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Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 1/6
UE 5 : FC 8 : Oncogénétique,
Prédisposition héréditaire aux cancers rares :
I. Rappel du cours 5 (important pour la suite d’avoir compris cette partie) COURS
II. TUMEURS HÉRÉDITAIRES MULTIPLES LIÉES AUX MUTATIONS DU GÈNE P53 :
L’étude de ce gène fait partie intégrante du panel de gène que l’on teste quand suspicion de prédisposition
de cancer du sein (mais pas testé seulement pour le cancer du sein...)
Avec les mutations du gène TP53 : on a une hérédité aux tumeurs multiples et parfois pédiatriques
A. Rôles de
TP53 :
Majeur +++
Gène suppresseur de tumeurs
« Gardien du génome » (réparation ADN, Apoptose, Arrêt du cycle cellulaire en G1 et G2)
Gatekeeper
Régulateur de l’horloge cellulaire
Ses mutations peuvent occasionner un syndrome particulier : SYDROME DE LI-FRAUMENI
B. Syndrome
de Li-
Fraumeni :
1-9 /100 000 (rare)
Syndromologie : Tumeurs multiples
Avec familles où il y a une présence de cancers pédiatriques
Corrélations
génotype/phénotype :
Il faut distinguer :
Formes avec cancers pédiatriques et adulte très jeune
Formes où risque majeur de cancer du sein chez la femme jeune
Spectre étroit : Sarcomes des tissus mous
Ostéosarcomes (pédiatrie+++)
Tumeurs du système nerveux central
Cortico-surrénalome (pédiatrie +++)
Cancer du sein précoce
Spectre étendu : Leucémies
Lymphomes
Adénocarcinomes gastriques
Tumeurs germinales
Mélanomes
Cancers du rein
Cancers du pancréas
Modalités de
surveillance :
Examen clinique semestriel et examens au moindre doute
A retenir dc cette diapo : 2 FORMES :
Forme de
l’adulte
prédominante :
Surtout le cancer du sein +++
Avec une surveillance par IRM mammaire + IRM
corps entier avec les membres
Forme grave
avec cancers
pédiatriques :
Examen clinique pédiatrique d’orientation
IRM corps entier (tumeurs osseuses)
IRM cérébral (en plus séparément du corps entier)
C. Tumeurs
liées aux
mutations de
TP53 :
Pénétrance incomplète
Mutations de novo :
Pré-zygotiques
Post-zygotiques mosaïques
Pénétrance variable selon le type de mutation
Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 2/6
D.
Présentation
variable des
tumeurs du
gène TP53:
+++
E. Mise en
place d’un
test
fonctionnel :
Test fonctionnel : Soumettre lignées immortalisées de cellules de différents types de patients
(patients non mutés pour p53, patients ayant une délétion complète, et patients ayant une
mutation dominant négatif) à une génotoxicité induite par une chimiothérapie
Certains lymphocytes sont exposés à la chimio, d’autres non, et on vérifie ensuite l’expression
de 6 gènes cible de p53 par extraction de l’ARN qui nous indique :
Pas exposées : expression mesurable
Exposées : expression réduite par la drogue cytotoxique
On calcule alors un ratio entre l’expression des traitées sur celle des non traitées, c’est-à-dire
le score de fonctionnalité pour ces 6 gènes cibles de TP53 :
Chez quelqu’un de WT (2 allèles de p53) : score de 15
Délétion complète de p53 : 7,2
Score mutant dominant négatif (les 2 chromosomes ont un p53 dont un a la capacité
mutante de prendre le pas sur l’allèle normal) : 1,5
Résultat : Il vaut mieux perdre totalement l’allèle ou avoir une mutation tronquante que
d’avoir une mutation dominant négatif (la protéine codée par l’allèle dominant négatif a un effet
délétère qui prend le pas sur la protéine saine codée par le gène normal)
III) MÉLANOMES HÉRÉDITAIRES :
A. Hérédité
au
mélanome :
Autosomique dominante
Document d’information proposé à chaque patient
5 gènes sont testés :
Gènes principaux :
CDKN2A
CDK4 (qui est un oncogène, tous les autres sont des suppresseurs de tumeur)
BAP1
Gènes modificateurs :
MC1R
MITF
Syndrome différent selon les mutations que l’on possède (combinaisons de gènes affectés)
2 cas d’oncogènes responsables (exceptions qui confirment la règle : 98% des cas, les
prédispositions à ce cancer ne dépendant pas d’oncogènes) :
CDK4 pour le mélanome
RET pour le pancréas endocrine
Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 3/6
B. CDK4 et le
mélanome
cutané :
CDK4 : Crée les conditions de développement d’un mélanome (mais pas d’autres tumeurs
associées)
MC1R : facilite ce qui se passe avec CDKN2A
MITF peut également intervenir dans ce qui se passe dans le pancréas
Mélanome cutané
Mélanocytes de la couche basale de la peau fabriquent la mélanine, qui est de 2 types :
Eumélanine (foncée)
Phéomélanine (caractérise la peau claire)
Mélanine ensuite chargée dans les cellules cutanées de la couche épineuse pour donner la
coloration de la peau et des cheveux
Gènes impliqués : CDKN2A dont l’épissage alternatif qui donne deux produits :
p16INKA4 qui inhibe CDK4 (qui active le cycle cellulaire)
p14ARF qui inhibe MDM2 (qui inhibe p53 le gardien du génome)
Evidemment, lorsque qu’on a une mutation de CDKN2A ces deux produits de son
épissage ne peuvent plus remplir leur fonction CDK4 et MDM2 stimulent alors le
cycle cellulaire de manière incontrôlée CANCER
C. En résumé : 2
gènes majeurs du
FAMMM SD :
(Familial Atypical Multiple Mole Melanomia Syndrome)
CDKN2A : Gène suppresseur de tumeur
Localisation : 9p21
2 transcrits : P16INKA4 + P14ARF
Il est plus pléiotropique car situé en amont de CDK4
P16INKA4 : Inhibiteur compétitif de CDK4
Au niveau de la transition G1/S du cycle cellulaire
P14ARF : Inhibiteur de MDM2
Stabilisation de TP53
Profil tumoral : Mélanome, Cancer du pancréas
Débattus : cancers épidermoïdes, poumon, du sein, lymphome/sarcomes
CDK4 : Oncogène (kinase dépendante de la cycline 1)
Quasiment jamais muté (<100 cas recensés dans le monde)
Localisation : 12q14
Toutes les mutations sont situées dans le codon 24 et sont activatrices
(empêchent l’action inhibitrice de p16INKA4)
Profil tumoral : Mélanome +++
Contours irréguliers
Noir
Entouré de rouge
Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 4/6
D. MC1R :
+++
MelanoCortin 1 Receptor
Gène facilitateur pour la prédisposition au mélanome liée au gène CDKN2A :
MUTATION CONCOMITANTE DE CDKN2A +++ Récepteur transmembranaire qui code pour la protéine MC1R
Protéine MC1R : contrôle la production d’eumélanine (pigment foncé) par les
mélanocytes
Si la protéine MC1R est inactive mélanocyte produit de la phéomélanine (pigment
clair) protège moins des UV
Localisation : 16q24.3
Phénotype de phéomélanine : associé à un risque élevé de mélanomes (mélanine peu
dense donc peu efficace pour protéger la peau du soleil)
Mutant hétérozygote pour MC1R (1allèle muté, 1 normal) : Risque relatif = 2
Mutant homozygote : Risque relatif = 4
E. Mélanome :
maladie
multifactorielle :
Mutations dans des gènes
majeurs (rares, <2% des
mélanomes) :
CDKN2A
CDK4
BAP 1
Variants conférant un risque
modéré :
MC1R
MITF
Facteurs de risques
cliniques :
Nb de naevus (= grain de beauté) > 50
Phototype I ou II :
Peau claire, taches de rousseur, yeux et cheveux clairs
Réactions atypiques au bronzage :
Brûlures, bronzage impossible
Facteurs de risque
environnementaux :
Exposition aux UV (surtout pd enfance)
Obésité (la prof n’a pas su expliquer pk)
IV) PREDISPOSITIONS HEREDITAIRES AU CANCER DU PANCREAS :
A. Histologie : Organe amphicrine : Pancréas exocrine (90%) : une vingtaine d’enzymes
pancréatiques qui se déversent dans l’intestin pour la digestion
des aliments
Pancréas endocrine (10%) : insuline & glucagon (hormones)
Cancers qui l’affectent : Adénocarcinome canalaire +++
90% des cas
70% d’entre eux autour de la tête
Autres, pas à retenir :
Cystadénocarnicomes, carcinome intra-canalaire mucineux,
adénocarcinome acinaire, tumeur des canaux excréteurs du
pancréas (TIPMP)
B. Anatomie et
diagnostique :
Localisation du pancréas favorable aux métastases : intrication du pancréas dans l’estomac,
encadré par le duodénum et foie à proximité
Organe impossible à palper cliniquement car enfoui
Diagnostic essentiellement d’imagerie :
Obtenue de l’extérieur : IRM
Obtenue de l’intérieur : par un endoscope couplé à une sonde échographique dans
l’estomac : écho-endoscopie par laquelle on voit parfaitement le pancréas
Profil de susceptibilité dépendant de l’anatomie de l’organe +++
C. Gènes de
susceptibilité
des tumeurs
endocrines :
Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 5/6
Il existe 2 catégories particulières et syndromiques de tumeurs qui peuvent amener à faire
des tests génétiques qui y sont associés :
Néoplasies endocriniennes multiples de
type I ou II
(Syndrome MEN1) : +++
Néoplasies endocriniennes multiples de type II
& Cancers médullaires de la thyroïde
(Syndrome MEN2) :
Type I est plus fréquent
Gène responsable : MEN1 : code pour
la ménine (protéine suppresseur de
tumeur, également impliquée dans la
régulation transcriptionelle : rôles
multiples )
Gène responsable : RET : proto-oncogène à
récepteur tyrosine kinase qui existe sous deux
formes mutées :
MEN2A : Forme moins grave (cf diapo)
MEN2B : Forme grave pédiatrique
Il existe également le gène VHL : lié à des
anomalies vasculaires des tumeurs du rein,
risque cancer du pancréas
D. Gènes de
susceptibilité
des tumeurs
exocrines :
E. Épidémio K
pancréas :
Survie à 5 ans inférieure à 10% (bien moindre que celle des cancers du sein, de la prostate ou
du tube digestif) Notamment en raison d’un diagnostic tardif
F. Histoire
naturelle du
cancer du
pancréas :
Tumeurs des canaux excréteurs du
pancréas (TIPMP) : type segmentaire
ou diffus permet de savoir si la
résection a un intérêt
Allongement des cellules (stade
PanIN-1A et B) structure papillaire
Grossissement des noyaux (stade
PanIN-2) et dissémination (avant
position basale)
Atypies nucléaires et mitoses (PanIN-
3)
Puis adénocarcinome
A chaque stade franchi on voit qu’un
verrou génétique a sauté (KRAS activé,
puis CDNK4 activé, TP53 et SMAD4
inactivés)
IRM excellent examen pour identifier
les PanIN avant le stade 3
Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 6/6
H.Prédisposition
s liées au gène
MEN1 :
Néoplasies
endocriniennes
multiples :
+++
(LA PROF A
DIT QU’IL
FALLAIT
SURTOUT
RETENIR CA
DE SON
COURS)
Gène MEN1 :
+++
Situé en 11q13 (cloné en 1997)
Gène suppresseur de tumeur
10 kb – 10 exons
Plus de 400 mutations décrites sans hotspot
Code pour la Ménine : protéine intranucléaire
Séquençage 9 exons & recherche de grands réarrangements
Pénétrance : +++ Variable mais élevée : 1/20 000 – 1/40 000
Prévalence : • 45 % à 30 ans - 82 % à 50 ans - 96 % à 70 ans
Formes graves : Pronostic notamment au niveau des cancers du pancréas et de la
surrénale en raison de leur potentiel métastatique
Hypersécrétions hormonales
Rôles/interactions
fonctionnelles de la
ménine :
Il existe uniquement une seule corrélation génotype phénotype pour
les mutations de MEN1 c’est dans le domaine d’interaction avec
l’oncogène Jund sévérité (phénotype tumoral métastatique)
5 atteintes
majeures :
Parathyroïdes : hyperparathyroïdie le plus souvent
Pancréas-duodénum (gastrinome avec syndrome de Zollinger-
Ellison : trous dans estomac + duodénum) : principale cause
mortalité
Hypophyse (tumeurs à prolactine souvent) prédominance féminine,
atteinte inaugurale 25%
Surrénale
Bronches/thymus (tumeurs neuroendocrines test MEN1 +++)
Surveillance si
mutations
présentes :
Consultation endocrinologie spécialisée
Biologie (dès 8-10 ans) :
Ca, PTH, PRL (=Prolactine), IGF1 par an
+/- hormones digestives si symptômes
Imagerie et exploration endoscopiques (Echo-Endo) dès 18
ans :
IRM hypophyse tous les 3-5 ans
IRM (TDM) thorax tous les 1-2 ans
IRM (TDM, EEH) digestive voire octreoscan tous les 1-2 ans
TTT essentiellement
chir :
Bénéfices : Moins de métastases ; Moins de symptômes
Risques : Fistules (30%) ; Diabètes ; Récidives
I. Syndrome de
Peutz-Jhegers :
Prévalence : 1/1 000 000
Mutation de STK11 Syndromique
Pénétrance très marquée
Gène majeur de risque pour le pancréas : risque relatif de … 132 (risque relatif cancer du
sein pour BRCA1 et 2 est de 20)
Description : Tâches plates et foncées autour des lèvres et dans la bouche
Polypose hamartomateuse
Risque cancer du côlon : 60%
Risque cancer du sein supérieur à 50% (souvent bilatéraux)
Risque cancer ovarien : 20%
Risque de cancer du col de l’utérus et de l’endomètre : 10%
Surveillance : Possibles chirurgies de réduction du risque (ovariectomie ; chez les
familles où il y a des cancers du sein bilatéraux : mastectomie totale)
Surveillance pléiotropique (en plus d’un examen gynécologique) :
Coloscopie tous les deux ans (côlon)
Endoscopie oeso-gastro-duodenale tous les 2 ans (estomac)
Vidéocapsule endoscopique et entéro IRM (intestin grêle)
IRM + echoendoscopie + TDM (pancréas)
Principal facteur de risque pancréas : tabac