Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITETI I MJEKESISE TIRANE
FAKULTETI I SHKENCAVE MJEKËSORE TEKNIKE
DISERTACION DOKTORAL
VEÇORITË MORFOLOGJIKE DHE FUNKSIONALE TË
SPERMATOZOIDËVE SI FAKTORË TË INFERTILITETIT HUMAN
TIRANË, 2014
Udhëheqësi shkencor: Prof.dr. Xheladin Çeka Kandidati: ass.dr. Naser Durmishi
__2__
UNIVERSITETI I MJEKESISE TIRANE
FAKULTETI I SHKENCAVE MJEKËSORE TEKNIKE
DISERTACION DOKTORAL
VEÇORITË MORFOLOGJIKE DHE FUNKSIONALE TË
SPERMATOZOIDËVE SI FAKTORË TË INFERTILITETIT HUMAN
TIRANË, 2014
Miratuar me dt. / / 2014, para Jurisë:
1.
2.
3.
4.
5.
Udhëheqës shkencor: Prof. dr. Xheladin Çeka
__3__
I falemenderohem udhëheqësit tim profesional në proçesin e studimeve të doktoraturës
Prof.dr.sc. Petrit Barës për udhëzimet e pazavëndësueshme gjatë proçesit studimor deri në vetë
mbarimin e disertacionit.
I falemenderohem udhëheqësit tim shkencor Prof.dr.sc. Xheladin Çekës dhe njëherit
mentorit profesional për ndihmën e jashtzakonshme të dhënë gjatë përgaditjes së këtij
disertacioni, për suportin dhe këshillat gjatë zgjedhjes së temës dhe mënyrës së punës deri në
llogaritjen dhe analizën e rezultateve.
Falemnderime të veçanta meriton familja ime, që me suportin e dhënë dhe mirkuptimin e
treguar gjatë orëve të shumta të punës mbi këtë punim më kanë lehtësuar pamasë kryerjen e
detyrës.
__4__
Tabelë e shkurtesave të përdorura
ADN - Acidi Dezoksiribo Nukleik
AMH - (Anti Müllerian Hormone) hormoni antimylerian
AMHr - (Anti Müllerian Hormone Receptor) receptori për hormonin antimylerian
ARN - Acidi Ribo Nukleik
ART - (Assisted reproductive technologies) Teknologjitë e riprodhimit të asistuar -TRA
CBAVD - (Congenital Bilateral Agenesia of Vas Deferens) Mungesë kongjenitale bilaterale e vas deferens
CF - (Cystic Fibrosis) Fibrozë cistike
CNV - (Copy number variations) variacionet e numrit të kopjeve
DFS - (Dysplasia of the Fibrous Sheath) Displazia e kapsulës fibroze
DFS - (Dysplasia of the Fibrous Sheath) Displazioni i mbështjellësit lidhor
EDO - (Ejaculatory Duct Obstruction) Obstruksioni i duktusit ejakulator
ESHRE - (European Society of Human Reproduction and Embryology) Shoqata Evropiane e embriologjisë dhe
riprodhimit njerëzor
FISH - (Fluoroscence In Situ Hibridisation) Fluorescencë in-situ hibridizim
GWAS - (Genome Wide Association Studies) Studimet e asocimeve gjërë gjenomit
hES - (Human embryonic stem cells) Qeliza staminale embrionale njerëzore
HOS - (Hypo-osmotic swelling test) Testi hipo-osmotik i bymimit
HRP - (Human Reproduction Programme) Programi i riprodhimit njerëzor
ICS - (Immotile cilia syndrome) Sindromi diskinetik i cilieve
ICSI - (Intracytoplasmic sperm injection) Injektimi intra citoplazmatik i spermatozoidit-IICS
IM - (immotile): imotilitet (palëvizshmëri e spermatozoidëve)
iPS - (Induced pluripotent stem cells) Qeliza staminale pluripotente te indukuara
IUI - (Intra Uterin Insemination) Inseminimi intra uterin
IVF - (In Vitro Fertilisation) Fertilizimi in vitro
MESA - (Microsurgical epididymal aspiration) Aspirimi mikrokirurgjik epididimal
MIS - (Müllerian inhibiting substance) substanca inhibitore antimyleriane
MTF - (Male Task Force) Forcat me cakun mashkullorë
NOA - (Non-Obstructive Azoospermia) Azoospermia jo-obstruktive
NP - (Non-progressive) jo-progresive (lëvizshmëri e spermatozoidëve)
NSFA - (Non-specific flagellar anomalies) Anomalitë jospecifike flagjelare
OAT - (Oligoasthenoteratozoospermia) Oligoastenoteratozoospermi
PCD - (Primary ciliary dyskinesia) Diskinezia ciliare primare
PESA - (Percutaneous sperm aspiration) Aspirimi perkutan i spermatozoidëve
PGD - (Preimplatation Genetic Diagnostics) Diagnostika gjenetike preimplatuese
PR - (Progressive) progresive (lëvizshmëri e spermatozoidëve)
ROS - (Reactive oxygen species) Radikalet reaktive të oksigjenit
SDF - (Sperm DNA Fragmentation) Fragmentimi i ADN-së spermatike
SRY - (Sex-determining region) fusha e përcaktimit të seksit
SSC - (Spermatogonial stem cells) Qeliza staminale spermagonale
TDF - (Testis-determining factor) faktori i përcaktimit të testeve
TESA - (Testicular sperm aspiration) Aspirimi testikular i spermatozoidëve,
TESE - (Testicular sperm extraction) Ekstrakimi testikular i spermatozoidëve
TMC - (Total motile count) Numri total i spermatozoidëve të lëvizshëm
USP26 - (Ubiquitin-specific protease 26) proteaza 26 ubikuitin specifike
WHO - (World Health Organisation) OBSH Organizata botërore e shëndetësisë
__5__
1. HYRJE
1.1 Përkufizim dhe vështrim i përgjithshëm
Fertiliteti ose infertiliteti human, përkatësisht aftësia e çiftit për të patur fëmijë paraqet
fushën klinike që ndërlidh thellë në bazat e problematikës etiopatologjike vartësinë nga
karakteristikat morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve. Përkufizimi i përgjithshëm i
subfertilitetit dhe infertilitetit është shumë i rëndësishëm për menaxhimin e duhur dhe adekuat të
infertilitetit. Subfertiliti përgjithësisht përshkruan çdo formë të fertilitetit të zvogëluar që
manifestohet me kohë të zgjatur të mos-konceptimit të padëshiruar. Infertiliteti mund të përdoret
si sinonim me sterilitetin, tek i cili shtatzënia spontane ndodh vetëm në mënyrë sporadike.
Indikatori kryesor që tregon perspektivën individuale të arritjes spontane të shtatzënisë, është
koha e padëshiruar e mos-konceptimit, e cila përcakton kategorinë e subfertilitit. Shumica e
shtatzënive ndodhë në gjashtë ciklet e para të mardhënieve seksuale të çiftit në fazën fertile
(80%). Pas kësaj, duhet të supozohet subfertilitet serioz në çdo çift të dytë (10%); edhe pse pas-
12 cikleve të pasuksesshme të-patrajtuara normat e lindjeve të gjalla në mesin e tyre do të arrijnë
në rreth 55% në 36 muajt e ardhshëm. Pas kësaj (48 muaj) ~5% e çifteve janë me infertilitet
definitiv me një shansë gati zero për t'u arritur shtatzëni spontane në të ardhmen. Me moshën,
probabiliteti kumulativ i konceptimit shënon rënie, sepse heterogjeniteti i fertilitetit rritet për
shkak të proporcionit të lartë të çifteve infertile. Nën rrethana të përshtatshme ndjekja bazike e
infertilitetit pas gjashtë cikleve të pasuksesshme me marrëdhënie të fokusuara në arritje të
shtatzënisë, do të i identifikojë çiftet me probleme të rëndësishme të infertilitetit me qëllim për të
shmangur që të dy: nën dhe mbi-trajtimin e infertilitetit, pavarësisht nga mosha. Çiftet me një
prognozë të arsyeshme të mirë (p.sh.: infertiliteti idiopatik-i paqartë) mund të inkurajohen që të
presin sepse edhe me trajtim ata nuk kanë shanse më të mira për konceptim. Të tjerët mund të
përfitojnë nga përdorimi i hershëm i trajtimit me teknologjitë e riprodhimit të asistuar –TRA
(ART-angl.) (1).
Probleme me fertilitetin sot ka çdo i shtati çift, apo rreth 15% e tyre (2). Disa studime
tregojnë përqindje ende më të lartë. Kështu është projektuar se probleme të fertilitetit në dekadën
__6__
e ardhshme do të ketë çdo i treti çift (3). Problemet me infertilitetin befasojnë shumicën e çifteve,
sepse shumica prej tyre nuk ka anamnezë mjekësore që do të tregonte çfarëdo problem
shëndetësor. Studimet mbi shkaqet e infertilitetit tek njerëzit tregojnë se në 40% të rasteve
përgjegjës janë sëmundjet e meshkujve, kurse tek femrat rreth 50%, përderisa në 10% të rasteve
shkaqet janë të paqarta dhe jo plotësisht të shpjeguara. Në 40% të çifteve shkaqet e infertilitetit
janë multiple (4). Përveç shkaqeve të zakonshme të infertilitetit siç janë infeksionet, ndryshimet
anatomike në organet e brendshme riprodhuese, çrregullimet hormonale, plakja biologjike,
gjithnjë më tepër referohen faktorët e mjedisit, dieta, puna me rrezatim radioaktiv, përdorimi i
telefonit celular dhe stresi psikofizik (4, 5).
Shkaqet e azoospermisë tek meshkujt infertil mund të ndahen në tre kategori kryesore:
pretestikulare, testikulare dhe posttestikulare. Shkaqet pretestikulare të azoospermisë
përfaqesohen nga abnormalitetet endokrine, që kanë ndikim negativ në spermatogjenezë
(çregullim sekundar testikular) dhe janë relativisht të rralla. Shkaqet testikulare të azoospermisë
(çregullimi primar testikular) përfshijnë çrregullimet e spermatogjenezës brenda testeve. Shkaqet
posttestikulare të azoospermisë lidhen me disfunksionin ejakulator ose obstruksionet duktale që
pengojne spermën që të arrijë deri tek meatusi uretral dhe mund të identifikohen në përafërsisht
40% të meshkujve të prekur. Përderisa shkaqet pretestikulare dhe posttestikulare të azoospermisë
janë shpesh here të korigjueshme, shkaqet testikulare të azoospermisë në përgjithësi nuk janë;
çregullimi i spermatogjenezës lidhur me varikocellën është një përjashtim i mundshëm (6).
Disfunksioni riprodhues mashkulorë është shkaktar i infertilitetit në gjysmën e rasteve të
çifteve infertile si faktor i veçuar ose kontributiv. Ky fakt bën që vlerësimi sistematik klinik dhe
laboratorik i mashkullit, si dhe aplikimi i strategjive të menaxhimit efektiv të kostos të
përshtatura për nevojat individuale të pacientit, të jenë pjesë vitale e praktikës së trajtimit të
infertilitetit (7,8). Për më tepër, disa çështje shëndetësore janë më të përhapura tek meshkujt
infertil dhe duhet të kërkohen në mënyrë aktive (p.sh.: defiçienca androgjene ose gonadotropike,
kanceri testikular) dhe të shfrytëzohet mundësia për të vlerësuar dhe për të përmirësuar shëndetin
e përgjithshëm dhe në veçanti ate riprodhues. Së fundi, shkaqet gjenetike të infertilitetit
mashkullor duhet të merren parasysh pasi ata mund të kenë implikacione të thella në suksesin e
TRA dhe në shëndetin e pasardhësit, në këtë drejtim një relacion i ngushtë me gjeneticistin klinik
tani është pjesë thelbësore e praktikës moderne të TRA (9).
__7__
Çregullimi primar spermatogjen paraqet term të përbashkët për një grup të shumllojshëm
të çrregullimeve që shfaqen me numër, lëvizshmëri dhe strukturë dhe/ose funksion jonormal. Në
të takojnë dukshëm grupi më i madh i meshkujve infertil, që realisht prek ~ 5% të popullsisë së
përgjithshme. Në dallim nga rastet me dëmtime nga trajtimet e kancerit, insultet vaskulare apo
traumat që janë të qarta, është frustrues fakti për kliniçistët si edhe për pacientët se numri më i
madh i këtyre është i paqartë (idiopatik). Faktorët gjenetik janë gjithnjë më të njohur dhe
identifikimi i tyre është thelbësor në informimin e çifteve për perspektivën e shtatzënisë normale,
transmetimin e infertilitetit dhe/ose sëmurjeve jo-gonadale në pasardhësit (10). Anomalitë
kariotipike (numerike, translokacionet autosomale/inversionet) janë shkaqet më të zakonshme të
vërejtura që rezultojnë me sterilitet apo shkallë të subfertilitetit (11).
Çrregullime të shumta neurologjike ndikojnë në proceset qendrore dhe funksionet
nervore periferike të nevojshme për funksionin normal seksual dhe fertilitetin (12,13). Prirja për
prindëri të moshuar në mesin e meshkujve dhe femrave është evident; përderisa ndikimi i moshës
së femrave në aftësinë riprodhuese është i njohur mirë, efektet negative të plakjes së meshkujve
në shëndetin e gameteve, suksesin riprodhues dhe shëndetin e pasardhësve nuk janë aq të njohura
(14). Ngjajshëm, efektet negative të sëmundjeve të shpeshta si sindroma metabolike, diabeti dhe
çështjeve të tjera shëndetsore lidhur me stilin e jetës, hormonet riprodhuese, funksionin seksual
dhe fertilitetin gjithashtu janë shumë të panjohura (15). Qasjet kirurgjike për korrigjimin e
obstruksioneve të traktit gjenital dhe anomalive kongjenitale theksojnë rolin e rëndësishëm të
kirurgjisë si qasje kosto-efektive për rivendosjen e fertilitetit dhe autonomisë reproduktive të
pacientit (16).
Infertiliteti/steriliteti prek afërsisht një nga gjashtë çifte në mbarë botën. Edhe pse shkaku
mbizotërues mbetet i diskutueshëm, Organizata Botërore e Shëndetsisë (OBSH) raporton se në
39% të rasteve shkaku mund të i referohet patologjisë femërore, në 20% të rasteve është nga
patologjia mashkullore dhe në 26% të rasteve është rezultat i patologjive të përbashkëta nga të dy
pjestarët në çift; megjithatë, në 15% të rasteve shkaku ende mbetet i panjohur. Kështu, inçidenca
e faktorit mashkullorë të infertilitetit në popullatën e përgjithshme është ~7% duke e bërë atë më
të përhapur se diabeti mellitus, ky proporcion pritet të rritet (17). Kjo do të thotë që faktori
mashkullorë kumulativisht bën pjesë në total ose pjesërisht në numrin e përgjithshëm të çifteve
me infertilitet/sterilitet, në 46% të rasteve.
__8__
Vlerësimi i mashkullit infertil përfshin analizat seminale, ekzaminim të tërë anamnestik
dhe fizikal, vlerësimin citogjenetik dhe diagnostifikimin endokrin. Biopsia testikulare indikohet
në rastet e azoospermisë hipergonadotropike dhe obstruktive ose për të përjashtuar neoplazmën
testikulare (17). Për zbulimin e infertilitetit mund të ndihmojë një numër i testeve klinike dhe
laboratorike, por testimi themelor që ndërmerret tek meshkujt infertile është analiza e kualitetit të
ejakulatit (18,19). Udhëzimi për proçedura shtesë diagnostike dhe laboratorike, i duhet
rekomanduar mashkullit kur përqendrimi i spermatozoidëve është më i ulët se 40 milionë
spermatozoidë për mililitër ejakulat, kur ka më shumë se 50% forma të palëvizshme si dhe më
shumë se 50% spermatozoidë me morfologji të parregullt në ejakulat. Analiza e kualitetit të
ejakulatit paraqet kërkim bazik që duhet të bëhet patjetër përpara çfarëdo veprimi në trajtimin e
infertilitetit (20, 21). Të dhënat e edicionit të 5-të të Manualit laboratorik për Gjurmimin dhe
Preparimin e Spermatozoidëve të Njeriut nga OBSH (viti 2010), dhe dorëshkrimit të ndërlidhur
paraqesin për së pari herë vlerat referente spermatike me rëndësi të vaçantë për Andrologjinë në
shekullin e 21-të (22).
Organizata Botërore e Shëndetësisë (OBSH) e ka konsideruar infertilitetin si sëmundje
dhe trajtimin e saj si një të drejtë themelore të njeriut (23). Qëndron pa dyshim fakti se ruajtja e
shëndetit riprodhues dhe parandalimi i dëmtimit të tij është kompleks dhe i shtrenjtë, por është
ende më i shtrenjtë diagnostifikimi dhe trajtimi i infertilitetit (23). Fertiliteti i njeriut është shumë
i kufizuar në qoftë se e krahasojmë atë me specie të tjera. Për këtë janë përgjegjës arsye të
shumta fiziologjike, por edhe dëmtime të mundshme të sistemit riprodhues mashkullorë dhe
femëror gjatë jetës së tyre. Tek çifti me fertilitet mesatar, probabiliteti që qeliza vezë të
fekondohet gjatë ekspozimit me spermatozoid është rreth 80%, por deri në termin e pritur të
menstruacionit afërsisht gjysma e vezëve të fekonduara (embrioneve) abortohen (24). Për shkak
të këtij fakti proçedurat e suksesshme të Teknikave të Riprodhimit të Asistuar (TRA; angl. ART-
Assisted Reproductive Technologies) janë bërë arsye e kënaqësisë si për mjekët ashtu edhe për
çiftet e martuara të cilët dëshirojnë të bëhen prindër.
Infertiliteti mashkullor ka një gamë të gjerë shkaqesh, megjithatë në mjedise të caktuara
ekzistojnë qasje efektive për të inicuar, rivendosur ose për të ruajtur fertilitetin natyrorë. TRA më
shpesh të përdorura janë IUI - inseminimi intra-uterin (angl. Intra Uterin Insemination / futja e
ejakulatit të burrit/partnerit në mitër); IVF- fertilizimi in vitro (angl. In Vitro Fertilisation -
__9__
fertilizimi jashtë trupor) dhe IICS - Injektimi intracitoplazmatik i spermatozoidit- (angl. ICSI
Intracytoplasmic sperm injection) (25). Sidoqoftë zhvillimi më i spikatur në 20 vitet e fundit ka
qenë në fushën e Teknologjive të Riprodhimit të Asistuar TRA, sidomos IICS. Metoda e fundit
(IICS/angl.ICSI), që mundëson një tejkalim jashtëzakonisht efektiv të proçeseve natyrore,
paraqet mundësinë që një spermatozoid i vetëm i marrur nga cilado pjesë e traktit riprodhues, në
kushte in vitro shpesh me sukses të fekondon ovocitin. Kjo ka mundësuar që shumë meshkuj
paraprakisht steril të bëhen prindër të fëmijëve të shëndetshëm. Megjithatë, të kuptuarit tonë të
gjenetikës dhe shkaktarve nga mjedisi që shkaktojnë infertilitetin mashkullor ka ngecur pas
këtyre përparimeve teknologjike, ashtu që ende për një pakicë të konsiderueshme nuk ekzistojnë
opsione të tjera përveç se adoptimi, donacion i spermatozoidëve ose braktisja e aspiratave të tyre
për një familje (9).
Fusha e infertilitetit mashkullor ka përjetuar përparim të madh, por në shumicën e rasteve
patofiziologjia mbetet e pandriçuar, kështu ngelim të paaftë të japim diagnozë të saktë apo terapi
për të rivendosur fertilitetin natyrorë dhe si pasojë duhet të mbështetemi në TRA. Punë e madhe
ende mbetet për t'u bërë në identifikimin e faktorve përgjegjës të mundshëm gjenetikë dhe
mjedisorë. Qasjet e reja diagnostike dhe terapeutike duhet të vlerësohen thelbësisht përmes
studimeve klinike të projektuara mirë. Kjo është më e rëndësishme në mjekësinë reproduktive ku
raportet empirike dhe ato anekdotike duket se gati kanë zënë vend (9). Në proçedurat
laboratorike, testimi i spermatozoidëve mbetet themeli i vlerësimit, mirëpo implementimi i
këtyre proçedurave në vende të ndryshme është sfidë e veçantë. Mvarshmëria në mes
morfologjisë, motilitetit, ndërveprimit të spermatozoidëve me ovocitin dhe rezultateve
reproduktive janë evidente, megjithatë në klinikë testimi in vitro i spermatozoidëve nuk është
mjaft i përdorur (26).
__10__
1.2 Epidemiologjia
Studimi i parë lidhur me infertilitetin është publikuar në Skoci, Edinburgh më 1866 nga
Matthews Duncan. Libri i tij Fecundity, Fertility and Sterility ka qenë i pari dhe deri në kohërat e
fundit i vetmi studim i bazuar në infertilitet të populacionionit (27). Fatkeqësisht ekzistojnë
shumë pak të dhëna kombëtare mbi shtrirjen e infertilitetit (28).
Infertiliteti/steriliteti prek afërsisht një nga gjashtë çifte në mbarë botën. Edhe pse shkaku
mbizotërues mbetet i diskutueshëm, Organizata Botërore e Shëndetsisë (OBSH) raporton se në
39% të rasteve shkaku mund të i referohet patologjisë femërore, në 20% të rasteve është nga
patologjia mashkullore dhe në 26% të rasteve derivohet nga patologjia e përbashkët nga të dy
pjestarët në çift; megjithatë, në 15% të rasteve shkaku ende mbetet i panjohur. Kështu, inçidenca
e faktorit mashkullorë të infertilitetit në popullatën e përgjithshme është ~5-7% duke e bërë atë
më të përhapur se diabeti mellitus, ky proporcion pritet të rritet (10,17). Kjo do të thotë që
kumulativisht në numrin e përgjithshëm të çifteve me infertilitet/sterilitet, në 46% të rasteve bën
pjesë në total ose pjesërisht faktori mashkullorë. Përveç arsyeve të zakonshme të infertilitetit siç
janë infeksionet, ndryshimet anatomike në organet e brendshme riprodhuese, çrregullime
hormonale, plakja biologjike, gjithnjë më tepër referohen faktorët e mjedisit, dieta, puna me
rrezatim radioaktiv, përdorimi i telefonit celular dhe stresi psikofizik (4, 5).
Shkaqet e azoospermisë tek meshkujt infertil mund të ndahen në tre kategori kryesore:
pretestikulare, testikulare dhe posttestikulare. Shkaqet pretestikulare të azoospermisë
përfaqesohen nga abnormalitetet endokrine që kanë ndikim negativ në spermatogjenezë
(çregullim sekondar testikular), që janë relativisht të rralla. Shkaqet testikulare të azoospermisë
(çregullimi primar testikular) përfshijnë çrregullimet e spermatogjenezës brenda testeve dhe
përbën më tepër se gjysmën e meshkujve të prekur. Shkaqet posttestikulare të azoospermisë
lidhur me disfunksionin ejakulator ose obstruksionet duktale që pengojnë ejakulatin të arrijë deri
tek meatusi uretral mund të identifikohen në përafërsisht 40% të meshkujve të prekur. Ndonëse
shkaqet pretestikulare dhe posttestikulare të azoospermisë janë shpesh herë të korigjueshme,
shkaqet testikulare të azoospermisë në përgjithësi nuk janë të tilla (6).
__11__
Çregullimi primar testikular (spermatogjen) paraqet term të përbashkët për një grup të
shumllojshëm të çrregullimeve që shfaqet me numër, lëvizshmëri dhe strukturë dhe/ose funksion
jonormal të spermatozoidëve. Në të takojnë dukshëm grupi më i madh i meshkujve infertil. Në
dallim nga rastet me etiologji të njohur, numri më i madh i këtyre është i paqartë (idiopatik). Pasi
që tani më janë gjithnjë më të njohur faktorët gjenetik, identifikimi i tyre është thelbësor në
informimin e çifteve lidhur me perspektivën për shtatzëni normale, transmetimin e infertilitetit
dhe/ose sëmurjeve jo-gonadale në pasardhësit (10). Ashtu, anomalitë kariotipike (numerike,
translokacionet autosomale/inversionet) paraqesin shkaqet më të zakonshme të vërejtura që
rezultojnë me sterilitet apo shkallë të subfertilitetit (11). Prevalenca e anomalive kariotipike është
e lartë; ~7% e meshkujve me çregullime spermatogjenike dhe ~14% e atyre me azoospermi (11).
Përderisa frekuenca e aberacioneve kromosomale në popullatën e përgjithshme është përafërsisht
0.6% (29) tek meshkujt që manifestojnë infertilitet raportohen vlera mes 2-14% (30).
Figura 1. Frekuenca e ‘faktorit
mashkullorë të infertilitetit’ si
përqindje nga çiftet e gjurmuara
për infertilitet. (Të dhëna nga
Collins et al, 1983; Cates et al,
1985; Hull et al, 1985a; Haxton
and Black, 1987; Randall and
Templeton, 1991; Thonneau et al,
1991; Schmidt et al, 1995).
Studjimet në kolonat e zeza janë
ata tek të cilat faktori mashkullorë
ka qenë kategori diagnostike e
përvetshme më e shpeshtë (28).
Edhe pse infertiliteti është relativisht i shpeshtë, realisht është shumë e vështirë të
përcaktohet kontributi relativ i partnerit mashkull, duke patur parasysh vështirësitë e thella të
cilat ekzistojnë në diagnostikimin e saktë të infertilitetit mashkullorë. Shumica e studimeve që
kanë tentuar të vlerësojnë etiologjinë e infertilitetit kanë përdorur kriteret konvencionale të
kualitetit të spermatozoidëve, të shpallur nga Organizata Botërore e Shëndetësisë (OBSH, 1980,
1987, 1992b). Edhe pse me rëndësi të madhe, këto kritere janë me vlere të kufizuar diagnostike
__12__
(31). Megjithatë, një fakt i përbashkët që paraqitet është se, duke përdorur teknikat diagnostike
që janë në dispozicion, faktori mashkullorë i infertilitetit në shumicën e studimeve është
kategoria e përvetshme më e shpeshtë diagnostike (Figura 1.)(28).
Për më tepër, përparimet e kohëve të fundit në të kuptuarit tonë të shkaqeve të
infertilitetit mashkullor, veçanërisht në fushën e problemeve gjenetike, tregojnë se ky klasifikim
tani më ka nevojë për rishikim (32, 33). Frekuencat relative të kategorive kryesore diagnostike
janë treguar në figurën 2., duke përdorur të dhënat e marra nga një studim i OBSH të >8500
çifteve nga 33 qendra të 25 vendeve, nga të cilët 71% i kanë plotësuar kriteret e diagnozës (34).
Mund të shihet se kategoria më e madhe e përvetshme ‘diagnostike’ e meshkujve është kategoria
me anomali seminale të shkakut idiopatik (të panjohur). Përtej kësaj, varikocela ka qenë
patologji relativisht e shpeshtë, si edhe infeksionet e gjëndrave akcesore mashkullore; përderisa,
shkaqet sistemike, jatrogjene dhe endokrine kanë qenë shumë të rralla. Është e rëndësishme të
shënohet se një numër i faktorëve të përgjithshëm epidemiologjik kanë ndikim në fertilitetin e
çifteve. Shembuj të tillë përfshijnë moshën; ka prova të qarta se mosha e partneres femër është
përcaktues kryesor i fertilitetit (35, 36), megjithëse ndikimi i moshës së meshkujve është më pak
i sigurt. Pirja e duhanit nga të dy partnerët është shumë i rëndësishëm, ka dëshmi se duhanpirësit
kanë koncentracion më të ulët të spermatozoidëve se sa jo-duhanpirësit (35,37,38,39). Faktorët e
profesionit, mjedisit dhe ata gjenetik mund të jenë gjithashtu shumë të rëndësishëm.
__13__
Epidemiologjia dhe etiologjia e infertilitetit mashkullorë
Infertiliteti është gjendje e shpeshtë dhe shqetësuese, ku problemet e partnerit mashkullor
paraqesin grupin më të shpeshtë të veçuar të shkaqeve (~53 %). Megjithatë, vështirësitë e
mëdhaja që ekzistojnë në diagnostikimin e saktë dhe kuptimplotë të disfunksionit riprodhues
mashkullor e komplikojnë të kuptuarit tonë të epidemiologjisë dhe etiologjisë të infertilitetit
mashkullor. Kjo është çështje e rëndësishme sepse trajtimi i saktë kërkon, si bazë të saj, diagnozë
të saktë. Duhet të shpresohet se prezenca e trajtimeve efektive, si koncepcioni i asistuar dhe
fertilizimi i mikroasistuar, nuk do ti pengojnë përpjekjet për të diagnostikuar, kuptuar dhe
përfundimisht për të parandaluar infertilitetin mashkullor (28).
Figura 2. Proporcion i çifteve me diagnozë mashkulli dhe shpërndarja e diagnozave në 6400 çifte të investiguara në
përputhje me guidelinjet e Organizatës Botërore të Shëndetsisë. Grupimi më i madh i diagnozave të mashkullit, duke
numëruar 25.3% të rasteve, kanë qenë të etiologjisë idiopatike (Data from Comhaire et al, 1987) (28).
__14__
1.3 Etiologjia
Problemet me infertilitetin befasojnë shumicën e çifteve, sepse pjesa më e madhe e tyre
nuk kanë anamnezë mjekësore e cila do të tregonte çfarëdo problem shëndetësor. Përveç arsyeve
të zakonshme të infertilitetit siç janë infeksionet, ndryshimet anatomike në organet e brendshme
riprodhuese, çrregullime hormonale, plakja biologjike, gjithnjë më tepër referohen faktorët e
mjedisit, dieta, puna me rrezatim radioaktiv, përdorimi i telefonit celular dhe stresi psikofizik (4,
5).
Disfunksioni riprodhues mashkulorë është shkaktar i infertilitetit në gjysmën e rasteve të
çifteve infertile si faktor i veçuar ose kontributiv. Çregullimi primar spermatogjen paraqet term
të përbashkët për një grup të shumëllojshëm të çrregullimeve që shfaqet me numër, lëvizshmëri
dhe strukture dhe/ose funksion jonormal të spermatozoidëve. Në të takojnë dukshëm grupi më i
madh i meshkujve infertil, që realisht prek ~ 5% të popullsisë së përgjithshme. Në dallim nga
rastet me dëmtime nga trajtimet e kancerit, insultet vaskulare apo traumat që janë të qarta, është
frustrues fakti për kliniçistët si edhe për pacientët se numri më i madh i këtyre është i paqartë
(idiopatik). Faktorët gjenetik janë gjithnjë më të njohur dhe identifikimi i tyre është thelbësor në
informimin e çifteve për perspektivën për shtatzëni normale, transmetimin e infertilitetit dhe/ose
sëmurjeve jo-gonadale të pasardhësve (10). Anomalitë kariotipike (numerike, translokacionet
autosomale/inversionet) janë shkaqet më të zakonshme të vërejtura dhe rezultojnë me sterilitet
apo shkallë të subfertilitetit (11).
Çrregullime të shumta neurologjike ndikojnë në proceset qendrore dhe funksionet
nervore periferike të nevojshme për funksionin normal seksual dhe fertilitetin (12). Prirja për
prindëri të moshuar në mesin e burrave dhe grave është evident; përderisa ndikimi i moshës së
femrave në aftësine riprodhuese është i njohur mirë, efektet negative të plakjes së meshkujve në
shëndetin e gameteve, suksesin riprodhues dhe shëndetin e pasardhësve nuk janë aq të njohura
(14). Ngjajshëm, efektet negative në hormonet riprodhuese, funksionin seksual dhe fertilitetin të
sëmundjeve të shpeshta si sindroma metabolike, diabeti dhe çështjeve të tjera shëndetsore lidhur
me stilin e jetës gjithashtu janë shumë të panjohura (15).
Shkaqet e ndryshimeve morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve tek meshkujt
infertil mund të ndahen në tre kategori kryesore: para-testikulare, testikulare dhe post-testikulare.
__15__
Shkaqet para-testikulare të azoospermisë përfaqsohen nga abnormalitetet endokrine që
kanë ndikim negativ në spermatogjenezë (çregullim sekondar testikular) dhe janë relativisht të
rralla. Shkaqet testikulare të azoospermisë (çregullimi primar testikular) përfshin çrregullimet e
spermatogjenezës brenda testeve. Shkaqet posttestikulare të azoospermisë lidhur me
disfunksionin ejakulator ose obstruksionet duktale që pengojne ejakulatin që të arrijë deri tek
meatusi uretral mund të identifikohen në përafërsisht 40% të meshkujve të prekur. Ndërsa
shkaqet pretestikulare dhe posttestikulare të azoospermisë janë shpesh herë të korigjueshme,
shkaqet testikulare të azoospermisë në përgjithësi nuk janë; çregullimi i spermatogjenezës lidhur
me varikocellën është një përjashtim i mundshëm (6).
1.3.1 Shkaqet para-testikulare
Faktorët para-testikular u referohen kushteve që pengojnë suportin e nevojshëm të
testeve, këtu përfshihen gjendjet e stimulimit të pamjaftueshëm hormonal dhe statusit të dobët të
shëndetit të përgjithshëm(38). Sipas të dhënave nga Comhaire et al, 1987 (28) paraqitet tek
~20% të rasteve me infertilitet të diagnostikuar mashkullor.
Nga shkaktarët më të shpeshtë, mund të përmenden:
o Hipoganadizmi hipogonadotropik me arsye të ndryshme si mbipesha e cila e rrit rezikun
ndaj hipogonadizmit hipogonadotropik në mënyrë indirekte ndikon në hipotalamus duke
ndryshuar çlirimin e hormonit -GnRH (gonadotropin-releasing hormone) (38,40).
o Alkoholi dhe substancat stimulative si kafeja, sedativët, halucinogenët, delirantët,
psikodelikët, nootropët, steroidët, kanabisi dhe të ngjajshme.
o Medikacionet e llojit që atakojnë spermatogjenezën si kemoterapia, steroidët anabolik,
spironolaktoni, cimetidina, të llojit si phenitoina që ul nivelin e FSH, ose që ulin
lëvizshmërinë e spermatozoidëve si sulfasalazina dhe nitrofurantoina.
o Biçiklizmi i sforsuar (41), kalërimi.
o Anomalitë kromosomale si translokacioni sipas Robertson.
o Pirja e duhanit rrit për rreth 30% mundësitë për infertilitetit. Gjithjë e më tepër evidenca
paraqiten që dëshmojnë ndikimin e produkteve të dëmshëm të duhanit që mbysin
__16__
spermatozoidët (42,43). Pirja e duhanit rrit ingestimin e kadmiumit, pasi që bima e
duhanit i absorbon metalet. Kadmiumi duke qenë kimikisht shumë i ngjashëm me zinkun,
mund të zëvendësojë atë në strukturën e ADN polimerazës, e cila luan një rol të
rëndësishëm në prodhimin e spermatozoidëve. Zavendësimi i zinkut nga kadmiumit në
ADN polimerazë mund të jetë jashtzakonisht i dëmshmëm për testet (44).
o Dëmtimet e ADN-së: variacionet e zakonshme të trashëguara në gjenet që kodojnë
enzimet përgjegjëse për riparimin e gabimeve në replikacionin e ADN-së shoqërohen me
rrezik të rritur të dëmtimit të ADN-së spermatike dhe infertilitetit mashkullor (45). Me
rritjen e moshës së meshkujve ka një rënie proporcionale në cilësinë e spermatozoidëve
që ngjan për shkak të dëmtimeve të ADN-së (46). Këto rezultate sugjerojnë se dëmtimet
e ADN-së janë faktor i rëndësishëm në infertilitetin mashkullor.
1.3.2 Shkaqet testikulare
Faktorët testikularë të infertilitetit kanë të bëjnë me gjendjet kur testet prodhojnë
spermatozoidë me kuantitet dhe/ose kualitet të ulët përkundrazi stimulimit adekuat hormonal.
Disa nga faktorët shkaktar më të shpeshtë mund të jenë:
Varikocela
Përkufizohet si dilatacion jonormal i venëve skrotale e cila mund të gjendet ne 15% të
rasteve në popullatën e përgjithshme dhe përafërsisht në 40% të meshkujve infertil. Numër i
madh i të dhënave nga modelet eksperimentale klinike dhe animale kanë vërtetuar efektet
negative të varikocelës në spermatogjenezë (47). Refluksi venoz dhe rritja e temperaturës
testikulare si duket luajnë rol të rendësishëm në disfunksionin testikular të shkaktuar nga
varikocela, megjithëse mekanizmi i saktë patofiziologjik nuk është ende i sqaruar në tërësi.
__17__
Çrregullimet idiopatike
Përbëjnë grupin më të madh të meshkujve të diagnostikuar infertil duke numëruar 25.3%
të rasteve sipas të dhënave nga Comhaire et al, 1987 (28). Supozohet që ky fakt të jetë pasojë e
defekteve në spermatogjenezë dhe anomalive gjenetike që mbeten kryesisht të panjohura. Deri
kohëve të fundit, testi i vetëm gjenetik i përdorur në diagnostikimin e infertilitetit mashkullor ka
patur për qëllim zbulimin e pranisë së mikrodelecioneve në krahun e gjatë të kromozomit Y
dhe/ose anomalitë kromozomale. Defekte të ndryshme të tjera mono-gjenike ose poligjenike janë
propozuar të jenë të përfshirë në ekzaminimin e fertilitetit mashkullor. Megjithatë, efektet e tyre
etiologjike shpesh herë mbeten të paprovuar. Hovi i kohëve të fundit në zhvillimin e teknologjive
të bazuara në studimet e asociacioneve gjërë gjenomit (GWAS) të modeleve të miut mund të
ndihmojnë në këtë proces. Me ndihmën e modeleve knockout të miut, të paktën 388 gjene janë
treguar të jenë të lidhur me spermatogjenezën te minjtë. Megjithatë, shpesh herë problemet lindin
kur këta informacione përkthehen nga minjtë tek njerëzit (48).
Përkundër përpjekjeve të konsiderueshme gjatë dekadës së fundit, shkaqet gjenetike të
çregullimit spermatogjenik ngelin ende kryesisht të panjohur. Vlerësohet që më shumë se 2300
gjene luajnë rol në spermatogjenezë (49). Teorikisht infertilitetin mashkullor mund të shkaktojnë
mutacionet në secilin nga këto gjene. Vetëm disa nga këto gjene janë gjurmuar tek njerëzit, dhe
për shumicën e variacioneve të zbuluara nuk mund të demonstrohet lidhshmëria për infertilitet.
Me përdorimin e modeleve të mijve knockout, për 388 gjene tanimë është vërtetuar të jenë të
ndërlidhur me spermatogjenezën, mirëpo përkthimi i këtyre rezultateve tek njerëzit duhet të
bëhet me kujdes. Një arsye për këtë kujdes është se një pjesë e madhe e infertilitetit mashkullor
tek njerëzit nuk është shkaktuar nga mutacione monogjenike homozigotike me përjashtim të
rasteve të përcaktuara mirë si globozoospermia. Fakti që në fertilitetin mashkullor janë të
përfshira mijëra gjene, bën të mundur që kombinime të panumërta të ndryshimeve heterozigotike
ose faktorve të rrezikut të mund të shkaktojnë infertilitetin mashkullor. Kështuqë diagnoza
molekulare e infertilitetit do të jetë e vështirë me teknologjitë në dispozicion. Tendenca e kohëve
të fundit në zhvillimin e teknologjive të bazuara në studimin e asociacioneve gjërë gjenomit
(GWAS) të modeleve të miut janë shpresëdhënëse. Përveç kësaj, epigjenetika ka krijuar një
drejtim premtues në fushën e infertilitetit mashkullor. Zhvillimi i një modeli njerëzor të
përshtatshëm in vitro për spermatogjenezën gjithashtu do të jetë i dobishëm (48).
__18__
Përcaktuesit gjenetike të fertilitetit mashkullor mund të definohen si kushtet gjenetike të
nevojshme për të krijuar një individ të shëndoshë mashkullor të aftë për të mbarsuar një individ
femër permes marrëdhënieve. Të ndërlidhura me të gjitha këto hapa zhvillimor të definuar mirë
janë spermatogjeneza, spermiogjeneza, ejakulacioni, si dhe aftësitë fizike, mendore dhe ata
psikologjike që mundësojnë seksin korrekt dhe funksional. Klasifikimi tradicional i faktorve
gjenetike të infertilitetit mashkullor është i bazuar në praninë ose mungesën e aberacioneve
kromozomale ose defekteve monogjenike (49).
Mes anomalive të ndryshme të ADN-së që mund të jenë të pranishëm në gametin
mashkullor, fragmentimi i ADN-së është më i shpeshti, veçanërisht tek subjektët infertil. Tani
më ekzistojnë dëshmi konsistente që spermatozoidi i cili përmban ADN të fragmentuar mund të
jetë i gjallë, i lëvizshëm, morfologjikisht normal dhe të jetë i aftë që të fekondoje ovocitin.
Ekzistojnë gjithashtu dëshmi se ovociti është i aftë të riparoje dëmtimet e ADN-së, megjithatë,
gjërësia e këtij riparimi mvaret nga lloji i dëmtimit të ADN-së në spermatozoid, aq sa edhe nga
cilësia e ovocitit. Kështu që është e rëndësishme të kuptohen pasojat e mundshme të
fragmentimit të ADN-së spermatike (SDF) për zhvillimin e embrionit, implantimin, rezultatin e
shtatzënisë dhe shëndetin e pasardhësit të konceptuar, nga mënyra e natyrshme dhe nga
teknologjitë e riprodhimit të asistuar (ART) (50).
Mekanizmat që gjenerojnë fragmentimin e ADN-së
SDF mund të gjenerohen në testis, ose mund të ndodhin si pasojë e lëndimeve të
ndryshme pas spermiogjenezës dhe gjatë transportit në traktin gjenital mashkullorë. Me rëndësi
për teknologjitë e reprodukcionit të asistuar (ART), SDF ndodh pas ejakulimit kur
spermatozoidët janë të privuar nga plazma seminale dhe inkubohen in vitro për një kohë të
shkurtër (51).
Fragmentimi i ADN-së të qelizave embrionale në diferencim mund të ndodhë në testis si
pjesë e procesit të apoptozës (që njihet si teoria e apoptozës abortive) ose gjatë kompaktimit të
kromatinës, dhe në veçanti gjatë zëvendësimit të histonevet nga protaminat (teoria e maturacionit
të dëmtuar). Pas lirimit nga testet, stresi oksidativ besohet të jetë mekanizmi kryesor përgjegjës
për ngjarjen e fragmentimit të ADN-së si dhe oksidimi bazik i ADN-së (50).
Aberacionet kromozomale që rezultojnë me infertilitet ose subfertilitet mashkullor
Më së shpeshti janë zbuluar për shkak të problemeve të infertilitetit (48):
__19__
(i) aberacionet numerike të kromozomeve të seksit, të tilla si 47XXY; 46XY/47XXY;
45X/46XY; 47XYY dhe variante që janë rezultat i mosndarjes mejotike gjatë gametogjenezës,
në rast të mozaicizmit, të mosndarjes mitotike në embrionin e hershëm. Këta paraqiten de novo
dhe mund të diagnostikohen me kariotipizim konvencional ose fluorescencë in-situ hibridizim
(FISH). Zakonisht, këto pacientë paraqiten me fenotip mashkullor, por kanë azoospermi jo-
obstruktive ose oligoastenoteratozoospermi (OAT).
(ii) 46XX meshkuj me gjini të kundërt janë zakonisht rezultat i kalimit të pabarazuar në mes
bivalentëve XY pranë regjionit pseudoautosomal gjatë mejozës mashkullore. Fenotipi është
sikur-Klinefelter që paraqitet me azoospermi jo-obstruktive. Ky aberacion paraqitet de novo.
Kariotypizimi konvencional do të tregojë kariotip femëror, për ate do të jenë të domosdoshme
FISH dhe teknologji të tjera molekulare për të përcaktuar diagnozën e saktë.
(iii) Y-anomalitë kromozomale strukturore si 46X, (Y) në konfiguracionin jo-mozaik ose
translokacionet mes kromozomit Y dhe ndonjë kromozomit autosomal mund të rezultojë me
ndryshim të seksit, azoospermi ose OAT në përputhje me rajonin e Y kromozomit i cili është i
përfshirë ose fshirë. Ata janë zakonisht de novo, ashtu që kariotipizimi i kompletuar me FISH
dhe studimet molekulare mundësojnë diagnozë të saktë.
(iv) translokacionet Robertsoniane dhe translokacionet reciproke të balancuara autosomale që
ndërveprojnë me mejozën normale dhe kështu mund të rezultojnë me OAT tek meshkujt, edhe
pse kjo është ende e paparashikueshme dhe e paqartë. Këto anomali mund të paraqiten de novo,
por shpesh janë të trashëguara nga njëri prind. Kariotipizimi konvencional në shumicën e rasteve
do ta zbulojë anomalinë. Teknologjia FISH do të jetë e nevojshme për të përcaktuar rastet
kufitare, por translokacionet e mundshme të fshehta mund të gabohen po që se nuk përdoren
hetimet subtelomerike FISH. Paraqitja e teknologjisë FISH ka mundësuar studimin e ndarjes së
kromozomeve të involvuar tek spermatozoidët.
(v) Yq11 mikrodelecionet zakonisht nuk vërehen me kariotipizim konvencional ose me FISH. Në
këtë rast, është e domosdoshme të përdoren teknikat molekulare për të gjet delecionin për të
karakterizuar shkallën e delecionit të gjeneve të përfshira. Ashtu siç zvogëlohet numri i
__20__
spermatozoidëve po ashtu rritet numri mesatar i aberacioneve kromozomale. Gjithashtu, më
shumë aberacione numerike të kromozomeve seksuale ngjajnë në azoospermi, kurse më shumë
aberacione strukturore kromozomale ngjajnë në OAT (Tabela I) (52). Yq11 delecionet janë më të
shpeshta në azoospermi kurse më të rralla në OAT. Tek meshkujt me azoospermi shtrirja e
delecionit (AZFa, b, c) mund të ndihmojë të parashikohet nëse spermatoidi do të gjenden në
biopsitë e testeve. Gjenet e njohura në regjionin AZF të tilla si RBMY, DAZ, CDY, PRY,
USP9Y, DBY dhe UTY duket se luajnë rol në spermatogjenezë duke rregulluar ekspresionin e
gjeneve dhe translacionin e ARN (53).
Tabela I. Inçidenca e abnormaliteteve kromozomale (%) tek meshkujt oligospermik dhe azoospermik në krahasim
me të posalindurit (Të dhënat e nxjerruna nga Van Assche et al., 1996.(52) Abnormalitete Kategoria
kromozomale ___________________________________________________________________
meshkuj infertil Oligozoospermia Azoospermia të posalindur (n = 7876) (n = 1701) (n = 1151) (n = 94 465)
____________________________________________________________________________________________
Autosomet 1.3 3.0 1.1 0.25 Sex kromosomet 3.8 1.6 12.6 0.14
Total 5.1 4.6 13.7 0.39
____________________________________________________________________________________________
Defektet monogjenike
Defektet monogjenike luajnë rol në infertilitetin mashkullor dhe shpesh herë shkaktojnë
probleme tjera të asocuara:
(i) defekte monogjenike që shkaktojnë diferencim jonormal seksual dhe spermatogjenzë
jonormale:
- Sindromi i kanalit persistent Müllerian për shkak të hormonit antimüllerian (AMH) ose
defiçencës së receptorit për hormonin antimüllerian (AMHR);
- defiçenca e sintezës së testosteronit për shkak të defiçencës së enzimit në procesin
shumhapësh të sintezës së testosteronit nga kolesteroli;
- 5-α-reduktazë defiçenca ku nga testosteroni nuk krijohet aspak dihidrotesterosteron i
nevojshëm për të vepruar në receptorët androgjen;
- defekte të receptorve për LH, që ndalon veprimin normal të LH.
Këto defekte që të gjitha janë të rralla autosomale recesive, me përjashtim të sindromit të
rezistencës androgjenike i cili është X-i lidhur dhe më i zakonshëm me frekuencë prej 1:60 000
(54). Këto kushte krijojnë fenotipe të ndryshëm (nga mashkull deri në fenotip të paqartë dhe
__21__
madje edhe fenotip femër) me disgjenezë gonadale dhe si pasojë azoospermi në shumicën e
rasteve. Mvarësisht nga fenotipi, këta individë do të rriten si femrat apo meshkuj; në qoftë se ato
janë rritur si meshkuj, inseminimi me donor mund të ju ndihmojë të tillëve që të kenë fëmijë.
(ii) defekte monogjenike që shkaktojnë hipogonadizëm të kthyeshëm dhe azoospermi:
Defiçenca e hormonit luteinik, hipogonadizmi idiopatik hipogonadotropik dhe sindroma
Kallmann të gjithë shkaktojnë hipogonadizëm dhe azoospermi. Të gjitha këto defekte mund të
rikthehen me trajtim adekuat hormonal (55). Përveç sindromës Kallman X-të lidhur e cila ka
frekuencë prej 1:10 000, këto defekte janë të rralla (56).
(iii) defektet monogjenike që rezultojnë me parametra jonormal spermatik tek meshkujt me
fenotip normal:
Diskinezia primare ciliare dhe mungesa kongjenitale bilaterale e vas deferens (CBAVD)
për shkak të mutacioneve në gjenin CFTR janë që të dyja autosomale recesive dhe paraqiten me
astenozoospermi (spermatozoid imotil), ose azoospermi obstruktive (57,58).
(iv) sëmundjet monogjenike që rezultojnë me parametër jonormal spermatik dhe probleme të
asocuara të cilat lejojnë marrëdhënie normale dhe prindërim:
Për shembull, sëmurja Kennedy apo atrofia e muskulaturës kurrizore bulbare që është nje
sëmurje X-e lidhur që ndodh me një frekuencë 1:50 000, dhe rezulton nga një defekt i recep-
torëve androgjen për shkak të përsëritjes së rritur të kopjeve të trinukleotidit CAG (59). Distrofia
miotonike është një sëmundje muskulore autosomale dominante që ndodh me frekuencë 1:8000,
si rezultat i një zgjerimi të CTG në regjionin 3’ të DMPK-gjenit (60). Përveç kësaj, si rezultat i
përmirësimit të terapisë, fibroza cistike që paraqet një sëmundje autosomale recesive të
mushkërive dhe pankreasit që ndodh me frekuencë 1:2500 nuk është më vdekjeprurëse, në
moshë të re dhe të rriturit e rinj nuk kanë nevojë për ndihmë për reprodukim. Në shumicën e
këtyre rasteve, në qoftë se spermatozoidët janë të pranishëm, kur të jetë e nevojshme mund të ju
ofrohet çifteve ICSI dhe diagnostika gjenetike preimplatuese (PGD).
(v) sëmundjet monogjenike që rezultojnlë me sub-ose infertilitet për shkak të problemeve të
rënda të asocuara, përfshirë defiçitet intelektuale:
__22__
Këto përfshijnë Laurence-Moon-Biedl sindromën, Prader Willi sindromën, Aarskog
sindromën, sindromën Beckwith-Wiedemann, Noonan sindromën, adrenomieloneuropatinë dhe
të tjera (61).
(vi) sëmundjet mitokondriale për shkak defektit në gjenet nukleare ose mitohondriale mundet
gjithashtu të luajnë rol në infertilitet duke ndikuar në lëvizshmërinë e spermatozoidëve (61).
Infertiliteti mashkullor i shkaktuar nga defekti gjenetik do të jetë gjithmonë kongjenital
në kuptimin se defekti është i pranishëm që nga koncepcioni si një anomali e trashëguar apo de-
novo në nivel kromozomal ose të ADN-së. Edhe pse shumë gjëra janë të njohura në lidhje me
diferencimin e seksit dhe spermatogjenezës, ende mbeten shumë pyetje të paqarta. Në ndërkohë
është me rëndësi që të jemi të vetëdijshëm për klinikën e mekanizmave të njohur, veçanërisht
nëse trajtimi kauzal mund të rikthej situatën. Kujdes gjithashtu duhet kushtuar gjendjeve të cilat
mund të trajtohen me ICSI, por mund të rezultojë në probleme serioze gjatë shtatzënisë (aborte)
ose në lindje (çrregullimet kromozomale ose monogjenike) (Tabela II). Sot, këto probleme
shpesh herë mund të prevenohen me zgjedhjen e embrionit pas PGD (61).
Tabela II. Kalkulimet e riskut për fibrozë cistike (CF) ose absencë kongjenitale bilaterale të vas deferens
(CBAVD) te fëmia në rast të CBAVD. E korigjuar nga Liebaers et al. (Liebaers et al., 2001). ______________________________________________________________________________________________ Gjurmimi Meshkuj Femra Transmision Risku
______________________________________________________________________________________________
Pa testim 8/10 1/25 1/4 1/125 Testim i femrës
Bartës (Carrier) 8/10 1 1/4 1/5
Jo bartës 8/10 1/150 1/4 1/750 Testim i mashk. dhe fem.
Femra bartëse CF/CF 1 1/2 1/2
Femra jobartëse CF/CF 1/150 1/2 1/300 Femra bartëse CF/5T 1 1/4 1/4 (CF)
_________________________________________________________________________________ 1/8 (CBAVD)
Nëse pacienti CBAVD nuk është testuar për mutacione CF, rreziku i tij për të pasur të paktën një mutacion CF është
8/10, e nëse partneri i tij nuk është testuar dhe i takon grupit Kaukazian, rreziku i tij/saj për të qenë bartës i një
mutacioni CF është 1/25. Bartësi ka rrezik prej 1/2 për të transmetuar mutacion. Dy bartësit kanë rrezik prej 1/4 për
transmetim të gjenit mutant të tyre në të njëjtën kohë. Një pacient CBAVD me dy mutacione gjithmonë do të
transmetojë gjen mutant. Rreziqet për CF mund të llogariten kur asnjë nga partnerët nuk është testuar, nëse vetëm
partneri femër është testuar, nëse të dy partnerët janë testuar. Në situata të rrezikut të lartë, mund të ofrohet diagnoza
preimplantuese gjenetike (PGD).
Mosha
Në një shqyrtim të literaturës shkencore të viteve 1980-1999 nga Kidd et al. (2001) për
ndryshimet në cilësinë e ejakulatit dhe fertilitetit sipas moshës së mashkullit, është konstatuar se
__23__
meshkujt e moshuar kishin ulje në normat e shtatzënisë së arritur, rritje të kohës për arritje të
shtatzënisë, dhe subfertilitet të rritur (62). Është vërejtur se meshkujt e moshuar kanë vëllim më
të ulët të ejakulatit, lëvizshmëri më të ulët të spermatozoidëve dhe përqindje të zvogëluar të
spermatozoidëve normal. Të njëjtit hulumtues në një studim të vitit 2003 treguan për vëllim të
ulur të ejakulatit dhe lëvizshmërisë të spermatozoidëve me moshën (63). Një studim i mostrave
të ejakulateve nga 66 meshkuj i botuar në vitin 2003 ka demonstruar korrelacion mes moshës të
rritur dhe më shumë dëmtimeve të ADN-së, apoptosë të ulur dhe lëvizshmëri të ulët të
spermatozoidëve (64). Në studime të ejakulateve në vitet 2006-2007, mosha është lidhur përsëri
me dëmtimet e ADN-së (65,66). Në studim të mostrave të ejakulateve nga 100 meshkuj të botuar
në vitin 2010 është treguar nivel i ulët i mozaicizmit të qelizave gjerminative në një të tretën e
personëve infertil, me tendencë të shpeshtimit të rasteve me avancimin e moshës (67).
Një pjesë tjetër e enigmës gjenetike të infertilitetit është se si çrregullimi është mbajtur në
popullsinë pavarësisht nga disavantazhi riprodhues i ndividëve të prekur. Kjo logjikë është e
njgjajshme si në rastet e trashigimit të sëmurjeve të rënda psikiatrike si skizofrenia, sëmurjet
bipolare etj.
Është mire i njphur potenciali i fortë gjenetik në trashëgimin e sëmundjeve psikiatrike,
megjithatë është e paqartë se si këta sëmundje janë ruajtur në popullsi duke patur parasyshë
fertilitetin e reduktuar në mënyrë të konsiderueshme të personëve me këto çrregullime. Mundësia
është që ndodhin mutacione të reja (de novo) në gjenet vulnerabile të sëmurjeve nervore. Nëse
kjo është e vërtetë, atëherë ata me skizofreni mund të kenë etër më të vjetër, sepse mosha e
avancuar e babait është burimi më i madh i mutacioneve të reja tek njerëzit. Janë përshkruar disa
çrregullime neurozhvillimore që janë shoqëruar me de novo mutacione në linjën atërore të
qelizave gjerminative që lidhin rezikun e rritur ndaj skizofrenisë me etërit e moshuar. Janë
propozuar disa mekanizma gjenetik që mund të shpjegojnë këtë shoqërim, duke përfshirë edhe
mutacionet e qelizave gjerminative të linjës atërore, rritjen e përsëritjeve të trinukleotideve
(CNV-copy number variations / variacionet e numrit të kopjeve) dhe ndryshimet në vëndosjen
(imprintimin) gjenetik të një ose disa gjeneve të përfshira në neurozhvillim. Modelet e kafshëve
mund të jenë të dobishëm në eksplorimin e këtyre dhe shpjegimeve të tjera për efektin e moshës
atërore si dhe mund të ofrojnë një qasje të re për identifikimin e gjeneve të involvuara (68).
__24__
Neoplazmat (p.sh.: seminoma)
Seminoma është tumor i qelizave gjerminale të testit nga epiteli i tubthave seminifer,
trajtimi i të cilit zakonisht kërkon heqjen e testit (69).
Kriptorkidizmi
Shumica e personëve që kanë lindur me teste të pa lëshuara në skrotum (kriptorkizëm)
kanë fertilitet të zvogëluar edhe pas orkiopeksisë (lëshimit të testeve në skrotume me ndikim
teraperutik) në moshën e hersme të foshnjërisë. Fertiliteti i ulur me kriptokizëm të njëanshëm
është subtil, me normë të raportuar të infertilitetit prej rreth 10%, krahasuar me rreth 6% të
raportuar nga i njëjti studim për popullsinë e përgjithshme të meshkujve të rritur (70). Reduktimi
i fertilitetit pas orkiopeksisë për kriptorkizmin bilateral është më i theksuar, rreth 38%, ose 6 herë
më tepër nga norma në popullsinë e përgjithshme. Bazë për rekomandimin universal për kirurgji
të hershme është hulumtimi që tregon degjenerimin e indeve spermatogjenike dhe numër të
reduktuar të spermatogonieve pas vitit të dytë të jetës në testise kriptorkike. Niveli i preventivës
apo përmirësimi i këtyre pasojave me orkiopeksi të hershme është ende i pasigurt.
Parotiti (Shytat)
Është sëmurje virale e njeriut, e shkaktuar nga virusi i shytave. Paraqitet me ënjtje të
dhimbshme të gjëndrave të pështymës – zakonisht të gjëndrave pranë veshit, e zakonshme është
edhe paraqitje e ënjtjes të dhimbshme testikulare (orchitis) dhe pezmatim të lëkurës. Tek
meshkujt adoleshent dhe adult janë më të zakonshme komplikimet si infertiliteti ose subfertiliteti
(71,72).
Kanceri testikular
Mashkulli me një testis të mbetur mund të ruajë fertilitetin. Megjithatë, bankat spermale
mund të jenë opcion i përshtatshëm për personët që ende planifikojnë të kenë fëmijë, pasi që
__25__
fertiliteti mund të ndikohet negativisht nga kemoterapia dhe/ose radioterapia. Personi që i humb
të dy testet do të jetë infertil (73).
Defektet ne USP26
USP26 paraqet një enzim peptidase gjeni i së cilës është X i lidhur ekskluzivisht i
shprehur në teste ku kodon USP26 proteazën 26 ubiquitin specifike. Hulumtimet e fundit
sugjerojnë se defektet në USP26 mund të jenë të përfshirë në disa raste të infertilitetit
mashkullor, konkretisht sindromi i vetëm Sertoli qelizave (Sertoli cell-only) dhe mungesën e
spermatozoidëve në ejakulat (azoospermi) (74,75,76).
Terapia radioaktive
Gonadet (vezoret dhe testet) janë shumë të ndjeshëm ndaj rrezatimit. Ata mund të humbin
aftësinë të prodhojnë gamete pas ekspozimit të drejtpërdrejtë në shumicën e dozave normale të
trajtimit me rrezatim. Planifikimi i trajtimit për të gjithë pjesët e trupit është projektuar ashtu që
të minimizon, në mos plotësisht të përjashton dozen gonadeve përveç në rastet kur ata janë zona
kryesore e trajtimit. Steriliteti mund të shmanget në mënyrë efikase duke kursyer të paktën
njërën gonade nga rrezatimi (77).
1.3.3 Shkaqet post-testikulare
Shkaqet post-testikulare të azoospermisë identifikohen në ~16% të të gjithë rasteve të
infertilitetit mashkullorë dhe janë të lidhura me disfunksionin ejakulator ose obstruksionet
duktale që pengojne ejakulatin që të arrijë deri tek meatusi uretral. Këta mund të identifikohen në
përafërsisht 40% të meshkujve të prekur (6).
Mungesa kongjenitale bilaterale e vas deferens (CBAVD) shpesh here shoqërohet me
hipoplazi ose agenezi të vezikave seminale për shkak të prejardhjes së përbashkët të tyre
embriologjike, kurse pasi pjesa më e madhe e lëngut seminal derivon nga vezikat seminale, gati
se të gjithë meshkujt me CBAVD kanë vëllim dhe pH të ulët të ejakulatit.
__26__
Obstruksioni duktal ejakulatorë (EDO- Ejaculatory Duct Obstruction) shpesh herë
identifikohet permes vëllimit të vogël, pH të ulët të ejakulatit si dhe sasisë së ulët të fruktozës
pasi që sekreti i vezikave seminale është alkalin dhe përmban fruktozë, përderisa vëllimi i testeve
është normal (78).
Gjithashtu përmenden infeksionet (p.sh.: prostatiti) (28), ejakulacioni retrograd,
hipospadia dhe impotenca (13).
__27__
1.4 Embriologjia dhe histofiziologjia e gonadeve mashkullore
Embriogjeneza e sistemit riprodhues
Diferencimi i seksit është një proces kompleks i cili përfshin shumë gjene, disa nga të
cilat janë autosomale. Baza gjenetike e diferencimit seksual është kromozomi Y, i cili në fushën
e tij të përcaktimit të seksit (SRY, Angl. Sex-determining region), përmban një gjen të quajtur
faktor të përcaktimit të testeve (TDF, Ang. Testis-determining factor). Ky gjen vepron drejt
përdrejt në diferencimin e gonadeve dhe drejton një numër të gjeneve të tjera të cilat së bashku
përcaktojnë zhvillimin e seksit mashkullor në bazat indiferente të organeve gjenitale (95).
Zhvillimi i testeve të fetusit të njeriut
Edhe pse seksi gjenetik i embrionit përcaktohet në kohën e fekondimit, gjëndrat seksuale
fillojnë të dallojnë morfologjikisht në javën e pestë. Atëherë qelizat progenitore seksuale të murit
të sakulusit vitelin, afër fillimit të alantoisit, fillojnë që me lëvizje ameboide të migrojnë përgjatë
mesenterit dorsal të zorrëve të pasme deri tek kreshtat gjenitale të vendosura medialisht nga
mesonefrosi (në murin e pastëm të hapsirës së barkut). Gonadet nuk mund të zhvillohen nëse ky
migrim i qelizave primordiale gjerminale nuk mbaron në kreshtat gjenitale (81,82, 83).
Gonadet (testet dhe vezorët) formohen nga tri struktura embrionale (84):
o mezoteli (epiteli mesodermal) që mbulon murin e pasëm të barkut,
o bazamenti mezenkimal (ind lidhor embrional),
o qelizat primordiale gjerminative.
__28__
Gonadi indiferent
Gjatë javës së gjashtë, qelizat e mesonefrosit dhe epitelit celomik shtohen dhe rriten në
mezenkimën në regjionet e gonadave të ardhshme duke krijuar grupe qelizash të quajtura kordat
primitive seksuale, të cilat kanë depërtuar qelizat progenitore seksuale (84).
Kordat me formë shiritash të njohur si kordat seksuale depërtojnë në stromën
mezenkimale. Tani dallohen korteksi i jashtëm dhe medula e brendshme, të cilat janë identike
për testet si dhe vezoret. Prandaj, në këtë fazë gjëndra seksuale quhet gonad indiferent. Në
embrionet me kromozome XX të seksit, korteksi i gonadeve indiferente do të diferencohet në
vezore ndërsa medulla do të regredojë. Në të kundërtën, në embrionet me kromozome seksi XY,
medulla do të diferencojë në teste ndërsa korteksi do të regredojë (81,84).
Gonadi mashkullor
Embrioni gjenetik mashkullorë
përmban XY çift të kromozomeve të seksit
në qelizat primordiale seksuale. Nën
ndikimin e gjenit SRY (angl. sex-
determining region of the Y cromosom), i
cili ndodhet në krahun e shkurtër të
kromozomit Y, dhe TDF (angl. testis-
determining factor), kordat primitive
seksuale proliferojnë edhe më tej dhe
depërtojnë thellë në mesenkimë duke
formuar shiritat medullarë, apo shiritat e
testeve (80,81,84).
Në këtë fazë të determinimit (përcaktimit) të testit me rëdësi të posaçme është shprehja
(manifestimi) e faktorit të transkriptimit SOX9. Nën ndikimin e TDF që luan rolin e “kthyesit”,
kordet seksuale të gonadeve indiferente diferencohen në prekursorë të tubuleve seminifere (84).
Ngjarja e parë në zhvillimin e gonadeve të gjinisë mashkullore paraqitet te bashkëpunimi
i proteinës SRY me qelizat e kordeve të seksit. Ky bashkëveprim çon në diferencimin e qelizave
__29__
të rajoneve medullare të kordit primitiv seksual në qelizat Sertoli, ndërsa qelizat e kordeve
kortikale të seksit degjenerojnë. Qelizat e kordeve të seksit do të diferencohen në qeliza Sertoli
vetëm nëse përmbajnë gjenin për SRY dhe prodhojnë proteinën SRY; në rast se kjo nuk ekziston,
kordet e seksit do të diferencohen në folikula të vezoreve. Gjatë javës së shtatë qelizat e
diferencuara Sertoli organizojnë krijimin e kordave testikulare. Në moshën e pubertetit, këto
korde së bashku me qelizat e seksit do të krijojnë lumenin dhe do të diferencohen në kanalet
seminale. Gjatë pubertetit korda distale nga tubula e ardhshme seminifere gjithashtu zhvillojnë
lumen dhe diferencohen në një grup të tubuleve me mure të holla të quajtura rete testis.
Medialisht nga gonadet në zhvillim, kanalet e rete testis bashkangjiten me 5-12 kanale reziduale
të mezonefrosit që rrjedhin në kanalin e Wolfit nga të cilat më vonë formohet ductus deferens
ose vasa deferentia. Gjatë javës së shtatë, testi fillon të rrumbullaksohet duke ngushtuar
sipërfaqen e kontaktit me mezonefrosin. Ky “izolimin” fizik i testikulit është i rëndësishëm sepse
mezonefrosi ka efekt feminizues në zhvillimin e gonadit. Gjatë zhvillimit të mëtejshëm, korda
kortikale që degjeneron, ndahet nga epiteli celomik me një shtresë të indit lidhor të quajtur
tunica albuginea (83).
Zhvillimi i gametave
Megjithëse mekanizmi i saktë nuk është sqaruar ende, është e qartë se kontakti i
drejtpërdrejtë mes qelizave primitive Sertoli dhe qelizave primordiale të seksit në kordat
medulare luan një rol kyç në zhvillimin e qelizave riprodhuese mashkullore. Ky bashkëpunim
ndodh menjëherë pas ardhjes së qelizave primordiare gjerminative në kreshtat seksuale.
Ndërveprimi i qelizave primitive Sertoli dhe qelizave primordiale gjerminative ka si pasojë të
drejtpërdrejtë ndërprerjen e mitozave të mëtejshme kështu pengohet hyrja e gametave në mejozë.
Fazat e tjera të gametogjenezës mashkullore, d.m.th.: mitozat e mëtejshme të gametave,
diferencimi në spermatogonie, mejoza dhe spermatogjeneza janë shtyrë deri në pubertet (83).
__30__
Zhvillimi i kanaleve spermatike
Kur qelizat primitive Sertoli fillojnë diferencimin e tyre morfologjik si përgjigje ndaj
SRY, gjithashtu fillojnë të prodhojnë një hormon glikoproteinik të quajtur hormon anti-Müllerian
(AMH, antiMüllerian hormone) ose (MIS, angl. Müllerian inhibiting substance). Pjesa
proteinike e izoluar i këtij hormoni është jashtëzakonisht e ngjajshme me faktorin ß të
transformimit të rritjes, një molekulë që është e përfshirë në procese të ndryshme të zhvillit, duke
përfshirë induksionin e mezodermës dhe angiogjenezën (83).
Duket se AMH vepron në mënyrë të tërthortë, duke u lidhur për receptorin AMH në
mezenkimën që rrethon kanalin Müller (paramezonefritik). Me rastin e aktivizimit të receptorit
ndërveprimi mezenkimo-epitelial indukton regresionin e kanalit. Ndërveprimi mezenkimo-
epitelial është gjithashtu i rëndësishëm për ruajtjen e shprehjes së AMHr në mesenkimë. Për
shkak të mungesës së shprehjes të Wnt7a në kanal, do të mungojë edhe shprehja e AMHr në
mesenkimë, kështu strukturat paramezonefrotike tek meshkujt nuk do të regredojnë (83).
Në javën e nëntë apo të dhjetë, nga qelizat mezenkimale të kreshtave gjenitale
diferencohen qelizat Leydig, me gjasë si përgjigje në shprehjen e proteinës SRY nga qelizat
primordiale Sertoli. Këto qeliza endokrine inkretojnë hormonin seksual mashkullorë testosteron,
i cili shkakton ruajtjen e kanalit (mezonefrotik) të Wolff-it. Në këtë fazë të hershme të zhvillimit,
sekretimi i testosteronit rregullohet nga hormone peptidik gonadotropina korionike e sekretuar
nga placenta, përderisa në zhvillimin e mëvonshëm kontrollin mbi steroidet maskulinizuese të
seksit (androgjenet) e marrin gonadotropinet e hipofizës fetale të fetusëve mashkullorë (83).
AMH sekretohet nga qelizat primordiale Sertoli, të cilat janë të pranishme deri në
pubertet kur niveli i AMH ulet. AMH suprimon zhvillimin e kanaleve (paramezonefritike)
Müller, të cilat gjenerojnë mitrën, tubat uterine dhe një të tretën proximale të vaginës. Kanalet
seminale (tubulat seminifer) mbeten solid (d.m.th.: pa lumen) deri në pubertet, kur tek ata fillon
të shfaqet lumeni. Epiteli seminal i kanaleve përbëhet nga dy lloje qelizash (84):
o Qelizat Sertoli (qeliza mbështetëse që krijohen nga epiteli sipërfaqësor i testeve);
o Spermatogonet (qelizat primordiale të seksit me origjinë nga qelizat primitive primordiale;
__31__
Qelizat Sertoli ndërtojnë pjesën më të madhe të epitelit spermatik të testit fetal. Rete
testis bashkangjiten me 15-20 tubula mezonefrotike që formojnë tubula të quajtura ductuli
efferentes. Këto kanale janë të lidhura me kanalet (mezonefrotike) të Wolff-it, që krijon ductus
epididymis (84).
Histofiziologjia e testit
Testet vishen nga jashtë me peritoneum në formën e tunika vaginalis, nën të cilën
menjëherë gjindet tunica albuginea në formë të një kapsule të trashë fibroze prej indit lidhor
fijengjeshur. Në pjesën e pasme me një trashje të kapsulës gjendet mediastinumi, nëpërmjet të
cilit hyjnë dhe dalin enët e gjakut, gypat, enët limfatike dhe nervat. Secili test ka reth 250-300
lobule testikulare me formë piramidale që janë të përbëra nga 1-4 gypa seminifer të përdredhur.
Secili gyp ka diameter reth 150 µm dhe gjatësi 80 cm, ashtu që gjatësia e të gjitha gypave së
bashku mund të arrijë deri në 250 m. Hapësirat mes gypave paraqesin intersticiumin e testit, që
është i mbushur me ind lidhor fijeshkrift, enë gjaku, limfë dhe qelizat e specializuara për
prodhimin e testosteronit-qelizat e Leydig (me prejardhje mezenkimale).
Gypat e përdredhur seminifer, kanë formën e shkronjës U dhe të dy skajet e tij hapen në
rete testis nga ku përmbajtja kalon në epididimus. Në vazhdim nga bishti i epididimusit është
duktus deferens që paraqet një tub muskulor të gjatë rreth 45 cm, i cili ngjitet lartë pjesës së
pastme të testit dhe nëpërmjet kordonit spermatik futet në abdomen ku bashkohet me ductus
vesice seminalis. Këta të dy së
bashku krijojnë strukturën e re
ductus ejakulatorius që pas
zgjerimit të vet ampula ductuli
ejaculatorius futet në trupin e
prostatës ku takohen me pjesën
proksimale të uretrës nën vetë
daljen e saj nga fshikëza urinare.
Nga këtu e deri në orificium
penis, rrugët ejakulatore dhe
urinare kanë rrjedhë të përbashkët
(85).
__32__
Gypat e përdredhur seminifetë (ductus contortus seminiferus)
Janë të ndërtuara nga epiteli seminifer të mbështetur në membranën bazale të
mbështjellura me mur të përbërë nga qeliza mioide, fibroblaste dhe fije kolagjene.
Epiteli seminifer (gjerminativ) është i ndërtuar nga qelizat spermatogjene dhe qelizat
mbështetëse të Sertolit.
Qelizat spermatogjene
E kanë origjinën nga qelizat primordiale gjerminative që janë shkëputur nga muri i
sakulusti vitelin. Këto diferencohen dhe proliferojnë duke krijuar spermatogonet. Spermatogonet
janë qeliza burimore, të cilat diferencohen në linjën e qelizave spermatogjene deri sa të kthehen
në spermatozoide në procesin e njohur
si spermatogjenezë. Në epitelin
spermatogjen të vendosura në disa
radhë janë të vendosura stadet e
ndryshme të diferencimit të qelizave
spermatogjene edhe ate duke nisur nga
baza e gypit seminifer për nga lumeni,
janë: spermatogonet, spermatocitet e
rendit të parë, spermatocitet e rendit të
dytë, spermatidat dhe spermatozoidët.
Spermatogonet
Janë qeliza të vëndosura në një radhë në kontakt me laminën bazale, marrin origjinën nga
qelizat primordiale gjerminative, ndahen me mitozë dhe janë të destinuara të diferencohen në
spermatocite të rendit të parë. Mvarësisht nga avancimi në linjën e diferencimit dallohen
spermatogone të tipit A (të errëta dhe të qarta) dhe të tipit B (më të avancuara).
__33__
Spermatocitet e rendit të parë
Janë të vendosura mbi spermatogonet në 2-3 radhë (si në fig. 5), ata futen në ndarjen e
parë mejotike gjatë së cilës ndodh përgjysmimi i numrit të kromozomeve si dhe dukuria e
krosingoverit. Tek njeriu kjo ndarje zgjat rreth 3 javë, pas kësaj ndarjeje formohen qelizat me
numër haploid të kromozomeve, që quhen spermatocite të rendit të dytë (87).
Spermatocite të rendit të dytë
Janë të vendosura afër lumenit të kanaleve seminifere, ata kalojnë ndarjen e dyte mejotike
e cila zhvillohet njëlloj si ndarja mitotike dhe në fund secila nga këto krijon nga dy qeliza bijë,
që paraqesin spermatidet me 23 kromosome.
Spermatidet
Janë qeliza të vogla (me
diametër 8 µm) të vendosura në
3-4 rreshta në drejtim të lumenit
të tubulave seminiferë, fillimisht
ato kanë bërthamë të
rrumbullakët (të hershme) dhe
kanë kontakt të ngushtë me
pjesën apikale të qelizave të
Sertolit e më vonë janë të
zgjatura (të vonshme) që
vendosen në xhepat e krijuara
nga citoplazma apikale të
qelizës së Sertolit në kufirin e
brendshëm drejt lumenit të
kanaleve seminifere.
Spermatidet nuk ndahen,
por pësojnë ndryshime të
konsiderueshme morfologjike
__34__
për t’u kthyer në spermatozoide gjatë procesit të spermiogjenezës (spermiogenesis). Procesi i
spermatogjenezës paraqet një nivel të lartë të diferencimit në të cilin ndryshimet morfologjike
realizohen nëpërmjet katër etapave:
- Zhvillimi i akrozomës
- Zhvillimi i flagjelit
- Zhvillimi i manshetës
- Kondensimi i bërthamës
Formimi i akrozomës
Kalon nëpër katër faza (faza e Golxhit, e kapës, e akrozomës dhe e maturimit), fillon nga
kompleksi i Golxhit nga i cili shkëputen një grup enzimesh hidrolitike në vezikulet e akrozomës
që fuzionohen ndërmjet tyre duke formuar akrozomën. Akrozoma pas kësaj atashohet me cipën e
bërthamës duke krijuar kapën e cila lëshohet në të dy anët e bërthamës duke qëndruar si mburojë
mbi të. Akrozoma përmban në brendi
enzimet hialuronidazë, akrozinë, fosfatazë
acidike dhe neuraminidazë. Ndërkohë që nga
njëra anë formohet akrozoma, nga poli tjetër,
duke marrë si pike referimi bërthamën,
vendosen centriolet të orientuara pingul me
njëra tjetrën. Duke iu afruar cipës qelizore,
centriola proksimale atashohet me bërthamën
në polin e kundërt me akrozomën në një
thellim special, ndërkohë që centriola distale
duke shërbyer si trup bazal do të krijojë
aksonemën e bishtit (flagjelit) që do të
përbëhet nga një çift qendrorë i rrethuar nga
9 çifte gypash periferik.
Ndërkohë të këtyre ndryshimeve, në
bërthamë fillon procesi i kondensimit që
__35__
zvogëlon vëllimin e bërthamës për 40 herë dhe njëkohësisht ruan me fanatizëm materialin
gjenetik të bërthamës. Kjo arrihet së pari me zëvendësimin e histoneve të ADN-së me homologet
e tyre bazike – protaminet që mundësojnë stabilizimin dhe protaktimin e materialit gjenomik. Së
dyti mikrogypat citoplazmatik organizohen në shirita apo cirkulare që rrjedhin nga segmenti
posterior i kapës së akrozomës deri në polin kaudal të qelizës që njihet si mansheta. Mansheta
detyron migrimin e bërthamës drejt cipës qelizore kah skaji akrozomal i qelizës, kjo mundëson
atashimin e akrozomës me cipën qelizore dhe zgjatjen ende më të shprehur të qelizës. Së treti,
zavendësimi i proteinave të lamina fibroza me proteine specifike për testin ndikojnë në
kondensimin maksimal si dhe marrjen e formës aerodinamike të bërthamës së spermatozoidit.
Gjatë formimit të flagjelit në fillim formohet komponenti kryesor qendror – aksonema, që
më pas shoqërohet me strukturat tjera suplementare si fibrat dense të jashtme, pjesa lidhëse dhe
membrana fibroze. Fibrat dense përbëhen nga 9 kolona dense të vendosura në mënyrë gjatësore,
pjesa lidhëse shërben për të lidhur bërthamën me trupin e spermatozoidit, ndërsa membrana
fibroze përbëhet nga dy kolona gjatësore dhe unaza lidhëse.
Në fazën finale të maturimit të spermatideve, pjesët e tepërta të citoplazmës, apo trupat
rezidualë tani të panevojshme, fagocitohen dhe eliminohen nga qelizat e Sertolit. Ky proces
quhet spermiacion.
Spermatozoidet
Janë qeliza të vetme bartëse të ngarkesës haploide të kromozomeve të mashkullit për te
qeliza vezë. Kanë madhësi prej 70 µm dhe përbëhen nga koka, pjesa lidhëse ose qafa dhe trupi.
Trupi nga ana e tij përbëhet nga nga tre segmente: pjesa e mesme, kryesore dhe ajo fundore. E
gjithë qeliza rrethohet nga cipa qelizore.
Koka përbëhet nga bërthama e sheshtë dhe shumë e kondensuar dhe nga akrozoma e cila
mbulon gjysmën e përparme të bërthamës dhe përmban enzimat hidrolitike që gjenden zakonisht
në lizozome e që shërbejnë gjatë reaksionit akrozomal.
Pjesa lidhëse paraqet segment të ngushtë ku janë të vendosura çifti i centrioleve, nga të
cilat centrioli proksimal kontribuon me stabilitetin strukturor të pjesës lidhëse, ndërsa centrali
formon aksonemën.
__36__
Pjesa e mesme është 5-9 µm e gjatë dhe ~1µm në diameter, në qendër të së cilës gjendet aksonema e cila
është e rrethuar nga fibrat dense të jashtme mbi të cilat gjendet membrane helikoidale e formuar nga
mitokondret. Ky segment përfundon në anulus që paraqet unazë dense nga protein Septin 4 (mungesa
shkakton infertilitet tek meshkujt), njëherit formon fundin e pjesës së mesme.
Pjesa kryesore paraqet pjesën më të gjatë të spermatozoidit të gjatë 40-45µm, që nis
menjëherë pas anulusit. Në dallim nga pjesa e mesme nuk e ka helikën mitokondriale, ashtu që
është më e ngushtë se pjesa paraprake. Në qendër ka aksonemën e cila rrethohet nga 7 fibra
dense të jashtme mbi të cilat gjendet
membrana fibroze e përbërë nga rrathë
koncentrikë që ankorohen në dy kolona
gjatësore. Të gjithë këto struktura së
bashku përbëhen nga proteina fibroze
që sigurojnë kushte për lëvizshmëri të
spermatozoidëve.
Pjesa fundore paraqet segment
të shkurtër prej 5-10 µm që përbëhet
vetëm nga aksonema dhe cipa qelizore
që e rrethon. Strukturat e mëparshme
hollohen dhe pas një distance zhduken.
Spermatozoidi edhe pse i maturuar dhe me të gjitha këto struktura, ai nuk është i aftë të
lëvizë dhe fertilizojë qelizën vezë, por dhet të vazhdojë procesin e maturimit në epididimis dhe
kapacitimit në rrugët gjenitale femërore.
__37__
Histofiziologjia e testeve
Testet janë gjëndra me funksion të dyfishtë, endokrin dhe ekzokrin:
- funksioni ednokrin që kryhet nga qelizat
intersticiale Laydig të cilat tajojnë
hormonet androgjene, dhe
- funksioni ekzokrin që kryhet nga qelizat
Sertoli që janë të vendosura brenda
epitelit seminifer në tubulet e
përdredhura, e që kanë funksione të
shumta po që të gjithë ata janë në
funksion të përgaditjes, kryerjes,
kontrollit dhe mirëmbajtjes të
spermatogjenezës (88).
__38__
1.5 Patologjia
Çrregullimi primar spermatogjen paraqet term të përbashkët për një grup të shumllojshëm
të çrregullimeve që shfaqet me numër, lëvizshmëri dhe strukturë dhe/ose funksion jonormal të
spermatozoidëve. Në të takon dukshëm grupi më i madh i meshkujve infertil, që realisht prek ~
5% të popullsisë së përgjithshme (10).
Patologjia spermatide paraqet disiplinë që karakterizonë defiçencat strukturore dhe
funksionale të spermatozoidëve jo-normal. Ky koncept është komplementar me atë të
morfologjisë të qelizës spermatike që merret kryesisht me dukjen/morfologjinë e qelizës
spermatike. Këta dy nocione na ofrojnë korrelacionin e vlerës prognostike të kapacitetit
fertilizues të spermatozoidit, duke shpjeguar mekanizmat e inefiçencës spermatike, duke
sugjeruar strategjitë për të përmirësuar
fertilizimin dhe duke hapur dyert e studimeve
gjenetike molekulare. Fenotipet me origjinë
gjenetike që përfshijnë kokat, flagjelet dhe
rajonin e qafës kanë manifestime klinike
përmes strukturës, citokimisë dhe bazave
gjenetike. Anomalitë flagjelare bartin një
prognozë të mirë, por ata të lidhura me
akrozomin, kromatinën dhe rajonin e qafës e
rrisin mundësinë e dështimit, që thekson rolet
e ndryshme që luajnë komponentet e
ndryshme spermatike në fekondim,
implantim dhe në zhvillimin e hershëm
embrional (80).
Njohuritë për strukturën e spermatozoideve mund të ndiqen që nga shekulli XVII, kur
Anton van Leeuwenhoek komunikon për herë të parë ekzistencën e animacula-ve të shumta në
lëngun spermatik të kafshëve dhe njerëzve. Ai publikoi zbulimet e veta në shkrimin e paraqitur
në Shoqërinë Mbretërore të Londrës në nëntor të vitit 1677 (Figura 8).
__39__
Hulumtimet intensive gjatë shekujve XVIII dhe XIX kanë vendosur origjinën testikulare
dhe rolin themelor të spermatozoidëve në fekondim. Zbulimi i teknikave moderne morfologjike,
biokimike dhe molekulare së bashku me përparimet në mjekësinë reproduktive gjatë shekullit
XX rezultoi në karakterizimin e anomalive të ndryshme të caktuara tek spermatozoidët e
meshkujve infertil. Shpejt u kuptua se ka sasi të kufizuar të spermatozoidëve abnormal, imotil
dhe të vdekur në ejakulatet e individëve fertil dhe se kjo përqindje është e rritur patologjikisht në
raste të shumta të infertilitetit mashkullor. Nga këto vëzhgime kanë evoluar konceptet
teratozoospermia, astenozoospermia dhe nekrozoospermia, të gjitha kushtet që negativisht
ndikojnë në prognozë të fertilitetit në kushte spontane ose në kushte të përdorimit të teknikave të
ndryshme të riprodhimit të asistuar (TRA).
Koncepti i ri – patologjia e spermatozoidëve dhe lidhja e saj me morfologjinë e
spermatozoidëve ka për detyrë paraqitjen e ndikimit të fenotipeve dhe gjenotipeve të ndryshme
të tyre në infertilitetin mashkullor dhe prognozën e trajtimit të tij (80).
Paraqitja e kritereve strikte morfologjike (83,84) ëshët treguar veçanërisht e dobishme në
parashikimin e kompetencave fertilizuese të spermatozoideve.
Sipas konceptit të patologjisë të spermatozoidëve mund të dallohen dy forma kryesore të
spermatozoidëve jo-normal. Në rastin e parë dhe më të shpeshtë është vërejtur kombinim
heterogjen i ndryshimeve me shpërndarje të ranodomizuar në çdo individ dhe në mes pacientëve
të ndryshëm. Këto ndryshime janë defekte jo-specifike ose jo-sistematike të spermatozoidëve.
Lloji i dytë paraqitet me anomali karakteristike që përfshin shumicën e spermatozoidëve në
mostrën e ejakulatit. Këto ndryshime mund të quhen sistemike në kuptimin që ka një fenotip të
zakonshëm që dominon në një pacient të caktuar dhe u ngjan defekteve të ngjashme në individë
të tjerë që vuajnë nga e njëjta gjendje. Lloji i parë është zakonisht sekondar në rastet me patologji
të ndryshme që prek funksionimin normal të testeve apo të rrugëve seminale. Lloji i dytë -
ndryshimet sistematike kanë tendencë për grumbullim familjar dhe kanë treguar ose dyshohen
për origjinë gjenetike (80).
__40__
1.5.1 Fenotipet patologjike të spermatozoidëve me origjinë gjenetike
Anomalitë karakteristike që paraqiten në shumicën e spermatozoidëve në mostrën e
ejakulatit me karakteristika sistemike në kuptimin që kanë fenotip të zakonshëm që dominon në
një pacient të caktuar dhe u ngjan defekteve të ngjashme në individë të tjerë që vuajnë nga e
njëjta gjendje, që kanë tendencë për grumbullim familjar, kanë treguar ose dyshohen për origjinë
gjenetike (80):
Anomalitë flagjelare në çrregullimet e lëvizshmërisë:
Studimet klasike të shkollës skandinave kanë vërtetuar se infertiliteti mashkullor i lidhur
me sëmundjen kronike respiratore është i shkaktuar nga defiçenca me prejardhje gjenetike e
dineinës në aksonemën e spermatozoidëve imotil dhe të cilieve respiratore (87,88,89). Këta
pacientë janë infertil për shkak të imotilitetit të spermatozoidëve, vuajnë episode të shpeshta të
sinusitit dhe të infeksione të rrugëve respiratore për shkak të pastrimit të dëmtuar mukociliar, që
përfundimisht mbaron në bronkiektasi dhe kanë ndryshime në rotacionin e organeve të
brendshme (situs inversus) me dekstrokardi në 50% të subjektëve, që paraqet të ashtuquajturën
sindroma Kartagener (90,91).
__41__
Ndryshimet në pozicionin e organeve të brendshme ndoshta janë shkaktuar nga ciliet
imotile në embrion që do të dëmtonte rotacionit normal të organeve (89). Meshkujt që vuajnë
nga kjo gjendje fillimisht janë referuar si sindromi i cilieve immotile (ICS- immotile cilia
syndrome) e që kohëve të fundit u quajt si diskinezia ciliare primare (PCD- primary ciliary
dyskinesia) (92).
Spermatozoidët imotile PCD/ICS kanë flagjele me morfologji normale, por rigide nën
mikroskop optik. Një spektër i gjerë i defekteve të aksonemës janë raportuar. Në përshkrimet
origjinale është vërejtur mungesa e të dy krahëve të dineinës në çiftet periferike (86,91,89). Pas
kësaj janë njohur defekte të shumta të tjera, të tilla si mungesa e krahëve të jashtme ose të
brendshme të dineinës, mungesa e një ose dy mikrotubuleve qendrore ose fijeve radiale,
mikrotubule të transpozuara, mungesë e aksonemës dhe defiçenca e dineinës në cilie së bashku
me devijime të kapsulës fibroze (Figura 9) (90,94).
__42__
Gjituashtu janë vërejtur astenozoospermi e rendë ose imotilitet, zakonisht tek meshkuj të
rinj me çregullime serioze të motilitetit të spermatozoidëve dhe sterilitet primar që kanë
displazion të kapsula fibroze (DFS-angl. Dysplasia of the Fibrous Sheath) (Figura 10).
Spermatozoidët paraqiten me flagjele të shkurtër jo të regullt dhe të trashë (95,96,97,98,99).
Mungesa e mitokondreve në pjesën e mesme të spermatozoidit paraqet një tjetër patologji
të rrallë të spermatozoidëve me etiologji të mundshme gjenetike që përfshin dy variante. Në
variantin e parë mitokondret nuk janë të pranishëm përreth aksonemës dhe pjesa e mesit duket
shumë e hollë dhe shpesh e kthyer. Gjendja është jashtëzakonisht e rrallë dhe rregullisht paraqitet
me astenozoospermi. Variacioni i dytë i spermatozoideve që u mungojnë mitokondret është pjesë
e fenotipit DFS të përshkruar më parë (shih anomalitë flagjelare). Mbështjellësi i parregullt
lidhor shtrihet deri tek rajoni i qafës ashtu që mitokondret nuk mund të mblidhen rreth
aksonemës në pjesën e mesme normale. Imotiliteti spermatik është gjithashtu rregull për shkak të
efektit të kombinuar të anomalive të mitokondreve dhe mbështjellësit lidhor (100).
Anomalitë e kokës–qafës dhe spermatozoidet acefalik
Rajoni i lidhjes kokë-qafë ose pjesës lidhëse rrjedh nga ndërveprimi i centriolës me
bërthamën spermatide. Në fillim të spermiogenezës flagjeli spermatik rritet nga kompleksi
centriolar që i afrohet bërthamës dhe takohet me polin kaudal të saj duke siguruar drejtimin
linear të bishtit me aksin gjatësor të kokës.
Anomalitë e kokë-qafës përfshijnë shkallë të ndryshme të ndryshimeve në raportet
ndërmjet këtyre dy strukturave. Raportohen pacientë individual me flagjele pa kokë në ejakulat
që janë të indentifikuar si ‘spermatozoidë të dekapituar’(101,102,103,104).
Studimet ultrastrukturore tregojnë konfiguracion normal të bishtit me një centriolë
proksimale mirë të strukturuar dhe të elementve tjera të pjesës lidhëse, të rrethuar nga pikëza
citoplazmike të madhësive të ndryshme. Fundi cefalik mbulohet drejtpërdrejt nga membrane
plazmatike (Figura 11). Spermatozoidët acefalik janë me origjinë testikulare dhe zhvillohen nga
dështimi i lidhjes së vendlidhjes centriolë-bisht me bërthamën e spermatidit. Si pasojë e kësaj,
kokat dhe bishtat zhvillohen në mënyrë të pavarur dhe ndahen në momentin e spermiacionit,
kokat zakonisht fagocitohen nga qelizat Sertoli ose në epididimis (101,102,103,104,105,106).
__43__
__44__
Patologjia e kokës së spermatozoidit: anomalitë e akrozomit dhe kromatinës
Akrozomi i spermatozoidëve adult krijohet nga transformimet e aparatit Golgi gjatë
spermiogjenezës. Në spermatidet e hershme fshikëza akrozomale dhe kokrrizat brenda
kompleksit të Golxhit në mënyrë progresive i afrohen bërthamës spermatide dhe ngjiten me të në
vendin e shënuar nga ndryshimet e mëparshme në mbështjellësin e bërthamës. Ky kontakt e
definon polin e përparmë apo kranial të bërthamës spermatide (maja e ardhshme e përparme e
spermatozoidit të pjekur). Pas ngjitjes, fshikëza akrozomale dhe kokrrizat shtrihen si kapuç mbi
bërthamën e cila zgjatet në mënyrë progressive përderisa kromatina fillon të trashet. Akrozomi i
spermatozoideve të pjekur mbulon 2/3 e përparmë të sipërfaqes nukleare dhe paraqet një qeskë të
mbushur me përmbajtje të dendur të pasur me enzima hidrolitike. Akrozomi është shumë i
rregullt (0.1 µm i trashë) në pjesën më të madhe të vëllimit të saj, por hollohet në pjesën e
poshtme të saj të njohur si segmenti ekuatorial. Më poshtë këtij segmenti, membrana plazmatike
e spermatozoidit që mbulon akrozomin takon direkt mbështjellësin e bërthamës duke formuar
laminën e dendur postakrozomale ose mbështjellësin post- akrozomal (107,108).
Dy anomalitë akrozomale që shkaktojnë infertilitet janë mungesa ose zhvillimi i
pamjaftueshëm i akrozomit. Gjendja e parë është e njohur gjerë si globozoospermia ose
spermatozoidë me kokë të rrumbullakët pa akrozomë për shkak të formës së veçantë të
rrumbullakët të bërthamave spermatike. Pasi që jo të gjithë spermatozoidët pa akrozome kanë
koka të rrumbullakëta (shih poshtë), emërtim më i përshtatshëm për këtë sindromë është aplazion
akrozomal ose agenezi. Akrozomet e vogla dhe të shkëputura karakterizojnë hipoplazinë
akrozomale. Spermatozoidë të cilëve u mungon akrozomi mund të gjenden në numër të vogël
(~0.5%) në ejakulate të individëve fertil, ky numër mund të rritet deri në 2-3% në rastet me
infertilitet. Në aplazionin akrozomal ato përbëjnë anomalinë mbizotëruese në shumicën
dërmuese të spermatozoidëve (deri në 100% të spermatozoidëve të ejakuluar) (109).
Procesi i diferencimit gjatë rritjes së spermatozoidëve të matururar përfshin ndryshime
kimike dhe makromolekulare në organizimin e kromatinës të spermatideve të hershme. Histonet
janë proteina karakteristike të lidhura me ADN në qelizat somatike dhe qelizat embrionale deri
tek spermatidet e rrumbullakta. Gjatë zgjatjes bërthamore këto proteine e lëshojnë bërthamën dhe
vendin e tyre e zënë proteinat tranzitore të cilat nga ana e tjetër përsëri ndrohen nga protaminat
që lidhen me ADN (110,111,112). Histon-ADN komplekset formojnë nukleozomet që
__45__
bashkohen me njëri-tjetrin në një strukturë superhelikoidale e cila është njësia e fijes së
kromatinës. Në spermatidet e pjekura dhe spermatozoidët, protaminet lidhen anë për anë me
thellimin në spiralen e ADN-së. Ky organizim makromolekular rezulton me një paketim linear,
paralel të fijeve nukleoproteinike që stabilizohet nga lidhjet disulfide (113,114). Kjo reflektohet
në kompaktësimin e kromatinës, që vihet në dukje me anë të elektronmikroskopit si pamja me
rritje progresive të dukjes granulare që përfundimisht arrin një gjendje të dendur, kompakte ku
granulet individuale nuk mund të dallohet (115). Kromatina e kondensuar në spermatozoidët
normal paraqet zona hipodense shumë të vogla (0.1-0.2 µm) në tërë bërthamën.
Janë përshkruar defiçenca në procesin e maturimit të kromatinës që rezultojnë në defekte të
mëdha ‘lakunare’ (2-3 µm në diametër) ku shpërndarja kompakte e kromatinës zëvendësohet nga
regjione granulo–fibrilare ose zona ‘boshe’ që zënë diku 20-50 % të bërthamës. Këto defekte
shpesh bashkekzistojnë me kromatinën imature granulare dhe referohen si anomali në maturimin
dhe kompaktësimin e kromatinës (Figura 12) (116,117).
__46__
Spermatozoidët me anomali të kromatinës shpesh shfaqin forma jo normale të kokës,
kanë potencial të zvogëluar fertil ose shoqërohen me abort në tremujorin e parë të shtatzënisë
(97). Janë raportuar ndërprerje të ADN, tranzicion i paregullt histon-protaminë ose ndryshime
apoptotike, si dhe kondensim i pamjaftueshëm i kromatinës, papjekuri dhe lakuna intranukleare
që janë korelate të tyre ultrastrukturore.
1.5.2 Anomalitë sekondare/të fituara të spermatozoidëve nga faktorët
andrologjikë dhe faktorët endogjen apo mjedisorë
Defektet jo-specifike ose jo-sistematike të spermatozoidëve përbëjnë një sërë heterogjene
të anomalive të shpërndara rastësisht. Ata nuk kanë incidencë familjare, zakonisht janë
sekondare në çrregullimet andrologjike dhe faktor të tjerë ekzogjen (të jashtëm) ose endogjen (të
brendshëm) dhe janë potencialisht të korigjueshëm me trajtime të ndryshme (120,97). Shenja më
karakteristike në defektet jo-sistematike është se koka multiple ose anomalitë flagjelare nuk kanë
paraqitje të regullt dhe ndryshojnë në incidencën e tyre gjatë vlerësimit klinik në pacientë të
ndryshëm (Figura 13.).
Anomalitë jospecifike flagjelare (NSFA-Non-specific flagellar anomalies)
Janë përshkruar si në popullatën kontroll, ashtu edhe në atë infertil (119,120,121). Ato
kryesisht përbëhen nga ndryshimet në numër (mungesë apo dyfishim), topografi
(zhvendosjet/transpozicionet) dhe radhitjen e përgjithshme në organizimin e 9+2 mikrotubuleve
aksonemale si dhe fijeve dense të jashtme. Flagjela e prekur duket normale në mikroskop optik,
pasi që diametri i tyre nuk është ndryshuar, ashtu që identifikohen vetëm nga ekzaminimi
ultrastrukturor. Rritja e tyre është përgjegjëse për defiçencën e lëvizshmërisë në 70% të rasteve
me astenozoospermi të rendë (96,121,122,123,124,125,126).
__47__
Këto dëshmi tregojnë që astenozoospermia e rëndë është kryesisht pasojë e anomalive
strukturore të bishtit, dhe ka sfiduar konceptin se shumica e çrregullimeve të lëvizshmërisë të
spermatozoidëve kanë ‘bazë funksionale’. Ndjekja afatgjate ka zbuluar se pacientët me NSFA
mund të përjetojnë përmirësim të lëvizshmërisë të spermatozoidëve si rezultat i trajtimeve të
ndryshme etiologjike ose empirike (96).
__48__
Anomalitë jospecifike të kokës
Janë vërejtur më së shpeshti në rastet teratozoospermike. Lehtë zbulohen në shlyerjet e
ngjyrosura si variacione të formës dhe madhësisë të kokës që janë bazë e klasifikimeve të
ndryshme të morfologjike të spermatozoidëve duke përfshirë edhe ato të bazuara në kriteret
strikte (84,85,127). Ndryshimet në maturimin dhe kompaktëzimin e kromatinës dhe zhvillimi
inefiçent ose vakuolizimi i akrozomës janë vërejtur shpesh në kokat amorfe të spermatozoidëve
(Figura 13) (117,100). Anomalite e kromatinës dhe akrozomës me gjasë janë çregullime
heterogjene që përfshijnë etiologji gjenetike dhe/ose të fituara.
Faktorët andrologjik dhe endogjen ose mjedisorë përmenden në mënyra të ndryshme si
shkaktar të anomalive jospecifike të kokës dhe të flagjeleve. Disa autorë kanë përshkruar forma
konike si evidencë karakteristike tek pacientët me varikocelë (128,129).
Ndër shkaktarët infektiv përmenden Escherichia coli, Pseudomonas aureuginosa apo
Candida albicans të cilat të inkubuara in vitro me spermatozoidët e njeriut bëjnë ndryshime të
kokës dhe bishtit spermatozoik, membranat plazmatike dhe akrozomet, përderisa Enterococcus
ose Staphylococcus Saprofiticus nuk kanë efekte të dëmshme (130,131,132). Meshkujt me
infeksione seminale nga Ureaplasma Urealyticum dhe Chlamydia trachomatis ose antitrupat
antispermatid kanë asteno- dhe teratozoospermi dhe defekte të ndryshme jospecifike të bishtit të
spermatozoidit (122,133,134,135).
Në rastet me hiperprolaktinemi janë vërejtur spermatozoide me koka dhe flagjele të
dyfishta (137). Mes hormoneve me ndikim tek spermatozoidët janë treguar përmirësime
morfologjike në komponentët subqelizore të spermatozoidëve (kromatinë, akrozomë, aksonemë)
pas trajtimit kronik me FSH (137,138). Gjithashtu, administrimi i vitamineve E dhe C ruan
integritetin e ADN-së spermatozoike me neutralizimin e dëmeve oksidative nga radikalet
reaktive të oksigjenit (139). Janë raportuar dëshmi që faktorët toksik dhe mjedisor shkaktojnë
ndryshime të kthyeshme në strukturën e spermatozoidëve (140), si dhe rritje jashtëzakonisht të
mëdha në përqindjen mesatare të spermatozoideve abnormal tek duhanpirësit në krahasim me jo-
duhanpirësit (141,142).
Agjentë të ndryshëm fizik kanë ndikim të dëmshëm në cilësinë e spermatozoidëve.
Efektet e rrezatimit jonizues në strukturën e spermatozoidëve janë studiuar tek njerëzit e
ekspozuar ndaj dozave të larta të rrezatimit pas aksidenteve të reaktorëve bërthamorë dhe në
__49__
minjtë të nënshtruar eksperimentalisht rrezeve X ose radioizotopeve. Vërejtjet kryesore kanë
qenë defekte strukturore bërthamore dhe të kromatinës, lëvizshmëri e ulur dhe sterilitet (142,143,
145,147). Krioprezervimi i spermatozoideve të njeriut ndikon negativisht në morfologjinë e
spermatozoidëve, lëvizshmërinë, funksionin mitokondrial dhe qëndrueshmërinë (147).
Ekspozimi ndaj çdo faktori që kompromenton funksionin termoregulator të skrotumit do
të ndikojë negativisht në parametrat spermatik. Stilet e jetesës duke përfshirë qëndrimin dhe
veshjen, përdorimi i tepruar i saunës, temperaturat e larta të ambientit dhe intensiteti i aktivitetit
mund të rrisin temperaturat skrotale dhe anomalitë e kthyeshme spermatike (148,149).
Numrimi i patologjive jospecifike të spermatozoidëve nuk do të ishte i përfunduar pa
përmendur nekrozoosperminë, rritjen e numrit të spermatozoidëve të pa-lëvizshëm mbi kufijtë
më të lartë janë gjetur në individë fertil ( 25 ± 50 % spermatozoideve vdekur) (126,149).
Paraqitet si një gjendje jo e njohur mirë e ejakulatit që është e shoqëruar me infeksione, agjentë
toksik, obstruksione kongjenitale ose të fituara të traktit gjenital, dëmtime të palcës kurrizore, etj
(151,152,153,154,155,156,157,158). Shkaktarë të ndryshëm bakterial ose disa përbërës të tyre
kimik që atakojnë prostatën, fshikëzat seminale apo epididimin janë veçuar si faktor shkaktar
(151,159). Përqindja e spermatozoidëve të vdekur zvogëlohet me shkurtimin e kohës së
deponimit dhe rritjen e shpejtësisë të transportit nëpër epididimis, gjë që mund të tregojë
përfshirjen e faktorit të panjohur epididimal (‘nekrozoospermia epididimale’) (152,155).
Në dekadat e fundit janë mbledhur dëshmi mbi rolin e antitrupave antispermik në
patogjenezën e infertilitetit. Spermatozoidët kanë antigjene sipërfaqësore të shumtë dhe janë
gjetur antitrupa si tek meshkujt edhe tek femrat që lidhen në spermatozoidët dhe ndryshojnë
funksionin e tyre. Janë raportuar lëvizshmëri e zvogëluar e spermatozoidëve, depërtim i dëmtuar
në mukusin e qafës së mitrës dhe ndryshime të interakcionit dhe bashkimit spermatozoid-ovocit
por deri më tani nuk ka të raportuar fenotip specifik patologjik që ndërlidhet me autoimunitet
(160,161).
__50__
1.6 Diagnostika
Historiku
Analizat spermatike si një pjesë integrale e gjurmimeve të infertilitetit kanë një histori
çuditërisht të gjatë, me një zhvillim të ngadalshëm, nën mjegull të diskredititimit dhe duke zënë
një vend të vetmuar jashtë testimeve të patologjisë konvencionale, deri në kohët relativisht të
reja. Nga fillimi në shekullin e 19-të, kur spermatozoidët janë identifikuar vetëm si të pranishëm
apo të papranishëm në mostrat e mukusit cervikal nga testet postkoitale, edhe atëherë e
konsideruar si një praktikë "...e ndjeshme.... e papajtueshme me dinjitetin dhe vetrespektin…"
(152). Në fillim në vitin 1929 paraqitet publikimi i parë që përdor metoda sasijore, që njihet si
parardhëse e analizave moderne spermatike, e publikuar në një revistë të respektuar mjekësore
(153). Vështrimi klinik me gjurmim sistematik të infertilitetit mashkullor me një qasje të
përshtatshme në analizat e ejakulatit për së pari herë është përshkruar tërësisht në vitin 1944 në
librin e Robert Hotchkiss "Fertility in Men"(151). Sistematizimi i analizave laboratorike të
spermatozoidëve kryesisht buron nga puna e Dr John MacLeod, i cili është shfaqur me
publikimet e veta historike mbi analizat e spermatozoidëve mbi 4 dekada që nga 1940, së bashku
me një statisticien (Ruth Gold), duke përfshirë shkallën e parë të gjërë të studimeve normative të
analizave spermatike. Gjatë dekadave të pas luftës së II botërore analizat spermatike u integruan
në rutinën e praktikës klinike të infertilitetit, të vendosura në laboratore të specializuara si një
zëvendësim për klinikat e infertilitetit ku puna është kryer nga grupe të vogëla të shkencëtarëve
laboratorik të cilët kanë qenë të fokusuar ekskluzivisht në analizat e spermatozoidëve dhe që
kanë vepruar kryesisht jashtë qarqeve të patologjisë konvencionale. Në mungesë të ndonjë
agjencioni që do të kishte përgjegjësinë lidhur me harmonizimin e teknikave laboratorike, kjo
krijoi në mënyrë të pashmangshme divergjenca të paparamenduara të praktikës së zakonshme në
metodologji dhe raportim (164).
Pas një periudhe dekadëshe dominimi dhe ndikimi botëror të proçedurës strikte sipas
Kruger dhe bashkpunëtorëve në matjet morfologjike dhe funkcionale spermatike dhe
proçedurave laboratorike (165), si dhe katër edicioneve paraprake të Manualit të OBSH nga
1980, pastaj revidimi 1987 e sidomos edicionit të 1992 (166) dhe OBSH 1999 (167) për
__51__
përcaktimin e përqëndrimit rekomandohet metoda e përmirësuar e teknikës me hemocitometër në
edicionin e fundit OBSH 2010. “Unë tani do të rekomandoj hemacitometërat për të gjithë
studimet multicentrike në të ardhmen” thotë Charlene Brazil nga Center for Health and the
Environment, University of California, Davis, CA 95616, USA (167) si udhëheqës i laboratorit
qendror për kontroll të kualitetit të disa studimeve të mëdhaja multicentrike që ka analizuar më
shumë se 50 000 shlyerje morfologjike nga mbi 50 laboratore hulumtuese.
Që moti është e njohur që dhomzat MAKLER dhe Horwell japin rezultate që janë 1.5 dhe
2.7 herë më të larta se ato të fituara kur përdoret hemocitometëri (171). Për më tepër, dhomza
MAKLER mund të jape saktësi relativisht të dobët në krahasim me hemocitometerin kur të dy
krahasohen me të dhënat e fituara nga flow-citometri (172).
Shfaqja e edicionit të 5-të të Manualit laboratorik për Gjurmimin dhe Preparimin e
Spermatozoidëve të Njeriut nga OBSH në vitin 2010, dhe dorëshkrimit të ndërlidhur paraqesin
për së pari here vlerat referente spermatike me rëndësi të veçantë për andrologjinë në shekullin e
21-të. Nëpërmjet katër botimeve të tij, Manuali Spermatik i OBSH-s ka përfaqësuar një
konsensus të gjerë shkencor në mesin e profesionistëve. Edhe pse në pothuajse të gjitha fushat
edicioni i 5-të ka mbajtur lehtësisht konsensusin e pranueshëm midis shkencëtarëve, në mënyrë
të pashmangshme në disa fusha, qëndrimet divergjente kanë gjeneruar më shumë zjarr se dritë.
Në veçanti, mungesa e variacioneve të referencave të popullsisë për analizat spermatike (si dhe
çështjes se si duhet të mblidhen ato) dhe metodologjia morfologjike kanë qenë më intrigueset në
edicionin e fundit (164).
Ndryshimi më i rëndësishëm në edicionin e 5 të manualit është përdorimi i publikimeve
të bazuara në dëshmi si referenca për të përcaktuar vlerat kufitare për normalitet. Për të vendosur
vlerat referente të bazuara në fakte, manuali OBSH 2010 përshkruan vlerat e fituara në tetë
vende të ndryshme nga 1953 meshkuj të cilët janë bërë etër me një kohë aritje të shtatzënisë për
më pak se 12 muaj. Ky është një populacion i meshkujve fertile, bashkëshortet e të cilëve kanë
qenë me fertilitet të lartë ose normal dhe të cilët kanë aritur shtatzëni në ≤12 muaj (171).
__52__
Kufijtë e vlerave referente të OBSH 2010
Manuali OBSH 2010 ofron vlerat e ejakulateve të marra nga 1953 meshkuj fertil si kufij
referent për fertilitet. Vlerat në vazhdim me kufij më të ulët referues për 5% nga njëra anë (me
interval të besushmërise 95%), janë të krijuara nga meshkujt partneret e të cilëve kanë kohë
arritje të shtatzënisë ≤12 muaj: vëllim i ejakulatit, 1.5 ml (1.4-1.7 ml); numri i përgjithshëm i
spermatozoidëve, 39 milionë për ejakulat (33-46 milion); përqendrim të spermatozoidëve, 15
milionë për ml (12-16 milion); vitalitet, 58% të gjallë (55% -63%); lëvizshmëri progresive, 32%
(31% -34%); lëvizshmëri totale (progresive dhe joprogresive), 40% (38% -42%); forma normale
morfologjike, 4.0% (3.0% -4.0%) (171).
Aktuale
Analizat e sakta spermatike janë kritike për vendimet rreth kujdesit shëndetsorë, aq sa
edhe për studimet që trajtojnë ndryshimet e përgjithshme në cilësinë spermatike, efikasitetin e
kontraceptivëve dhe efektet e ekspozimit toksik. Standardizimi i analizimit të ejakulatit është
shumë i vështirë për shkak të arsyeve të ndryshme, duke përfshirë përdorimin e teknikave
subjektive pa standarde për krahasim, teknicistë me trajnim të dobët, problemet me testimin
profesionl dhe inercionit/ngurrimit për të ndryshuar teknikat. Doracaku spermatik i OBSH 2010
ofron një seri shumë të përmirësuar të proçedurave të standardizuara, të gjitha në një nivel të
detajuar që do të pengojnë shumicën e keqinterpretimeve. Megjithatë, ekziston një kufi për atë që
mund të mësohet vetëm nga fjalët dhe fotot. DVD që ka prodhuar OBSH ofron demonstrim të
plotë të çdo teknike së bashku me standardet për sigurim të cilësisë për vlerësimet e
lëvizshmërisë, morfologjisë dhe përqëndrimit do të rrisë efektivitetin e manualit. Megjithatë, as
Manuali e as një DVD nuk do të ndihmojë nëse nuk ka njohuri të përgjithshme për nevojën
kritike për standardizim të teknikave dhe ndjekjeve rigoroze të kontrollit të cilësisë që do të
sigurojnë që laboratorët realisht të përdorin teknikat ‘sipas OBSH’ në vend të thjesht raportimit
se ata e kanë bërë këtë. Derisa përmirësimet nuk janë bërë, rezultatet e pacientëve do të
vazhdojnë të rrezikohen dhe krahasimet mes studimeve dhe laboratoreve do të kenë vlerë të
kufizuar (170).
__53__
Vlerësimi diagnostik i ejakulateve
Mvarësisht nga vlerat morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve në ejakulat,
gjegjësishtë duke marrë para syshë vlerat për numrin e përgjithshëm të spermatozoidëve, 39
milionë për ejakulat (33-46 milion); përqendrim të spermatozoidëve, 15 milionë për ml (12-16
milion); vitalitet, 58% të gjallë (55% -63%); lëvizshmëri progresive, 32% (31% -34%);
lëvizshmëri totale (progresive dhe joprogresive), 40% (38% -42%); forma normale morfologjike,
4.0% (3.0% -4.0%) (171), spermatogramet e bëra mund të kenë njërën nga përcaktimet
diagnostike që vijojnë:
Normozoospermia: paraqet numër total, përqëndrim për ml, vitalitet, lëvizshmëri
progresive, lëvizshmëri totale dhe forma morfologjike të spermatozoidëve me vlera në kuadër të
referencave të dhëna fiziologjike.
Oligozoospermia: paraqet gjendjen kur numri total dhe përqëndrimi i spermatozoidëve
për ml ejakulat janë nën vlerat referente (Mpt/ml < 15M/ml; Tot.Mpt < 33M/ml).
Astenozoospermia: paraqet gjendjen kur lëvizshmëria progresive dhe lëvizshmëria totale
janë nën vlerat referente (PR <32%; (PR+PN) <38%).
Oligoastenozoospermia: paraqet gjendjen kur numri total, përqëndrimi i
spermatozoidëve për ml ejakulat si edhe lëvizshmëria progresive dhe lëvizshmëria totale janë
nën vlerat referente (Mpt/ml < 15M/ml; Tot.Mpt < 33M/ml; PR <32%; (PR+PN) <38%).
Teratozoospermia: paraqet gjendjen kur numri total i spermatozoidëve me forma
normale morfologjike të kokës, qafës dhe bishtit janë nën vlerat referente (morf.norm. <3%).
Oligoastenoteratozoospermia: paraqet gjendjen kur numri total, përqëndrimi i
spermatozoidëve për ml ejakulat, lëvizshmëria progressive, lëvizshmëria totale si edhe numri
total i spermatozoidëve me forma normale morfologjike të kokës, qafës dhe bishtit janë nën
vlerat referente (Mpt/ml < 15M/ml; Tot.Mpt < 33M/ml; PR <32%; (PR+PN) <38%); morf.
norm. (<3%).
Azoospermia: paraqet gjendjen kur nuk ka prezent asnjë spermatozoid në ejakulat.
__54__
Mostra e lëngët
Mostra e lëngët, d.m.th.: përgatitje e bërë me ejakulat të paholluar nga një vëllim i
veçantë i ejakulatit i mbuluar me xham mbulues, bën pjesë të rëndësishme të analizave
spermatike. Mostra e lëngët përdoret për të përcaktuar hollimin e nevojshëm të ejakulatit që dot
lejojë matjen e saktë të përqendrimit të ejakulatit (172).
Vlerësimi i lëvizshmërisë
Një ndryshim i madh në manualin e ri është vlerësimi dhe kategorizimi i lëvizshmërisë të
spermatozoidëve. Rekomandohet tani që spermatozoidët të kategorizohen si me lëvizshmëri
progresive, me lëvizshmëri jo-progresive dhe imotil (në vend të klasës a, b, c ose d). Doracaku
OBSH 2010, megjithatë, rekomandon përdorimin e një sistemi të thjeshtë të shënimit të
lëvizshmërisë e cila dallon spermatozoidët me lëvizshmëri progresive ose jo-progresive nga ato
që janë imotil. Lëvizshmëria e çdo spermatozoidi vlerësohet si më poshtë:
• lëvizshmëri progresive (PR): spermatozoidët lëvizin në mënyrë aktive, ose lineare ose në
një rreth të madh, pa marrë parasysh shpejtësinë;
• lëvizshmëri jo-progresive (NP): të gjitha modelet e tjera të lëvizshmërisë me mungesë të
përparimit, pra, notojnë në qarqe të vogla, forca flagjelare vështirë e shpërngul kokën, ose kur
mund të vërehet vetëm një rahje flagjelare;
• imotilitet (IM): nuk ka lëvizje.
Kur raportohet lëvizshmëria e spermatozoidëve, këshillohet që të specifikohet
lëvizshmëria e përgjithshme (PR+NP) ose lëvizshmëria progresive (PR). Është e njohur mirë që
përqindja e spermatozoidëve me lëvizshmëri progresive është e lidhur me normat e shtatzënisë
(173,174,175) për ate duhet patur kujdes të madh për të siguruar matje të sakta.
Vlerësimi i përqëndrimit të ejakulatit
Hemocitometri Neübauer i përmirësuar që ka dy dhomza për numërim është
rekomanduar për përcaktimin e përqendrimin të spermatozoidëve. Dhomëzat e tjera për
numërim, d.m.th.: dhomëzat në disponim, dhomza e cekët që mbushet nga kapilaridet ose
hamocitometër i thellë, do të kenë nevojë për faktor të ndryshëm për llogaritje. Mundet që të
bëhen korrigjime për këto, (176,177) por kjo nuk këshillohet (178). Terminet ‘numri total i
__55__
spermatozoidëve' dhe ‘përqëndrimi i spermatozoidëve’ përshkruajnë koncepte të ndryshme.
Termi ‘Përqendrim i spermatozoidëve’ i referohet numrit të spermatozoideve në njësi të vëllimit
të ejakulatit dhe është një funksion i numrit të spermatozoideve të ejakuluar dhe vëllimit të
lëngut që i diluon ata. Numri total i spermatozoidëve i referohet numrit total të spermatozoidëve
në tërë ejakulatin dhe përfitohet duke shumëzuar përqendrimin e ejakulatit me vëllimin e
ejakulatit (179). Numri total i spermatozoidëve për ejakulat rekomandohet si një parametër që
jep informacione për kapacitetin testikular të prodhimit të spermatozoidëve. Edhe pse numri i
përgjithshëm i spermatozoidëve të lëvizshëm dhe lëvizshmëria progresive prezente në inseminat
(materialin për inseminim) gjatë inseminimit intrauterin (me spermatozoidë të larë) paraqet
përcaktuesin kryesor për rezultatin e shtatzënisë në këtë rast, vlera e këtyre parametërve për
konceptimin natyror është ende e diskutueshme (180).
Një tjetër aspekt i rëndësishëm që meriton vëmendje të mëtejshme ka të bëjë me
konceptin e detektimit të kufijve të përqendrimit në matjet e koncentracionit dhe të përdorimit të
termit ‘azoospermia’. Sipas kushteve të kohës, në raste të azoospermisë obstruktive dhe jo-
obstruktive, prezenca e çdo spermatozoidi të gjallë/lëvizshëm në mostrat centrifuguara bëhet
kruciale për vendimin që të ofrohet Injektimi Intracitoplasmik i spermatozoidit (ICSI) ose ICSI
me aspirim testikular të spermatozoidit. Kur është i nevojshëm një përcaktim i saktë i numrit të
ulët të spermatozoidëve pa centrifugim, dhomëza Neübauer mund të mbushet me 1+1 (1:2)
ejakulat të holluar. Kjo proçedurë mund teorikisht të zbulojë përqendrim prej 250 000
spermatozoidë për mililitër me një gabim mostre prej 20% (179).
Vlerësimi i morfologjisë së spermatozoidëve
Vlerësimi i formave normale të spermatozoideve është bazë e kritereve morfologjike të
dhëna nga OBSH. Provat që mbështesin ndërlidhshmërinë mes përqindjes së formave ‘normale’,
sipas kategorizimit strikt dhe normave të fertilizimit in vivo (165,181) dhe in vitro (182,183) e
arsyetojnë qasjen.
Përshkrimi i spermatozoidëve normal kërkon që të gjitha format ‘kufitare’ të
konsiderohen jonormale. Gjithashtu përfshihen spermatozoidët të cilët i plotësojnë kriteret si
vijon: (i) në parim koka ka formë ovale me konture të lëmuar, dhe (ii) lejohet tkurrje e lehtë që
indukton fiksimi, koka duhet të jetë 4-5 µm në gjatësi dhe 2.5-3 µm në gjerësi. Raporti total për
gjatësi/gjerësi duhet të jetë 1,5-1,75. Përveç kësaj, rajoni akrozomal duhet të jetë mirë i definuar
__56__
të përfshij 40% -70% të zonës së kokës. Pjesa e mesit duhet të jetë e hollë, më pak se 1 µm në
gjerësi, diku një herë e gjysmë më e gjatë se koka dhe të jetë e bashkangjitur në pozicion aksial
me kokën. Bishti duhet të jetë i drejtë, i njëtrajtshëm dhe më i hollë se pjesa e mesit, jo e
spiralizuar dhe rreth 45 µm e gjatë (181).
Spermatozoidët jo-normal
Kategoritë e defekteve që pasojnë janë të rëndësishme:
Defekte të kokës, gjegjësisht, të mëdha, të vogla, konike, piriforme, të rrumbullakta dhe
koka amorfe, koka të vakuolizuara (20% e regjionit të kokës është zënë nga zonat e pangjyrosura
të vakuolizuara), kokat me sipërfaqe të vogël akrozomale (40% e regjionit të kokës) kokat e
dyfishta ose çfarëdo kombinim i këtyre karakteristikave (181).
Defektet e qafës dhe të pjesës së mesit përfshijnë qafën ‘e kthyer’ (qafa dhe bishti
formojnë një kënd më të gjërë se 90º me aksin e gjatë të kokës), futje asimetrike të pjesës së
mesit në kokë, pjesë të mesme të trashë ose të parregullt, pjesë e mesme e hollë jo-normale
(d.m.th.: pa mbështjellësin mitokondrial) ose çfarëdo kombinim i këtyre karakteristikave.
Defekte të bishtit duke përfshirë bishta të shkurtër, të shumtë, formë të kthyer si shkronjë
U, bishta të thyer, bisht të thyer (>90º), bisht me gjerësi të parregullt, bishta të dredhur ose
çfarëdo kombinim të këtyre karakteristikave.
__57__
Vlerësimi i vitalitetit
Integriteti membranor i spermatozoidëve në mostrat mund të vlerësohet me një provë të
thjeshtë dhe të lirë të ngjyrosjes/mos-ngjyrosjes. Kjo është veçanërisht e rëndësishme për mostrat
që kanë më pak se ~40% të spermatozoidëve me lëvizshmëri progresive. Është me rëndësi të
dihet nëse spermatozoidët imotil janë të gjallë apo të vdekur, veçanërisht në rastet kur ICSI është
terapi që konsiderohet. Rekomandohet teknika një hapshe e pikës me tretje të eosin-nigrosinës
(184).
Testimi funksional i spermatozoidëve
Përkufizimi praktik i testimit të funksioneve të spermatozoidëve përfshin vlerësimin e një
ose më shumë procesevet qelizore që manifestohen nga spermatozoidët nga momenti i ejakulimit
deri në fekondim.
Është e njohur mirë se disfunksioni i spermatozoidëve është njëri nga shkaqet më të
zakonshme të infertilitetit mashkullor. Megjithëse janë arritur përparime të mëdhaja në këtë
fushë (185,187) në 20 vitet e fundit, njohuritë rreth bazave qelizore dhe biokimike për këtë
gjendje janë ende të kufizuara. Realisht të kuptuarit e fiziologjisë të spermatozoidit normal
njerëzorë, ende më tepër të një spermatozoidi jo-normal, mungon.
Bateria e testeve ideale ose testi i funksionit të spermatozoidëve duhet të ndjekë hapat
klinike që vijojnë: (i) diagnostikim të disfunksionit specifik të spermatozoidit; (ii) parashikim i
përqindjes së fertilizimit apo të shtatzënisë, dhe (iii) përcaktimin e terapisë të përshtatshme për të
lehtësuar disfunksionin e identifikuar të spermatozoidëve (187).
Morfologjia dhe statusi i ADN-së
Anomalitë në nivelin të bërthamës së spermatozoidit me implikacione në rezultatin
riprodhues përfshijnë ndërprerjet në vargun e ADN-së, anomalitë numerike dhe strukturore
kromozomale, mikrodelecionet e Y kromozomit dhe ndryshimet në rregullimin epigjenetik të
gjenomit atërorë. Kohëve të fundit fokusi është në analizat e dëmtimeve të ADN-së spermatike,
si një tregues i cilësisë së spermatozoidit. Llojet më të zakonshme të identifikuara të dëmtimeve
të ADN-së spermatike janë: (i) ndërprerje e njërës ose të dy fijeve të ADN-së, (ii) modifikimi
__58__
kimik i një baze, për shembull oksidimi ose alkilizimi; (iii) ndërlidhjet e kryqëzuara ndërmjet ose
brenda fijeve; dhe (iv) ndërlidhjet mes AND dhe proteineve (188, 189).
Reakcioni akrozomal
Studimet gjatë dekadës së fundit kanë shtuar informacione të rëndësishme mbi funksionet
e spermatozoidit, sikur është fakti se morfologjia e spermatozoidit është në korrelacion të
konsiderueshëm me aftësinë e tij që të lidhet tek zona pellucida. (190,191). Për më tepër Liu dhe
Baker (192) dhe Menkveld et al, (193) kanë demonstruar se morfologjia normale akrozomale e
spermatozoidit korelon konsiderueshëm në lidhjen e spermatozoidit me zona pellucida-n, ndërsa
Franken et al, (194) treguan lidhje të fortë mes morfologjisë normale të spermatozoidit dhe
induksionin e reaksionit akrozomal.
Teste për lidhjen mes spermatozoidit dhe zona pellucida
Kapaciteti i lidhjes me zona pellucida-n i populacionit të caktuar të spermatozoidëve
është vërtetuar të jetë ngjarje e rëndësishme gjatë fekondimit te gjitarët (195). Testimi in-vitro
krahason shkallën e penetrimit të spermatozoidëve infertil dhe fertil në zona pellucida të njeriut.
Edhe pse testimi është zhvilluar për të vlerësuar depërtimin e zonës, metodologjia ka formuar
themelet e testeve të ardhshme të ndërveprimit spermatozoid-ovocite.
Testi i bymimit hipo-osmotik (angl. HOS-Hypo-osmotic swelling test)
Pėrshkueshmëria e ujit është aftësi themelore biofizike e të gjithë qelizave të gjalla. Është
e njohur se një cilësi e membranës qelizore është aftësia e saj që të mundësojë transportin
selektiv të lëngjeve dhe molekulave përmes saj. Membrana e spermatozoidit luan rol të
rëndësishëm gjatë procesit të fekondimit dhe mund të vlerësohet nga HOS testimi (196). Testi
bazohet në aftësinë e spermatozoidit të gjallë për t'i bërë ballë stresit të moderuar hipo-osmotik.
Testi HOS kërkohet në rastet kur ka të pranishëm shumë pak ose asnjë spermatozoid të
lëvizshëm në ejakulat. Spermatozoidët e vdekur, membrana plazmatike e të cilëve është e
dëmtuar, nuk bymehen në mjedis hipotonik.
__59__
Radikalet reaktive të oksigjenit (angl. ROS- Reactive oxygen species)
Lidhur me ROS, duhet bërë dallim për origjinën e tyre, qoftë se është nga burimet e
jashtme të tilla si leukocitet që janë të pranishëm në pothuajse çdo ejakulat (197) ose nga vetë
spermatozoidët, pasi që ROS prodhohen fiziologjikisht në çdo qelizë të gjallë gjatë
frymëshkëmbimit. Të dhënat e marra nga Henkel et al, (198) sugjerojnë se ROS të gjeneruara
nga leukocitet kryesisht ndikojnë në membranën e citoplazmës spermatike dhe funksioneve të
saja të tilla si motiliteti (199). Nga ana tjetër, ROS i brendshëm spermatozoidik shkakton dëme të
ADN-së përkundër ROS ekstern që shkakton dëme të cipës plazmatike.
__60__
1.7 Trajtimi
Për vite të tëra menaxhimi dhe trajtimi i faktorit mashkullorë të infertilitetit ka qenë
empirike-e bazuar në ‘përvojë’ dhe jo në ‘dëshmi’. Edhe pse e pa-bazuar në dëshmi, praktika
aktuale klinike inkuadron përdorimin e gjerë të teknikave të riprodhimit të asistuar (ART). Atje
ku trajtimet specifike nuk janë të indikuara ose kanë dështuar, ART janë bërë trajtime të
popullarizuara zavëndësuese për të zbutur faktorin e infertilitetit mashkullor.
Sipas provave të kufizuara në dispozicion, inseminimi intrauterin (IUI) mund të
konsiderohet si trajtim i linjës së parë në çiftet ku partneri femër ka status normal fertil dhe të
paktën janë identifikuar 1x106 spermatozoidë me lëvizshmëri progresive pas përgatitjes së
ejakulatit. Nëse nuk arrihet shtatzënia pas 3-6 cikleve të IUI, mund të propozohet in vitro
fertilizimi i optimizuar (IVF). Nëse pas përpunimit të lëngut seminal janë fituar më pak se
0,5x106 spermatozoidë me lëvizshmëri progresive ose spermatozoidët janë marrë me ndërhyrje
kirurgjike nga testi apo epididimi, duhet të aplikohet injektimi intracitoplazmatik i
spermatozoidit (ICSI). Edhe pse rezultatet e asnjë tjetër ART nuk kanë qenë shqyrtuar aq shumë
kurrë më parë, ende nuk janë vërejtur ‘makroprobleme’ të shkallës së gjerë pas ICSI. Megjithatë,
kandidatët për ICSI duhet të shqyrtohen në mënyrë rigoroze para se të futen në IVF ose ICSI,
dhe tërësisht të informohen për kufizimet e njohurive tona në aspektet trashëgimore të
infertilitetit mashkullor dhe aspekteve të sigurisë të ART (200).
Në dallim nga femrat, vetëm një numër i kufizuar i meshkujve me infertilitet primar
mashkullor kanë gjendje potencialisht të shërueshme. Për më tepër, meta-analizat tregojnë se
trajtimet aktuale empirike mjekësore për infertilitetin idiopatik (të pashpjeguar) mashkullorë nuk
janë me benefit (201,202). Megjithatë, teknikat e riprodhimit të asistuar (ART) perceptohen si
më të suksesshëm nga çdo opsion tjetër empirik.
ART synon rritjen e probabilitetit të fekondimit duke sjellë spermatozoidet afër (ose edhe
brenda) ovocitit, duke anashkaluar kështu disa defiçite funksionale të gameteve mashkullore. IUI
dhe IVF-embrio transferi janë teknikat më të popullarizuara për trajtimin e infertilitetit të faktorit
mashkullorë. Kohëve të fundit, shkalla e fekondimit është rritur me teknikën e mikroinjektimit të
një spermatozoidi të vetëm drejtpërdrejtë në citoplazmë të ovocitit, gjegjësisht ICSI (200).
__61__
TMC (angl. total motile count) paraqet numrin e përgjithshëm të spermatozoideve në
ejakulat apo mostrën e përgatitur (vëllimi x koncentracioni) të shumëzuar me përqindjen e
spermatozoideve me lëvizshmëri progresive. Nëse mostra native e papërpunuar e ejakulatit
përmban TMC të paktën 1x106-3x106 që korrespondon me oligoastenoteratozoospermi të butë
deri të moderuar, mund të propozohet si qasje e linjës së parë IUI, kur pas përgatitjes
konfirmohen të paktën 0,8x106 spermatozoid të lëvizshëm, që jo gjithmonë është kështu në këtë
subgroup (203).
Ka dëshmi të mira se IUI është një opsion trajtimi kosto-efektive krahasuar me IVF me
ose pa ICSI, që duhet të inicohet përpara se të ofrohen alternativat më invazive dhe të shtrenjta të
trajtimit (204,205). Siç tregojnë meta-analizat e kohëve të fundit, në raste të infertilitetit të
faktorit mashkullorë nëse TMC pas përpunimit është <1x106, IUI nuk është i dobishëm dhe ka
pak gjasa për koncepim (203). Në vend të saj sugjerimi fillestar për çiftin mund të jetë IVF, ICSI
ose një kombinim i të dyjave, d.m.th.: një kombinim i ndarë.
Përderisa ekzistojnë dëshmi të mira që për inseminim në IUI duhen të paktën një milion
spermatozoidë të lëvizshëm, ekzistojnë pak dëshmi lidhur me çështjen se si duhet të përgatitet
ejakulati për IUI. Meta-analiza nga Boomsma et al. (206) tregon se, përderisa teknikat e
gradientit japin shkallë më të lartë të mbledhjes së spermatozoidëve, asnjë teknikë e përgatitjes
së ejakulatit nuk duket superiore kur krahasohet me të tjerat që janë në përdorim të zakonshëm.
Vlerat kufitare të përdorura për të vendosur në mes të IVF konvencionale dhe ICSI janë
përgjithësisht të bazuar në përvojë. Autorë të ndryshëm përdorin numërimin e aftësisë për lëvizje
progresive pas përgatitjes së ejakulatit si kriter të tyre me kufirin më të ulët të sugjeruar prej një
million (208) deri 0.5 milion spermatozoidë (209) me lëvizje progresive apo edhe 0,2 milion
spermatozoidë me lëvizshmëri progressive (210). Kur si masë përdoret morfologjia, vlera
kufitare është 5% e formave normale, nën të cilën është vërejtur fekondim i varfër pas IVF
konvencionale (211). Strategjitë bashkëkohore për vendosjen në mes të IVF dhe ICSI janë
formuluar ose duke përdorur këto vlera paraprakisht të formuluara dhe të bazuara në përvojë ose
janë krijuar me supozimin se ICSI është teknikë më e fuqishme e inseminimit (212).
Në rastet kur me rugë të natyrshme dhe spontane ejakulati nuk është burim i mjaftueshëm
i spermatozoidëve, për marrjen e spermatozoidëve mund të përdoren (mikro) proçedurat
kirurgjikale të mbledhjes së tyre, siç janë aspirimi testikular i spermatozoidëve (TESA-angl.
__62__
testicular sperm aspiration), ekstrakimi (nxjerrja) e spermatozoidëve nga testikujt (TESE-angl.
testicular sperm extraction), aspirimi perkutan i spermatozoidëve (PESA-angl. percutaneous
sperm aspiration ), aspirimi mikrokirurgjik epididimal (MESA-angl. microsurgical epididymal
aspiration), dhe teknika të ngjashme. (207).
Para se të shfaqet ICSI, në përpjekje që të testohet potenciali mbarësues janë përdorur
testet e funksionit të spermatozoidëve. Edhe pse testet funksionale të spermatozoidëve mund të
identifikojnë mangësi të caktuara të funksioneve të spermatozoidëve, ata janë treguar shumë
variabile si në analizat interne ashtu edhe ata eksterne dhe tregojnë ndjeshmëri të kufizuar. Një
publikim i kohëve të fundit ka shqyrtuar në mënyrë kritike përdorimin e tyre në ART (187).
Prandaj, në epokën e ICSI-t roli i tyre u bë i dorës së dytë dhe shumë nga këto teste tani në
manualin e OBSH 2010 janë të kategorizuara si ‘proçedura hulumtuese’ (186).
Shenjat absolute për ICSI në infertilitetin e faktorit mashkullor
Edhe pse nuk ekzistojnë prova klinike të mira, ekzistojnë indikacione absolute mirë të
pranuara për ICSI: përdorimi i marjes kirurgjike testikulare dhe epididimale të spermatozoidëve,
përdorimi i spermatozoideve të palëvizshëm (imotil) por të gjallë (viabil) nga ejakulati (psh.:
diskinezia flagjelare dhe sindromet e cilieve imotile) dhe përdorimi i spermatozoidëve me kokë
të rrumbullakët (globozoospermia). Përveç kësaj, disa autorë besojnë se prania e niveleve të larta
të antitrupave antispermatozoik është një tregues që gjithmonë të kryhet ICSI, (203,204)
pavarësisht nga meta analizat e kohëve të fundit që konkludojnë se nuk ka më shumë dobi prej
ICSI mbi IVF në rastet me infertilitet të ndërmjetësuar me antitrupa antisperm të faktorit
mashkullor (215).
Azoospermia dhe ICSI
ICSI ka ndryshuar plotësisht trajtimin e disa formave të azoospermisë. Tek pacientët me
azoospermi obstruktive tek të cilët korrigjimi kirurgjikal nuk është i mundur ose ka dështuar,
spermatozoidët mund të merren qoftë nga epididimi ose nga testet. Për këtë qëllim aplikohen
teknika të ndryshme kirurgjike duke përfshirë aspirimin mikrokirurgjik epididimal të
spermatozoidëve, aspirimin perkutan epididimal të spermatozoidëve, ekstrakim testikular të
spermatozoidëve, aspirimin testikular të spermatozoidëve dhe aspirimin me gjylpërë të hollë të
testeve (216).
__63__
Për meshkujt që vuajnë nga azoospermia jo-obstruktive (NOA-angl. Non-Obstructive
Azoospermia) që kanë nevojë për ICSI, zgjidhja më e mirë për gjetjen e spermatozoidëve është
TESE, pasi që ajo ofron normat më të larta për mbledhjen e spermatozoidëve. Edhe pse
teknikisht më komplekse, mund të shifet përfitim evident me teknikën e udhëzuar
mikrokirurgjike, gjegjësishtë mikro-TESE. Normat e mbledhjes së spermatozoidëve tek pacientët
me azoospermi jo-obstuktive janë mes 40% dhe 50% (217).
Që nga paraqitja e saj, ICSI ka krijuar shumë polemika lidhur me sigurinë e saj, kryesisht
për shkak të shqetësimeve për dëmtimin e mundshëm të citoskeletit dhe boshtit mejotik nga vetë
proçedura, modifikimet e dëmshme që mund të ndodhin në imprintimin gjenomik dhe
transmetimin e rreziqeve gjenetike të bartura nga pacientët kandidat (218,219). Sipas studimeve
kohorte të ndryshme, prevalenca e malformacioneve të lindura të mëdha pas ICSI është e
krahasueshme me shkallën e malformacioneve të lindura të mëdha që janë të raportuara për IVF
konvencionale, dhe për siguri ende më të lartë, madje krahasuar edhe me studimet e popullsisë të
gjërë (220,221,222).
__64__
1.8 Perspektiva
Sipas përkufizimit të OBSH-së, shëndeti i mirë reproduktiv nënkupton që njerëzit të kenë
mundësi për jetë seksuale adekuate dhe të sigurt dhe të kenë aftësinë për riprodhim dhe lirinë e
vendosjes nëse, kur dhe sa herë duan të bëjnë këtë. Për këtë përkufizim, duhet të thuhet se statusi
aktual i shëndetit të meshkujve është larg nga i kënaqshmi.
Në botën e sotme ekzistojnë tri qendra akademike të mëdha andrologjike, një në
Amerikë, një në Europë, dhe një në Azi dhe regjionin e paqësorit. Sipas profesor Yi-Fei Wang
kryeredaktorit të Asian Journal of Andrology që përfaqëson pishtarin e andrologjisë Aziatike ku
jeton 60% i popullatës botërore, këto janë tri drejtimet kryesore të përparimit të shkencës
moderne të jetës, të cilat do të jenë ndihmë e madhe në vendimmarrjen si dhe ndërtimin e
strategjisë në zhvillimin e andrologjisë në të ardhmen (223):
1. Inovacionet e bazuara në qasje dhe integrim ndërdisiplinor. Tradicionalisht shtylla kryesore
e andrologjisë kanë qenë urologët dhe endokrinologët. Tani me zgjerimin e fushëveprimit
dhe misionit të andrologjisë bashkëkohore, është nevojë urgjente që në hulumtimet
andrologjike të përfshihen më shumë shkencëtarët që punojnë në fusha premtuese të tjera,
siç janë biologjia qelizore dhe molekulare, biologjia e sistemeve mjekësore, gjenetika dhe
epigjenetika, bioteknologjia, bioinformatika, epidemiologjia, toksikologjia dhe shkencat
shoqërore.
2. Integrimi dhe koordinimi midis gjurmimeve bazike, tranzicionale dhe translacionale.
3. Mjekësia 4P në shekullin e 21, që nënkupton mjekësinë e personalizuar, mjekësinë
parashikuese, mjekësinë parandaluese (preventive) dhe mjekësinë me pjesmarje publike.
Disa të dhëna rreth ndikimit të fushave të shkencëve bazike në ardhmërinë e
problematikës së infertilitetit paraqesin edhe të dhënat në vijim:
Dy dekada përparim në biologjinë riprodhuese të njeriut dhe në fertilizimin in vitro
mundësuan derivimin e parë të qelizave staminale embrionale të njeriut në vitin 1998. Që prej
atëherë ka pasur përparim të rëndësishëm në të kuptuarit të mekanizmave molekular që janë
themel në ruajtjen e statusit pluripotent si dhe në orientimin e zhvillimit të qelizave embrionale
në kulturën qelizore që të diferencohen në një numër të gjerë të llojeve të qelizave me interes
shkencor dhe mjekësorë. Është e mundshme që së shpejti të fillojnë tentativat e para klinike të
__65__
produkteve nga qelizat embrionale. Zbulimi i fundit mahnitës i riprogramimit të qelizave adulte
në stad pluripotent premton zgjidhje për problemin e hudhjes së indeve në terapinë me qelizat
staminale dhe të sigurojë modele të fuqishme laboratorike për studimin e sëmurjeve të njeriut
(224).
Qelizat staminale spermatogonike (angl. SSC- Spermatogonial stem cells) janë të
nevojshme për prodhimin e regullt të spermatozoidëve gjatë tërë jetës adulte të çdo individi
mashkull. Studimet në sistemet e modeleve shtazore kanë treguar se është e mundur stimulimi i
SSC in vitro dhe transplantimi i tyre në testet e marrësit ku ata mund të rivendosin
spermatogjenezën e plotë. Janë kultivuar qelizat testikulare nga teste normale adulte, të dhuruara
për kërkime nga pacientë me kancer të prostates dhe është gjetur se SSC të njeriut mund të
riprodhohen në mënyrë efikase në sistemin e kulturës pa humbur aftësinë e tyre për të migruar në
membranën bazale të tubulave seminifere pas transplantimit në testet e miut marrës. Ky është një
hap i rëndësishëm përpara për aplikimin klinik të transplantimit të SSC njerëzore për ruajtjen e
fertilitetit të djemve të rinj të diagnostikuar me kancer.
Përveç aftësisë të riprodhimit dhe vetë rigjenerimit in vitro dhe prodhimit të
spermatozoidëve adult pas transplantimit, në kohët e fundit ëshët zbuluar se miu SSC mund
gjithashtu të krijojë qeliza staminale multipotente in vitro. Është vërtetuar tanimë se SSC të
njeriut gjithashtu mund të formojnë qeliza multipotente staminale. Këto qeliza multipotente
tregojnë karakteristikat molekulare të qelizave embrionale të njeriut (angl. hES- human
embryonic stem cells) dhe kanë aftësinë të diferencohen in vitro në qelizat e të tre shtresave
embrionale, duke përfshirë ata nervore, osteogjenike dhe qelizat e pankreasit, që pastaj janë të
afta të sekretojnë insulinë dhe të reagojnë në shok të glukozës. Pranishmëria e tyre e lehtë,
pranueshmëria etike, dhe natyra autogjenike, i bëjnë këto qeliza një alternative tërheqëse të
qelizave hES ose të qelizave pluripotente staminale të indukuara (angl. iPS- induced pluripotent
stem cells) për terapite e ardhmërisë me qeliza staminale.
Në përfundim, është krijuar një sistem i kulturës SSC njerëzore, në të cilën SSC mund të
proliferojnë pa humbur karakteristikat e tyre të qelizave staminale si dhe të formojnë qeliza
multipotente staminale. Këto rezultate tregojnë potencialin e madh të SSC të njeriut për
aplikimet në mjekësinë riprodhuese dhe rigjeneruese në të ardhmen (225).
Gjithashtu duhet të përmendet ndikimi i shkencave bioinformatike pa të cilat sot më nuk
mund të paramendohen zgjërimet e mëtejshme të njohurive tona në fushën e gjenetikës dhe
__66__
biologjisë molekulare në të cilat teknologjitë shumë të përfolura të GWAS janë shpresëdhënëse
(225).
Njohuritë e deritanishme si nga literatura ndërkombëtare, për më tepër ajo rajonale
dhe sidomos kombëtare tregojnë që infertiliteti mashkullorë është fushë jo mirë e studjuar,
sidomos roli i karakteristikave morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve si faktor të
këtij infertiliteti.
Nga kjo arsye, qëllim i këtij studimi është që të ndriçohet korelacioni mes vetive
morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve dhe infertilitetit mashkullorë.
__67__
2. OBJEKTIVET E PUNIMIT
Studjimi ka për objektiv:
1. Të gjurmohet ndërlidhshmëria e karakteristikave morfologjike dhe funksionale të
spermatozoidëve me llojet e insufiçiencës spermatozoike;
2. Të ndriçohet efekti i insufiçiencës mofologjike dhe funksionale të spermatozoidëve në
shkaktimin e infertilitetit mashkullorë;
3. Të rregjistrohen dallimet eventuale të të dhënave të fituara në krahasim me referencat
ndërkombëtare;
4. Të sqarohen shkaqet e mundshme të dallimeve eventuale në rezultatet e fituara me
referencat ndërkombëtare.
Studjimi bazohet në hipotezën se karakteristikat morfologjike dhe funksionale
të spermatozoidëve janë faktor i rendësishëm etiopatologjik në infertilitetin
mashkullorë dhe nga kjo arsye duhet të studjohet prezenca si dhe shpërndarja e tyre në
rastet e infertilitetit mashkullorë.
__68__
3. MATERIALI DHE METODA
Për bazë të të dhënave janë përdorur gjurmimet e spermatogrameve të meshkujve me
probleme të moskonceptimit të padëshiruar në çift për më tepër se 12 muaj të tentativave për
arritje të shtatzënisë. Baza e të dhënave është krijuar në poliklinikën private gjinekologjike
Ginekomedika në Tetovë. Janë mbledhur të dhënat nga gjurmimet rutinore laboratorike të
ejakulateve nga 91 raste të meshkujve nga çiftet me infetrilitet për ≥ 12 muaj. Për mbledhjen e
materialit, klientëve u është këshilluar abstinencë paraprake minimale prej 3-5 ditë nga
marëdhëniet seksuale.
Pas marrjes së materialit dhe përgaditjes së spermatogrameve të meshkujve nga këto
çifte, janë marrë të dhënat që kanë shërbyer për nxjerrjen e variableve sasijore dhe cilësore të
ejakulateve të tyre. Të njëjtat janë shfrytëzuar në analizat e mëtutjeshme për nxjerrjen e
rezultateve si vijon.
Materiali i ejakulateve është analizuar brenda 60 minutave pas marrjes prej pacientit, nën
37º C. Vlerat sasijore janë fituar nga përgaditja e lëngët me thellësi 20 µm (10 µl ejakulat të
mbuluara me xham mbulues 22 mm × 22 mm që siguron dhomzë përafërsisht 20 µm të thellë)
ose në dhomzën e përmisuar sipas Neubauer, për variablat cilësore dhe sasijore sipas
metodologjive që vijojnë:
o Likuefakcioni: është përcaktuar me orë matëse në minuta, duke matur kohën që menjëherë
pas ejakulimit në enë të mbledhjes. Ejakulati është zakonisht një masë gjysëm solide e
koaguluar. Brenda disa minutave në temperaturë të dhomës, ejakulati zakonisht fillon të
lëngëzohet (të bëhet më i hollë). Duke vazhduar lëngëzimi, ejakulati bëhet më homogjen
dhe hollohet ashtu që në fazat finale mbeten vetëm zona të vogla të koagulimit. Kampioni i
plotë zakonisht lëngëzohet brenda 15 minutave në temperatureë të dhomës, edhe pse rrallë
mund të kalojë deri në 60 minuta ose edhe më shumë. Nëse lëngëzimi i plotë nuk ndodh
brenda 60 minutave, duhet të regjistrohet si rezultat signifikant.
__69__
o Vëllimi i ejakulatit: është përcaktuar me shiringë 10ml. Vëllimi i ejakulatit është krijuar
kryesisht nga fshikëzat seminale dhe gjëndrra e prostatës dhe një sasi e vogël nga gjëndrat
bulbouretrale dhe epididimi. Matja e saktë e vëllimit është thelbësorë në çdo vlerësim të
ejakulatit, sepse ai ua mundëson llogaritjen e numrit total të spermatozoidëve dhe
qelizave tjera jo spermatike në ejakulat. Përndryshe, vëllimi mund të matet drejtpërdrejt,
duke mbledhur mostrën në një gotë cilindrike matëse me grykë të gjerë. Leximi i vëllimit
bëhet drejt për drejt nga gradacioni (me saktësi 0.1 ml).
o Ngjyra e ejakulatit: është përcaktuar në mënyrë vizuale. Mostra me lëngëzim normal ka
pamje homogjene, gri-ngjyrë qumështi. Pamja mund të jetë diçka më e errët nëse
përqendrimi i spermatozoidëve është shumë i ulët, ngjyra mund të jetë e ndryshme,
d.m.th: e kuqe-kafe kur qelizat e kuqe të gjakut janë të pranishme (haemospermia), ose e
verdhë në rast të hepatitit apo marrjes së vitaminave të caktuara apo drogëve.
o pH e ejakulatit: është përcaktuar me indikatorë. pH i ejakulatit reflekton ekuilibrin mes
vlerave të pH të sekreteve nga gjëndra të ndryshme akcesore, kryesisht të sekrecionit
alkalin të fshikzës seminale dhe sekretit acidik të prostatës. pH duhet të matet pas
lëngëzimit në një kohë të njëjtë, mundësisht pas 30 minutave, por sidoqoftë brenda 1 orë
pas ejakulimit, pasi që mund të ndikohet nga humbja e CO2 që ndodh pas ejakulimit.
Përdoret pH letër e vargut pH = 6,0-10,0. Mostra e ejakulatit përzihet mirë, hudhet një
pikë të përhapet në mënyrë të barabartë mbi pH letrën. Pritet që ngjyra e zonës së lagur të
bëhet e njëtrajtshme (<30 sekonda). Krahasohet ngjyra me shiritin e kalibruar që të
lexohet pH.
o Viskoziteti i ejakulatit: është përcaktuar me matje vizuale në cm. Pas lëngëzimit
viskoziteti i mostrës mund të vlerësohet me kujdes duke aspiruar në një pipete plastike të
gjerë të kalibruar (afërsisht 1.5 mm diametër), duke lejuar ejakulatin të bjerë nga graviteti
dhe duke matur gjatësinë e fijes që krijohet. Mostra normale lëshon pipetën në pika të
vogla diskrete. Nëse viskozitetit është i çrregullt, gjatë rënies do të formojë fije më të
gjata se 2 cm.
__70__
o Lëvizshmëria-shpërndarja në % nga 200 spermatozoidë të numëruar: lëvizshmëria e
spermatozoidëve në ejakulat duhet të vlerësohet sa më shpejt që është e mundur pas
lëngëzimit të kampionit. Preferohet që kjo të bëhet brenda 30 minutave, ose më së
tepërmi brenda 1 orë pas ejakulimit, me qëllim që të kufizohen efektet e dëmshme të
dehidrimit, apo ndryshime të pH ose temperaturës në lëvizshmëri. Përzihet mostra e
ejakulatit mirë, meret një pjesë e ejakulatit menjëherë pas përzierjes, duke mos lejuar
kohë për spermatozoidët që të largohen nga suspenzioni. Përgaditet preparat i lëngët në
rreth 20 µm thellësi. Pritet që në mostër të ndalohen lëkundjet (brenda 60 sekonda).
Vështrohet në mikroskop optik me fazë kontrasti nën zmadhim × 200 × 400. Vlerësohen
rreth 200 spermatozoidë për mostër duke përcaktuar përqindjen e kategorive të ndryshme
të lëvizshmërisë. Sistemi i vlerësimit të lëvizshmërisë bazohet në diferencimin e
spermatozoidëve me lëvizshmëri progresive apo jo-progresive nga ato që janë imotil.
Graduimi i lëvizshmërisë të secilit spermatozoid vlerësohet si vijon:
- lëvizshmëri progresive (PR): spermatozoidët lëvizin në mënyrë aktive, qoftë në
rugë lineare ose në një rreth të madh, pa marrë parasyshë shpejtësinë.
- lëvizshmëri jo-progresive (NP): të gjitha format tjera të lëvizshmërisë me
mungesë të progresionit, p.sh.: notim në qarqe të vogla, forca flagjelare vështirë e
shpërngul kokën ose kur vërehet vetëm një dridhje flagjelare.
- imotilitet (IM): nuk ka lëvizje.
o Përqëndrimi i spermatozoidëve: Llogaritja e përqëndrimit të spermatozoidëve në ejakulat
rekomandohet të raportohet edhe pse nuk është një masë specifike e funksionit testikular,
ai është i ndërlidhur me normat e fertilizimit dhe shtatzënisë.
Përqendrimi i spermatozoidëve llogaritet duke ndarë numrin e tyre (N) me vëllimin
në të cilin ata janë gjetur, d.m.th.: vëllimi total (n) i rreshtave të numëruara për mostër (20
nl për secilin rrjet nga dhomëza Neubauer), i shumëzuar me faktorin e hollimit që është
përdorur C = (N/n) × (1/20) × faktori i hollimit.
- Për hollimin 1+4 (1:5), duke përdorur tre rrjetet, përqendrimi C = (N/n) x (1/20)
x 5 spermatozoidë për nl = (N/n) x (1/4) spermatozoidë / nl (ose 106 për ml
ejakulat).
__71__
- Për hollimin 1+19 (1:20), duke përdorur tre rrjetet, përqendrimi C = (N/n) x
(1/20) x 20 spermatozoidë për nl = (N/n) spermatozoidë / nl (ose 106 për ml të
ejakulatit).
- Për hollimin 1+49 (1:50), duke përdorur tre rrjetet, përqendrimi C = (N/n) x
(1/20) x 50 spermatozoidë për nl = (N/n) x 2,5 spermatozoidë / nl (ose 106 për ml
ejakulat).
o Numri i përgjithshëm i spermatozoidëve në ejakulat: është fituar me llogaritje duke
shumëzuar përqëndrimin e spermatozoidëve me vëllimin e tërë ejakulatit. Termat "Numri
i përgjithshëm i spermatozoidëve" dhe "përqendrimi spermatozoidëve" nuk janë
sinonime. Përqëndrimi i spermatozoidëve i referohet numrit të spermatozoideve për njësi
të vëllimit të ejakulatit dhe është një funksion i numrit të spermatozoideve të ejakuluar
dhe vëllimit të likuidit në të cilin ata janë të tretur. Numri i përgjithshëm i
spermatozoidëve i referohet numrit total të spermatozoidëve në ejakulat dhe është fituar
duke shumëzuar përqëndrimin e ejakulatit me vëllimin e tërë të ejakulatit.
Numri i spermatozoidëve përcaktohet në mostër të ejakulatit me hollim të
nevojshëm të caktuar. Pas shqyrtimit të mostrës të përzier mirë dhe të paholluar fare e të
__72__
lëngëzuar në xhamin mikroskopik të mbuluar me xham mbulues (pika e lëngët)
përcaktohet cili hollim është i nevojshëm. Pas përgaditjes të hollimit të nevojshëm me
fiksativ, mbushet dhomëza e hemocitometrit dhe lehet që spermatozoidët të qetësohen në
te. Numrimi bëhet brenda 10-15 minuta (pas kësaj avullimi ka efekte të dukshme në
pozitën e spermatozoidëve brenda dhomzës). Janë numëruar të paktën 200 spermatozoidë
dhe pas kësaj janë llogaritur përqëndrimi i spermatozoidëve për ml ejakulat si edhe numri
i përgjithshëm i spermatozoidëve në ejakulat, ashtu që është shumëzuar përqëndrimi i
spermatozoidëve me vëllimin total të ejakulatit.
o Aglutinacioni: është bërë me matje vizuale nën mikroskop. Aglutinimi i spermatozoidëve
u referohet spermatozoidëve të lëvizshëm të cilët janë të ngjitur me njëri tjetrin, kokë për
kokë, bisht për bisht ose në ndonjë mënyrë mikse.
Lëvizshmëria zakonisht është e fuqishme me një lëvizje të furishme me dridhje, por
spermatozoidët ngandonjëherë janë të aglutinuar në mënyrë që lëvizjet e tyre bëhen të
kufizuara. Janë regjistruar të gjithë spermatozoidët e lëvizshëm që janë të lidhur njëri me
tjetrin nga ana e kokave, bishtave apo pjesët e mesit. Format kryesore të aglutinimit (që
reflektojnë shkallën (klasat 1-4) dhe vendin e lidhjes (klasat A-E) janë regjisturar sipas
vlerave që vijojnë:
__73__
- klasa e 1: aglutinim i izoluar, <10 spermatozoidë për aglutinat, shumica janë të lirë;
- klasa e 2: aglutinim i moderuar, 10-50 spermatozoidë për aglutinat, ka spermato-
zoidë të lirë;
- klasa e 3: aglutinim i gjërë, > 50 spermatozoideve për aglutinat, disa spermatozoidë
ende të lirë;
- klasa e 4: të gjithë spermatozoidët janë të aglutinuar dhe aglutinatet janë ndërlidhur:
- klasa A. Kokë për kokë;
- klasa B. bisht për bisht (kokat janë të lira dhe lëvizin qartë jashtë aglutinateve)
- klasa C. maje bishti për maje bishti
- klasa D. të përziera (aglutinacione të qarta kokë për kokë dhe bisht për bisht)
- klasa E. lëmshe (kokat dhe bishtet e ngatërruara. Kokat nuk janë të qarta nga
aglutinatet, siç janë ato në bisht për bisht aglutinacionet)
o Vitaliteti: me teknikën njëhapshe
të ngyrosjes me eosinë. Është
aplikuar testi i vitalitetit me
ngjyrosje me eosinë. Pas
përzierjes së mire të mostrës së
ejakulatit, është marë 5µl ejakulat
dhe është përzier me 5µl tretje të
eosinës në shlyerje duke përzier
me një tubth. Është mbuluar me
xham mbulues 22 mm × 22 mm
dhe është lënë të qëndroj për 30
sekonda. Është vështruar me mikroskop optik me fazë kontrast negativë në zmadhim
× 200 × 400. Janë numëruar 200 spermatozoidë duke llogaritur numrin e
spermatozoidëve të ngjyrosur (të vdekur) dhe spermatozoidëve të pangjyrosura (vital).
Spermatozoidët e gjallë i kanë kokat e bardha apo me njgyrë roze të zbehtë kurse
spermatozoidët e vdekur i kanë kokat me njolla të kuqe ose ngjyrë roze të errët.
__74__
o Leukocite ose qeliza të rrumbullakta: janë përcaktuar në preparatin e pikës së lëngët me
aplikim të peroksidazës. Përveç spermatozoidëve ejakulati mund të përmban edhe qeliza
të tjera, disa nga të cilat mund të jenë klinikisht relevante. Këto përfshijnë qelizat
epiteliale nga trakti urogjenital, si dhe leukocitet ose qelizat e papjekura gjerminale që së
bashku njihen si "qeliza të rrumbullakëta". Këto janë identifikuar duke shqyrtuar
akitvitetin e peroksidazës. Përqendrimi i tyre mund të vlerësohet si për spermatozoidet
nga preparati i pikës së lëngët.
Të dhënat janë analizuar në Microsoft Excel, gjegjësishtë janë përllogaritur:
a. Frekuenca e përgjithshme e infertilitetit të çifteve;
b. Epidemiologjia e infertilitetit të çifteve dhe format e in/efiçencës të spermatozoidëve nga
mostra;
c. Epidemiologjia e infertilitetit mashkullor nga mostra;
d. Epidemiologjia e infertilitetit mashkullor dhe format e in/efiçencës të spermatozoidëve nga
mostra;
e. Etiopatologjia e infertilitetit mashkullor;
f. Frekuenca e shpërndarjes së formave morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve në
ejakulatet e meshkujve me infertilitet primar;
g. Frekuenca e shpërndarjes së formave morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve në
ejakulatet e meshkujve me infertilitet sekondar;
h. Frekuenca e numrit të ulët të spermatozoidëve në mes ejakulateve të meshkujve me
infertilitet primar dhe sekondar;
i. Vitaliteti i spermatozoidëve në mes ejakulateve të meshkujve me infertilitet primar dhe
sekondar;
j. Frekuenca e pH të ulët në mes ejakulateve të meshkujve me infertilitet primar dhe sekondar.
Të njëjtat janë paraqitur në formë tabelare dhe grafike.
Është bërë krahasimi i rezultateve të fituara me ata egzistuese nga të dhënat e literaturës
aktuale ndërkombëtare.
__75__
4. REZULTATET DHE DISKUTIMI
Nga baza e të dhënave janë marrë për analizë të mëtejshme rezultatet e fituara nga
spermatogramet e bëra. Spermatogramet janë bërë nga ejakulatet e partnerëve të femrave nga
çiftet të cilat edhe pas ≥12 muaj jetë aktive seksuale me tentime për shtatzëni, nuk e kanë arritur
këtë. Është përdorur gjithashtu arkivi i kartonëve të pacienteve të poliklinikës private
gjinekologjike Ginekomedika në Tetovë, si bazë e llogaritjeve epidemiologjike në kampionin.
Në poliklinikë paraqiten për shërbime gjinekologjike rreth 4 000 femra të moshave të
ndryshme të cilat kanë/nuk kanë jetë aktive seksuale me/pa partner. Nga ky grup i femrave është
shënuar se, rreth 2900 prej tyre janë të periudhës së jetës aktive fertile dhe kanë jetë seksuale të
rregullt, d.m.th.: partner, nga të cilat shumica edhe kanë familje të krijuar por jo që të gjithë. Nga
të gjitha këto femra të periudhës fertile të jetës, në kampion janë të paraqitur 91 rast të çifteve me
infertilitet të diagnostikuar. Në këto çifte, partneri mashkull njëkohësisht dhe paralel me
partneren e tij i nënshtrohet tratjimit mjekësor, për arsye se është vërejtur që edhe parametrat e tij
gjinor janë/mund të jenë shkaktar i pjesërishëm ose edhe në total i infertilitetit të tyre.
Numër i konsiderueshëm i meshkujve d.m.th.: 35 nga to, ose 38,5% nga kampioni janë
treguar si normozoospermik, që tregon se në këto raste shkaku i infertilitetit të çiftit nuk është
faktori mashkullorë.
Në 56 raste tjera apo 61,5% nga kampioni, rezultatet nga vlerat sasijore dhe cilësore të
ejakulateve tregojnë insufiçiencë relative të caktuar të spermatozoidëve. Kësisoj, ato mund të
paraqesin shkakun e pjesërishëm ose të tërë të infertilitetit të rregjistruar në çift.
Analizat e detajuara nga rezulatatet e karakteristikave të ndryshme sasijore dhe cilësore të
ejakulateve dhe spermatozoidëve në to, mund të pasqyrojnë ndërlidhshmërinë me insufiçiencën
spermatozoike në rastet e përmendura.
Në të njëjtën kohë, insufiçienca e rregjistruar e spermatozoidëve nga ejakulatet mund të
ndriçojnë shkaqet eventuale të infertilitetit të meshkujve në rastet në fjalë.
__76__
Vlerat e regjistruara epidemiologjike të infertilitetit nga kampioni tregojnë dallime të
caktuara në krahasim me normat ndërkombëtare. Kjo paraqet evidencë që meriton gjurmime të
veçanta me qëllim të sqarimit më të detajuar.
a. Frekuenca e përgjithshme e infertilitetit të çifteve
Në kampionin tonë të çifteve të trajtuara për gjëndje të përgjithshme gjinekologjike të
periudhës së jetës aktive fertile d.m.th.: nga ~2900 çifte, në 91 nga rastet kemi të paraqitur
trajtim të infertilitetit në çift, që paraqet ~3,1 % nga e tërë mostra. Kjo shifër paraqet diku 62%
nga vlerat e të dhënave epidemiologjike botërore (~5%) (1). Shkaku që vlerat e prezentuara janë
dukshëm më të ulëta, paraqet fushë të posaçme të problematikës së infertilitetit në mjedisin tonë
që meriton të gjurmohet më hollësisht. Sidoqoftë, vlerat e fituara paraqesin diku 2/3 e normave
referente ndërkombëtare dhe kjo me gjasë duhet të jetë nga shkaku i paraqitjes, diagnostikimit
dhe me këtë edhe trajtimit të pamjaftueshëm të kësaj patologjie në mjedisin tonë.
Frekuenca e përgjithshme e infertilitetit të çifteve në kampionin tonë:
Nr. apsolut i çifteve (të periudhës fertile)
Nr. apsolut i çifteve me infertilitet
% e çifteve me infertilitet, (nga çiftet e periudhës fertile)
2900 91 3.14 %
91
2900
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
çifte në periudhën fertile çifte me infertil itet
__77__
Epidemiologjia e infertilitetit të çifteve dhe format e in/efiçencës të spermatozoidëve nga
mostra
Në kampion, shpërndarja e formave morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve në
të gjithë rastet (normozoo+format inefiçente) me infertilitet klinik manifest në çift kanë treguar
frekuencë të shpërndarjes si vijon:
Vërehet se numër i konsiderueshëm i meshkujve d.m.th.: 35 nga to, ose 38,5% nga
kampioni janë treguar si normozoospermik, që tregon se në këto raste shkaku i infertilitetit të
çiftit nuk është drejt per drejt faktori mashkullorë.
Diagnoza
Nr. apsolut i rasteve të meshkujve me:
% e rasteve të meshkujve me:
1 Normozoospermi 35 38.5
2 Astenozoospermi 19 20.9
3 Oligoastenozoospermi 15 16.5
4 Teratozoospermi 11 12.1
5 Azoospermi 1 1.1
6 Leukospermi 10 11.0
7 Total 91 100.0
__78__
Në 56 rastet tjera apo 61,5% nga kampioni, rezultatet nga vlerat sasijore dhe cilësore të
ejakulateve tregojnë insufiçiencë relative të caktuar të spermatozoidëve. Kësisoj, ato mund të
paraqesin shkakun e pjesërishëm ose të tërë të infertilitetit të rregjistruar në çift.
b. Epidemiologjia e infertilitetit mashkullor nga mostra
Nga i tërë kampioni prej 91 rasteve të çifteve që i janë nënshtruar trajtimit për infertilitet,
në 56 raste ose 61.5 % të tyre, kanë shkak të vërtetuar të infertilitetit tek partneri mashkull. Ky
fakt e vërteton tezën dominante nga literatura, se etiologjia mashkullore paraqet faktorin e
vërtetuar më të shpeshtë të veçuar si shkaktarë të infertilitetit të çiftit. Shpeshtësia e faktorit të
infertilitetit mashkullor në çiftet nga mostra jonë është dukshëm më i lartë nga normat
ndërkombëtare (~53%) (28), kështu që arsyeja e këtij fenomeni kërkon gjurmime të mëtutjeshme
dhe më të detajuara. Egziston mundësia që ky fenomen të jetë i ndërlidhur me dukurinë e
nëntrajtimit të problemit të infertilitetit të çifteve në total. Kështu, në kampionin tonë mundet
janë vetëm çiftet të angazhuara aktivisht rreth trajtimit të infertilitetit të tyre, kurse një numër i
konsiderueshëm (1/3 nga kjo popullsi, si më lartë) që mungon në paraqitjen, diagnostikimin dhe
trajtimin e infertilitetit të tyre, me automatizëm ndikon në një mbiangazhim vetëm statistikorë të
partnerit mashkull.
Diagnoza
Nr. apsolut i rasteve të meshkujve me:
% e rasteve të meshkujve me:
1 Normozoospermi 35 38.5
2 ...zoospermi inefiçente 56 61.5
3 Total 91 100.0
38.5% 61.5%
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
Normozoospermi
...zoospermiinefiçente
__79__
c. Epidemiologjia e infertilitetit mashkullor dhe format e in/efiçencës të spermatozoidëve
nga mostra
Në kampion, shpërndarja e formave inefiçente morfologjike dhe funksionale të
spermatozoidëve nëpër format klinike manifeste të infertilitetit mashkullor ka treguar frekuencë
të shpërndarjes si vijon:
Diagnoza
Nr. apsolut i rasteve të meshkujve me:
% e rasteve të meshkujve me:
1 Astenozoospermi 19 33.9
2 Oligoastenozoospermi 15 26.8
3 Teratozoospermi 11 19.6
4 Azoospermi 1 1.8
5 Leukospermi 10 17.9
6 Total 56 100.0
Vërehet dominim i meshkujve me astenozoospermi në diçka më tepër se 1/3 e të gjithë
ose ~34 % të rasteve. Me një përqidje të frekuencës dukshëm më të ulët me ~27 % pasojnë
meshkujt me oligoastenozoospermi, të ndjekur me teratozoospermi prezente në ~20 % të rasteve,
përderisa azoospermia është prezente në ~2 % të rasteve. Duhet të rregjistrohet numri relativisht i
madh i rasteve me leukospermi ~18 %.
__80__
d. Etiopatologjia e infertilitetit mashkullor
Regjistrohet dominim i meshkujve me infertilitet primar në 31 (55%) raste, që është e
ngjajshme me referencat ndërkombëtare ku në më tepër se ½ e rasteve bëjnë pjesë meshkujt me
infertilitet primar (6).
Forma e infertilitetit
Nr. apsolut i rasteve të meshkujve me:
% e rasteve të meshkujve me:
Infertilitet primar 31 55%
Infertilitet sekondar 25 45%
55%
45%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Infertil. primar Infertil. sekondar
Dg etiopatologjike e infertilitetit mashkullor ne %
__81__
e. Frekuenca e shpërndarjes së formave morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve
në ejakulatet e meshkujve me infertilitet primar
Në kampion, format morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve në rastet me
infertilitetit mashkullor primar manifest ka treguar frekuencë të shpërndarjes si vijon:
Vërehet dominim i meshkujve me astenozoospermi në diçka më tepër se 1/3 e të gjithë
ose ~34 % të rasteve. Me një përqidje të frekuencës dukshëm më të ulët me ~26 % pasojnë
meshkujt me oligoastenozoospermi dhe teratozoospermi me shpeshtësi të barabartë.
Azoospermia është prezente në ~3 % të rasteve, kurse rregjistrohen rreth 10% të rasteve me
leukospermi.
Diagnoza
Nr. apsolut i meshkujve me infertilitet primar me:
% e rasteve të meshkujve me infertilitet primar me:
1 Astenozoospermi 11 35.5
2 Oligoastenozoospermi 8 25.8
3 Teratozoospermi 8 25.8
4 Azoospermi 1 3.2
5 Leukospermi 3 9.7
6 Total 31 100.0
__82__
f. Frekuenca e shpërndarjes së formave morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve
në ejakulatet e meshkujve me infertilitet sekondar
Në kampion, format morfologjike dhe funksionale të spermatozoidëve në rastet me
infertilitetit mashkullor sekondar manifest ka treguar frekuencë të shpërndarjes si vijon:
Vërehet edhe në këtë rast dominim i formave të astenozoospermisë në gati se 1/3 e
meshkujve, 8 nga to ose ~32 % të rasteve. Pas tyre me një përqidje të frekuencës dukshëm më të
ulët me ~28 % pasojnë meshkujt me oligoastenozoospermi, të ndjekur me teratozoospermi
prezente në vetëm ~12 % të rasteve. Nuk regjistrohet asnjë rast i azoospermisë, d.m.th.: është
prezente në 0 %. Duhet të rregjistrohet shpeshtësia tejet e madhe e rasteve me leukospermi ~28
%, në krahasim me formën e mëparshme, gjegjësisht me infertilitetin primar.
Diagnoza
Nr. apsolut i meshkujve me infertilitet sekondar me:
% e rasteve të meshkujve me infertilitet sekondar me:
1 Astenozoospermi 8 32.0
2 Oligoastenozoospermi 7 28.0
3 Teratozoospermi 3 12.0
4 Azoospermi 0 0.0
5 Leukospermi 7 28.0
6 Total 25 100.0
Asteno-
Oligoaste
no-
Teratozoo-Azoo-
Leukospermi
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0 Dg morfo-funksionale tek infertiliteti sekondar ne %
__83__
g. Frekuenca e numrit të ulët të spermatozoidëve (oligozoospermia) në mes ejakulateve të
meshkujve me infertilitet primar dhe sekondar
Regjistrohet dallim evident i paraqitjes më të shpeshtë të numrit të zvogëluar të
spermatozoidëve (oligozoospermisë) për ml ejakulat. Kështu (Mpt/ml < 40) tek meshkujt me
infertilitet primar registrohet në 10 (32%) raste, për dallim të meshkujve me infertilitet sekondar
ku ky numër është dukshëm më i ulur, regjistrohet në 3 (12%) raste. Dallimi mes tyre është për
267% në favor të infertilitetit primar, ku dominon dukuria e numrit të zvogëluar të
spermatozoidëve. Me siguri që kjo do të jetë si rrjedhojë e inefikasitetit të testeve në prodhimin e
spermatozoidëve, duke qenë të kapluara me çrregullime të spermatogjenezës.
> 40 Mpt/ml < 40 Mpt/ml
1 infertilitet primar 21 10
2 infertilitet sekondar 22 3
Mpt/ml dhe lloji i infertilitetit
0
5
10
15
20
25
infertilitet primar infertilitet sekondar
nr
i ra
ste
ve
> 40 Mpt/ml < 40 Mpt/ml
__84__
h. Vitaliteti i spermatozoidëve në mes ejakulateve të meshkujve me infertilitet primar dhe
sekondar
Në mostrat e kampionit është regjistruar dallim evident i paraqitjes të formave jovitale (të
vdekura-nekrospermi) në mes meshkujve me infertilitet primar dhe atyre me infertiltitet
sekondar. Më të shpeshtë janë spermatozoidët jovital në ejakulatet e meshkujve me infertiltitet
primar, duke shënuar dallim prej 350% (3.5 herë) në favor të vet d.m.th.: dominon dukuria e
spermatozoidëve jovital në infertilitetin primar. Kështu tek meshkujt me infertilitet primar
registrohet në 13 (42%) raste, për dallim të meshkujve me infertilitet sekondar ku ky numër është
dukshëm më i ulur, regjistrohet në 3 (12%) raste. Dukuria do të jetë si rrjedhojë e inefikasitetit të
testeve në prodhimin e spermatozoidëve të shëndoshë, duke qenë të kapluara me çrregullime të
spermatogjenezës. Kështu numër i madh i spermatozoidëve me struktura të paformuara mirë (si
membrana spermatozoike dhe strukturat tjera qelizore përgjegjëse për intaktësinë qelizore të
spermatozoidit, e bëjnë atë më të ndjeshëm në kontakt me ambientin brenda dhe jashtë testikular.
vital (pangjyre) >60% Jovital (te ngjyrosur) >40%
1 infertilitet primar 18 13
2 infertilitet sekondar 22 3
Vitaliteti dhe lloji i infertilitetit
0
5
10
15
20
25
infertilitet primar infertilitet sekondar
nr
i ra
ste
ve
vital >60% Jovital >40%
__85__
i. Frekuenca e pH të ulët në mes ejakulateve të meshkujve me infertilitet primar dhe
sekondar
Në mes rasteve me infertilitet primar dhe sekondar regjistrohet dallim evident në
frekuencën e pH të ulët.
Kështu tek meshkujt me infertilitet primar numri i rasteve me pH ≤ 7.5 që regjistrohet
është 6 (19%), kurse tek meshkujt me infertilitet sekondar ky numër është 14 (56%) raste.
Dominojnë rastet me infertilitet sekondar, ku regjistrohet dallim numerik relativ prej 295% (~3
herë). Shkaku i këtij dallimi mund të jenë ndryshimet eventuale patologjike të gjëndrave
akcesore të traktit gjinor mashkullor të cilat me sekretin e vet kan për funksion mes tjerash rritjen
e pH të ejakulatit. Në pamundësinë e funksionit normal të tyre, si pasojë e infeksioneve apo
anomalive eventuale zhvillimore që rezultojnë me opstuksione të ndryshme të kanaleve
ekskretore të tyre, do të mungojë kontributi i tyre me sekretet e veta bazike, që për funksion kanë
ritjen e pH të ejakulatit (179). Me siguri që edhe infeksionet aktive bakteriale dhe të tjera mund
të kontribojnë me aktivitetin e vet metabolik në krijimin e mjedisit acidik të lëngut ejakulatorë.
pH≤7.5 pH>7.5
1 infertilitet primar 6 25
2 infertilitet sekondar 14 11
pH dhe lloji i infertilitetit
0
5
10
15
20
25
30
infertilitet primar infertilitet sekondar
nr
i ra
ste
ve
pH≤7.5 pH>7.5
__86__
5. PËRFUNDIM
Në kampionin tonë nga popullacioni prej ~2900 çifte, në 91 nga rastet kemi trajtim të
infertilitetit në çift, që paraqet frekuencë të infertilitetit të përgjithshëm prej ~3,1 %. Ky numër
paraqet diku 62% nga vlerat e të dhënave epidemiologjike botërore që sillen diku ~5% të
populates së përgjithshme. Shkaku që vlerat e prezentuara janë dukshëm më të ulëta meriton të
gjurmohet më hollësisht, pasi që paraqesin diku 2/3 e normave referente ndërkombëtare që
ndoshta është nga shkaku i paraqitjes, diagnostikimit dhe me këtë edhe trajtimit të
pamjaftueshëm të kësaj patologjie në mjedisin tonë.
Numër i konsiderueshëm i meshkujve nga kampioni janë treguar si normozoospermik
d.m.th.: 35 (38,5%). Në 56 (61,5%) rastet tjera rezultatet nga vlerat sasijore dhe cilësore të
ejakulateve tregojnë insufiçiencë relative të caktuar të spermatozoidëve. Kësisoj, ato mund të
paraqesin shkakun e pjesërishëm ose të tërë të infertilitetit në çift.
Fakti që 56 (61.5 %) raste kanë shkak të vërtetuar të infertilitetit tek partneri mashkull e
vërteton tezën dominante nga literatura, se etiologjia mashkullore paraqet faktorin e vërtetuar më
të shpeshtë të veçuar si shkaktarë të infertilitetit të çiftit. Shpeshtësia e faktorit të infertilitetit
mashkullor në çiftet nga mostra jonë është dukshëm më i lartë nga normat ndërkombëtare
(~53%), kështu që arsyeja e këtij fenomeni kërkon gjurmime të mëtutjeshme dhe më të detajuara.
Egziston mundësia që për shkak të nëntrajtimit të problemit të infertilitetit të çifteve në total në
kampion të jenë vetëm çiftet të angazhuara aktivisht rreth trajtimit të infertilitetit, kurse 1/3 tjetër
e popullsisë, që është e patrajtuar dhe mungon në paraqitjen, diagnostikimin dhe trajtimin e
infertilitetit, ndikon në një mbiangazhim vetëm statistikorë të partnerit mashkull.
Në përgjithësi tek meshkujt infertil dominon astenozoospermia në diçka më tepër se 1/3
(~34 %) e të gjithë të rasteve. Me një frekuencë dukshëm më të ulët ~27 % pason
oligoastenozoospermia, e ndjekur me teratozoospermi në ~20 % të rasteve, përderisa
azoospermia është prezente në ~2 % të rasteve. Rregjistrohet numër relativisht i madh me
leukospermi ~18 %.
__87__
Etiopatologjia e infertilitetit mashkullorë tregon infertilitet primar me 31 (55%) raste, që
u përkon referencave ndërkombëtare sipas të cilave më tepër se ½ e meshkujve janë me
infertilitet primar.
Mes meshkujve me infertiltitet primar vërehet dominim i astenozoospermisë në më tepër
se 1/3 (~34 %) të rasteve. Me frekuencë dukshëm më të ulët prej ~26 % pasojnë
oligoastenozoospermia dhe teratozoospermia me shpeshtësi të barabartë. Azoospermia është
prezente në ~3 % të rasteve, kurse rregjistrohen rreth 10% të rasteve me leukospermi.
Mes meshkujve me infertiltitet sekondar vërehet gjithashtu dominim i astenozoospermisë
në gati se 1/3 e meshkujve, në 8 (~32 %) rasteve. Me frekuencë dukshëm më të ulët ~28 %
pasonë oligoastenozoospermia, pastaj teratozoospermia prezente në vetëm ~12 %. Azoospermia
është prezente në 0 %. Rregjistrohet numër tejet i madh me leukospermi ~28 %, në krahasim me
infertilitetin primar.
Regjistrohet dallim evident në numrit e zvogluar të spermatozoidëve (oligozoospermisë)
për ml ejakulat mes infertilitetit primar dhe atij sekondar. Kështu tek meshkujt me infertilitet
primar (Mpt/ml < 40) registrohet në 10 (32%) raste, për dallim të infertilitetit sekondar ku
regjistrohet në 3 (12%) raste. Rregjistrohet dallim për 267% në favor të infertilitetit primar.
Është regjistruar dallim evident mes paraqitjes të formave jovitale në mes meshkujve me
infertilitet primar dhe atyre me infertiltitet sekondar. Meshkujt me infertiltitet primar shënojnë
dallim prej 350% (3.5 herë) në favor të vet, d.m.th.: dominon në infertilitetin primar, ku
registrohet në 13 (42%) raste, për dallim të meshkujve me infertilitet sekondar ku është dukshëm
më i rrallë regjistrohet në 3 (12%) raste.
Rregjistrohet dallim evident në frekuencën e pH të ulët mes rasteve me infertilitet primar
dhe sekondar. Tek meshkujt me infertilitet primar pH ≤ 7.5 regjistrohet në 6 (19%), kurse tek
meshkujt me infertilitet sekondar në 14 (56%) raste. Dominojnë rastet me infertilitet sekondar,
me dallim prej 295% (~3 herë). Shkaku i këtij dallimi mund të jenë ndryshimet eventuale
patologjike të gjëndrave akcesore të traktit gjinor mashkullor të cilat me sekretet e veta bazike
kanë për funksion mes tjerash rritjen e pH të ejakulatit.
__88__
6. REZYME
Në kampion prej 91 rasteve të trajtimit të infertilitetit paraqitet frekuencë e infertilitetit të
përgjithshëm prej ~3,1 %. Kjo paraqet diku 62 % nga vlerat e të dhënave epidemiologjike
botërore të populatës së përgjithshme ose diku 2/3 e normave referente ndërkombëtare që
ndoshta ka për shkak paraqitjen, diagnostikimin dhe me këtë edhe trajtimin e pamjaftueshëm të
kësaj patologjie.
Numri më i madh i meshkujve janë normozoospermik d.m.th.: 35 (38,5 %), kurse në 56
(61,5 %) të rasteve tregojnë insufiçiencë të spermatozoidëve. Kësisoj, ato mund të paraqesin
shkakun e pjesërishëm ose të tërë të infertilitetit në çift.
Fakti që 56 (61.5 %) i subjekteve janë treguar me isufiçiencë të spermatozoidëve e
vërteton tezën se etiologjia mashkullore paraqet faktorin e vërtetuar më të shpeshtë të veçuar si
shkaktarë të infertilitetit të çiftit. Frekuenca e fituar e faktorit të infertilitetit mashkullor në
studimin tonë është dukshëm më e lartë nga normat ndërkombëtare, probabilisht për shkak të
nëntrajtimit të problemit të infertilitetit të çifteve. Mundësisht se paraqet rrjedhojë nga 1/3 e
popullsisë që është e patrajtuar dhe që mungon në paraqitjen, diagnostikimin dhe trajtimin e
infertilitetit dhe kësisoj të rrezulton në një mbiangazhim vetëm statistikorë të partnerit mashkull.
Në përgjithësi astenozoospermia dominon si shkak i infertilitetit me më tepër se 1/3
(~34%) e rasteve. Oligoastenozoospermia paraqitet me frekuencë dukshëm më të ulët ~27 %,
teratozoospermia në ~20 % të rasteve, përderisa azoospermia është prezente në ~2 % të rasteve.
Rregjistrohet numër relativisht i madh me leukospermi ~18 %.
Etiopatologjia e infertilitetit mashkullorë është primar në 31 (55 %) raste ngjajshëm
referencave ndërkombëtare.
Mes meshkujve me infertiltitet primar dominon astenozoospermia me më tepër se 1/3
(~34 %) të rasteve, me frekuencë dukshëm më të ulët prej ~26 % janë oligoastenozoospermia
dhe teratozoospermia me shpeshtësi të barabartë. Azoospermia është prezente në ~3 % të rasteve,
kurse leukospermia rregjistrohet në rreth 10 % të rasteve.
__89__
Mes meshkujve me infertiltitet sekondar dominon astenozoospermia në 1/3 ose në 8
(~32%) të rasteve. Oligoastenozoospermia pason me frekuencë dukshëm më të ulët ~28 %,
teratozoospermia është prezente në vetëm ~12 %. Azoospermia nuk është regjistruar, d.m.th.:
është prezente në 0 %. Rregjistrohet numër tejet i madh i leukospermive në krahasim me
infertilitetin primar me ~28 %.
Dallim evident ka në numrin e spermatozoidëve (oligozoospermisë) për ml ejakulat mes
infertilitetit primar dhe atij sekondar. Meshkujt me infertilitet primar (Mpt/ml < 40) tregojnë në
10 (32%) raste, për dallim të infertilitetit sekondar ku regjistrohet në 3 (12 %) raste, që paraqet
dallim prej 267% në favor të infertilitetit primar.
Egziston dallim evident në vitalitet të spermatozoidëve në mes meshkujve me infertilitet
primar prej 350 % (3.5 herë) ku registrohet në 13 (42 %) raste dhe atyre me infertiltitet sekondar
ku është dukshëm më i rrallë dhe regjistrohet në 3 (12 %) raste.
Frekuenca e pH të ulët tek meshkujt me infertilitet primar pH ≤ 7.5 regjistrohet në 6
(19%), kurse tek meshkujt me infertilitet sekondar në 14 (56 %) raste, që paraqet dallim prej
295% (~3 herë). Shkaku i këtij dallimi mund të jenë ndryshimet eventuale patologjike të
gjëndrave akcesore të traktit gjinor mashkullor të cilat i pamundësojnë ata që me sekretet e veta
bazike të rritin pH e ejakulatit.
__90__
7. SUMMARY
In our sample of 91 treated cases, infertility appears in approximately 3.1 % of cases. This
represents 62% out of the international general population data’s or about two thirds of the
international reference rate, which is probably due to inadequate diagnosis, and therefore as well
leads to inadequate treatment.
Most of the subjects were normozoospermic, that is, 35 (38.5 %), whereas in 56 (61.5 %) of
the subjects, sperm insufficiency has been detected. Thus, they may constitute the cause of the
infertility in couples, both in partial and in total.
The fact that 56 (61.5 %) subjects are found with sperm insufficiency, confirms the thesis
that the masculine factor represents the commonest proved cause of the couple's infertility. The
frequency of the male infertility factor obtained in our study is significantly higher than
international rates, probably due to under treatment of infertility in couples. The reason for the
pointing out of the male partner, in terms of statistics, is probably due the fact that one third of
the population is untreated and lacking in presentation, diagnosis and treatment of infertility.
Asthenozoospermia is the most common cause of infertility by more than one third (~ 4 %)
of cases. Oligoasthenozoospermia appears with a significantly lower frequency of ~27 %,
teratozoospermia in ~ 20 % of cases, while azoospermia is present in ~2% of cases. Furthermore,
a relatively large number of leukospermia ~18 % has been detected.
Etiologically, the primary male infertility is the commonest with 31 (55 %) cases, similar to
international references.
Among men with primary infertility, asthenozoospermia is most frequent, with more than
one third (~34 %) of cases. Oligoastenozoospermia and teratozoospermia are both with a
significantly lower frequency of ~ 26 % equally. Azoospermia is present in ~3 % of cases,
whereas leukospermia was recorded in about 10 % of cases.
Among men with secondary infertility dominates astenozoospermia in one third or 8 (~32%)
of cases. Oligoasthenozoospermia is present with a significantly lower frequency ~28%, whereas
teratozoospermia is present in only ~12 %. Azoospermia was not identified. Leukospermias have
been detected in a higher proportion, as much as ~ 28 % compared to primary infertility.
There is obvious difference in the number of sperm (oligozoospermia) per milliliter of sperm
between cases of primary and secondary infertility. Men with primary infertility (Mpt / ml < 40)
presents in 10 (32 %) cases, unlike secondary infertility where detected in 3 (12 %) cases, which
represents 267 % of the difference in favor of primary infertility.
__91__
There is an evident difference in sperm vitality among men with primary infertility of 350 %
(3.5 times) where registered in 13 (42 %) cases and those with secondary infertility which is
significantly more rare and where registered in 3 (12 %) cases.
Frequency of low pH in men with primary infertility ≤ 7.5 pH recorded in 6 (19 %), whereas
in men with secondary infertility in 14 (56 %) cases, which represents 295 % of the difference
(~3 times). The cause of this difference may be possible pathological changes of the accessory
glands of the male sexual tract that prevents them to boost basic pH of sperm with their secrets.
__92__
8. REFERENCAT
1. Gnoth C, Godehardt E, Frank-Herrmann P, Friol K, Ju¨rgen T and Freundl G (2005) Definition and prevalence
of subfertility and infertility. Human Reproduction Vol.20, No.5 pp. 1144–1147
2. Phelps JY, Wallach EE, Moghissi KS (1996) Evaluation and managment of infertility. U: The ESHRE Capri
Workshop. Guidelines to the prevalence, diagnosis, treatment and managment of infertility. Hum Reprod 11:
1775-1807
3. Bonde JPE, Olsen J (2008) Interpreting trends in fecundity over time BMJ 336: 339-340
4. Hirsh A (2003) Male subfertilty. ABC of subfertility. BMJ 327: 669-672
5. Ranson SB (2000) Practical strategies in obstetrics and gynecology WB Saunders, Philadelphia 609-628
6. Jarow JP, Espeland MA, Lipshultz LI. Evaluation of the azoospermic patient. J Urol 1989:142;62-5.
7. Baker HW. Clinical Management of Male Infertility in Male Reproduction, Chap. 7, de Groot L, McLachlan R,
editors. South Dartmouth, MA: MDText Com. Inc. 2008.
8. Krausz C. Male infertility: pathogenesis and clinical diagnosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25:
271–85.
9. Clinical evaluation of the infertile male: new options, new challenges, Asian Journal of andrology (2012) 14, 3–
5; doi:10.1038/aja.2011.73; published online 19 December 2011
10. McLachlan RI, O’Bryan MK. Clinical review: state of the art for genetic testing of infertile men. J Clin
Endocrinol Metab 2010; 95: 1013–24.
11. Harton GL, Tempest HG. Chromosomal disorders and male infertility. Asian J Androl 2012; 14: 32–39.
12. Fode M, Krogh-Jespersen S, Brackett NL, Ohl DA, Lynne CM et al. Male sexual dysfunction and infertility
associated with neurological disorders. Asian J Androl 2012; 14: 61–8.
13. Xhelili F. Ndikimi i prostaglandinës e1 dhe testolaktonit tek impotenca mashkullore, Disertacion i doktoraturës,
USHT Tetovë 2000, fq.4-5
14. Wiener-Megnazi Z, Auslender R, Dirnfeld M. Advanced paternal age and reproductive outcome. Asian J Androl
2012; 14: 69–76.
15. Hammoud AO, Carrell DT, Gibson M, Peterson CM, Meikle AW. Updates on the relation of weight excess and
reproductive function in men: sleep apnea as a new area of interest. Asian J Androl 2012; 14: 77–81.
16. Lopushnyan NA, Walsh TJ. Surgical techniques for the management of male infertility. Asian J Androl 2012;
14: 94–102.
17. Hentrich A, Wolter M, Szardening-K C, Lu¨ ers G H, Bergmann M, Kliesch S, Konrad L. Reduced numbers of
Sertoli, germ, and spermatogonial stem cells in impaired spermatogenesis, Modern Pathology (2011) 24, 1380–
1389;
18. Phelps JY, Wallach EE, Moghissi KS (1996) Evaluation and managment of infertility. U: The ESHRE Capri
Workshop. Guidelines to the prevalence, diagnosis, treatment and managment of infertility. Hum Reprod 11:
1775-1807
19. Hirsh A (2003) Male subfertilty. ABC of subfertility. BMJ 327: 669-672
20. Menkveld R, Wong WY, Lombard CJ, Wetzels AMM, Thomas MG, Merkus MWM, Steegers-Theunissen PM
(2001) Semen parameters, including WHO and strict criteria morphology, in a fertile and subfertile popolation:
an affort towards standardization of in-vivo thresholds. Hum Reprod 16: 1165-1171.
21. Alexander NJ (1982) Male Evaluation and Semen Analysis. U: Ansbacher R. Male infertiliti. Philadelphia:
Harper and Row 463-482.
22. Handelsman D J, Cooper T G. Foreword to Semen Analysis in 21st Century Medicine special issue in Asian
Journal of Andrology, Asian Journal of Andrology (2010) 12: 7–10.
23. Ciglar S (2008) Bračna neplodnost. U: Šimunić V. Ginekologija. Ljevak 349-357.
24. Phelps JY, Wallach EE, Moghissi KS (1996) Evaluation and managment of infertility. U: The ESHRE Capri
Workshop. Guidelines to the prevalence, diagnosis, treatment and managment of infertility. Hum Reprod 11:
1775-1807
25. Byrd W, Bradshaw K, Carr B, Edman C, Odom J, Ackerman GA (1990) Prospective randomized study of
pregnancy rates following intracervical insemination using frozen donor sperm. Fertil Steril 53: 521-528
26. Franken DR, Oehninger S. Semen analysis and sperm function testing. Asian J Androl; 2012; 14: 6–13.
__93__
27. Templeton, A.A. and Drife, J.O. (eds) The epidemiology of infertility, Infertility. Springer-Verlag, Berlin, 1992;
pp. 23-34.
28. D.Stewart Irvine. Epidemiology and aetiology of male infertility. Human Reproduction (1998) Vol. 13 (suppl
1): 33-44
29. Berger R. The incidence of constitutional chromosome aberrations. J Genet Hum 1975; 23: 42–9.
30. Shi Q, Martin RH. Aneuploidy in human sperm: a review of the frequency and distribution of aneuploidy, effects
of donor age and lifestyle factors. Cytogenet Cell Genet 2000; 90: 219–26.)
31. Irvine, D.S. and Aitken, R.J. (1994) Seminal fluid analysis and sperm function testing. Endo'cr. Metab.Clin.
North Am., 23, 725-748.
32. Najmabadi, H., Huang, V, Yen, P. et al. (1996) Substantial prevalence of microdeletions of the Ychromosome in
infertile men with idiopathic azoospermia and oligozoospermia detected using a sequence-tagged site-based
mapping strategy. J. Clin.Endocrinol. Metab., 81, 1347-1352.
33. Vogt, PH., Edelmann, A., Kirsch, S. etal. (1996) Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to
different subregions in Yqll. Hum. Mol. Genet., 5, 933-943.
34. Comhaire, F.H., De Kretser, D., Farley, T.M.M. et al.(1987) Towards more objectivity in diagnosis and
management of male infertility. Results of a World Health Organization Multicentre Study. Int. J. Androl,10, 1-
53.
35. Joffe, M. and Li, Z. (1994b) Male and female factors in fertility. Am. J. Epidemiol., 140, 921-929.
36. Templeton, A., Morris, J.K. and Parslow, W. (1996) Factors that affect outcome of in-vitro fertilisation
treatment. Lancet, 348, 1402-1406.
37. Vine, M.F., Margolin, B.H. and Morrison, H.I. (1994) Cigarette smoking and sperm density: a meta analysis.
Fertil. Steril, 61, 35-43.
38. Bara P, Kodra S, Furera Th. Fiziologjia patologjike shblu, Universiteti i Tiranës, Fakulteti i infermierise, Tiranë
2010, 167-168,173-174
39. Vine, M.F., Tse, C.K.J., Hu, PC. and Truong, K.Y. (1996) Cigarette smoking and semen quality. Fertil.Steril,
65, 835-842
40. Teerds KJ, de Rooij DG, Keijer J. (2011) Functional relationship between obesity and male reproduction: from
humans to animal models". Hum. Reprod. Update 17 (5): 667–83
41. Leibovitch I, Mor Y. (2005) The Vicious Cycling: Bicycling Related Urogenital Disorders. European
Urology 47 (3): 277–86; discussion 286–7.
42. Agarwal A, Prabakaran SA, Said TM (2005) Prevention of Oxidative Stress Injury to Sperm. Journal of
Andrology 26 (6): 654–60.
43. Robbins WA, Elashoff DA, Xun L, Jia J, Li N, Wu G, Wei F (2005) Effect of lifestyle exposures on sperm
aneuploidy. Cytogenetic and Genome Research 111 (3–4): 371–7.
44. Emsley J. (2001). Nature's building blocks: an A-Z guide to the elements. Oxford [Oxfordshire]: Oxford
University Press. p. 76.
45. Ji G, Long Y, Zhou Y, Huang C, Gu A, Wang X. (2012) Common variants in mismatch repair genes associated
with increased risk of sperm DNA damage and male infertility. BMC Med 10:49.
46. Silva LF, Oliveira JB, Petersen CG, Mauri AL, Massaro FC, Cavagna M, Baruffi RL, Franco JG Jr. (2012) The
effects of male age on sperm analysis by motile sperm organelle morphology examination (MSOME). Reprod
Biol Endocrinol 10:19.
47. Nagler HM, Luntz RK, Martinis FG.Varicocele. In: Lipshultz LI, Howards SS, eds. Infertility in The Male. St.
Luis: Mosby Year Book, 1997:336-59.
48. Annelien M, Willy L, Herman T, Katrien S. (2012) Genetic causes of spermatogenic failure Asian Journal of
Andrology 14, 40–48.
49. Tamowski S, Aston KI, Carrell D. (2010) The use of transgenic mouse models in the study of male infertility.
Syst Biol Reprod Med; 56: 260–73.
50. Lara T, Sara M, Margarita M et al. (2012) Mechanisms and clinical correlates of sperm DNA damage. Asian
Journal of Andrology 14, 24–31.
51. Muratori M, Maggi M, Spinelli S, Filimberti E, Forti G et al. (2003) Spontaneous DNA fragmentation in swim
up selected human spermatozoa during long term incubation. J Androl; 24: 253–62.
52. Van Assche, E., Bonduelle, M., Tournaye, H., Joris, H., Verheyen, G.,Devroey, P., Van Steirteghem, A. and
Liebaers, I. (1996) Cytogenetics of infertile men. Hum. Reprod., 11 (suppl. 4), 1-26.
53. McElreavey, K. and Krausz, C. (1999) Male infertility and the Y chromosome. Am. J. Hum. Genet., 64, 928-
933.
__94__
54. Gottlieb, B., Beitel, L.K., Lumbroso, R., Pinsky, L. and Trifiro, M. (1999) Update of the androgen receptor gene
mutations database. Hum. Mut., 14,103-114.
55. Buchter, D., Behre, H.M., Kliesch, S. and Nieschlag, E. (1998) Pulsatile GnRH or human chorionic
gonadotropin/human menopausal gonadotrophin as effective treatment for men with hypogonatropic
hypogonadism: a review of 42 cases. Eur. J. Endocrinol., 139, 298-330.
56. Rugarli, E.L. (1999) Kallmann syndrome and the link between olfactory and reproductive development. Am. J.
Hum. Genet., 65, 943-948.
57. Lissens, W., Mercier, B., Tournaye, H., Bonduelle, M., Ferec, C., Seneca, S.,Devroey, P., Silber, S., Van
Steirteghem, A. and Liebaers, I. (1996) Cystic fibrosis and infertility caused by congenital bilateral absence of
the vas deferens and related clinical entities. Hum. Reprod., 11 (suppl. 4), 55-80.
58. Cuppens, H., Lin, W. and Jaspers, M. (1998) Polyvariant mutant cystic fibrosis conductance regulator genes. The
polymorphic (TG)m locus explains the partial penetrance of the T5 polymorphism as a disease mutation. J. Clin.
Invest., 101, 487-496.
59. Igarashi, S., Tanno, Y., Onodera, O., Yamazaki, M., Sato, S., Ishikawa, A., Miyatani, N., Nagashima, M.,
Ishikawa, Y., Sahashi, K. et al. (1992) Strong correlation between the number of CAG repeats in androgen
receptor genes and the clinical onset of features of spinal and bulbar muscular atrophy. Neurology, 42, 2300-
2302.
60. Mahadevan, M., Tsil®dis, C., Sabourin, L., Shutler, G., Amemiya, C., Jansen, G., Neville, C., Narang, M.,
Barcelo, J., O'Hoy, K. et al. (1992) Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3¢ untranslated
region of the gene. Science, 255, 1253-1255.
61. Liebaers, I., Van Steirteghem, A. and Lissens, W. (2001) Severe male factor: genetic consequences and
recommendations for genetic testing. In Gardner, D.K. (ed.), Textbook of Assisted Reproductive Techniques.
Martin Dunitz, pp. 285-296.
62. Kidd SA, Eskenazi B, Wyrobek AJ (2001). "Effects of male age on semen quality and fertility: a review of the
literature". Fertil Steril 75 (2): 237–48.
63. Eskenazi B, Wyrobek AJ, Sloter E, Kidd SA, Moore L, Young S, Moore D (2003). "The association of age and
semen quality in healthy men". Hum Reprod 18 (2): 447–54.
64. Singh NP, Muller CH, Berger RE (2003). "Effects of age on DNA double-strand breaks and apoptosis in human
sperm". Fertil Steril 80 (6): 1420–30.
65. Wyrobek AJ, Eskenazi B, Young S, Arnheim N, Tiemann-Boege I, Jabs EW, Glaser RL, Pearson FS, Evenson D
(2006). "Advancing age has differential effects on DNA damage, chromatin integrity, gene mutations, and
aneuploidies in sperm". Proc Natl Acad Sci U S A103 (25): 9601–6.
66. Schmid TE, Eskenazi B, Baumgartner A, Marchetti F, Young S, Weldon R, Anderson D, Wyrobek AJ
(2007). "The effects of male age on sperm DNA damage in healthy non-smokers". Hum Reprod 22 (1): 180–7.
67. Schiff JD, Luna M, Evans MI, Patel Z, Berry PK, Bar-Chama N (April 2010). "Sex chromosome
micromosaicism in infertile men with normal karyotypes". Fertil. Steril. 93 (6): 1903–6.
68. D. Malaspina. Paternal Factors and Schizophrenia Risk: De Novo Mutations and Imprinting. Schizophrenia
Bulletin, Vol. 27, No. 3, 2001.
69. Stacey E. Mills (2009). Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology. LWW. ISBN 978-0-7817-7942-5.
70. Marijn M. Brouwers, Leonie M. de Bruijne, Robert P.E. de Gier, Gerhard A. Zielhuis, Wouter F.J. Feitz, Nel
Roeleveld, Risk factors for undescended testis, Journal of Pediatric Urology, Volume 8, Issue 1, February 2012,
Pages 59-66, ISSN 1477-5131, 10.1016/j.jpurol.2010.11.001).
71. Preveden T, Jovanovic J, Ristic D (1996). "(title in Croatian)" [Fertility in men after mumps infection without
manifestations of orchitis]. Med Pregl (in Croatian) 49 (3–4): 99–102.
72. Shakhov EV, Krupin VN (1990). "(title in Russian)" [The clinico-statistical characteristics of the testicular
generative function in male subfertility following mumps]. Urol Nefrol (Mosk) (in Russian) (2): 46–50.
73. Forman, D; M C Pike, G Davey, S Dawson, K Baker, C E D Chilvers, R T D Oliver, C A C Coupland (28 May
1994)."Aetiology of testicular cancer: association with congenital abnormalities, age at puberty, infertility, and
exercise. United Kingdom Testicular Cancer Study Group". BMJ 308.
74. Stouffs, Katrien; Willy Lissens, Herman Tournaye, André Van Steirteghem and Inge Liebaers (2005). "Possible
role of USP26 in patients with severely impaired spermatogenesis". European Journal of Human Genetics 13:
336–34.
75. Qiu SD, Li SB et al. (2007). "Novel mutations in ubiquitin-specific protease 26 gene might cause
spermatogenesis impairment and male infertility". Asian J. Androl. 9 (6): 809–14.
76. Ravel, C.; B. El Houate, S. Chantot, D. Lourenço, A. Dumaine, H. Rouba, A. Bandyopadahyay, U.
Radhakrishna, B. Das, S. Sengupta, J. Mandelbaum, J.P. Siffroi and K. McElreavey (October 2006).
__95__
"Haplotypes, mutations and male fertility: the story of the testis-specific ubiquitin protease USP26". Mol. Hum.
Reprod. 12 (10): 643–646.
77. O. Gutfeld, M. Wygoda, L. Shavit & T. Grenader : Fertility After Adjuvant External Beam Radiotherapy For
Stage I Seminoma . The Internet Journal of Oncology. 2007 Volume 4 Number 2
78. Thomas WS: Longmanova Medicinska Embriologija, prijevod američkog izdanja 1996 Školska Knjiga,
Zagreb:286293.
79. Wiliam JL.:Human Embryology, third edition 2001 Churchill Livingstone:276293.
80. Moore P: Before We Are Born. Essentials of Embryology and Birth Defects, sixth edition 2003 Saunders
Elsevier Science (USA):244261.
81. Kone E, Çeka Xh, Ostreni V, Dedja G. Histologjia ribotimi i VI, Fakulteti I Mjekësisë, Departamenti i
morfologjisë, Tiranë 2013, 486-505
82. Beadini N. Biologjia qelizore botimi i II, Univerziteti shtetëror i Tetovës, 2010; 365-366; 392-394.
83. Hall S, Oates RD. Unilateral absence of the scrotal vas deferens associated with contralateral mesonephric duct
anomalies resulting in infertility: laboratory, physical and radiographic findings, and therapeutic alternatives. J
Urol 1993;150:1161-4.
84. Hector E.Chemes,Vanesa Y.Rawe. Sperm pathology: a step beyond descriptive morphology. Origin,
characterization and fertility potential of abnormal sperm phenotypes in infertile men. Human Reproduction
Update Vol. 9 No. 5, ESHRE 2003.
85. Kruger, T.F., Menkveld, R., Stander, F.S., Lombard, C.J., Van der Merwe, J.P., van Zyl, J.A. and Smith, K.
(1986) Sperm morphologic features as a prognostic fractor in in vitro fertilization. Fertil. Steril., 46, 1118-1123.
86. Kruger, T.F., Acosta, A.A., Simmons, K.F., Swanson, R.J., Matta, J.R. and H.E.Chemes and V.Y.Rawe,
Oehninger, S. (1988) Predictive value of abnormal sperm morphology in in vitro fertilization. Fertil. Steril., 49,
112-119.
87. Afzelius, B.A., Eliasson, R., Johnsen, O. and Lindholmer, C. (1975) Lack of dynein arms in immotile human
spermatozoa. J. Cell Biol., 66, 225-232.
88. Xhelili F. Fiziologjia Botimi II, sistemi riprodhues mashkullorë, Arberia designe, 2011, 843-855.
89. Pedersen, H. and Rebbe, H. (1975) Absence of arms in the axoneme of immotile human spermatozoa. Biol.
Reprod., 12, 541-544.
90. Afzelius, B.A. (1976) A human syndrome caused by immotile cilia. Science, 193, 317-319.
91. Siewert, A. (1904)UÈ ber einen Fall von Bronchiektasie bei einem Patienten mit Situs inversus viscerum. Berl.
Klin. Wochenschr., 41, 139-141.
92. Kartagener, M.I. (1935) Mitteilung: Bronchiektasien bei situs viscerum inversus. Beitr. Klin. Tuberk., 83, 489-
501.
93. Rossman, C.M., Forrest, J.B., Less, R.M., Newhouse, A.F. and Newhouse, M.T. (1981) The dyskinetic cilia
syndrome: abnormal ciliary motility in association with abnormal ciliary ultrastructure. Chest, 80, 860-865.
94. Eliasson, R., Mossberg, B., Camner, P. and Afzelius, B.A. (1977) The immotile cilia syndrome: a congenital
ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infection and male sterility. New Engl. J. Med., 297,
1-6.
95. Chemes, H., Brugo Olmedo, S., Zanchetti, F., Carrere, C. and Lavieri, J.C. (1987a) Dysplasia of the fibrous
sheath. An ultrastructural defect of human spermatozoa associated with sperm immotility and primary sterility.
Fertil. Steril., 48, 664-669.
96. Chemes, H., Brugo Olmedo, S., Carrere, C., Oses, R., Carizza, C., Leisner, M. and Blaquier, J. (1998)
Ultrastructural pathology of the sperm ¯agellum. Association between ¯agellar pathology and fertility prognosis
in severely asthenozoospermic men. Hum. Reprod., 13, 2521-2526.
97. Chemes, H. (2000) Phenotypes of sperm pathology: genetic and acquired forms in infertile men. J. Androl., 21,
799-808.
98. Rawe, V.Y., Galaverna, G.D., Acosta, A.A., Brugo Olmedo, S. and Chemes, H.E. (2001) Incidence of tail
structure distortions associated with dysplasia of the fibrous sheath in human spermatozoa. Hum. Reprod., 16,
879-886.
99. Rawe, V.Y., Brugo Olmedo, S.B., Benmusa, A., Shiigi, S.M., Chemes, H.E. and Sutovsky, P. (2002a) Sperm
ubiquitination in patients with dysplasia of the fibrous sheath. Hum. Reprod., 17, 2119-2127.
100. (Zamboni, L. (1992) Sperm structure and its relevance to infertility. An electron microscopic study. Arch.
Pathol. Lab. Med., 116, 325-344.
101. LeLannou, D. (1979) Teratozoospermie consistant en laÈbsence de tete spermatique par defaut de conexioÂn. J.
Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris), 8, 43-45.
__96__
102. Perotti, M.E. and Gioria, M. (1981) Fine structure and morphogenesis of ``headless'' human spermatozoa
associated with infertility. Cell. Biol. Int. Rep., 5, 113.
103. Perotti, M.E., Giarola, A. and Gioria, M. (1981) Ultrastructural study of the decapitated sperm defect in an
infertile man. J. Reprod. Fertil., 63, 543-549.
104. Baccetti, B., Selmi, M.G. and Soldani, P. (1984) Morphogenesis of ``decapitated spermatozoa'' in a man. J.
Reprod. Fertil., 70, 395-397.
105. Chemes, H.E., Carizza, C., Scarinci, F., Brugo Olmedo, S., Neuspiler, N. and Schwarsztein, L. (1987b) Lack of a
head in human spermatozoa from sterile patients: a syndrome associated with impaired fertilization. Fertil.
Steril., 47, 310-316.
106. Toyama, Y., Iwamoto, T., Yajima, M., Baba, K. and Yuasa, S. (2000) Decapitated and decaudated spermatozoa
in man, and pathogenesis based on the ultrastructure. Int. J. Androl., 23, 109-115.
107. Chemes, H., Fawcett, D.W. and Dym, M. (1979) Unusual features of the nuclear envelope in human
spermatogenic cells. Anat. Rec., 192, 493-511.
108. Holstein, A.F. and Schirren, C. (1979) Classification of abnormalities in human spermatids based on recent
advances in ultrastructure research on spermatid differentiation. In Fawcett, D.W and Bedford, J.M. (eds), The
Spermatozoon: Maturation, Motility, Surface Properties and Comparative Aspects. Urban and Schwarzenberg,
Baltimore, pp. 341-353.
109. Kalahanis, J., Rousso, D., Kourtis, A., Mavromatidis, G., Makedos, G. and Panidis, D. 2002) Round-headed
spermatozoa in semen specimens from fertile and subfertile men. J. Reprod. Med., 47, 489-493.
110. Courtens, J.L. and Loir, M. (1975) Mise en evidence par la cytochimie ultrastructurale de la migration des
histones riches en lysine au cours de laspermiogenese du belier. J. Microsc., 24, 249-258.
111. Brewer, L., Corzett, M. and Balhorn, R. (2002) Condensation of DNA by spermatid basic nuclear proteins. J.
Biol. Chem., 277, 38895-38900.
112. Dadoune, J.P. (2003) Expression of mammalian spermatozoal nucleoproteins. Microsc. Res. Tech., 61, 56-75.
113. Balhorn, R. (1982) A model for the structure of chromatin in mammalian sperm. J. Cell Biol., 93, 298-305.
114. Ward, W.S. and Coffey, D.S. (1991). DNA packaging and organization in mammalian spermatozoa: comparison
with somatic cells. Biol. Reprod., 44, 569-574.
115. Holstein, A.F. and Roosen-Runge, E.C. (1981) Atlas of Human Spermatogenesis. Grose Verlag, Berlin.
116. Holstein, A.F. (1975) Morphologische studien an abnormen spermatiden und spermatozoen des menschen.
Virchows Arch., 367, 93-112.
117. Zamboni, L. (1987) The ultrastructural pathology of the spermatozoon as a cause of infertility: the role of
electron microscopy in the evaluation of semen quality. Fertil. Steril., 48, 711-734.
118. Afzelius, B.A. (1981b) ``Immotile cilia'' syndrome and ciliary abnormalities induced by infection and injury.
Am. Rev. Respir. Dis., 124, 107-109.
119. Wilton, L.J., Teichtahl, H., Temple-Smith, P.D. and de Kretser, D.M. (1985) Structural heterogeneity of the
axonemes of respiratory cilia and sperm flagella in normal men. J. Clin. Invest., 75, 825-831.
120. Hunter, D.G., Fishman, G.A. and de Kretser, F.L. (1988) Abnormal axonemes in X-linked retinitis pigmentosa.
Arch. Ophtalmol., 106, 362-367.
121. Chemes, H. (1991) The signi®cance of flagellar pathology in the evaluation of asthenozoospermia. In Baccetti,
B. (ed.), Comparative Spermatology 20 Years Later. Serono Symposia Publications, vol. 75. Raven Press, New
York, pp. 815-819.
122. Williamson, R.A., Koehlerm, J.K., Smithm, W.D. and Srenchever, M.A. (1984) Ultrastructural sperm tail defects
associated with sperm immotility. Fertil. Steril., 41, 103-107.
123. Ryder, T.A., Mobberley, M.A., Hughes, L. and Hendry, W.F. (1990) A survey of ultrastructural defects
associated with absent or impaired human sperm motility. Fertil. Steril., 53, 556-560.
124. Hancock, A.D. and de Kretser, D.M. (1992) The axonemal ultrastructure of spermatozoa from men with
asthenozoospermia. Fertil. Steril., 57, 661-664.
125. Wilton, L.J., Temple-Smith, P.D. and de Kretser, D.M. (1992) Quantitative ultrastructural analysis of sperm tails
reveals ¯agellar defects associated with persistent asthenozoospermia. Hum. Reprod., 7, 510-516.
126. Courtade, M., Lagorce, C., Bujan, L., Caratero, C. and Mieusset, R. (1998) Clinical characteristics and light and
transmission electron microscopic sperm defects of infertile men with persistent unexplained asthenozoospermia.
Fertil. Steril., 70, 297-304.
127. World Health Organization (1992) Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Semen-
Cervical Mucus Interaction. Cambridge University Press, Cambridge.
128. MacLeod, J. (1970) The signi®cance of deviations in human sperm morphology. In Rosenberg, E. and Paulsen,
A.C. (eds), The Human Testis. Plenum Press, New York, pp. 481-494.
__97__
129. Naftulin, B.N., Samuels, S.J. and Hellstrom, W.J. (1991) Semen quality in varicocele patients is characterized by
tapered sperm cells. Fertil. Steril., 56, 149-151.
130. Teague, N.S., Boyarsky, S. and Glenn, J.F. (1971) Interference of human spermatozoa motility by Escherichia
coli. Fertil. Steril., 22, 281-285.
131. Huwe, P., Diemer, T., Ludwig, M., Liu, J., Schiefer, H.G. and Weidner, W. (1998) In¯uence of different
uropathogenic microorganisms on human sperm motility parameters in an in vitro experiment. Andrologia, 30,
55-59.
132. Diemer, T., Huwe, P., Michelmann, H.W., Mayer, F., Schiefer, H.G. and Weidner, W. (2000) Escherichia coli-
induced alterations of human spermatozoa. An electron microscopy analysis. Int. J. Androl., 23, 178-186.
133. Megory, E., Zuckerman, H., Shoham, Z. and Lunenfeld, B. (1987) Infections and male fertility. Obstet. Gynecol.
Surv., 42, 283-290.
134. Purvis, K. and Christiansen, E. (1993) Infection in the male reproductive tract: impact, diagnosis and treatment
in relation to male infertility. Int. J. Androl., 16, 1-13.
135. Menkveld, R. and Kruger, T.F. (1998) Sperm morphology and male urogenital infections. Andrologia, 30
(Suppl. 1), 49-53.
136. Baccetti, B., Fraioli, F., Paolucci, D., Selmi, G., Spera, G. and Renieri, T. (1978) Double spermatozoa in a
hyperprolactinemic man. J. Submicrosc. Cytol., 10, 240-260.
137. Ben-Rafael, Z., Farhi, J., Feldberg, D., Bartoov, B., Kovo, M., Eltes, F. and Ashkenazi, J. (2000) Follicle-
stimulating hormone treatment for men with idiopathic oligoteratoasthenozoospermia before in vitro
fertilization: the impact on sperm microstructure and fertilization potential. Fertil. Steril., 73, 24-30.
138. Bartoov, B., Eltes, F., Lumenfeld, E., Har-Even, D., Lederman, H. and Lumenfeld, B. (1994) Sperm quality of
subfertile males before and after treatment with human follicle-stimulating hormone. Fertil. Steril., 61, 727-733.
139. Kodentsova, V.M., Vrzesinskaya, O.A. and Spirichev, V.B. (1994) Male fertility: a possible role of vitamins.
Ukr. Biokhim. Zh., 66, 17-22.
140. ElJack, A.H. and Hrudka, F. (1979) Patterns and dynamics of teratospermia induced in rams by parenteral
treatment with ethylene dibromide. J. Ultrastruct. Res., 67, 124-134.
141. Banerjee, A., Pakrashi, A., Chatterjee, S., Ghosh, S. and Dutta, S.K. (1993) Semen characteristics of tobacco
users in India. Archs Androl., 30, 35-40.
142. Sofikitis, N., Miyagawa, I., Dimitriadis, D., Zavos, P., Sikka, S. and Hellstrom, W. (1995) Effects of smoking on
testicular function, semen quality and sperm fertilizing capacity. J. Urol., 154, 1030-1034.
143. Sailer, B.L., Jost, L.K., Erickson, M.A., Tajiran, M.A. and Evenson, D.P. (1995) Effects of X-irradiation on
mouse testicular cells and sperm chromatin structure. Environ. Mol. Mutagen., 25, 23-30.
144. Schevchenko, V.A., Ramaya, L.K., Pomerentseva, M.D., Lyaginskaya, A.M. and Dementiev, S. I. (1989)
Genetic effects of 131 I in reproductive cells of male mice. Mutat. Res., 226, 87-91.
145. Bartoov, B., Zabludovsky, N., Eltes, F., Smirnov, V.V., Grischenko, V.I. and Fischbein, A. (1997) Semen
quality of workers exposed to ionizing radiation in decontamination work after the Chernobyl nuclear reactor
accident. Int. J. Occup. Environ. Health, 3, 198-203.
146. Fischbein, A., Zabludovsky, N., Eltes, F., Grischenko, V. and Bartoov B. (1997) Ultramorphological sperm
characteristics in the risk assessment of health effects after radiation exposure among salvage workers in
Chernobyl. Environ. Health Perspect., 105, 1445-1449.
147. O'Connell, M.O., Mc Clure, N. and Lewis, S.E.M. (2002) The effects of cryopreservation on sperm morphology,
motility and mitochondrial function. Hum. Reprod., 17, 704-709.
148. Mieusset, R. (1998) Influence of lifestyle on male infertility: potential testicular heating factors. Middle East
Fertil. Soc. J., 3 (Suppl. 1), 40-45.
149. Thonneau, P., Bujan, L., Multigner, L. and Mieusset, R. (1998) Occupational heat exposure and male fertility: a
review. Hum. Reprod., 13, 2122-2125.
150. World Health Organization (1999) Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Semen-
Cervical Mucus Interaction, 4th edn. Cambridge University Press. Cambridge.
151. Singer, R., Segenreich, E., Sagiv, M., Shohat, B., Livni, E., Bartoov, B., Zukerman, Z., Leiba, S. and Servadio,
C. (1987) Decreased semen quality in a male infected with malaria. Int. J. Androl., 10, 685-689.
152. Wilton, L.J., Temple-Smith, P.D., Baker, H.W. and de Kretser, D.M. (1998) Human male infertility caused by
degeneration and death of sperm in the epididymis. Fertil. Steril., 49, 1052-1058.
153. Nduwayo, L., Barthelemy, C., Lansac, J., Tharanne, M.J. and Lecomte, P.(1995) Management of necrospermia.
Contracept. Fertil Sex., 23, 682±685.
154. Brackett, N.L., Bloch, W.E. and Lynne, C.M. (1998) Predictors of necrospermia in men with spinal cord injury.
J. Urol., 159, 844-847.
__98__
155. de Kretser, D.M., Huidobro, C., Southwick, G.J. and Temple-Smith, P.D. (1998) The role of the epididymis in
human infertility. J. Reprod. Fertil., 53 (Suppl.), 271-275.
156. Lohiya, N.K., Manivannan, B. and Mishra, P.K. (1998) Ultrastructural changes in the spermatozoa of langur
monkeys Presbytis entellus entellus after vas occlusion with styrene maleic anhydride. Contraception, 57, 125-
132.
157. Vicari, E., Cataldo, T., Arancio, A. and D'Agata, R. (1999) Male urogenital amicrobial phlogosis: effects of the
treatment with amtolmetinguacyl on some sperm parameters. Arch. Ital. Urol. Androl., 71, 211-221.
158. Halder, A., Chaddha, V., Agarwal. S. and Fauzdar, A. (2003) Absence of sperm meiotic segregation error of
chromosomes 1, 9, 12, 13, 16, 18, 21, X and Y in a case of 100% necrozoospermia. Asian J. Androl., 5, 163-166.
159. Hosseinzadeh, S., Pacey, A.A. and Eley, A. (2003) Chlamydia trachomatisinduced death of human spermatozoa
is caused primarily by lipopolysaccharide. J. Med. Microbiol., 52, 193-200.
160. Verpillat, P., Boiron, J., Roux, C. and Agnani, G. (1995) Sperm antibodies and fertility. Contracept. Fertil. Sex.
(Paris), 23, 87-92.
161. Wolf, J.P., De Almeida, M., Ducot, B., Rodrigues, D. and Jouannet, P. (1995) High levels of sperm-associated
antibodies impair human sperm-oolemma interaction after subzonal insemination. Fertil. Steril., 63, 584-590.
162. Hotchkiss RS. Fertility In Men: A Clinical Study of the Causes, Diagnosis, and Treatment of Impaired Fertility
in Men. Philadelphia: J B Lippincott Company, 1944.
163. Macomber D, Sanders MB. The spermatozoa count: its value in the diagnosis, prognosis and treatment of
sterility. N Engl J Med 1929; 200: 981–4.
164. David J. Handelsman, Trevor G. Cooper, Foreword to Semen Analysis in 21st Century Medicine special issue in
Asian Journal of Andrology, Asian Journal of Andrology (2010) 12: 7–10.
165. Kruger TF, Menkveld R, Stander FS, Lombard CJ, Van der Merwe JP, et al. Sperm morphologic features as a
prognostic factor in in vitro fertilization. Fertil Steril 1986; 46: 1118–23.
166. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm-cervical
Mucus Interaction, 3rd edn. Cambridge: Cambridge University Press;1992.
167. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm-cervical
Mucus Interaction, 4th edn. Cambridge: Cambridge University Press;1999.
168. Charlene B. Practical semen analysis: from A to Z Asian Journal of Andrology (2010) 12: 14–20.
169. Imade GE, Towobola OA, Sagay AS, Otubu JA. Discrepancies in sperm count using improved Neubauer,
Makler, and Horwells counting chambers. Arch Androl 1993; 31: 17–22.
170. Christensen P, Stryhn H, Hansen C. Discrepancies in the determination of sperm concentration using Bürker-
Türk, Thoma and Makler counting chambers. Theriogenology 2005; 63: 992–1003.
171. Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, Auger J, Baker HW et al. World Health Organization reference
values for human semen characteristics. Hum Reprod Update 2009; 16: 231–245.
172. Daniel R.F. and Sergio O.Semen analysis and sperm function testing, Asian Journal of Andrology (2012) 14, 6–
13.
173. Zinaman MJ, Brown CC, Selevan SG, Clegg ED. Semen quality and human fertility: a prospective study with
health couples. J Androl 2000; 21: 145–53.
174. Larson KL, DeJonge CJ, Barnes AM, Jost LK, Evenson DP. Sperm chromatin structure assay parameters as
predictors of failed pregnancy following assisted reproductive techniques. Hum Reprod 2000; 15: 1717–22.
175. Jouannet P, Ducot B, Spira A. Male factors and the likelihood of pregnancy in infertile couples. I. Study of
sperm characteristics. Int J Androl 1988; 11: 379–94.
176. Douglas-Hamilton DH, Smith NG, Kuster CE, Vermeiden JP, Althouse GC. Particle distribution in low-volume
capillary-loaded chambers. J Androl 2005; 26: 107–14.
177. Douglas-Hamilton DH, Smith NG, Kuster CE, Vermeiden JP, Althouse GC. Capillaryloaded particle fluid
dynamics: effect on estimation of sperm concentration. J Androl 2005; 26: 115–22.
178. Bjorndahl L, Barratt CL. Semen analysis: setting standards for the measurement of sperm numbers. J Androl
2005; 26: 11.
179. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th
ed. Geneva: World Health Organization; 2010.
180. Duran HE, Morshedi M, Kruger T, Oehninger S. Intrauterine insemination: a systematic review on determinants
of success. Hum Reprod Update 2002; 8: 373–84.
181. Menkveld R, Stander FS, Kotze TJ, Kruger TF, van Zyl JH. The evaluation of morphologic characteristics of
human spermatozoa according to stricter criteria. Hum Reprod 1990; 5: 586–92.
__99__
182. Eggert-Kruse W, Reimann-Anderson J, Rohr G, Pohl S. Tilgen W et al. Clinical relevance of sperm morphology
assessment using strict criteria and relationship with sperm–mucus interaction in vivo and in vitro. Fertil Steril
1995: 63: 612–24.
183. van Waart J, Kruger TF, Lombard CJ, Ombelet W. Predictive value of normal sperm morphology in intrauterine
insemination (IUI): a structured literature review. Hum Reprod Update 2001; 7: 495–500.
184. Bjo¨ rndahl L, So¨derlund I, Kvist U. Evaluation of the one step eosin nigrosin staining technique for human
sperm vitality assessment. Hum Reprod2003; 18: 813–6.
185. Burkman LJ, Coddington CC, Franken DR, Kruger T, Rosenwaks Z et al. The hemizona assay (HZA):
development of a diagnostic test for the binding of human spermatozoa to human hemizona pellucida to predict
fertilization potential. Fertil Steril 1988; 49:688–95.
186. Liu DY, Baker HW. Morphology of spermatozoa bound to the zona pellucida of human oocytes that failed to
fertilize in vitro. J Reprod Fertil 1992; 94: 71–84.
187. Muller CH. Rationale, interpretation, andrology lab corner validation, and uses of sperm function tests. J Androl
2000; 21: 10–30.
188. Aitken RJ, de Iuliis GN. Origins and consequences of DNA damage in male germ cells. Reprod Biomed Online
2007; 14: 727–33.
189. Aitken RJ, de Iuliis GN. On the possible origins ofDNAdamage in human spermatozoa. Mol Hum Reprod 2010;
16: 3–13.
190. Menkveld R, Franken DR, Kruger TF, Oehninger S, Hodgen GD. Sperm selection capacity of the human zona
pellucida. Mol Reprod Dev 1991; 30: 346–52.
191. Liu DY, Baker HW. Tests of human sperm function and fertilization in vitro. Fertil Steril 1992; 58: 465–83.
192. Liu DY, Baker HW. The proportion of human sperm with poor morphology but normal intact acrosomes
detected with Pisum sativum agglutinin correlates with fertilization in vitro. Fertil Steril 1988; 50: 288–93.
193. Menkveld R, Rhemrev JP, Franken DR, Vermeiden JP, Kruger TF. Acrosomal morphology as a novel criterion
for male fertility diagnosis: Relation with acrosin activity, morphology (strict criteria), and fertilization in vitro.
Fertil Steril 1996; 65:637–44.
194. Franken DR, Bastiaan HS, Kidson A, Wranz P, Habenicht UF. Zona pellucida mediated acrosome reaction and
sperm morphology. Andrologia 1997; 29: 311–7.
195. Overstreet JW, Hembree WC. Penetration of zona pellucida of non-living human oocytes by human spermatozoa
in vitro. Fertil Steril 1976; 27: 815–31.
196. Jeyendran RS, van der Ven HH, Perez-Pelaez M, Crabo BG, Zaneveld LJ.Development of an assay to assess the
functional integrity of the human sperm membrane and its relationship to other semen characteristics. J Reprod
Fertil 94;70: 219–28.
197. Wolff H. The biologic significance of white blood cells in semen. Fertil Steril 1995; 63:1143–57.
198. Henkel R, Kierspel E, Stalf T, Mehnert C, Menkveld R et al. Effect of reactive oxygen species produced by
spermatozoa and leukocytes on sperm functions in nonleukocytospermic patients. Fertil Steril 2005; 83: 635–42.
199. Chance B, Sies H, Boveris H. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol Rev 1979; 59: 527–
605.
200. Herman T. Male factor infertility and ART. Asian Journal of Andrology (2012) 14, 103–108.
201. O’Donovan PA, Vandekerckhove P, Lilford RJ, Hughes E. Treatment of male infertility: is it effective? Review
and meta-analyses of published randomized controlled trials. Hum Reprod 1993; 8: 1209–22.
202. Kamischke A, Nieschlag E. Analysis of medical treatment of male infertility. Hum Reprod 1999; 14 (Suppl 1):
1–23.
203. van Weert JM, Repping S, van Voorhis BJ, van der Veen F, Bossuyt PM et al.Performance of the postwash total
motile sperm count as a predictor of pregnancy at the time of intrauterine insemination: a meta-analysis. Fertil
Steril 2004; 82: 612–20.
204. Goverde AJ, McDonnell J, Vermeiden JP, Schats R, Rutten FF et al. Intrauterine insemination or in-vitro
fertilisation in idiopathic subfertility and male subfertility: a randomised trial and cost-effectiveness analysis.
Lancet 2000; 355: 13–8.
205. Karande VC, Korn A, Morris R, Rao R, Balin M et al. Prospective randomized trial comparing the outcome and
cost of in vitro fertilization with that of a traditional treatment algorithm as first-line therapy for couples with
infertility. Fertil Steril 1999; 71: 468–75.
206. Boomsma CM, Heineman MJ, Cohlen BJ, Farquhar C. Semen preparation techniques for intrauterine
insemination. Cochrane Database Syst Rev 2007; (4): CD004507.
207. Ježek D, Kozina V, Vukasović A. Normal Morphology of the Human Testis and Epididymis, Atlas on the
Human Testis 2013, pp 77-97.
__100__
208. Fisch B, Kaplan-Kraicer R, Amit S, Zukerman Z, Ovadia J et al. The relationship between sperm parameters
and fertilizing capacity in vitro: a predictive role for swim up migration. J In Vitro Fert Embryo Transf 1990; 7:
38–43.
209. Verheyen G, Tournaye H, Staessen C, de Vos A, Vandervorst M et al. Controlled comparison of conventional
in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection in patients with asthenozoospermia. Hum Reprod
1999; 14: 2313–9.
210. Payne D, Flaherty SP, Jeffrey R, Warnes GM, Matthews CD. Successful treatment of severe male factor
infertility in 100 consecutive cycles using intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1994; 9: 2051–7.
211. Grow DR, Oehninger S, Seltman HJ, Toner JP, Swanson RJ et al. Sperm morphology as diagnosed by strict
criteria: probing the impact of teratozoospermia on fertilization rate and pregnancy outcome in a large in vitro
fertilization population. Fertil Steril 1994; 62: 559–67.
212. Tournaye H, Verheyen G, Albano C, Camus M, van Landuyt L et al. Intracytoplasmic sperm injection versus in
vitro fertilization: a randomized controlled trial and a metaanalysis of the literature. Fertil Steril2002; 78: 1030–
7.
213. Lahteenmaki A, Reima I, Hovatta O. Treatment of severe male immunological infertility by intracytoplasmic
sperm injection. Hum Reprod 1995; 10: 2824–8.
214. Zini A, Fahmy N, Belzile E, Ciampi A, Al-Hathal N et al. Antisperm antibodies are not associated with
pregnancy rates after IVF and ICSI: systematic review and metaanalysis. Hum Reprod 2011; 26: 1288–95.
215. Kelleher S, Wishart SM, Liu PY, Turner L, di Pierro I et al. Long-term outcomes of elective human sperm
cryostorage. Hum Reprod 00116: 2632–9.
216. Tournaye H. Update on surgical sperm recovery—the European view. Hum Fertil (Camb) 2010; 13: 242–6.
217. Hsiao W, Stahl PJ, Osterberg EC, Nejat E, Palermo GD et al. Successful treatment of postchemotherapy
azoospermia with microsurgical testicular sperm extraction: the Weill Cornell experience. J Clin Oncol 2011; 29:
1607–11.
218. TournayeH. Intracytoplasmic sperm injection: a time bomb? In: de Jonge C, Barratt C, editors. Assisted
Reproductive Technology: Accomplishments and Horizons. Cambridge: Cambridge University Press; 2002;
397–406.
219. Nikolettos N, Asimakopoulos B, Papastefanou IS. Intracytoplasmic sperm injection-an assisted reproduction
technique that should make us cautious about imprinting deregulation. J Soc Gynecol Investig 2006; 13: 317–28.
220. Ponjaert-Kristoffersen I, Bonduelle M, Barnes J, Nekkebroeck J, Loft A et al. International collaborative study of
intracytoplasmic sperm injection-conceived, in vitro fertilization-conceived, and naturally conceived 5-year-old
child outcomes: cognitive and motor assessments. Pediatrics 2005; 115: e283–9.
221. Bonduelle M, Ponjaert I, Steirteghem AV, Derde MP, Devroey P et al. Developmental outcome at 2 years of age
for children born after ICSI compared with children born after IVF. Hum Reprod 2003; 18: 342–50.
222. Bonduelle M, Liebaers I, Deketelaere V, Derde MP, CamusMet al. Neonatal data on a cohort of 2889 infants
born after ICSI (1991–1999) and of 2995 infants born after IVF (1983–1999). Hum Reprod 2002; 17: 671–94.
223. Yi-Fei W. Life science progress and andrology development - Opinion, Asian Journal of Andrology (2010) 12:
133–135.
224. M. Pera. Human pluripotent stem cells: the state of the art, Abstracts of the 25th Annual Meeting of ESHRE,
Amsterdam, the Netherlands, 28 June - 1 July, 2009, O-135; i55.
225. A. van Pelt. Spermtogonial Stem Cells, Abstracts of the 25th Annual Meeting of ESHRE, Amsterdam, the
Netherlands, 28 June - 1 July, 2009, O-135; i55.
__101__
9. KURRIKULUM
Jam lindur më 10 Tetor 1967 vit në Tetovë, Republikë të Maqedonisë. Shkollimin fillor
dhe të mesëm e kam kryer në Tetovë. Shkollën Mjekësore të lartë në drejtimin Inzhenier i
laboratorit mjekësor e kam kryer në Zagreb, në shtator 1995 dhe në 3 Qershor 1997 jam
diplomuar në Fakultetin e Mjekësisë në Zagreb, Republika e Kroacisë. Specializimin e kam
kryer në Shkup, Republika e Maqedonisë në vitin 2010 në fushën e psikiatrisë.
Për tre vjet kam punuar si asistent në Departamentin e Histologjisë dhe Embriologjisë
dhe Departamentin e Fiziologjisë gjatë studimeve në Fakultetin e Mjekësisë në Zagreb (1993-
1996). Nga viti 1999 deri 2005 vit kam punuar në shkollën e mesme të mjekësisë në Tetovë.
Pastaj kam punuar në qendrën mjekësore të Tetovës, nga shtatori i vitit 2002. Paralelisht nga viti
2001 kam qenë i angazhuar si asistent në Fakultetin e Mjekësisë të Universitetit të Tetovës. Këtë
periudhë kam qenë edhe anëtarë i Senatit të Universitetit të Tetovës nga viti 2002-2004. Kam
qenë sekretar i përgjithshëm i shoqatës të mjekëve, stomatologëve dhe farmacistëve shqiptarë në
Maqedoni. Nga viti 2006 jam asistent i rregullt edhe në fakultetin e Mjekësisë pranë Universitetit
Shën Kirili dhe Metodi në Shkup.
Deri tani kam përgatitur një libër mësimi, përkthimin e Deklaratës Universale për të
Drejtat e Njeriut dhe gjenomin e njeriut. Kam qenë bashkautor ose bashkëpuntor shkencor në tre
libra universitarë, si dhe pjesmarës në dy studime ndërkombëtare në kuadër të programit FP7 të
Unionit Europian:
1. Nën udhëheqjen shkencore të prof. dr. Dragan Primorac në Zagreb kam publikuar punimin: Y-
chromosomal evidence of the cultural diffusion of agriculture in southeast Europe; publikuar në
Europian Journal of Human Genetics, December 2008,
2. Nën udhëheqjen e prof. dr. Marija Raleva kam punuar në punimin: Psych-CNV confering risk
for early onset psychosis and bipolar disorders; me publikim “Genome-wide association analysis
identifies 13 new risk loci for schizophrenia”, nën udhëheqjen shkencore të prof. Stephan Ripke,
e publikuar në Nature Genetics, August 2013);
Gjithashtu kam publikuar një sërë punime në revistat në nivel kombëtar, takime
kombëtare dhe ndërkombëtare kongresiale me punime autoriale dhe udhëheqje shkencore të
kolegëve.
Jam i martuar dhe baba i Don-it 11v. dhe Doenës 4v.
__102__
10. PËRMBAJTJA
1. HYRJE .................................................................................................................................................. 5
1.1 Përkufizim dhe vështrim i përgjithshëm ...................................................................................... 5
1.2 Epidemiologjia .......................................................................................................................... 10
1.3 Etiologjia ................................................................................................................................... 14
1.3.1 Shkaqet para-testikulare ........................................................................................................ 15
1.3.2 Shkaqet testikulare ................................................................................................................ 16
1.3.3 Shkaqet post-testikulare ........................................................................................................ 25
1.4 Embriologjia dhe histofiziologjia e gonadeve mashkullore ...................................................... 27
1.5 Patologjia ................................................................................................................................... 38
1.5.1 Fenotipet patologjike të spermatozoidëve me origjinë gjenetike .......................................... 40
1.5.2 Anomalitë sekondare/të fituara të spermatozoidëve nga faktorët andrologjikë dhe faktorët
endogjen apo mjedisorë ......................................................................................................... 46
1.6 Diagnostika ................................................................................................................................ 50
1.7 Trajtimi ...................................................................................................................................... 60
1.8 Perspektiva ................................................................................................................................ 64
2. OBJEKTIVET E PUNIMIT................................................................................................................ 67
3. MATERIALI DHE METODA ........................................................................................................... 68
4. REZULTATET DHE DISKUTIMI .................................................................................................... 75
5. PËRFUNDIM ..................................................................................................................................... 86
6. REZYME ............................................................................................................................................ 88
7. SUMMARY ........................................................................................................................................ 90
8. REFERENCAT ................................................................................................................................... 92
9. KURRIKULUM ............................................................................................................................... 101
10. PËRMBAJTJA .................................................................................................................................. 102
