Tugas Individu

Metode Farmakologi

MAKALAH

IRAMA SIRKADIAN

OLEH :

NAMA : RUDIARFIANSYAH

N I M : N111 10 261

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2013

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI....................................................................................................................................... i

BAB I PENDAHULUAN................................................................................................................1

BAB II PEMBAHASAN................................................................................................................. 3

A. Pengertian.......................................................................................................................... 3

B. Aplikasi Irama Sirkadian..............................................................................................5

1. Gangguan Sistem Kardiovaskuler........................................................................6

2. Gangguan Sistem Respirasi....................................................................................7

3. Gangguan Sistem Endokrin....................................................................................7

4. Rheumatoid Arthritis................................................................................................8

5. Gangguan Psikiatri dan Neurologis....................................................................8

BAB III PENUTUP.......................................................................................................................12

DAFTAR PUSTAKA.................................................................................................................... 12

i

BAB I PENDAHULUAN

Kata sirkadian berasal dari bahasa Yunani yaitu circa (tentang) dan

dian (hari). Irama sirkadian merupakan siklus yang terjadi dengan secara

periodik dalam waktu 24 jam. Mengingat bahwa kita berada dalam

lingkungan siklik diciptakan oleh rotasi bumi, maka tidak mengherankan

bahwa adaptasi telah melibatkan siklus sirkadian dalam hal fisiologis dan

perilaku. Irama ini menunjukkan proses adaptasi dari organisme terhadap

banyak perubahan yang terjadi karena rotasi bumi pada porosnya, seperti

perubahan cahaya, tekanan udara, dan temperatur. Jelas, hampir semua

organisme telah berevolusi cara mengkoordinasikan fisiologi mereka

sedemikian rupa sehingga fungsi yang berbeda terjadi pada waktu yang

berbeda dalam setiap hari. Kita menyadari bahwa hampir tidak ada sebuah

proses fisiologis yang tidak melibatkan beberapa komponen siklus tersebut.

(Sehgal, 2004)

Telah diyakini secara umum bahwa, pada manusia yang sehat,

setidaknya, banyak irama sirkadian yang dikoordinasikan untuk

menciptakan hubungan yang optimal antara berbagai organ dan sistem

fisiologis dan lingkungan setiap saat sepanjang hari. Master jam biologis

bertanggung jawab atas koordinasi ini berada di suprachiasmatic nucleus

(SCN) dari hipotalamus di otak. SCN mengirimkan sinyal ke seluruh otak,

perifer osilator dan jaringan dalam rangka untuk meneruskan atau

mengkoordinasikan waktu "internal" tubuh setiap hari. (Sehgal, 2004)

Dalam keadaan normal, irama-irama yang diatur oleh SCN biasanya

tersinkronisasi satu sama lain. Meskipun puncak dari setiap ritme tidak

bersamaan, namun seirama satu sama lain. Bila kita mengetahui kapan

sebuah ritme mencapai puncak, maka kita dapat memprediksikan kapan

puncak ritme lainnya. Saat rutinitas harian kita berubah, ritme sirkadian kita

mungkin tidak akan sejalan atau mengganggu ritme yang lainnya.

Desinkronisasi internal sering terjadi ketika kita terbang melewati beberapa

zona waktu. Pola tidur dan terjaga biasanya dapat menyesuaikan diri dengan

1

cepat, tetapi siklus temperatur dan hormon biasanya membutuhkan

beberapa hari untuk kembali ke kondisi normal. Kelelahan akibat perjalanan

ini bisa mempengaruhi tingkat energi, keterampilan mental, dan koordinasi

motorik. (Wulandari, 2008)

Desinkronisasi internal dapat terjadi pada para pekerja yang harus

menyesuaikan diri dengan jadwal kerja barunya. Hal ini ditandai dengan

tingkat efisiensi yang menurun, sering merasa lelah dan mudah terganggu.

Lebih rentan terhadap kecelakaan kerja, dan mengalami gangguan tidur

maupun gangguan pencernaan. Ritme sirkadian dapat berbeda antara satu

individu dengan individu yang lain akibat adanya pengaruh perbedaan factor

genetis. Ritme sirkadian dapat dipengaruhi oleh rasa sakit, stres, kelelahan,

kegembiraan,olahraga, obat-obatan, waktu makan, dan pengalaman biasa

sehari-hari. (Wulandari, 2008)

Aspek klinis irama sirkadian manusia berpotensi penting, namun

masih banyak penelitian ilmiah yang harus dilakukan. Para ilmuwan yang

tertarik pada irama sirkadian memulai studi mereka tentang irama ini

dengan berfokus pada aspek perilaku, anatomi, seluler, dan molekuler dari

irama sirkadian. Sekarang telah ada kemajuan yang signifikan di bidang ini,

efek dari irama sirkadian pada pengobatan klinis sudah harus dan dapat

lebih dikaji tuntas. (Klerman, 2005)

2

BAB II PEMBAHASAN

A. Pengertian

Irama sirkadian adalah istilah yang digunakan untuk

menggambarkan fisiologis dan perilaku yang dialami kebanyakan organisme

selama dua puluh empat jam. Irama ini bisa digambarkan sebagai jam

biologis internal yang mengatur fungsi tubuh kita, berdasarkan siklus

bangun/tidur kita. Irama ini bukan hanya menentukan siklus tidur/bangun,

tetapi juga mencakup banyak hal lain, misalnya kadar hormon, makan, dan

minum. Ada pola yang jelas dari aktivitas gelombang otak, produksi hormon,

regenerasi sel, dan kegiatan biologi lainnya terkait dengan siklus ini setiap

hari. (Brown & Antunano, -)

Pada mamalia, termasuk manusia, irama sirkadian ada di sebagian

besar sel-sel dalam tubuh. Dalam hati, hal ini dipengaruhi oleh pola asupan

makanan, tapi di hampir semua sel lain, irama ini dipengaruhi oleh

suprachiasmatic nucleus (SCN), yang terletak di hipotalamus anterior pada

otak (Gambar 1). Inti ini menerima informasi tentang siklus terang-gelap

melalui jalur saraf khusus, yaitu retinohypothalamic fiber yang melintas dari

optic chiasm ke SCN. Serabut saraf eferen dari SCN menginisiasi sinyal saraf

dan humoral yang bekerja pada berbagai irama sirkadian. Irama ini termasuk

irama dalam sekresi ACTH dan hormon hipofisis lain. (Ganong, 2003)

SCN sering disebut sebagai master circadian clock of the body karena

perannya dalam mengatur semua fungsi tubuh yang berhubungan dengan

irama sirkadian termasuk core body temperature, sekresi hormon, fungsi

kardio-pulmoner, ginjal, gastrointestinal, dan fungsi neurobehavioral.

Mekanisme molekuler dasar dimana neuron pada SCN mengatur dan

mempertahankan iramanya adalah melalui autoregulatory feedback loop

yang mengatur produk gen sirkadian melalui proses transkripsi, translasi,

dan posttranslasi yang kompleks. Penyesuaian antara irama sirkadian

internal 24 jam dengan kondisi lingkungan dipengaruhi oleh beberapa faktor,

3

terutama cahaya, aktivitas fisik, dan sekresi hormon melatonin oleh kelenjar

pineal. (Iswari & Wahyuni, n.d.)

Gambar 1 Hipotalamus

Fotoreseptor pada retina yang terlibat dalam irama sirkadian

berbeda dengan fotoreseptor yang berfungsi dalam pengelihatan (rod dan

cone). Secara spesifik, suprachiasmatic nucleus (SCN) menerima input dari sel

ganglion pada retina yang mengandung fotopigmen yang disebut melanopsin

melalaui retino-hypothalamic pathway (RH tract) dan beberapa melalui

lateral geniculate nucleus. Sinyal tersebut kemudian melewati

paraventricular nucleus (PVN), hindbrain, spinal cord, dan superior cervical

ganglion (SCG) menuju ke reseptor noradrenergic (NA) pada kelenjar pineal.

Aktivitas yang dipengaruhi oleh sinyal ini adalah N-acetyltransferase (NAT)

yang merupakan enzim yang mengatur sintesis melatonin dari serotonin,

dimana aktivitas NAT akan meningkat 30-70 kali dalam keadaan tidak

adanya cahaya. Sekresi melatonin mulai meningkat pada malam hari, sekitar

2 jam sebelum jam tidur normal, kemudian terus meningkat selama malam

hari dan mencapai puncak antara pukul 02.00-04.00 pagi. Setelah itu, sekresi

melatonin akan menurun secara gradual pada pagi hari dan mencapai level

yang sangat rendah pada siang hari. (Iswari & Wahyuni, n.d.)

Sepanjang hari, suprachiasmatic nucleus (SCN) secara aktif

memproduksi arousal signal yang mempertahankan kesadaran dan

4

menghambat dorongan untuk tidur. Pada malam hari, sebagai respon pada

keadaan gelap, terjadi feedback loop pada SCN yang diawali dengan

pengiriman sinyal untuk memicu produksi hormon melatonin yang

menghambat aktivitas SCN. Melatonin dapat memicu tidur dengan cara

menekan wakepromoting signal atau neuronal firing pada SCN. Di samping

itu, melatonin dapat mengatur wake-sleep cycle melalui mekanisme

termoregulator dengan menurunkan core body temperature.

Efek yang paling dapat dijelaskan dari peranan melatonin dalam

mengatur mekasnisme tidur adalah menurunkan sleep onset latency melalui

sleep-switch model. Secara anatomi dan fisiologis ditemukan adanya inhibisi

mutual pada aktivitas pemicu tidur pada hypothalamic ventrolateral preoptic

nucleus dan aktivitas pemicu terjaga pada locus coeruleus, dorsal raphe, dan

tuberomammillary nuclei, sistem yang dapat mengatur sleep switching.

SCN dapat mempengaruhi kedua subsistem ini melalui ventral

subparaventricular zone menuju ke hypothalamic dorsomedial nucleus,

dimana berbagai fungsi sirkadian diregulasi. Proyeksi dari dorsomedial

nucleus menuju ventrolateral preoptic nucleus dapat memicu tidur, sedangkan

proyeksi menuju lateral hypothalamus berhubungan dengan aktivitas yang

terjadi dalam keadaan terjaga. Melatonin dapat mempengaruhi switching

mechanism ini dan mempercepat sleep onset melalui reseptor-reseptor yang

banyak terdapat pada SCN. Sedangkan peranan melatonin dalam sleep

maintenance tergantung pada durasi dan tingkat desensitisasi reseptor serta

ketersediaan melatonin dalam sirkulasi selama sleep period. (Iswari &

Wahyuni, n.d.)

B. Aplikasi Irama Sirkadian

Irama sirkadian manusia telah diamati dalam berbagai aspek,

termasuk aspek perilaku, fisiologi, endokrinologi, neurologi, dan

metabolisme. Irama sirkadian pada manusia dapat diamati melalui

kehidupan sehari-hari yang normal dan percobaan laboratorium yang

5

terkendali, dan mereka tidak hanya hadir pada manusia sehat tetapi juga

terlibat dalam gejala berbagai penyakit. (Sehgal, 2004)

1. Gangguan Sistem Kardiovaskuler

Serangkaian studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa peristiwa

terkait kardiovaskular, seperti infark miokard (serangan jantung), angina,

stroke, aritmia, kematian jantung mendadak, dan kematian yang

berhubungan dengan gagal jantung kongestif lebih sering terjadi pada pagi

hari. Penyebab potensial termasuk tekanan darah tinggi di pagi hari, puncak

dalam waktu pecahnya plak arteri koroner antara 06.00 hingga tengah hari,

fungsi jantung dan resistensi pernafasan pada pria yang lebih tua, hilangnya

variasi diurnal pada vasodilatasi endotelium-dependen pada dini hari

(sehingga pembuluh darah tidak dapat memperluas normal ketika jaringan

membutuhkan lebih banyak darah), dan perubahan dinamika detak jantung.

Selain itu, adrenalin, kortisol dan testosteron, yang masing-masing dapat

mengubah fungsi kardiovaskular, semua memiliki irama sirkadian endogen

dengan tingkat puncak pada pagi hari, dan ada peningkatan aktivitas otonom

simpatik siang hari dan peningkatan aktivitas otonom parasimpatis pada

malam hari. Oleh karena itu tidak terduga bahwa kejadian kardiovaskular

lebih mungkin terjadi pada sekitar waktu terjaga, dan kenaikan ini mungkin

disebabkan oleh faktor endogen dan eksogen. Sebuah laporan terbaru

mencatat bahwa kematian mendadak akibat penyakit jantung lebih tinggi

selama waktu tidur, daripada sekitar waktu terjaga, pada individu dengan

apnea tidur obstruktif. Risiko itu bahkan lebih tinggi dengan individu dengan

gejala yang lebih parah dan mungkin berhubungan dengan perubahan

fisiologis yang berhubungan dengan gejala sleep apnea yang terjadi

sementara individu sedang tidur. (Klerman, 2005)

Variasi diurnal risiko kardiovaskular berubah pada individu dengan

diabetes mellitus. Individu dengan diabetes kehilangan/kekurangan

penurunan nokturnal normal dalam tekanan darah, hilangnya variasi diurnal

normal dalam aktivitas fibrinolitik dan inhibitor activator plasminogen, dan

6

penurunan aktivitas parasimpatis selama tidur. Perubahan ini dapat

menyebabkan tidak adanya pola diurnal dalam risiko infark miokard pada

individu yang telah menderita diabetes lebih dari 5 tahun. (Klerman, 2005)

2. Gangguan Sistem Respirasi

Variasi diurnal dan sirkadian dalam fungsi pernafasan, termasuk

kontrol khusus pernapasan, respon ventilasi hiperkapnia, serapan O2, dan

produksi CO2 tetapi tidak untuk volume tidal, frekuensi pernapasan, atau

ventilasi. Hal tersebut akan mempengaruhi beberapa gejala penyakit

pernapasan. Memburuknya nokturnal asma telah berkaitan dengan

peningkatan respons terhadap meningkatnya reaktivitas saluran udara dan

sel-sel inflamasi (Kelly et al., 2004). Diagnosis Asma dan pedoman

pengobatannya sekarang mencerminkan telah dikenalnya irama diurnal

dalam hal patofisiologi dan gejalanya. (Klerman, 2005)

3. Gangguan Sistem Endokrin

Variasi sirkadian pada respon metabolik memiliki implikasi untuk

perawatan diabetes dan obesitas. Dalam sebuah penelitian terbaru di mana

individu diberi makan sering makan sambil tetap terjaga, irama sirkadian

glukosa, insulin, dan leptin digambarkan yang memiliki tingkat puncak

sekitar waktu biasa kebangkitan . Tidur biasanya terkait dengan puasa dan

biasanya pada malam hari mengakibatkan penurunan tambahan dalam

leptin, glukosa, dan insulin, sedangkan terjaga terkait dengan asupan

makanan dan siang hari menghasilkan peningkatan leptin. Studi-studi lain

telah menemukan variasi diurnal respon terhadap infus glukosa yang

konstan: kadar glukosa darah meningkat (toleransi glukosa menurun)

diamati dari sekitar tengah malam sampai 6 pagi dan saat tidur. Ketika

sukarelawan yang terjaga pada waktu kebiasaan tidurnya, terjadi

peningkatan yang lebih rendah pada kadar glukosa dan tingkat sekresi

insulin selama tidur. Saat subyek yang tertidur selama waktu terjaganya yang

biasa, terjadi peningkatan glukosa dan tingkat sekresi insulin. Oleh karena

7

itu, faktor sirkadian dan pengaturan tidur-bangun mempengaruhi toleransi

glukosa dan tingkat sekresi insulin. (Klerman, 2005)

Irama sirkadian hormon adrenokortikotropik (ACTH)/golongan

kortisol juga telah digunakan oleh ahli endokrin untuk diagnosis. Salah satu

contoh adalah tes penekanan deksametason semalam untuk sindrom

Cushing, penyakit yang ditandai dengan peningkatan kadar kortisol,

deksametason memblok peningkatan ACTH dan kortisol pada malam hari

pada individu normal tapi tidak demikian dengan penderita sindrom

Cushing. Selain itu, amplitudo sirkadian relatif, serta amplitudo relatif sekresi

kortisol dan ACTH, lebih rendah pada penyakit Cushing daripada penyakit

pseudo-Cushing. Perubahan sekresi kortisol dalam 24 jam juga tejadi pada

pasien dengan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. (Klerman, 2005)

4. Rheumatoid Arthritis

Gejala klinis rheumatoid arthritis menunjukkan variasi diurnal

berupa kekakuan sendi dan nyeri yang lebih banyak terjadi di pagi hari. Pola

ini berbeda dari pola diurnal rasa sakit di malam hari, yang mungkin terkait

dengan aktivitas pasien siang hari. Salah satu penyebab potensial dari gejala

rheumatoid arthritis adalah irama diurnal produksi sitokin manusia, yang

memberikan kontribusi untuk peradangan, yang memiliki tingkat puncak

pada malam dan pagi hari, ketika kortisol (antiinflamasi) adalah terendah

dan melatonin (pro-inflamasi) tertinggi, meskipun mediator lain juga terlibat.

(Klerman, 2005)

5. Gangguan Psikiatri dan Neurologis

Gangguan tidur dan irama sirkadian telah diamati pada pasien

dengan skizofrenia dan depresi, meskipun tidak jelas apakah sirkadian dan

gangguan tidur terkait dengan penyakit dan/atau pengobatanya. Suasana

hati membaik sepanjang terjaga pada pasien dengan depresi, perpanjangan

waktu terjaga atau pengurangan tidur memiliki efek antidepresan. Kurang

tidur juga dapat menyebabkan mania pada beberapa individu dengan

gangguan afektif bipolar. Ciri-ciri lain dari depresi, seperti bangun terlalu

8

pagi, penurunan latensi REM, dan perubahan irama sekresi kortisol dan

prolaktin. (Klerman, 2005)

Waktu terjadinya kejang juga memiliki variasi diurnal. Ada kejang

yang lebih signifikan antara 06.00 dan tengah malam, dengan puncak antara

5.00 dan 8.00. Ada juga variasi hari/malam dalam berbagai jenis kejang,

dengan puncak 3.00-6.00 p.m pada pasien dengan epilepsi lobus temporal

dan antara 7.00 hingga 11.00 malam pada pasien dengan epilepsi lobus

extratemporal. (Klerman, 2005)

Gangguan tidur irama sirkadian melibatkan masalah waktu kapan

seseorang tidur dan terjaga. Tubuh manusia memiliki jam sirkadian master

dalam pusat kendali otak yang dikenal sebagai suprachiasmatic nucleus

(SCN). Fungsi jam sirkadian dalam siklus yang berlangsung sedikit lebih lama

dari 24 jam. Berikut beberapa gangguan tidur irama sirkadian :

a. Delayed sleep phase disorder (DSP)

DSP terjadi ketika seseorang secara teratur tidur dan bangun lebih dari

dua jam kemudian hal tersebut yang dianggap normal. Orang dengan

DSP cenderung "evening types" yang biasanya tetap terjaga sampai

01:00 atau lambat dan bangun di pagi hari akhir atau sore. Jika ia pergi

tidur pada waktu kebiasaannya secara teratur, seseorang dengan DSP

akan memiliki pola tidur yang sangat stabil. DPS lebih umum di kalangan

remaja dan dewasa muda dengan prevalensi yang dilaporkan dari 7-

16%. (Darien, 2008)

b. Advanced sleep phase disorder (ASP)

ASP terjadi ketika seseorang secara teratur tidur dan bangun beberapa

jam lebih awal dari kebanyakan orang. Orang dengan ASP cenderung

"morning types" bangun pada pukul 2.00-5.00 dan pergi tidur pada pukul

18.00-21.Seseorang dengan ASP akan memiliki pola tidur yang sangat

stabil. ASP mempengaruhi sekitar 1% pada orang dewasa dan orang tua

dan meningkat seiring dengan bertambahnya usia. (Darien, 2008)

9

c. Jet lag

Jet lag terjadi ketika perjalanan panjang dengan pesawat udara dengan

cepat menempatkan seseorang dalam zona waktu lain. Dalam lokasi yang

baru ini orang harus tidur dan bangun pada waktu yang sesuai

dengannya atau jam tubuhnya. Tingkat keparahan masalah meningkat

dengan jumlah zona waktu yang dilewati. Tubuh cenderung memiliki

lebih banyak kesulitan menyesuaikan diri dengan arah timur daripada

perjalanan ke barat. Jet lag mempengaruhi semua kelompok umur.

Namun, pada orang tua, gejala akan lebih terasa dan tingkat pemulihan

mungkin lebih lama dibandingkan orang yang lebih muda. Kurang tidur,

posisi duduk lama tidak nyaman, kualitas udara dan tekanan, stres dan

kafein yang berlebihan dan penggunaan alkohol dapat meningkatkan

keparahan insomnia dan gangguan kewaspadaan dan fungsi yang terkait

dengan perjalanan transmeridian. Jet lag adalah suatu kondisi sementara

dengan gejala yang dimulai sekitar satu hingga dua hari setelah

perjalanan udara di setidaknya dua zona waktu. (Darien, 2008)

d. Shift work

Gangguan shift work terjadi ketika jam kerja seseorang dijadwalkan

selama periode tidur normal. Kantuk selama shift work sudah umum

terjadi, dan mencoba untuk tidur selama waktu kerja ketika kebanyakan

orang lain terjaga menjadi sebuah perjuangan. Jadwal shift work

termasuk shift malam, shift pagi dan shift bergilir bergantung pada jenis

pergeseran, preferensi diurnal atau sirkadian dapat mempengaruhi

kemampuan untuk menyesuaikan diri dengan shift work. (Darien, 2008)

e. Irregular sleep-wake rhythm

Gangguan ini terjadi ketika seseorang memiliki siklus tidur-bangun yang

tidak terarur. Tidur seseorang terfragmentasi menjadi serangkaian tidur

siang yang terjadi sepanjang periode 24 jam. Penderita mengeluh

insomnia kronis, kantuk berlebihan atau keduanya. Sebuah amplitudo

irama sirkadian yang rendah atau pola tidur-bangun yang tidak teratur

10

dapat dilihat pada penderita gangguan saraf seperti demensia dan pada

anak-anak dengan keterbelakangan mental. (Darien, 2008)

f. Free running (nonentrained) type

Gangguan ini terjadi ketika seseorang memiliki variabel siklus tidur-

bangun yang bergeser lambat setiap hari. Ini paling sering terjadi ketika

otak tidak menerima pencahayaan dari lingkungan sekitarnya. Kadang-

kadang, gangguan ini berhubungan dengan retardasi mental atau

demensia. Ini juga telah menyarankan bahwa mungkin ada tumpang

tindih antara gangguan irama sirkadian tidur, antara DSP dan free

running type. (Darien, 2008)

11

BAB III PENUTUP

Irama sirkadian adalah istilah yang digunakan untuk

menggambarkan fisiologis dan perilaku yang dialami kebanyakan organisme

selama dua puluh empat jam. Irama ini bisa digambarkan sebagai jam

biologis internal yang mengatur fungsi tubuh kita, irama ini bukan hanya

menentukan siklus tidur/bangun, tetapi juga mencakup banyak hal lain,

misalnya kadar hormon, makan, dan minum.

Irama sirkadian manusia telah diamati dalam berbagai aspek,

termasuk aspek perilaku, fisiologi, endokrinologi, neurologi, dan

metabolisme. Irama sirkadian pada manusia tidak hanya berpengaruh pada

manusia sehat tetapi juga terlibat dalam gejala berbagai penyakit, misalnya

gangguan sitem kardiovaskuler, pernapasan, hormonal, rheumatoid

arthritis, psikiatri, dan gangguan neurologis.

12

DAFTAR PUSTAKA

Brown, J. & Antunano, M. J., -. Circadian Rhythm Disruption and Flying.

Federal Aviation Administration, AM-400-09/3(Medical Facts For

Pilots).

Darien, 2008. Circadian Rhythm Sleep Disorders. American Academy of Sleep

Medicine, IL 60561(AASM).

Ganong, W. F., 2003. Review of Medical Physiology. 21st ed. United States of

America: McGraw-Hill Companies.

Iswari, N. & Wahyuni, A., n.d. Melatonin dan Melatonin Agonist Receptor

sebagai Penenganan Insomnia Primer Kronis. Issue Fakultas

Kedokteran Udayana.

Klerman, E. B., 2005. Clinical Aspects of Human Circadian Rhythms. Journal of

Biological Rhythms, 20(Sage Publications), p. 375.

Sehgal, A., 2004. Molecular Biology of Circadian Rhythms. Canada: John Wiley

& Sons, Inc..

Wulandari, S., 2008. Ritme Tubuh dan Kondisi Mental. In: Psikologi Umum I.

Surabaya: Pusat Pengembangan Bahan Ajar-UMB.

13