TROVANJE ANTIEPILEPT

ICIMA

Aleksandra Plavšić, Marina Reljić, Bojana Albijanić, Marijana Vukov,

Tanja Rakulj, Aleksandra Živanović, Biljana Vlačić, Petar

Lovren, Sonja Rajak

Epilepsija(grc. ἐπιληψία (epilēpsía)- ščepati,

iznenada zgrabiti) • U narodnom jeziku poznata kao padavica

• Naziv za neurološko oboljenje, koje se manifestuje povremenim motornim, senzornim i neuropsihičkim poremećajima uz gubitak svesti

Uzrok je:• Hronično snižen prag nadražajau neuronima fokusa što

dovodi do hiperekscitabilnosti neurona fokusa

Simptomi:• Ukoliko se neki simptom javi paroksizmalno (naglo),

spontano (neprovocirano i neočekivano), traje relativno kratko (minuti), praćen je postiktalnim umorom i ponavlja se na stereotipan način, onda se sa velikom verovatnoćom postavlja kvalitativna klinička dijagnoza epilepsije.

•  

DijagnozaDetaljan razgovor sa roditeljima, očevicima, a nekada osoba koja je dozivela napad daje vrlo korisne podatke.

Neurološki pregled (neurološkim čekićem, zvučnom viljuškom, lampicom; jako je prijatan; kod dece u vidu igre)

EEG zapis (Uočavaju se šiljci ili šiljci-talas kompleksi. Ovi impulsi visoke frekvencije ukazuju na postojanje napada pražnjenja neurona).

Petit mal

Grand mal

Grand MalTonična faza•Početna faza, trajanje 20-30s•Zgrčene polusavijene ruke i ispružene noge•Ne diše•Cijanotoičan u licu

Klonična faza•Uspostavlja se disanje•Pena na ustima•Simetrični i sinhroni trzaji•Nekontrolisano mokrenje

Nakon napada•Amnezija•Oseća se iscrpljeno i pospano

Petit mal• Samostalno ili u kombinaciji sa ostalim

oblicima eplieptičnih manifestacija

• Kratkotrajni prekid kontinuiteta svesti

• Deluje kao da se bolesnik zagledao u jednu tačku

• Po završetku napada, bolesnik ne oseća umor, i nastavlja sa predhodno započetom radnjom kao da se ništa nije dogodilo.

Princip terapije• Sa farmakoterapijom se započinje kod onih osoba

koje su u poslednjih 12 meseci imali više od dva napada

• Cilj terapije je održavanje efikasne koncentracije leka u plazmi

• Obično se lek uzima 2x na dan, ali se visoke doze mogu podeliti u 3 srednje pojedinačne doze na dan.

• Tendencija je da se epilepsija leči jednim lekom (takozvani princip monoterapije)

• Treba redovno pratiti i neželjena delovanja leka

Mehanizmi delovanja antiepileptika

Pojačavanje inhibicije, tj.delovanja GABA (gama-aminobuterne kiseline) izazivanjem hiperpolarizacije

• Fenobarbiton• Benzodiazepini• Barbiturati• Valproat• Vigabatrin• Tiagabin

Inhibicija funkcije natrijumovih kanala

• Karbamazepin• Lamotrigin• Fenitoin

Inhibicija funkcije T tipa kalcijumovih kanala

• Etosukcimid

Prva linija odbrane: Derivati masnih kiselina: valproinska kiselina Derivati karboksamida: karbamazepin Derivati sukcinimida: etosukcimid Denitoin, lamotrigin…

Alternativni antiepileptici:• Barbiturati i derivati: fenobarbital• Derivati benzodiazepina: klonazepam• Tiagabin• Topiramat• Gabapentin

KarabamazepinIndikacije: Parcijalni epileptički napadi Generalizovani toničko-klonički

napadi Trigeminusne i gastrofaringealne

neuralgije

Farmakokinetika: Resorpcija iz GIT-a je promenljiva ali kompletna Maksimalne koncentracije u krvi nastaju 6-8h posle

oralnog uzimanja lijeka Volumen distribucije je od 0,6 do 0,9 l/kg, za proteine

plazme se vezuje 70% U CNS-u –postiže 20-25% koncentracije u plazmi Metaboliše se u jetri pri cemu se konvertuje u 10ak

metabolita od kojih jedino karbamazepin E ima antikonvulzivno delovanje

Veći dio podleže enterohepatičkoj recirkulaciji i izlučuje se putem žuči

Poluvreme eliminacije iznosi 20-65h, kod osoba na hroničnoj terapiji 8-17h

KARBAMAZEPINAKUTNO TROVANJE: Moze se javiti agresivnost i ekscitacija Različit stepen respiratorne depresije i izrazita

midrijaza Početak trovanja moze biti sa lakim poremećajem

svesti(somnolencija sa vrtoglavicom, midrijazom, divergentnim strabizmom i nistagmusom)

Kardiovaskularne manifestacije: bradikardija, hipotenzija, poremecaj u EKG-u, AV-blok, VES, proširenje QRS)

Poremećaj respiratorne funkcije: apnea je znak teškog trovanja, nepavilne respiracije

KARBAMAZEPINLEČENJE:Kontrola respiracije- PRVA I NAJVAŽNIJA

MERA Ispiranje želudca ili izazivanje povraćanjaAktivni ugaljHipotenzijaHemoperfuzija sa aktivnim ugljemFizostigmin kod izraženog antiholinergickog

efektaForsirana diureza je neefikasna

VALPROINSKA KISELINA

Indikacije: izolovani i generalizovani konvulzivni napadi Farmakokinetika: -brza apsorpcija iz digestivnog trakta, maximalnu koncentraciju u plazmi

potižu za 1-4h>tablete i 15-60min>sirup -Vd=0.15-0,40 l/kg , dok se za proteine plazme se vezuje 90% , postotak

opada u bubrežnoj i jetrinoj insuficijenciji - nakuplja se u strukturama bogatim GABA degradirajućim enzimima - prolazi placentu, može se naći u majčinom mleku -t1/2= 7-15h, a metaboliše se u jetri i izlučuje urinom kao glukuronid oko

20%, kao 3-oksovalproična kiselina do 60% , omega oksidacijom do 20%, 1-3% se izlučuje nepromenjena

- podleže enterohepatičkoj recirkulaciji (7%) - delimično se izlučuje u obliku ketonskih tela> lažno pozitivna reakcija na

dijabetes - dnevna doza iznosi 1,2-1,8g, toksični efekti se ispoljavalju u dozi preko

1800mg ili ori koncentracijama u plazmi od100mcg/ml -već posle ingestije 200mg, može doći do ozbiljnijeg poremećaja svesti

Akutno trovanje: -povraćanje, nauzeja, nešto kasnije i proliv -zenice mogu biti jako sužene i slabo reaktivne - pacijent postaje konfuzan, stuporozan, gubi svest i

razvija se koma - hipotenzija, depresija disanja, respiratorni arest -znaci oštećenja jetre u biohemizmu krvi usled

cenntrilobularne kome - smrt usled kardio respiratorne insuficijencije

Lečenje: - održavanje disanja, uključujući intubaciju i veštačku

ventilaciju -mera detoksikacije>ispiranje želuca sa aktivnim ugljem - forsirana diureza i mere ekstrakorporalne detoksikacije

nisu efikasne(visok stepen vezivanja za proteine plazme)

Sukcinimidi Indikacije: petit mal epilepsija refrakterna na druge lekove Farmakokinetika: -kompletno se apsorbuju iz digestivnog trakta – jedna p.o.

doza dostiže maksimum u plazmi za 1h -Vd= 0,9-1,9 l/kg, praktično se ne vezuju za proteine plazme -metabolišu se u jetri mikrozomalnim enzimima u metabolite

koji su često antikonvulzivni -t1/2 =40-60h kod odraslih i oko 30h kod dece; metsuksimid

1,5h, normetsuksimid 28-37h, fensuksimid oko 6h Mehanizam delovanja: -mehanizam dejstva se ogleda u blokadi T-tip kalcijumskih

kanala, koji imaju ulogu u generisanju ritmičkog pražnjenja u relejnim neuronima talamusa, što je karakteristika absence napada

-učestalost napada se redukuje, verovatno zbog depresije motornog korteksa i eliminacije konvulzivnog praga

Akutno trovanje: - glavobolja, zamor, letargija, štucanje,vrtoglavica, euforija -gastrointestinalne tegobe -idiosinkrazijske reakcije: lupus eritematodus, eozinofilija,

leukopenija, eritema multiforme, promene u ponašanju do psihotičnih reakcija

Lečenje: -kontrola respiracije, uključujući veštačku ventilaciju -hospitalizacija osobe – koma, ukoliko se javi, može trajati

nekoliko dana -ispiranje želuca sa aktivnim ugljem -simptomatska terapija -forsirana diureza neefikasna iako se ne vezuju za proteine! -hemoperfuzija sa aktivnim ugljem ima nešto bolji efekat

Fenitoin Indikacije:

-grand mal i psihomotorne epilepsije; aritmija izazvanih intoksikacijama digitalisom, tricikličnim antidepresivima i drugim lekovima

Farmakokinetika: -dobro apsorbuje kada se uzima oralno -u terapijskim dozama apsorpcija je spora jer počinje tek u proksimalnom delu tankog creva -u toksičnim količinama, ona može trajati i do i 60 časova -volumen distribucije iznosi 0,5-0,8 l/kg -oko 93% unetog leka se vezuje za albumine plazme, dok je slobodna frakcija oko 7% -metaboliše se u jetri preko sistema oksidaza mešovite funkcije -izlučuje se najvećim delom u obliku glukuronida -ima dugo poluvreme eliminacije, pa se primenjuje jednom dnevno -uobičajena doza za odrasle prvog dana terapije iznosi 1000 mg, a zatim 300-400 mg u jednoj ili podeljeno u četiri doze -početna doza za decu je 10-15 mg/kg, a, zatim, 5-10 mg/kg.

Akutno trovanje:Ukoliko koncentracija fenitoina u plazmi pređe 20-30 µg/ml javljaju se najraniji znaci

trovanja horizontalni nistagmusa pri pogledu u stranu, ataksija i pospanost. Nastanak simptoma javlja se obično 1-2 sata nakon ingestije i može da traje

nekoliko dana. Više koncentracije u plazmi ispoljavaju se vertikalnim nistagmusom, nerazgovetnim govorom, intenzivnijom pospanošću,

ataksijom, grubim tremorom ekstremiteta, često nevoljnim pokretima ekstremiteta zbog čega većina pacijenata ne može da hoda, pa ni da stoji.

Još veće doze dovode do ozbiljnijih poremećaja svesti, pacijent je konfuzan i dezorijentisan, često maničan;

zenice su obično proširene, a puls se usporava hipotenzija i kongestivna srčana insuficijencija na EKG-u se mogu naći AV blokovi, ventrikularna fibrilacija i asistolija koja je glavni

uzrok smrti od metaboličkih poremećaja -hiperglikemija sa ketoacidozom i glikozurijom što

može da progradira u fatalnu hiperosmolarnu komu istiskuje tiroksin iz njegove veze sa globulinima oslobađajući slobodan tiroksin koji

se konvertuje u trijodtironin, što sve može da dovede do simptomatologije hipotireoidizma

Lečenje: -u slučaju potrebe pacijent treba da se intubira

i da se sprovede veštačka ventilacija (iako je depresija disanja retkost)

-hipotenzija -infuzije tečnosti, a po potrebi dopamin

-kompletni AV blok - atropin, privremeni pejsmeker

-hiperglikemijska koma - infuzijama i malim dozama insulina

-ispiranje želuca - posle 12 sati od ingestije uz primenu aktivnog uglja i laksativa (zbog spore apsorpcije fenitoina)

-forsirana diureza i hemodijaliza i peritonealna dijaliza - bez efekta

-petočasovna plazmafereza sa prolazom od 22 ml/min je jedina metoda koja ubrzava eliminaciju

Benzodiazepini Indikacije :• Diazepam intravenski je lek

izbora za status epileptikus (10-20mg)

• Klonazepam i lorazepam se takodje mogu koristiti kod statusa, pritom po nekim autorima lorazepam ima prednost nad diazepamom jer ima manje izražen fenomen redistribucije

• Klonazepam se može koristiti kod toničko-kloničkih i parcijalnih napada, ali je sedacija vrlo izražena

• Diazepam intravenski ili rektalno je pouzdan lek za febrilne konvulzije dece ako traju duže od 15 min. Za kratkotrajnije febrilne konvulzije dovoljni su antipiretici i kupanje u mlakoj vodi.

Farmakokinetičke osobine :• Većina benzodiazepina se brzo i potpuno

apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta i maksimum koncentracije u plazmi dostiže se izmedju 1-3 sata.

• U visokom procentu se vezuju za proteine plazme (85-99%), a volumen distribucije zavisi od liposolubilnosti (diazepam ima najveći Vd i on iznosi izmedju 1-2l/kg ).

• U jetri podležu procesu biotransformacije preko dva mehanizma : demetilacijom ili konjugacijom sa glukuronidom. Mnogi od metabolita su farmakološki aktivni, što produžava dejstvo leka, a može dovesti i do kumulacije u hroničnoj primeni.

Akutno trovanje:• Poremećaj svesti do nivoa kome• Cirkulatorni kolaps• Poremećaji srčanog ritma• Depresija disanja• Najčešći znaci trovanja pripadaju

neuropsihijatrijskim poremećajima kao što su blaži poremećaji svesti (somnolencija, sopor ), ataksija i dizartija, hipotonija, hiporefleksija i arefleksija, midrijaza češće od mioze i nistagmus.

• Medju kardiovaskularnim poremećajima tahikardija je najčešći znak mada ima dosta slučajeva s bradikardijom i hipotenzijom.

Lečenje:• Eliminisati sadržaj iz želuca, bilo izazivanjem

povraćanja ili nazogastričnom sondom. • Obavezno treba dati aktivni ugalj.• U slučaju dubljeg poremećaja svesti (sopor,

koma) i depresije disanje, primena flumazenila kao specifičnog antagoniste benzodiazepinskih receptora, predstavlja sredstvo izbora. Bolesnik se najčešče već posle jedne ampule flumazenila (0,5mg) budi iz kome, postaje svestan, odgovara adekvatno na postavljena pitanja, a disanje se normalizuje. Ukoliko na jednu ampulu od 0,5mg nema efekta, doza se može ponoviti jer je poluvreme eliminacije flumazenila 1 sat. Tokom primene ovog leka moguća komplikacija je epileptični napad, koji se uglavnom javlja kod epileptičara, ili se javljaju znaci apstinencijalnog sindroma ukoliko je bolesnik prethodno bio zavistan od benzodiazepina.

Indikacije :• Fenobarbiton je efikasan kod toničkih i

parcijalnih napada, ali kod odraslih izaziva previše sedacije, a kod dece promene u ponašanju.

Farmakokinetičke osobine:• Barbiturati se dobro apsorbuju iz

gastrointestinalnog trakta, prvenstveno tankog creva. Izrazito liposolubilni (kratkodelujući) se vrlo brzo nakon apsorpcije mogu naći u sivoj moždanoj masi. Takodje, velike koncentracije prisutne su u jetri i bubrezima.

• Lako prolaze kroz placentu i izlučuju se u mleko majke.

• Blizu 99% kratko i srednjedelujućih barbiturata metaboliše se u jetri. Kratkodelujući se oksidacijom metabolišu do neaktivnih jedinjenja, a srednjedelujući do aktivnih metabolita. Dugodelujući barbiturati se takođe metabolišu u jetri putem hidroksilacije i/ili desmetilacije u aktivne metabolite.

• Eliminacija se u najvećem procentu odvija preko bubrega.

Barbiturati

Akutno trovanje:• Ataksija, nerazgovetan govor, glavobolja,

nistagmus, vertiginozne smetnje i konfuzija.• Poremećaj svesti od somnolencije do kome

sa gubitkom tetivnih refleksa.• Depresija centra za disanje manifestuje se

sporim površnim respiracijama koje se mogu završiti apneom.

• Kardiovaskularne manifestacije posledica su depresivnog delovanja na kontraktilnost miokarda i glatku muskulaturu krvnih sudova.

• Puls je slab i ubrzan, javlja se hipotenzija i cijanoza i na kraju šok. Izlučivanja mokraće se smanjuje ili potpuno prestaje. Edem mozga ili edem pluća su česti uzroci smrti.

Lečenje:• Ventilacija pluća. Komatoznog bolesnika u principu

treba intubirati i veštački ventilisati, a zatim uspostaviti vensku liniju davanjem infuzije bikarbonata ili Ringer-laktata.

• Potrebno je dati bar 2l tečnosti.• Lavaža želuca i čišćenje creva je procedura koju

treba uraditi u svakom slučaju.Davanja laksativa je vrlo značajno imajući u vidu mehanizam delovanja (paraliza peristaltike) i podatak da se najveći deo barbiturata apsorbuje iz tankog creva. Laksative treba davati zajedno sa aktivnim ugljem i dozu uglja ponavljati nekoliko puta (u komatoznih bolesnika preko nazogastrične sonde 1g/kg na 4-6 sati u prvih 24 sata). Alkalna diureza povećava ekskreciju barbiturata preko bubrega za oko 10 puta. Neophodan je oprez sa brzinom infuzije bikarbonata zbog mogućeg nastanka edema mozga i pluća. Alkalna diureza ima smisla samo u trovanjima dugodelujućim barbituratima uz podatak o normalnoj bubrežnoj funkciji.

• Hemodijaliza je takodje efikasna samo u trovanju dugodelujućim barbituratima.

• Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem je metoda izbora u detoksikaciji trovanja sa kratko i srednjedelujućim barbituratima. Zbog neželjenih efekata tipa trombocitopenije, treba je primenjivati samo u slučajevima teških trovanja i kada su druge mere ostale bez rezultata.

Prva pomoć prilikom napada

Šta treba raditi kada dođe do napada: • Pacijenta položiti na pod• Postaviti neki mekan i ravan predmet pod glavu pacijenta. • Glavu pacijenta treba okrenuti na stranu da se omogući drenaža

sekreta i spreči aspiracija. • Nakon prestanka konvulzija postaviti pacijenta u bocni položaj

(donja noga ispružena, gornja savijena u koljenu, donja ruka iza tijela).

• Ne davati pacijentu nikakvu tečnost u toku napada. • Ne pokušavati fizički zaustaviti grčeve. • Proveriti tačno vreme početka napada radi orijentacije o duzini

trajanja. • Uvek pričekati na mjestu događaja dok pacijent ne dodje svesti Posle napada ne treba dodatno, samoinicijativno davati

antiepileptične lekove Pozvati hitnu pomoć

Poznati epileptičari

Aristotel Fjodor Dostojevski Vincent Van Gogh

Napoleon Bonaparte Gordon Bajron