Ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu y học

Tuan V. Nguyen

Garvan Institute of Medical Research

Sydney

Nội dung

• Lí thuyết về ước tính cỡ mẫu

• Thông số cần thiết

• Ví dụ về ước tính cỡ mẫu

Qui trình phản nghiệm (falsificationism)

• Qui trình phản nghiệm:

– Bước 1: đề ra giả thuyết

– Bước 2: thu thập dữ liệu để phản nghiệm giả thuyết (chứng minh rằng giả thuyết sai)

• Thống kê:

– Bước 1: phát biểu giả thuyết Ho (không có hiệu quả, không có liên hệ, không khác nhau giữa hai nhóm, v.v…)

– Bước 2: thu thập dữ liệu D

– Bước 3: ước tính xác suất dữ liệu D nếu Ho đúng.

Sai sót loại I và II

Kết quả kiểm định thống kê

Giả thuyết Ha

Đúng(thuốc có hiệu nghiệm)

Sai (thuốc không có hiệu

nghiệm)

Có ý nghĩa thống kê (p<0,05)

Dương tính thật (power),

1-b= P(S | Ha)

Sai lầm loại I (type I error)

a = P(S | Ho)

Không có ý nghĩa thống kê (p>0,05)

Sai lầm loại II (type II error)

b = P(NS | Ha)

Âm tính thật (true negative)

1-a = P(NS | Ho)

S = “significant” (tức p<0.05); NS = “non-significant” (tức p>0.05). Power = 1 – b = P(S | Ha)

b = P(NS | Ha);

a = P(S | Ho).

Tương quan giữa chẩn đoán y khoa và suy luận trong khoa học

Chẩn đoán y khoa Kiểm định giả thiết khoa học

Chẩn đoán bệnh Thử nghiệm một giả thiết khoa học

Bệnh trạng (có hay không) Giả thiết khoa học (Ha hay Ho)

Phương pháp xét nghiệm Kiểm định thống kê

Kết quả xét nghiệm +ve Trị số p < 0.05 hay “có ý nghĩa thống kê”

Kết quả xét nghiệm –ve Trị số p > 0.05 hay “không có ý nghĩa thống kê”

Dương tính thật (sensitivity) Power; 1-b; P(s | Ha)

Dương tính giả (false positive) Sai lầm loại I; trị số p; a; P(S | Ho)

Âm tính giả (false negative) Sai lầm loại II; b; b = P(NS | Ha)

Âm tính thật (đặc hiệu, hay specificity) Âm tính thật; 1-a = P(NS | Ho)

Bảng 1. Hằng số liên quan đến sai sót loại I và II

a = b = 0.20(Power = 0.80)

b = 0.10 (Power = 0.90)

b = 0.05(Power = 0.95)

0.10 6.15 8.53 10.79

0.05 7.85 10.51 13.00

0.01 13.33 16.74 19.84

Các thông số cần thiết

• Mô hình nghiên cứu

– Nghiên cứu cắt ngang (cross-sectional study)

– Nghiên cứu xuôi thời gian (prospective study)

– Nghiên cứu bệnh chứng (case-control study)

– Kiểm tra (survey)

• Sai lầm I và II

• Tiêu chí lâm sàng

– Biến phụ thuộc chính (primary dependent variable hay outcome hay endpoint)

• Hệ số ảnh hưởng (effect size)

– Mức độ ảnh hưởng mà nhà nghiên cứu biết trước hay nằm trong giả thuyết.

Tiêu chí lâm sàng

• Là biến số mà nghiên cứu đặt trọng tâm để thu thập và phân tích.

• Ví dụ: – Nghiên cứu hiệu quả của thuốc chống gãy xương thì tiêu chí

lâm sàng có thể là mức độ thay đổi mật độ xương (bone mineral density) hay tỉ lệ gãy xương (incidence of fracture)

– Nghiên cứu hiệu quả của rosiglitazone đến bệnh đái tháo đường, tiêu chí có thể là lượng đường trong máu.

– Nghiên cứu hiệu quả của rosiglitazone đến bệnh nhồi máu cơ tim, tiêu chí có thể là tỉ lệ nhồi máu cơ tim.

– Nghiên cứu ước tính tỉ lệ hút thuốc lá thì tiêu chí cũng chính là tỉ lệ này.

Khái niệm “effect size”

• Một cách đơn giản, là một chỉ số về độ ảnh hưởng của một thuật can thiệp.

• Vấn đề là đơn vị đo lường của tiêu chí lâm sàng khác nhau quá.

• Dẫn đến “standardized effect size” – hệ số ảnh hưởng chuẩn hóa.

• Chuẩn hóa lấy độ lệch chuẩn (standard deviation) làm đơn vị đo lường chính!

1 0

0

x xES

s

X1 là số trung bình của nhóm can thiệp; X0 là số trung bình của nhóm đối chứng; vàS0 là độ lệch chuẩn của nhóm đối chứng.

Vài ví dụ về “effect size”

• Ví dụ 1: Nghiên cứu về bệnh cao huyết áp: bệnh nhân được điều trị bằng một thuốc trong nhóm beta-blocker.

– Trước khi điều trị, SBP: 140 mmHg, độ lệch chuẩn (SD): 22

– Sau khi điều trị: 125 mmHg.

• Ví dụ 2: Nghiên cứu loãng xương.

– MĐX (mật độ xương) lúc ban đầu: 0.68 g/cm2, SD = 0.12 g/cm2.

– 6 tháng sau điều trị: MĐX = 0.72 g/cm2, SD=0.13 g/cm2.

ES cho nghiên cứu 1: ES = (140 – 125) / 22 = 0.68

ES cho nghiên cứu 2: ES = (0.72 – 0.68) / 0.12 = 0.33

Diễn dịch Effect size

Effect size Diễn dịch: ảnh hưởng

0.2 Thấp

0.5 Trung bình

0.8 hay cao hơn Lớn

ES = 0.2 tương đương với độ khác biệt về chiều cao của một em bé 15 tuổi và một em bé 16 tuổi.

ES = 0.5 tương đương với độ khác biệt về chiều cao của một em bé 14 tuổi và một em bé 18 tuổi.

ES = 0.8 tương đương với độ khác biệt về chỉ số thông minh (IQ) của một sinh viên năm thứ nhất và một tiến sĩ.

Đây là ý kiến của các vị tâm lí học – không phải của người soạn bài giảng!!!

Công thức cỡ mẫu chung

• C là hằng số liên quan đến sai sót I và II trong bảng số 1 trình bày slide trước.

• ES là hệ số ảnh hưởng

• Nếu nghiên cứu có 2 nhóm: tổng số đối tượng sẽ là 2n.

• Nhận xét:

– ES càng thấp, số lượng cỡ mẫu càng lớn.

– Sai sót I và II càng thấp, số lượng cỡ mẫu càng lớn.

2ES

Cn

Nghiên cứu một nhóm: ước tính chỉ số trung bình

• Mục tiêu: ước tính chiều cao ở đàn ông người Việt

• Thông số:

– Khoảng tin cậy 0.95 (tức a=0.05) và power = 0.8 (hay b = 0.2). Do đó, hằng số C = 7.85 (Bảng 1).

– Chấp nhận sai số trong vòng 1 cm (d = 1)

– Độ lệch chuẩn chiều cao ở người Việt khoảng 4.6 cm.

– Hệ số ảnh hưởng là: ES = 1/4.6 = 0.217

• Số cỡ mẫu cần thiết:

166

217.0

85.722

ES

Cn

Nghiên cứu một nhóm: ước tính tỉ lệ lưu hành (prevalence rate)

• Mục tiêu: ước tính tỉ lệ loãng xương ở phụ nữ Việt tuổi 60+.

• Thông số:

– Tỉ lệ (trong y văn): 20% (tức p = 0.20)

– Sai số ước tính khoảng 2% (m = 0.02)

– Sai sót I = 5% (tức khoảng tin cậy 95%)

• Số cỡ mẫu cần thiết: ppm

n

196.1

2

15368.02.002.0

96.12

n

Nghiên cứu so sánh 2 số trung bình

• Mục tiêu: Thử nghiệm thuốc alendronate trong việc điều trị loãng xương ở phụ nữ sau thời kì mãn kinh. Hai nhóm bệnh nhân được tuyền: nhóm can thiệp và nhóm đối chứng.

• Thông số:

– Tiêu chí để đánh giá hiệu quả của thuốc là mật độ xương (BMD).

– BMD sau thời kì mãn kinh: 0.80 g/cm2, SD 0.12 g/cm2.

– Giả thuyết: sau 12 tháng MĐX tăng 5% (tức 0.80 x 1.05 = 0.84)

– ES = (0.84 – 0.80) / 0.12 = 0.3333

– Power = 0.90, alpha = 0.05, C = 10.51

• Số cỡ mẫu cho mỗi nhóm: 189

333.0

51.102222

ES

Cn

Nomogram để ước tính cỡ mẫu cho 2 nhóm

Cách sử dụng:

Lấy ví dụ trước, chúng ta có ES = 0.33, power = 0.9.

Đánh dấu 0.33 ở cột trái, 0.9 cột phải;

Kẻ nối hai điểm đã đánh dấu bằng một thước thẳng.

Điểm giao chéo giữa đường kẻ thẳng và cột giữa chính là số cỡ mẫu cần thiết cho a = 0.05 hay 0.01.

ES POWER

Nghiên cứu so sánh 2 tỉ lệ

• Mục tiêu: Nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu quả của một loại thuốc chống gãy xương sống. Hai nhóm bệnh nhân sẽ được tuyển: can thiệp và đối chứng.

• Thông số:

– Tiêu chí để đánh giá hiệu quả của thuốc là tỉ lệ gãy xương đốt sống.

– Tỉ lệ gãy xương trong nhóm chứng là khoảng 10%, và thuốc có thể làm giảm tỉ lệ này xuống còn khoảng 6%.

– power = 0.90, alpha = 0.01.

• Số cỡ mẫu ?

Lí thuyết

• Gọi tỉ lệ 2 nhóm là p1 và p2.

= | p1 + p2 |

• p = (p1 + p2) / 2

• Z/2 là hằng số cho sai sót loại I

• Z là hằng số cho sai sót loại II (power)

• Công thức ước tính cỡ mẫu là:

2/ 2 1 1 2 2

2

2 1 1 1z p p z p p p pn

Nghiên cứu so sánh 2 tỉ lệ

• Thông số:

– p1 = 0.10, p2 = 0.06, = 0.04

– p = (0.10 + 0.06) / 2 = 0.08

• power = 0.90, alpha = 0.01. So, Z0.01/2 = 2.57, Z0.9 = 1.28

• Số cỡ mẫu:

2

2

2.57 2 0.08 0.92 1.28 0.1 0.90 0.06 0.941361

0.04n

Công trình nghiên cứu này cần phải tuyển ít nhất là 2722 (1361 x 2) bệnh nhân để kiểm định giả thiết trên.

Nghiên cứu bệnh chứng

• Mục tiêu: Tìm hiểu mối liên hệ giữa hút thuốc lá và nguy cơ gãy xương cột sống (vertebral fracture).

• Thiết kế: Nhóm 1 là những bệnh nhân mới gãy xương cột sống, và nhóm 2 là những đối tượng không gãy xương.

• Thông số: – Khoảng 25% đàn ông hút thuốc lá. p = 0.25

– Odds ratio giữa hút thuốc lá gãy xương: OR = 2

– Sai sót I là a = 0.05 và power = 0.80

2

4

ln 1

CN

OR p p

Nghiên cứu bệnh chứng

• Thông số:

– p = 0.25

– OR = 2

– C = 7.85 (sai sót I là a = 0.05 và power = 0.80)

349

75.025.02ln

85.74

1ln

422

ppOR

Cn

Công trình nghiên cứu cần phải tuyển ít nhất là 350 đối tượng (175 bệnh nhân và 175 đối chứng) để kiểm định giả thiết trên.

Các phương pháp ước tính cỡ mẫu khác

• Để “chứng minh” hai nhóm tương đương nhau

• Để ước tính hệ số tương quan

• Nghiên cứu chẩn đoán

• Nghiên cứu về sống sót (survival study)

Những vấn đề cần lưu ý

• Điều chỉnh cho hiện tượng “bỏ cuộc”.

• Điều chỉnh cho trường hợp không cân đối giữa hai nhóm.

• Ước tính cỡ mẫu là bước đầu trong nghiên cứu.