina

Plasmina

Fragmento D

+

+

La plasmina actúa localmente dentro del coágulo y es inmediatamente inactivada en los fluidos sistémicos del cuerpo.

Si se forma un exceso de plasmina se puede hidrolizar el fibrinógeno y degradar los factores V y VIII.

Los productos de degradación de fibrina (FDP), formados por la acción de la plasmina son eliminados por los macrófagos.

Un exceso de FDP puede inhibir el agrupamiento de las plaquetas y la polimerización del fibrinógeno.

FIBRINOLISIS

La fibrinólisis es la disolución del coágulo sanguíneo debido a la acción de la PLASMINA, un enzima proteolítico del plasma.

La plasmina se encuentra circulando en forma de precursor inactivo: PLASMINOGENO

La fibrinolisis es activada al mismo tiempo que la coagulación. Ambas ocurren en un equilibrio fisiológico.

FIBRINOLISIS

REGULACION DE LA FIBRINOLISIS

Figura 1. Ilustración esquemática del proceso de fibrinolisis. A. En condiciones Figura 1. Ilustración esquemática del proceso de fibrinolisis. A. En condiciones normales, las células endoteliales producen t-PA, u-PA y PAI-1, el inhibidor de normales, las células endoteliales producen t-PA, u-PA y PAI-1, el inhibidor de

la fibrinolisis. Tanto t-PA como u-PA, activan el plasminógeno (Pmg) la fibrinolisis. Tanto t-PA como u-PA, activan el plasminógeno (Pmg) generando plasmina. La plasmina activada actúa sobre la fibrina, disolviendo el generando plasmina. La plasmina activada actúa sobre la fibrina, disolviendo el

coágulo o trombo, produciendo fibrinolisis y generando los productos de coágulo o trombo, produciendo fibrinolisis y generando los productos de degradación de fibrina (FDP). PAI-1 regula el proceso, neutralizando el exceso degradación de fibrina (FDP). PAI-1 regula el proceso, neutralizando el exceso

de t-PA, u-PA en la superficie de las células endoteliales.de t-PA, u-PA en la superficie de las células endoteliales.

B. El etanol y los polifenoles del vino alteran la actividad, interacción y B. El etanol y los polifenoles del vino alteran la actividad, interacción y expresión de t-PA, u-PA y PAI-1. Esta alteración produce un aumento en la expresión de t-PA, u-PA y PAI-1. Esta alteración produce un aumento en la actividad fibrinolítica de superficie (generación de plasmina), y por lo tanto, actividad fibrinolítica de superficie (generación de plasmina), y por lo tanto,

aumenta la degradación de fibrina a productos de degradación de fibrina. Así, el aumenta la degradación de fibrina a productos de degradación de fibrina. Así, el consumo moderado de vino puede aumentar y mantener en forma sostenida la consumo moderado de vino puede aumentar y mantener en forma sostenida la

actividad fibrinolítica de superficie y reducir el riesgo de trombosis, actividad fibrinolítica de superficie y reducir el riesgo de trombosis,

aterogénesis, enfermedades cardiovasculares e infarto cardíaco.aterogénesis, enfermedades cardiovasculares e infarto cardíaco.