SÍNDROME DE GOODPASTURE:

Un caso típico de una enfermedad atípica.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALUMNA:  ALICIA  MOYA  SANCHEZ  

UNIVERSIDAD  AUTÓNOMA  DE  MADRID  

 

TUTORA:  DRA.  NURIA  RODRIGUEZ  

HOSPITAL  RAMÓN  Y  CAJAL.  

 

1. INTRODUCCIÓN:

El Síndrome de Goodpasture (SGP) es una enfermedad autoinmune poco frecuente con una incidencia menor de un caso por millón de población. Se define como la asociación de hemorragia alveolar y glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) en presencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular (Ac anti-MBG). Un diagnóstico y tratamiento precoces resultan de vital importancia para la supervivencia del paciente.

Queda expuesto en el presente trabajo un caso clínico del Síndrome de Goodpasture: su forma de presentación clínica, el proceso diagnóstico y el tratamiento así como la evolución posterior y las diversas complicaciones que presentó el paciente, asociadas tanto a la enfermedad, como al tratamiento de la misma.

El objetivo de este trabajo es realizar una revisión actualizada del síndrome, empleando como eje axial un caso real, que considero muy demostrativo y representativo. Establecer el grado de asociación entre los datos que aporta la literatura con nuestra experiencia personal, en términos de clínica, diagnóstico, tratamiento y pronóstico. También, discutir aquellos aspectos que todavía no están claramente definidos o presentan cierta controversia.

PALABRAS CLAVE: Síndrome de Goodpasture (SGP), anticuerpos antimembrana basal glomerular (Ac anti-MBG), glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), hemorragia pulmonar.

2. EXPOSICION DEL CASO:

2.1. ANTECEDENTES PERSONALES:

Varón, 28 años de edad, nacionalidad española, fumador y mecánico en un taller aeronáutico. En tratamiento desde hace un mes con antiinflamatorios no esteroideos, por fractura en un dedo de la mano.

2.2. MANEJO INICIAL EN URGENCIAS:

El paciente es remitido desde Atención Primaria al Hospital Ramón y Cajal para realizarse, de forma programada, una radiografía de tórax por clínica de infección de vías respiratorias altas. Presenta cuadro presincopal en la sala de espera de Radiología, por lo que es trasladado al Servicio de Urgencias de dicho centro.

En el Servicio de Urgencias se objetiva hipotensión arterial (80/40 mmHg), taquicardia, diaforesis y palidez mucocutánea. Sintomatología que revierte con la administración de cristaloides intravenosos.

Se realizan los siguientes estudios:

Una analítica en la que destaca una anemia normocítica normocrómica con Hemoglobina (Hb) de 5,5 g/dL, hematíes 206000/mm3, y reticulocitosis. Asocia leucocitosis (14000 mm3) y trombocitosis (508.000 plaquetas/mm3). Presenta además, deteriororo de la función renal con creatinina sérica de 1,51 mg/dl (con cifra previa de 0,8 mg/dl) y urea de 40 mg/dl. Los iones, el perfil hepático, la gasometría venosa y la coagulación (a excepción de la elevación del fibrinógeno) se encuentran dentro de la normalidad.

Una muestra básica de orina que detecta hematíes (>150/µL), leucocitos (>75/µL) y proteínas (400mg/dL).

El electrocardiograma (ECG) se muestra normal y en la radiografía de tórax, se aprecian alteraciones inespecíficas, compatibles leve infiltrado intersticial bilateral (Foto 1). Se solicitan nuevas proyecciones para estudio más completo.

Ante el cuadro de anemia e Insuficiencia Renal Aguda (IRA), en el contexto de toma de AINEs, el Servicio de Urgencias interconsulta con los servicios de Hematología, Gastroenterología y Nefrología. Hematología confirma la anemia normocítica normocrómica reactiva y considera el cuadro de sangrado como primera causa a descartar. Digestivo lleva a cabo una Panendoscopia Oral (PEO) que descarta la posibilidad de Hemorragia Digestiva Alta (HDA). Finalmente, el paciente ingresa a cargo de Nefrología con el diagnóstico sindrómico de Insuficiencia Renal Aguda, proteinuria, microhematuria y anemia normocítica normocrómica.

Foto 1: Radiografía de tórax en la que se aprecian alteraciones inespecíficas, compatibles leve infiltrado intersticial bilateral.

2.3. PROCESO DIAGNÓSTICO:

Se corroboran los hallazgos analíticos del Servicio de Urgencias, a los que se añaden: hipoalbuminemia (1,8 mg/dl) e hipercolesterolemia (LDL colesterol 190 mg/dl) y proteinuria de 13 gramos en la orina de 24 horas. El sedimento urinario muestra cilindros céreos y hemáticos, más de 25 hematíes por campo y más de 10 leucocitos por campo. El estudio inmunológico resultó normal a excepción de los anticuerpos anti-MBG que, aunque en títulos bajos (6U/ml), resultaron positivos.

Así pues, ante la presencia de Insuficiencia renal aguda (IRA), síndrome nefrótico, microhematuria y sedimento activo junto a hemorragia pulmonar, todo ello en presencia de ac anti-MBG, se establece el diagnóstico de Síndrome de Goodpasture. Diagnóstico que queda confirmado con la biopsia renal, realizada a los tres días del ingreso y que muestra una glomerulonefritis extracapilar en nueve de los trece glomérulos presentes en el corte, con focos de necrosis fibrinoide y sin signos de esclerosis; Intersticio y componente vascular sin lesiones (Fotos 2,3 y 4).

 

 

 Foto 2: Hematoxilina-eosina x 100. Foto 3: glomérulo con semiluna celular

proliferativa (flecha) (H-E x 400).

 

 

 

 

 

Foto 4: glomérulo con semiluna celular (flecha azul) y necrosis fibrinoide con cariorrexis (flechas rojas) (H-E x 400)

***Cortesía Dra. Ana Saiz González, Anatomía Patológica. Hospital Ramón y Cajal.

El estudio de Inmunofluorescencia (IFD) evidencia depósitos lineales de inmunoglobulina G (IgG) alrededor de la membrana basal glomerular y depósitos granulares de C3 (Foto 5).

Foto 5: tinción lineal para anticuerpos frente a IgG (IF x 400). (Cortesía Dra. Ana Saiz González, Hospital Ramón y Cajal).

2.4. TRATAMIENTO HOSPITALARIO:

Se inicia tratamiento con 3 bolos de 250 mg de metilprednisolona, seguidos de Prednisona a dosis de 1mg/kg/día. Se asocia ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día) y se realizan siete sesiones de plasmaferesis. Para tratar la anemia, se llevan a cabo transfusiones de 14 concentrados de hematíes. La respuesta del paciente fue satisfactoria y, a la semana, los ac anti-MBG son ya negativos.

Tras 25 días de ingreso el paciente presenta desaparición de su sintomatología respiratoria y mejoría de la función renal. Presenta un descenso de la cifra de creatinina sérica hasta 1,3 mg/dl, una menor actividad en el sedimento urinario (ausencia de cilindros, 8-12 hematíes/campo y 3 leucocitos/campo) junto con un importante descenso de la proteinuria hasta 3 gramos en 24 horas.

Por todo ello, se decide dar el alta al paciente, con Prednisona a dosis de 1 mg/kg/día, ciclofosfamida oral a dosis de 2 mg/kg/día junto con Trimetoprim-Sulfametoxazol, Omeprazol, Carbonato cálcico, Ácido fólico y Dabepoetina alfa. Siendo remitido al alta a consulta de Nefrología para continuar con el seguimiento estrecho.

2.5. EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO Y COMPLICACIONES (2010-2016):

El diagnóstico fue realizado en Marzo de 2010. Desde entonces y siguiendo las recomendaciones médicas, el paciente abandona hábito tabáquico, inicia el tratamiento pautado y realiza controles periódicos en consulta de Nefrología. La valoración general de su evolución es positiva, ya que el paciente no ha presentado nuevos brotes de su enfermedad y las únicas complicaciones presentadas han sido las derivadas de la medicación inmunosupresora y que son expuestas a continuación.

En Mayo de 2010, ingresa por sepsis e infección urinaria por Pseudomonas Areuginosa. Los análisis muestran una leucopenia y neutropenia severa, que se asocia al tratamiento inmunosupresor por lo que se opta por suspender la ciclofosfamida e iniciar tratamiento antibiótico que permite la pronta resolución del cuadro. Durante el mismo ingreso asocia otra complicación infecciosa consistente en una hidrosadenitis supurativa, que también muestra buena respuesta al tratamiento antibiótico.

Pese a la evolución favorable, la retirada de la ciclofosfamida conlleva un nuevo deterioro de la función renal, microhematuria y anemización, por lo que se administran 5 bolos de metilprednisolona. Tras la estabilización se reinicia progresivamente la ciclofosfamida a dosis de 1 mg/kg/día (que se mantiene durante 3 meses) y posteriormente a dosis de 0.5 mg/kg/dia hasta completar un total de dos años de tratamiento con dicho fármaco. Se sustituye la Ciclofosfamida por Azatioprina (a dosis de 50 mg/día) que se mantiene 18 meses más. Los corticoides se mantienen un total de 3 años y medio, minimizando su dosis a partir de los seis meses desde el diagnóstico y manteniendo dosis diaria igual o inferior a 5 mg/día, desde los doce meses de debut del cuadro.

En Febrero de 2014 el paciente sufre una necrosis avascular extensa de cadera derecha, secundaria al tratamiento esteroideo, precisando una intervención de recambio articular. En este momento el enfermo ya se encontraba sin medicación inmunosupresora, y presenta recuperación sin complicaciones tras la intervención.

Actualmente el paciente se encuentra en remisión completa, sin medicación desde hace más de dos años y con muy buena situación general.

3. EXPOSICIÓN DEL TEMA Y DISCUSIÓN DEL CASO:

El síndrome de Goodpasture (SGP) o enfermedad por Ac anti-MBG es una entidad de base inmunológica caracterizada por la presencia de anticuerpos circulantes que actúan directamente contra un antígeno intrínseco de la membrana basal glomerular, provocando una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP)1.  Además de la GNRP es frecuente la afectación simultánea de la membrana alveolar, provocando hemorragia a este nivel. Es entonces cuando se suele aplicar el término Síndrome de Goodpasture. La afectación de otros órganos, es bastante excepcional, sobre todo en ausencia de positividad para otros anticuerpos2, 3.

3.1. EPIDEMIOLOGÍA:

Se trata de una enfermedad rara que afecta aproximadamente a un caso de cada millón de personas. Con respecto a la distribución por edades, muestra una presentación bimodal, con picos de incidencia en la tercera y la sexta décadas de la vida.

El primer pico, en torno a la tercera década de la vida, se da típicamente en fumadores y clínicamente suele cursar con glomerulonefritis y hemorragia pulmonar. Con respecto al sexo, es notablemente más frecuente en varones que en mujeres (6:1). Nuestro paciente quedaría incluido en este grupo, ajustándose perfectamente al patrón descrito: 28 años, varón, fumador y con clínica renopulmonar. El segundo pico se da en la sexta década de la vida con enfermedad limitada al riñón y misma incidencia para ambos sexos.1

3.2. ETIOPATOGENIA

La etiología exacta de la enfermedad es desconocida. No obstante, múltiples estudios apuntan a la asociación de dos elementos. Por un lado, una cierta predisposición genética por parte del individuo, y por otro, la presencia de determinados factores ambientales que actuarían como detonantes de la enfermedad. Con respecto a la susceptibilidad genética, han sido relacionados con la enfermedad diversos complejos de histocompatibilidad, especialmente HLA-DR15 y DR4 4.

Atendiendo a la fisiopatología, la enfermedad está producida por la formación de autoanticuerpos, generalmente IgG (rara vez IgA o IgM) dirigidos contra la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV, y en menor medida frente a otras cadenas alfa5,6. Dicho antígeno posee una amplia distribución, pero se expresa fundamentalmente en la membrana basal glomerular y alveolar. Además de la generación de autoanticuerpos, diversos estudios sugieren también una posible participación e linfocitos T autoreactivos en la patogenia de la enfermedad7.

El estímulo inductor de la reacción autoinmune es desconocido. No obstante se han establecido asociaciones con la exposición a químicos (solventes hidrocarbonados, paraquat, polvo de metales), infecciones virales, el tabaquismo o el consumo de cocaína. El tabaquismo además, tiene una especial asociación con la afectación pulmonar. De hecho, la hemorragia pulmonar casi está confinada a este grupo 8, 9, 10,11.

Desconocemos la susceptibilidad genética de nuestro paciente, no obstante en un repaso a su historia clínica podemos detectar dos claros factores de riesgo: es fumador, y trabaja como mecánico en un taller donde se encuentra expuesto a combustibles y aceites industriales.

3.3. CLINICA:

La forma de presentación es similar a otras formas de GNRP con oliguria repentina, hematuria e insuficiencia renal aguda (IRA). Aún cuando algunos pacientes pueden manifestar al inicio una insuficiencia renal de carácter leve, es característico de esta enfermedad progresar a insuficiencia renal grave si no es tratada rápidamente.

En ocasiones, especialmente si el paciente es joven, varón y fumador la clínica viene acompañada de manifestaciones pulmonares como disnea y tos con hemoptoicos. La enfermedad habitualmente es más agresiva en estos pacientes, donde muchas veces se acompaña de anemia aguda12.

Las manifestaciones sistémicas generalmente están ausentes y en caso de aparecer, sugieren la presencia de una vasculitis intercurrente.

La clínica en nuestro paciente fue completa: renal y pulmonar. No obstante, la forma de presentación, larvada y de intensidad leve-moderada, no facilitó el diagnóstico hasta que tras semanas de deterioro progresivo acabó presentando anemia severa que le llevó al ingreso.

3.4. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico requiere además de la sospecha clínica, la detección de Ac anti-MBG, ya sea en la circulación o en la biopsia renal. Existe una clara correlación entre los niveles ac anti-MBG y la severidad del daño renal; sin embargo, el patrón de daño alveolar es independiente de los niveles de éstos8.

La biopsia renal, es determinante al aportar datos diagnósticos y pronósticos. Determina el grado de viabilidad y reversibilidad de las lesiones, lo cual tendrá implicaciones terapéuticas. Por ello, salvo que existan contraindicaciones absolutas, deberá ser realizada. El hallazgo histológico más característico de la enfermedad es la formación de semilunas, que además se encuentran en la misma etapa, lo que refleja la naturaleza explosiva de la enfermedad y la distingue de otras formas de glomerulonefritis necrosantes.

El estudio por Inmunofluorescencia detecta en la mayoría de los casos un depósito lineal de ac anti-MBG. Generalmente de tipo IgG y C3; sin embargo, en una tercera parte se puede detectar IgA o IgM8, 13,14.

Además de los ac anti-MBG deben siempre estudiarse los títulos de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), ya que el SGP y las vasculitis sistémicas como la granulomatosis con poliangeitis, la granulomatosis eosinofílica con poliangeitis o la poliangeitis microscópica no solamente tienen presentaciones clínicas similares, sino que pueden darse conjuntamente en pacientes “doblemente positivos’’8.

Los hallazgos de laboratorio son inespecíficos. Puede existir elevación de marcadores de respuesta inflamatoria, sobre todo si hay vasculitis concomitante. La anemia es frecuente, a menudo hipocrómica y microcítica. El incremento en el BUN y en la creatinina es evidente una vez que se presenta insuficiencia renal aguda y el estudio de la orina es anormal, caracterizado por proteinuria en rango no nefrótico, hematuria macroscópica o microscópica, así como de cilindros hemáticos. Los electrolitos séricos son importantes para evaluar las manifestaciones de la insuficiencia renal que contribuyen a incrementar la morbilidad y la mortalidad, como: hiperpotasemia, hiponatremia y acidosis metabólica.

La radiografía de tórax puede ser normal o bien puede encontrarse alterada, presentando habitualmente infiltrados pulmonares en parches o difusos en los casos de hemorragia pulmonar.

Nuestro paciente además de una clínica compatible, mostró positividad anti-MBG, por lo que cumple claros criterios diagnósticos:

A nivel renal se detectó en la orina sedimento activo, y proteinuria, que a diferencia de lo típicamente descrito, se mostró en rango nefrótico. No obstante, se trató de un síndrome nefrótico bioquímico, dada la ausencia de clínica. Tuvo lugar también un deterioro de la función renal, pues aunque el paciente no presentó oligoanuria, la analítica demostró elevación creatinina y productos nitrogenados en sangre. La insuficiencia renal fue subaguda, de intensidad leve-moderada, y transitoria, ya que tuvo una buena respuesta al tratamiento.

A nivel pulmonar las radiografías detectaron infiltrados compatibles con hemorragia alveolar.

La confirmación definitiva del SGP vino con la detección de Ac anti-MBG en títulos positivos, sin positividad para otros anticuerpos, junto con la confirmación histológica e inmunológica por medio de la biopsia.

3.5. PRONÓSTICO:

Antes del tratamiento existente en la actualidad, el pronóstico era ominoso, falleciendo la mayoría de pacientes por insuficiencia renal o hemorragia pulmonar. Hoy en día, el pronóstico es algo más esperanzador y está estrechamente ligado a la precocidad del diagnóstico y tratamiento. 15,16. Con un manejo adecuado, en torno al 40 al 45% de los pacientes se beneficiarán al remitir su enfermedad o al no progresar a insuficiencia renal terminal. La probabilidad de recuperación es mayor si el inicio del tratamiento se instaura antes de que se presente la oliguria.

No obstante, un importante grupo de pacientes acabará progresando a insuficiencia renal, y precisará recurrir a diálisis o trasplante renal en un periodo variable de entre meses o años.

La morbimortalidad está también relacionada con las complicaciones asociadas al tratamiento.

No hay datos claros sobre la frecuencia con que se dan las recurrencias, no obstante sí queda reflejado en la literatura que la mayoría suelen ser asintomáticas y en caso de ser sintomáticas, generalmente se debe a la presencia concurrente de ANCA positivos. Se han podido relacionar también con el mantenimiento de la exposición a factores ambientales de riesgo17,18.

Entre factores de buen pronóstico se hallan disfunción renal leve, la ausencia de oliguria, y la positividad aislada para ac Anti-MBG, Como factores de mal pronóstico se encuentran la disfunción renal severa al diagnóstico, la oligoanuria mantenida, la necesidad precoz de técnicas de depuración extrarrenal, la presencia de ANCA y la afectación pulmonar concomitante13.

Como marcadores de mal pronóstico en la biopsia encontramos la afectación en semilunas de más de 50% de los glomérulos, existencia de daño túbulo intersticial así como daño fibrótico en lugar de infiltrativo; en todos estos casos hay menos probabilidades de recuperación19.

Nuestro caso, es un ejemplo claro del “paciente con buen pronóstico”: Sin comorbilidad previa, con afectación renal que no requirió hemodiálisis y con pruebas complementarias cuyos resultados también pronosticaban una evolución favorable: títulos bajos de ac anti-MBG, ANCA negativos, y una biopsia renal, sin signos de cronicidad. Además la respuesta al tratamiento fue buena y el paciente contribuyó a mejorar el pronóstico abandonando el hábito de fumar y manteniendo la adherencia al tratamiento.

3.6. TRATAMIENTO:

El tratamiento se basa en sesiones de recambio plasmático para la eliminación de los autoanticuerpos circulantes junto con la aplicación una estrategia inmunosupresora que consiga el cese de la producción de los mismos20, 21, 22,23. Si hay insuficiencia renal grave se deberá recurrir a diálisis renal, valorándose la posibilidad de un trasplante renal futuro.

La plasmaféresis es el método más eficaz para remover los anticuerpos circulantes así como otros mediadores de inflamación. Su aplicación diaria o a días alternos es habitualmente exitosa en un periodo de tiempo de unas dos a tres semanas. No obstante puede continuarse por más tiempo si los niveles de anticuerpos aún son detectables17.

La estrategia de inmunosupresión que se ha visto más eficaz resulta de la combinación de corticoesteroides y ciclofosfamida. Durante los primeros tres días de tratamiento pueden darse pulsos intravenosos de metilprednisolona (15 a 30 mg/kg, con dosis máxima de 1000 mg) seguidos de un tratamiento oral con prednisona (1 mg/kg/día con un máximo de 60-80 mg/dia) y ciclofosfamida (2mg/kg/día). La duración de la terapia no está bien determinada en la literatura, no obstante, generalmente se prolonga unos 3 meses. En torno a la tercera semana de tratamiento suele tolerarse ya una disminución de la dosis de corticoide hasta unos 20mg/dia que se mantendrá 6 semanas, momento en el que progresivamente se seguirá reduciendo.

Se recomienda monitorizar los niveles de ac anti-MBG cada semana durante la plasmaferesis, y después cada dos semanas hasta que los anticuerpos permanezcan negativos al menos en dos ocasiones seguidas. Posteriormente la monitorización pasará a ser mensual hasta los primeros seis meses de tratamiento y tendrá el objetivo de confirmar la remisión así como de detectar posibles recurrencias.

En aquellos casos en los que la monitorización muestre remisión de la enfermedad se recomienda continuar con una terapia de mantenimiento con prednisona y ciclofosfamida por al menos 4 meses. Si por el contrario los títulos de anticuerpos persisten positivos, se recomienda continuar con prednisona aislada o en asociación con azatioprina (1-2 mg/kg/día), en lugar de ciclofosfamida durante un periodo de tiempo de unos 6-9 meses. Otro posible tratamiento alternativo a la ciclofosfamida es el Rituximab24.

El tratamiento debe incluir también medidas preventivas. Por un lado, se deberá aconsejar al paciente evitar factores ambientales perjudiciales. Por otro lado, dada la inmunosupresión a la que será sometido el paciente se recomienda profilaxis frente a Pneumocystis jiroveci con Trimetoprim-sulfametoxazol y frente a infecciones fúngicas orofaríngeas con nistatina. Otras posibles complicaciones asociadas al tratamiento que podrían evitarse mediante una correcta terapia preventiva son la gastritis y la osteoporosis.

Nuestro paciente fue tratado siguiendo las pautas recomendadas. La fase aguda se resolvió de forma favorable y la evolución posterior fue también positiva. No obstante, pese a las medidas profilácticas tomadas, el paciente presentó alguna complicación asociada al tratamiento que gracias a un estrecho seguimiento pudieron ser detectadas y resueltas a tiempo sin comprometer la calidad de vida del paciente.

4. REFLEXIONES FINALES.

La selección de este caso clínico se debe a la belleza intrínseca del mismo, no sólo por lo infrecuente de la entidad, sino también por la forma tan completa y didáctica en la que se presenta y evoluciona. El estudio de un solo paciente permite una revisión completa de la enfermedad ya que se ajusta casi en su totalidad a los datos epidemiológicos y estadísticos descritos en la literatura.

Considero oportuno recalcar que pese a ser una enfermedad

infrecuente, presenta una elevada morbimortalidad por lo que es importante una alta sospecha clínica, un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado e intensivo. Además, la toma de medidas preventivas y el seguimiento periódico del paciente contribuirán a mejorar el pronóstico del mismo.

Por último, resaltar la importancia de la responsabilidad que tiene todo

medico de mantenerse actualizado. La literatura aporta información muy valiosa que permite adelantarnos a los acontecimientos actuando precozmente en beneficio del paciente. No obstante, la realidad no siempre se ajusta a las estadísticas de una forma tan exacta como en el caso presentado, por lo que el médico también ha de saber reaccionar frente a lo imprevisto.

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