UE 2.11.S1: pharmacologie et thérapeutiqueS.FIEVET

RAPPELS PHYSIOLOGIQUESHémostase:-Mécanismes qui facilitent la coagulation donc

qui limitent les pertes sanguines lors d’une brèche vasculaire

-Mécanismes qui inhibent la coagulation donc qui évitent les phénomènes de thrombose intravasculaire

-régit par 3 mécanismes:1.vasculaire2.plaquettaire3.plasmatique

Mécanismes vasculaires-Brèche vasculaire induisant une

vasoconstriction locale des fibres musculaires lisses du vaisseau (diminution du débit sanguin)

-mécanismes insuffisants pour empêcher le saignement

Mécanismes plaquettaires-Pour colmater la brèche vasculaire,

3phénomènes agissent en synergie:1.adhésion plaquettaire2.agrégation plaquettaire3.sécrétion plaquettaire

Mécanismes plasmatiquesMise en jeu de nombreux facteurs, la plupart

synthétisés par le foie aboutissant à la formation d’un caillot de FIBRINE

Cf schéma: cascade d’activation des facteurs

Facteur ayant besoin de vitamines K pour être synthétisés:

Facteur II=prothrombineFacteur VII=proconvertineFacteur IX=facteur antihémophilique BFacteur X=facteur Stuart

Régulation de l’hémostasePar des inhibiteurs physiologiques:ANTITHROMBINE III ( inhibe les facteurs IX,X,XI)

Par inhibition de la fibrinolyse (phénomène permettant la destruction de fibrine par la PLASMINE n’existant dans le sang sous forme d’un précurseur inactif le PLASMINOGENE)

L’hémostase est un équilibre instable entre les systèmes activateurs de la coagulation (thromboses) et les systèmes inhibiteurs de la coagulation (hémorragies)

MEDICAMENTS DES TROUBLES DE L’HEMOSTASEANTITHROMBOTIQUES

1.ANTICOAGULANTS ANTICOAGULANTS INJECTABLES ANTICOAGULANTS ORAUX

2.ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

3.THROMBOLYTIQUES

ANTICOAGULANTS INJECTABLESA.HEPARINE DE HAUT POIDS MOLECULAIRE

Substance naturelle d’origine animale détruite par les enzymes digestives

Son administration ne peut être faite qu’en IV ou SC

Propriétés et mécanisme d’action:L’héparine se lie à l’antithrombine III ce qui permet

d’accentuer l’action d’inhibition de l’antithrombine III sur les Facteurs IX , X et XI de la coagulation

Donc action d’inhibition de la thrombine activée et inhibition de la formation de thrombine par l’action effectuée sur le facteur X

=effet anticoagulant(inhibition de la thrombine activée) +effet antithrombotique(inhibition de la formation de thrombine)

Administration en IVHéparine sodique, héparine ChoayHéparine sodique, héparine Choay

a.Indications Traitement curatif:

-thromboses veineuse profondes et embolie pulmonaire

-infarctus du myocarde et angor instable-Embolies artérielles extra cérébrales-certains cas de coagulopathie(CIVD)

Traitement préventif

-accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle

-dans les circuits de circulation extra-corporelle et d’épuration extra-rénale

b.posologies-Traitement préventif et curatif de la

thrombose artérielle; traitement curatif de la thrombose veineuse:

Bolus IVD de 50UI/kg puis perf de 500UI/kg/j

Administration en SCHéparine calcique, calciparineHéparine calcique, calciparine

a.indicationsTraitement curatif

-thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire

-IDM et angor instable en phase aigûe-embolies artérielles extra-cérébrales

Traitement préventif

-accidents thromboemboliques veineux en milieu chirurgical et chez les patients alités

b. posologies-traitement curatif de la thrombose artérielle et

veineuse:500 UI/KG/J en 2 OU 3 injections SC-traitement préventif de la thrombose veineuse:5000 UI en 1 injection SC 2heures avant

l’intervention puis 5000 UI toutes les 12heures (8heures si risque élevé) pendant 10 jours

B. Héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

Propriétés et mécanisme d’action:HBPM se lie à l’antithrombine III mais pas à la

thrombine activéeDonc pas d’inhibition de la thrombine activée et

inhibition possible du facteur X

=effet antithrombotique uniquement

Lovenox=enoxaparineFraxiparine/fraxodi=nadroparineFragmine=daltéparineInnohep=tinzaparine

inhibiteur sélectif du facteur Xa:Arixtra=fondaparinux

a.Indications et posologies1)traitement préventif de la maladie

thromboembolique veineuse en chirurgie:toutes les HBPM sauf fraxodi

-risque modérérisque modéré1injection SC , 2 à 4 h avant l’acte chirurgical

puis quotidienne (pdt 10jrs)Lovenox 2000UI/j (0,2ml)Fragmine 2500UI/j (0,2 ml)Fraxiparine 2850UI/j (0,25ml)

-risque fort-risque fort1 injection Sc la veille de l’intervention puis

quotidienneLovenox 4000UI/j (0,4ml)pdt 10jrs en chirurgie

générale ou 4 à 5 semaines en chirurgie orthopédique de hanche*

Fragmine 5000UI/j (0,4 ml) *idemInnohep 3500 à 4500 UI/j(0,35 à 0,45ml)*idemFraxiparine 38UI/KG/j en SC jusqu’au 3eme jour puis

57UI/KG/j à partir du 4eme jour post-opératoire (0,4 à 0,6ml)

Arixtra 2,5mg/j indication spécifique

Arixtra: indiquée dans la prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur ou chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques tels que chez les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer (au moins 5 à 9 jours post-interventions); chirurgie pour fracture de hanche (au moins 29 à 33 jours)

2)Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités en milieu médical, pour une affection médicale aigüe

Lovenox 4000UI/jFragmine 5000UI/j Arixtra 2,5mg/j

1injection SC quotidienne durant 6 à 14 jours

3)Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées avec ou sans embolie pulmonaire

1injection SC quotidienne:1injection SC quotidienne:Fraxodi 171UI/kg/jInnohep 175 UI/kg/jArixtra 5mg/j si < 50kg; 7,5mg/j si entre 50 et 100kg;

100mg si >100kg durée 5jrs

2injections SC quotidiennes(2injections SC quotidiennes(toutes les 12h):

Fragmine 100 UI/kg par injectionFraxiparine 85UI/kg par injectionLovenox 100UI/kg par injection

4)Traitement curatif de l’angor instable et de l’IDM à la phase aigüe en association avec de l’aspirine(=thrombose artérielle)

2 injections SC quotidiennes (toutes les 2 injections SC quotidiennes (toutes les 12h)12h)

Fragmine 120 UI/Kg par injection durée 6jrsFraxiparine 85UI/kg par injection durée 6jrsLovenox 100UI/kg par injection durée 2 à 8 jrs

1 injection SC par jour1 injection SC par jourArixtra 2,5mg durée 8jrs

5) Traitement de l’IDM aigu en association à un traitement thrombolytique chez des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire

Lovenox: bolus IV de 3000UI suivi d’une injection SC de 100 UI/kg dans les 15 minutes puis toutes les 12h en SC durée max 8 jrs

Arixtra 2,5mg une fois par jour en IV pour la 1ere dose et en SC les doses suivantes durée max 8 jrs

6)Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle en hémodialyse

Lovenox 50 à 100 UI/kg dans la ligne artérielle du circuit

Fraxiparine 65UI/kg dans la ligne artérielle du circuit

Fragmine 30 à 35 UI/Kg en IV directe puis 10 à 15 UI/kg/h en perf IV continue

Innohep 4500UI dans la ligne artérielle du circuit

C.EFFETS INDESIRABLESTIH=thrombopénies induites par l’héparineTIH=thrombopénies induites par l’héparineTrès rare avec HBPM mais beaucoup plus fréquente

avec HHPM (formation de micro agrégats plaquettaires induit par un mécanisme immun)

thrombopénies précoces(TIH 1): fréquentes, modérées et bénignes survenant entre J2 et J5 avec une chute des plaquettes (100 000/mm3)

thrombopénies tardives (TIH 2) : entre j7 et J15, immunoallergique, plus rares, potentiellement graves (thromboses veineuses ou artérielles)chute des plaquettes < 60 000/mm3

Si antécédents de trombopénie= CI HBPM et HHPM, prescription d’ORGARAN

Hémorragies Hémorragies Facteurs favorisants: âge, association à d’autres

médicaments modifiant l’hémostase(antiagrégant plaquettaire=aspirine, AVK, AINS), insuffisance hépatique ou rénale, hypersensibilité individuelle

Conséquences: restaurer la masse sanguine par transfusion sanguine, et neutraliser l’effet anti coagulant par le sulfate de protamine

D.SURVEILLANCE1)Surveillance des traitements par HBPM-plaquettaire:Avant traitement ou au plus tard dans les 24h

après instauration, puis à J5, puis 2fois par semaine pdt 21 jrs, puis 1 fois par semaine

-activité anti-Xa: ne concerne que le traitement curatif

= contrôle de l’activité anticoagulanteÀ J2 entre la 3eme et 4eme h après l’injection pour

connaitre la sensibilité individuelle en cas d’inefficacité clinique , d’hémorragie ou d’IR

Valeur cible: 0,5 et 1 UI anti-Xa/ml

2) Surveillance des HHPM

-NFS-plaquettes à J0 J5 puis 2 fois par semaine pdt 3 semaines

-surveillance TCAEfficacité de l’héparinothérapie considérée

satisfaisante quand le TCA du malade est compris entre 1,5 et 3 fois celui du témoin

En IV: à H6 puis tous les jrs au moins 4 à 6 h après modif de dose(cible: TCA malade/témoin entre 2 et 3)

En SC: Tt preventif (cible entre 1,2 et 1,3)Tt curatif: 4 h après 1ere injection si

3injection /j ou 6h si 2injections /j puis tous les 3-4j(cible entre 1,5 et 3)

ANTICOAGULANTS ORAUXInhibiteurs directs de la thrombine

PRADAXA= dabigatran etexilate

indications:indications:Prévention primaire des événements

thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou

Mécanisme d’actionMécanisme d’action

Inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa), de la thrombine liée à la fibrine et de l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine

PosologiePosologieJ0=jour intervention: 1 gélule 110mg, 1 à 4 h après

la fin de l’intervention chirurgicale puis 220mg en 1 seule prise

Durant 10 jrs pour prothèse totale de genouDurant 28 à 35 jrs pour prothèse totale de hanche

Effets indésirablesEffets indésirablesRisque hémorragique

Contre indicationsContre indicationsSaignements évolutifs cliniquement significatifsLésion organique susceptible de saigner(ulcère)Altération de l’hémostaseInsuffisance rénale sévèreInsuffisance hépatique

SurveillanceSurveillancePas de surveillance biologique spécifiqueSurvenue de saignements

SurdosageurdosagePas d’antidote mais dialysable

Inhibiteur de la vitamine K=AVK

Indications:Indications:Prévention de la maladie thromboembolique-tt des thromboses veineuses profondes et des

embolies pulmonaires en relais de l’héparinothérapie INR 2-3

-prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivante INR 3-4

-prévention primaire des thrombose veineuses INR 2-3

Mécanisme d’action:Mécanisme d’action:Les AVK inhibent au niveau hépatique, la

synthèse des facteurs de la coagulation vitamines k dépendants qui sont les facteurs II,VII, IX et X

Posologie:Posologie:Selon l’INRtt long : 3mois après thrombose veineuse

6 mois après embolie pulmonaire 12 mois lors de récidive et à vie si

plusieurs récidives

Effets indésirables:Effets indésirables:Effets hémorragiques: hématomesEffets non hémorragiques: troubles digestifs,

réactions cutanées

Contre indicationsContre indicationsAssociation à des antiagrégants plaquettaires

=risque hémorragiqueGrossesseAllaitement sauf coumadine

Surveillance biologique:Surveillance biologique:INR, contrôle tous les jours au moment du

relais entre l’héparine et les AVK puis tous les 2 jours jusqu’à obtention de l’équilibre thérapeutique

Puis tous les 15 jours et 1 fois par mois

Complications surdosage:Complications surdosage:

Injection IV vitamine K mais problème délai d’action

PPSB= facteurs déficitaires permettant de rétablir un taux suffisant des facteurs II, VII, IX et X

molécules:1)CoumariniquesWarfarine =coumadine 2 , 5mgAcénocoumarol=minisintron 1mg, sintron 4mg

2) Dérivés de l’indanedioneFluindione= préviscan 75mg

ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRESCe sont des médicaments empêchant les

plaquettes de se fixer sur les parois et sur les surfaces étrangères

Sont indiqués en prévention secondaire après un accident vasculaire

aspirine= Kardégic 75, 160, 300mgTiclid 250mgPlavixeffient

FIBRINOLYTIQUESActivateur tissulaire du plasminogène

agissant en transformant le plasminogène inactif en plasmine active qui détruit la fibrine et dissout les caillots

Ex actilyse