trombositemi_esensial

8/8/2019 trombositemi_esensial

1/10

Trombositemi Esensial

Amaylia OehadianSub Bagian Hematologi-Onkologi Medik SMF Penyakit Dalam

FK UNPAD / RS Perjan Hasan Sadikin

Diajukan pada Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan, Bandung 3-5 April 2003

Pendahuluan

Trombositemi/trombositosis adalah peningkatan jumlah trombosit di atas350000/mm3 atau 400000/mm3. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositemi, yaitu :kelainan klonal (Trombositemi esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial(mutasi trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dankronis. 1Trombositemi primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan hematologipada penderita yang asimtomatis. Trombositemi esensial pertama kali dilaporkan oleh di

Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu,Trombositemi esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain(Polisitemia vera, Lekemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia).1,2 Padatahun1960, Trombositemi esensial ditentukan sebagai suatu penyakit mieloproliferatif yangberbeda.1 Pada makalah ini akan dibicarakan definisi, patofisiologi, kriteria diagnostik,terapi, komplikasi dan prognosis Trombositemi esensial.

Defisini

Trombositemi esensial adalah kelainan klonal sel induk hematopoietik multipotensial,termasuk kelainan mieloproliferatif dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalurmegakariosit dan trombosit .1

Patofisiologi

Trombopoietin, suatu ligan reseptor faktor pertumbuhan megakariosit (c-mpl /murine myeloproliferative leukemia virus), saat ini dikenal sebagai regulator humoral utamaproduksi megakariosit dan trombosit. Trombopoietin mempengaruhi pertumbuhanmegakariosit mulai dari sel induk sampai produksi trombosit. Sitokin-sitokin lain (interlekin 1,interlekin 6, interlekin 11) juga mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat,kemungkinan berkerja sinergi dengan trombopoietin.Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma. Trombositmempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin dari

plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasmakarena berkurangnya pengikatan trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadartrombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaantombositosis, deplesi plasma trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanismeregulasi ini mengatur produksi trombosit.1


2/10

Mekanisme pengaturan pertumbuhan megakariosit danproduksi trombosit oleh trombopoietin. 3

Pada Trombositemi esensial, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkatmeskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit.3,4 Terjadinya disregulasikadar trombopoietin plasma pada trombositemi esensial diduga disebabkan karena :

Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan

megakariosit. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada trombositpenderita trombositemi esensial .1,5

Pada Trombositemi esensial, mekanisme mengapa terjadinya ekspresi fenotipe dominanpada jalur megakariosit dan trombosit sebagai akibat kelainan sel induk hematopoietikmultipotensial tidak diketahui dengan pasti. Hal tersebut diduga disebabkan karena :1

Perbedaan respon klon hematopoietik abnormal terhadap faktor-faktor regulator yangcenderung berdiferensiasi menjadi jalur megakariosit-trombosit

Terjadinya mutasi pada sel multipotensial tertentu yang hanya dapat berdiferensiasiterbatas terutama menjadi trombosit

Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada Trombositemi primeradalah :1,2

Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte(CFU-MEG)

Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor pertumbuhanyang diduga disebabkan adanya :

- megakariopoiesis otonom, atau- peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap aktivitas

megakaryocyte colony-stimulating activity

Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor(TGF-1) Defek microenvironment

Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis terutama di arteri danperdarahan. Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum jelas.2Trombosis diduga disebabkan karena :

Peningkatan massa trombosit disertai hiperagregabilitas trombosit.2


3/10

Aktivasi hemostasis oleh lekosit polimorfonuklear. Hal ini dibuktikan denganadanya peningkatan elastase, mieloperoksidase , ekspresi CD11b dan LAP(leucocyte alkaline phosphatase) antigen pada permukaan lekosit yangmenyebabkan kerusakan endotel (peningkatan trombomodulin dan faktor vonWillebrand antigen) dan hiperkoagulasi (peningkatan kompleks trombin-antitrombin, fragmen protrombin 1+2, D-dimer) pada penderita Trombositemiesensial .6

Perdarahan diduga disebabkan karena abnormalitas fungsi trombosit (defek kualitatif) atau inhibisi koagulasi karena trombositosis.2Defek kualitatif trombosit yang ditemukan pada trombositopeni esensial adalah:1

Penyakit von Willebrand didapat

Penurunan reseptor - adrenergik yang berhubungan dengan menurunnyaagregasi terhadap epinefrin

Acquired storage pool disease

Gangguan aktivitas membran prokoagulan Defisiensi 12-lipooksigenase selektif

Glikoprotein membran abnormal Peningkatan reseptor Fc

Penurunan reseptor prostaglandin D2

Gambaran klinis

Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi tidakberbeda antara laki-laki dan perempuan.1 Pada beberapa literatur , Trombositemi esensialdilaporkan ditemukan pada usia muda dan anak-anak.2 Berbeda dengan kelainanmieloproliferatif yang lain, pada trombositemi esensial jarang ditemukan gejala konstitusionalatau metabolik seperti demam, berkeringat dan penurunan berat badan.1

Kelainan fisik yang dapat ditemukan : 1,2 Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy bruising, petekie,

perdarahan traktus gastrointestinal berulang

Manifestasi trombosis (18-84 % penderita)- banyak ditemukan pada orang tua- trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari), mesenterika, lienalis,

priapism (trombosis vena penis), emboli paru- trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi

mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan), dapat berlanjut menjadi akrosianois Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita, splenonegali moderate

ditemukan pada 20-50 % penderita Hepatomegali

Limfadenopati (jarang)

Ulkus peptikum, varises gaster dan esofagus

Gout

Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus , karena adanya infark multipel diplasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang mengakibatkan insufisiensiplasenta


4/10

Laboratorium

Pada Trombositemi esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit ynagbervariasi dari sedikit di atas normal sampai berberapa juta /mm3. Pada beberapa penderita juga ditemukan anemi ringan dan lekositosis (15000- 40000/mm3). Kelainan laboratoriumlainnya adalah :1,2,4

Apus darah tepi : Eritrosit : normokrom normositer, dapat hipokrom mikrositer( pada perdarahan kronik)

Lekosit : dapat lekositosis, bergeser ke kiri sampai mielosit,eosinofili , basofili ringan

Trombosit : bergumpal-gumpal, abnormalitas bentuk , ukurandan struktur (heavy granulation, hipo granular),giant trombocyte, kadang- kadang didapatkanfragmen megakariosit

Sumsum tulang: hiperplasia megakariosit, kadang-kadang disertai hiperplasiagranulosit atau eritrosit, retikulin meningkat

LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita

LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita) Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit dan lekosit

selama proses pembekuan invitro )

Trombopoetin normal atau meningkat

Kadar interlekin- 6 dan CRP rendah

Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita) Abnormalitas agregasi trombosit :

- penurunan respon agregasi terhadap kolagen, ADP dan asam arakhidonat (didapatkan pada kurang dari 1/3 kasus)

- menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin- hiperagregabilitas

Kriteria diagnostik

Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat kriteriadiagnosis Trombositemi esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat modifikasi kriteriadiagnosis tersebut menjadi. 7

Kriteria diagnostik Trombositemi Essensial.7

I Jumlah trombosit > 600.000/mm3

II Hematokrit < 0,46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg,wanita < 32 ml/kg)III Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum

Feritin normal atau MCV (mean corpuscular volume) normalIV Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi bcr/ablV Fibrosis kolagen pada sumsum tulang :

- tidak ada atau- kurang < 1/3 area biopsi, tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan

reaksi lekoeritroblastikVI Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik sindroma mielodisplasiVII Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis


5/10

Diagnosis banding

Diagnosis banding trombositemi esensial adalah semua penyebab trombositosissekunder/reaktif, antara lain :2

fisiologis : latihan fisik, parturien, epinefrin

sekunder : infeksiinflamasineoplasmaperdarahanreboundsetelah trombositopeniasplenia (anatomik atau fungsional)anemi defisiensi Fepost operasi

Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif

adalah :.

2

Perbedaan Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif.2

Gambaran klinis/laboratorium Trombositemi esensial Trombositosis reaktif

trombosis/perdarahan

splenomegali peningkatan reaktan fase akut

(IL- 6, CRP, fibrinogen) fibrosis retikulum pada sumsum

tulang

kelompok megakariosit padasumsum tulang

klonal hematopoiesis pembentukan koloni spontan

kelainan sitogenetik

++-

+

+

+++

--+

-

-

---

Pengelolaan

Pengelolaan Trombositemi esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya risikoterjadinya komplikasi trombosis. Faktor-faktor risiko yang menjadi pertimbangan adalah :7

Stratifikasi risiko trombohemoragik pada Trombositemi esensial

Risiko rendah : Umur < 60 tahun , danTidak ada riwayat trombosis, danJumlah trombosit < 1.500.000 /mm3

Risiko tinggi : Usia > 60 tahun, atauRiwayat trombosis , atauJumlah trombosit > 1.500.000/mm3


6/10

Pada tahun 2002, Gale merekomendasikan pengelolaan Trombositemi esensial sebagaiberikut : 8

Rekomendasi pengelolaan penderita Trombositemi esensial.8

Risiko rendah : hindari obat-obatan sitoreduktif (dapat dipertimbangkan bila ada komplikasi)

aspirin dosis rendah (100-300 mg/hari) untuk gejala-gejala mikrovaskuler(misalnya eritromelalgia)

Risiko tinggi :

Sitoreduksi

hidroksiurea sebagai pilihan pertama

pertimbangkan interferon atau Anagrelide pada penderita berusiamuda ( < 40 tahun)

pertimbangkan Busulfan pada penderita usia tua ( > 70 tahun)

Aspirin dosis rendah bila ada riwayat trombosis

Obat-obat sitoreduksi :

1. Hidroksiurea

Hidroksi urea menjadi pilihan terapi Trombositemi esensial karena efektivitasnya danefek toksik yang rendah. Dosis awal pemberian dalah 15-20 mg/kg/hari, kemudiandisesuaikan untuk mempertahankan jumlah trombosit kurang dari 400000/mm3 tanpadisertai penurunan netrofil. Pemberian hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di

bawah 500000/mm3 dalam waktu 8 minggu pad 80 % penderita. Penurunan jumlahtrombosit dengan pemberian hidroksiurea berhubungan secara bermakna denganperbaikan gejala iskemi dan perdarahan.8Pada uji klinik random terhadap 114 penderita Esensial trombositemi berusia > 60tahun, atau adanya riwayat trombosis , atau trombosit > 1.500.000/mm3, pemberianhidroksiurea selama rata-rata 27 bulan menurunkan episode trombosis sebesar 20,4% (episode trombosis pada kelompok hidroksiurea adalah 3,6 %, sedangkan padakelompok kontrol 24 %).9Efek samping yang sering ditemukan adalah netropeni, anemi makrositik. Netropeniberhubungan dengan dosis dan reversibel dengan penghentian obat selamabeberapa hari. Efek samping yang jarang terjadi adalah demam, gejala kutaneus,ulkus tungkai. Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound jumlah tormbosit.Kegagalan hidroksiurea dalam menurunkan jumlah trombosit dilaporkan antara 11-21%.8Peningkatan risiko terjadinya lekemi pada pemberian hidroksiurea merupakan halyang sering dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu pertanyaan dalampenggunaannya pada terapi Trombositemi esensial. Hidroksiurea merupakan obatnon-alkilating, pada awalnya dianggap tidak bersifat mutagenik. Meskipun demikianpada pemantauan jangka panjang, didapatkan kejadian lekemi akut antara 3,5-10 %setelah 4-10 tahun penggunaan hidroksiurea pada penderita Trombositemi esensialdan Polisitemi vera.8,10 Risiko ini meningkat sebesar 14 % pada penggunaankombinasi hidroksiurea dengan obat sitotoksik lain selama 8 tahun.5


7/10

Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi menjadi lekemi akut adalah :

Kelainan sitogenetikKira-kira 5 % penderita Trombositemi esensial mempunyai kelainansitogenetik, terbanyak ditemukan pada kromosom 1,2,5,17,20,21. Delesi 17pmerupakan kelainan yang ditemukan pada sebagian besar kasusTrombositemi esensial yang mengalami transformasi menjadi lekemimieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi setelah terapi hidroksiurea.8,10

Adanya mielofibrosis.8

Penggunaan obat-obat sitotoksik lain.5,8

Dengan mempertimbangkan risiko dan manfaat, dapat disimpulkan terdapat buktibahwa pemberian hidroksiurea pada penderita trombositemi esensial dengan risikotinggi bermanfaat dalam menurunkan risiko trombosis. Sebaliknya, risiko terjadinyalekemi akut pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sulit diterima padapenderita Trombositemi esensial dengan risiko rendah. Pada saat ini hidroksiureadirekomendasikan hanya pada pengobatan penderita Trombositemi esensial denganrisiko tinggi.8

2. BusulfanBusulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap proliferasimegakariosit. Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari, disesuaikan denganrespon hematologis dan pemeriksaan trombosit setiap minggu. Setelah jumlahtrombosit normal, kontrol jangka panjang dapat dicapai dengan pemberian intermiten.Dengan cara pemberian ini dapat dihindari efek samping obat yang biasa terjadi padapemberian dosis tinggi seperti aplasi sumsum tulang, pigmentasi kulit, amenore danfibrosis paru.Meskipun tidak ditemukan adanya transformasi menjadi lekemi akutpada pemberian busulfan pada Trombositemi esensial, pertimbangan adanyakemungkinan efek lekemogenik membatasi penggunaannya hanya pada orang tua.8

3. InterferonRekombinan interferon (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek sampingmutagenik. Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek mielosupresif dan efekantagonis PDGF (platelet-derified growth-factor). PDGF merupakan produkmegakariopoiesis yang merangsang proliferasi fibroblas .8 Dosis interferon yangdigunakan berkisar antara 21- 35 juta unit/ minggu pada fase induksi , biasanyaberlangsung 4-6 minggu. Repon komplit dan parsial biasanya di atas 80 %. Dosispemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan responkomplit ( trombosit < 450000/mm3) atau parsial ( trombosit < 600000/mm3), biasanya3 juta unit 3 kali seminggu sampai 3 juta unit/hari.2 Penggunaan IFN padaTrombositemi esensial telah diteliti pada berberapa penelitian kohort. Pada 90 % dari212 penderita, didapatkan penurunan trombosit < 600000/mm3 setelah 3 bulanpemberian IFN dengan dosis rata-rata 3 jutaIU/hari. Waktu dan derajat penurunantrombosit pada fase induksi bergantung kepada dosis. Selama fase pemeliharaan,dosis IFN dapat diturunkan. Penghentian IFN menyebabkan reboundpada sebagianbesar pasien. IFN tidak berefek teratogenik dan tidak melalui plasenta, karena itu IFNdigunakan untuk terapi Trombositemi esensial pada kehamilan.Efek samping yang sering terjadi adalah demam, flu like symptoms, kelemahan ,mialgia, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi berat, gejala gastrointestinaldan kardiovaskuler, tiroiditis atau terbentuknya antibody tiroid. Efek-efek samping inimenyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 % kasus. Tidak ditemukan efeklekemogenik pada pemberian IFN.2,8Meskipun adanya efek samping dan harga yang mahal, IFN merupakan pilihan terapi

terutama pada penderita Trombositemi esensial usia muda.

8


8/10

4. AnagrelideAnagrelide merupakan senyawa imidazo (2,1-b) quinazolin-2-one dengan efekinhibisi agregasi trombosit melalui penghambatan cyclic nucleotidephosphodiesterase dan phospholipase A2.8,10,11 Pada dosis yang lebih rendah ,anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit. Mekanisme kerjaanagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi lekosit daneritrosit belum sepenuhnya diketahui. Data-data menunjukkan , kerja utamaanagrelide adalah inhibisi maturasi megakariosit.8,10Efektivitas anagrelide telah diteliti dalam beberapa penelitian non komparatif. Respondidefinisikan sebagai penurunan jumlah trombosit < 500000/mm3 atau 600000/mm3atau penurunan 50 % jumlah trombosit. Respon pemberian anagrelide berkisarantara 60 93 %. Rata-rata dosis yang diperlukan untuk mengontrol jumlah trombositadalah 2-2,5 mg/hari dan rata-rata respon dicapai dalam waktu 11 hari .8,12 Enampuluh delapan penderita Trombositemi esensial yang refrakter terhadap hidroksiureamemberikan respon dengan pemberian anagrelide.8Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 4 x 0,5 mg, kemudian dosisdisesuaikan untuk mempertahankan trombosit < 600000/mm3. 11,12,13 Peningkatan

dosis tidak boleh melebihi 0,5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dosis tidak bolehmelebihi 10 mg/hari atau 2,5 mg dalam 1 kali pemberian.13

Efek samping yang paling serius adalah efek kardiak , termasuk palpitasi (27 %),takikardi atau aritmia lain (< 10 %) dan gagal jantung kongestif (2%). Efekvasodilatasi anagrelide menimbulkan sakit kepala (> 1/3 penderita), retensi cairandan edema (24 %), dizziness (15 %), hipotensi postural. Efek samping yang lebih jarang adalah efek gastrointestinal (nausea, nyeri abdomen, diare), rash8,14 Sekitar16 % dari 424 penderita penyakit mieloproliferatif, termasuk 262 penderitaTrombositemi esensial menghentikan anagrelide karena efek sampingnya. Tidakdidapatkan transformasi menjadi lekemi akut selama pemantauan sampai 55 bulanpengobatan.5,8,12 Efektivitas dan keamanan jangka panjang anagrelide telah ditelitipada 35 penderita Trombositemi esensial usia muda (rata-rata 38 tahun) selama

periode rata-rata 10,8 tahun. Respon didapatkan sebesar 94 %, penurunan trombositdapat dipertahankan pada 66 % penderita selama penelitian. Dua puluh empatpersen penderita mengalami penurunan hemoglobin > 3 gr% dan 9 % menghentikanpengobatan karena toksisitas. Dua puluh persen penderita mengalami trombosis, 20% penderita mengalami komplikasi perdarahan mayor. Penelitian ini menunjukkanbahwa komplikasi trombohemoragik kemungkinan disebabkan karena kurangoptimalnya penurunan trombosit. Tidak ada penderita yang mengalami transformasimenjadi lekemi akut.8Penempatan anagrelide dalam strategi terapi Trombositosis esensial masih harusditentukan dalam penelitian klinis terkontrol seperti penellitan PT 1 yang sedangberlangsung di Inggris dan penelitian MRC Primary Thrombocythaemia yangmembandingkan hidroksiurea dan anagrelide dengan penelitian random prospektif.5,8

Obat antitrombosit

Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pada penderitaTrombositemi esensial dengan komplikasi trombosis rekuren, terutama iskemi digital atauserebrovaskuler. Aspirin memperbaiki peningkatan turnover trombosit dan gejala klinikeritromelalgia. Meskipun demikian , aspirin juga dapat menyebabkan pemanjangan waktuperdarahan dan perdarahan serius pada penderita Trombositemi esensial.Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai penggunaan aspirin pada Trombositemiesensial , beberapa peneliti menganjurkan digunakan dengan hati-hati, peneliti yang lainmerekomendasikan penggunaan rutin untuk mencegah trombosis kecuali bila terdaptkontraindikasi (adanya riwayat perdarahan). 1


9/10

Prognosis

Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositemi esensial adalahtrombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita) (Andrew, Anna). Padabeberapa kasus , Trombositemi esensial mengalami transformasi menjadi penyakitmieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dankemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi Trombisitemi esensial tampaknyameningkatkan kemungkinan konversi menjadi lekemi akut. Kelangsungan hidup penderitaTrombositemi esensial tidak berbeda dengan populasi normal pada usia yang sama.1

Kesimpulan

Trombositemi esensial merupakan kelainan mieloproliferatif yang disebabkankelainan klonal sel induk hematopoietik multipoten dengan ekspresi fenotipe predominanpada jalur megakariosit dan trombosit. Dalam penegakkan diagnosis, perlu disingkirkanadanya trombositosi reaktif. Pengelolaan Trombositemi esensial memerlukan pertimbangan

besarnya risiko trombohemoragik. Pemberian obat-obat sitoreduksi (hidroksiurea, busulfan,IFN , anagrelide) dapat dipertimbangkan pada penderita dengan risiko tinggi. Anagrelidemerupakan obat sitoreduksi yang bekerja selektif terhadap megakariosit, tidak lekemogenik ,dapat menjadi pertimbangan pada trombositemi usia muda atau yang tidak berespon denganpemberian hidroksiurea. Penempatan anagrelide sebagai sitoreduksi pilihan pertama padaTrombositemi esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol danpenelitian random prospektif yang sedang berlangsung untuk membandingkan denganefektivitas hidroksiurea.


10/10

Daftar pustaka :

1. Schafer AI. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. In : Beutler E, CollerBS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York: McGraw Hill, 2001 : 1541-1549.

2. Levine SP. Thrombocytosis. In : Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F, GreerJP, Rodgers GM. eds.Wintrobes Clinical Hematology, 10th ed. Volume 2.Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 1999 : 1648-1655.

3. Kuter DJ. Thrombopoietin : Biology and Clinical Applications. The Oncologist 1996;12: 98-106.

4. Espanol I, Hernandez A, Cortes M, Mateo J, Pujol-Moix N. Patiens withThrombocytosis have Normal or Slightly Elevated Thrombopoietin Levels.Haematologica 1999;84:312-316.

5. Green AR. The Pathogenesis and Management of Essential Thrombocythaemia.Haematologica 1999 ;84: 36-39.

6. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, Vidnoli A, Licini M, Balicco M, et al.Polymorphonuclear Leucocyte Activation and Hemostasis in Patients with Essential

Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Blood 2000 ;98 : 4261-4266.7. Barbui T. What is the Standard Treatment in Essential Thrombocythemia.International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 311-317.

8. Gale ER. Basic Sciences of Myeloproliferative Diseases : Pathogenic Mechanisms ofET and PV. International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 305-310.

9. Cortelazzo S, Finaazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, et al.Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythenia and a High Risk ofThrombosis. NEJM 1995;332 : 1132-1136.

10. Bennet CL, Weinberg P. Anagrelide : New Perspectives in The Treatment ofEssential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Monograph

11. Silverten MN., Petitt RM. Solberg LA, Felmming JS, Knight RC, Schacter LP.Anagrelide : a New Drug for Treating Thrombocytosis. NEJM 1988 : 318:1292-1294.

12. Anagrelide Study Group. Anagrelide , a Therapy for Thrombocythemic State :Experience in 577 Patients. The American Journal of Medicine 1992 ; 92 : 69-76.

13. Roberts Pharmaceutical Corporation. The Standard of Care for ET : Agrylin 1999.14. Silverstein MN.,Tefferi A. Treatment of Essential Thrombocythemia with Anagrelide.

Seminars in Hematology 1999;36, suppl 2 : 23-25.15. Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology,

6th ed. New York : McGraw Hill, 2001.16. Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F, Greer JP, Rodgers GM. eds.Wintrobes

Clinical Hematology, 10th ed. Volume 1, 2. Philadelphia : Lippincott Williams andWilkins, 1999 .

17. De Vita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer Principles and Practice ofOncology, 6th ed. Philadephia : Lippincot Williams and Wilkins, 2001.

18. Casciato DA, Lowitz BB. Manual of Clinical Oncology, 4th ed. Philadelphia : LippincotWilliams and Wilkins, 2000.

19. Mazza20. JCO St gallen Ca Mammae21. Cines DB. Blanchette VS. Immune Thrombocytopenic Purpura, NEJM 2002 ; 346 :

995-1008.22. American Society of Clinical Oncology 2000 Educational Book, Thirty-Sixth Annual

Meeting.23. American Society of Clinical Oncology 2001 Educational Book, Thirty-Seventh

Annual Meeting.24. American Society of Clinical Oncology 2002 Educational Book, Thirty-Eighth Annual

Meeting.25. Hathaway WE, Goodnight Jr Sh. Disorders of Hemostasis and Thrombosis, A Clinical

Guide. New York : McGraw-Hill , 1993.

Documents

trombositemi_esensial