Retardasi Pertumbuhan intrauterine Menghasilkan Pengembangan Diabetes tipe 2 pada Tikus

Rebecca A. Simmons, Lori J. Templeton dan Shira J. Gertz

+ Penulis Afiliasi

Divisi Neonatologi, Departemen Pediatrics, University of Pennsylvania dan Rumah Sakit Anak Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania

Selanjutnya BagianAbstrak

Retardasi pertumbuhan intrauterin telah dikaitkan dengan pengembangan diabetes tipe 2 di kemudian hari. Mekanisme yang mendasari fenomena ini tidak diketahui. Kami telah mengembangkan sebuah model uteroplasenta insufisiensi, penyebab umum hambatan pertumbuhan dalam kandungan, dalam tikus. Ligasi arteri Bilateral rahim dilakukan pada hari 19 kehamilan (istilah 22 hari) pada tikus hamil, sham-dioperasikan tikus hamil menjabat sebagai kontrol. Lahir bobot hewan intrauterin pertumbuhan terbelakang (IUGR) secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrol sampai ~ 7 minggu usia, ketika IUGR tikus tertangkap hingga kontrol. Antara 7 dan 10 minggu usia, pertumbuhan tikus IUGR dipercepat dan melampaui bahwa dari kontrol, dan dengan 26 minggu usia, IUGR tikus yang obesitas (P <0,05 vs kontrol). Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada glukosa darah dan kadar insulin plasma pada 1 minggu usia. Namun, antara 7 dan 10 minggu usia, tikus IUGR mengembangkan hiperglikemia puasa ringan dan hiperinsulinemia (P <0,05 vs kontrol). Pada usia 26 minggu, hewan IUGR memiliki tingkat nyata peningkatan glukosa (P <0,05 vs kontrol). Hewan IUGR adalah glukosa-toleran dan insulin-tahan pada usia dini. Pertama-fase sekresi insulin dalam menanggapi glukosa juga terganggu awal kehidupan pada tikus IUGR, sebelum timbulnya hiperglikemia. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam β-sel massa, ukuran pulau, atau berat pankreas antara IUGR dan hewan kontrol pada 1 dan 7 minggu usia. Namun, dalam 15 minggu-tua tikus IUGR, massa β-sel relatif adalah 50% dari yang kontrol, dan dengan 26 minggu usia, β-sel massa kurang dari satu-sepertiga dari kontrol (P <0,05). Data yang disajikan di sini mendukung hipotesis bahwa lingkungan intrauterin yang abnormal dapat menyebabkan perubahan permanen dalam homeostasis glukosa setelah lahir dan menyebabkan diabetes tipe 2 di usia dewasa.

Hambatan pertumbuhan dalam kandungan adalah komplikasi umum dari kehamilan dan penyebab signifikan morbiditas dan mortalitas perinatal. Barker et al. (1,2) pertama kali diperkenalkan hipotesis bahwa lingkungan intrauterin merugikan dapat menyebabkan penyakit di kemudian hari. Dia mengusulkan agar lahir rendah bayi berat badan berada pada peningkatan risiko untuk mengembangkan obesitas, hipertensi, dan diabetes tipe 2. Beberapa penelitian selanjutnya telah memberikan dukungan pada hipotesis Barker (3,4,5,6). Namun, berbagai masalah yang terkait dengan studi berbasis populasi,

seperti kurangnya hubungan usia kehamilan dengan berat badan lahir, rekaman tidak memadai variabel pengganggu, dan kehilangan tindak lanjut, telah dibasahi antusiasme untuk penerimaan universal hipotesis Barker. Percobaan menggunakan model hewan hambatan pertumbuhan dalam kandungan dapat menghindari beberapa kesulitan dan menjelaskan mekanisme seluler dan molekuler yang mendasari. Untuk itu, kami telah mengembangkan model hambatan pertumbuhan dalam kandungan pada tikus yang diinduksi oleh ligasi arteri bilateral rahim (7,8). Aliran darah ke janin tidak ablated, tapi dikurangi untuk tingkat yang sama dengan yang diamati dalam kehamilan manusia rumit oleh insufisiensi uteroplasenta. Dalam model kami, insufisiensi uteroplasenta yang dihasilkan mengarah ke pertumbuhan janin terhambat dengan fitur penting dari profil metabolik yang sangat mirip dengan janin manusia intrauterin pertumbuhan terbelakang (IUGR): penurunan kadar glukosa, insulin, IGF-I, asam amino, dan oksigen (7,8,9). Karena kesamaan model keterbelakangan pertumbuhan manusia, tikus IUGR adalah alat eksperimen unik cocok untuk mempelajari dampak dari insufisiensi uteroplasenta pada evolusi diabetes tipe 2. Hewan ini memiliki latar belakang genetik yang normal di mana pengaruh lingkungan dapat diuji untuk peran mereka dalam mendorong diabetes. Oleh karena itu, penelitian ini dilakukan untuk 1) menentukan apakah insufisiensi uteroplasenta memang mengarah pada pengembangan diabetes di masa dewasa, 2) mencirikan evolusi keadaan penyakit, dan 3) mulai mengelusidasi beberapa mekanisme yang mendasari bertanggung jawab.Sebelumnya Bagian BagianPENELITIAN DESAIN DAN METODEHewan model.

Kami telah menggambarkan metode bedah kami sebelumnya (7,8,9). Singkatnya, waktu tanggal Spraque-Dawley tikus hamil secara individual ditempatkan dalam kondisi standar dan memungkinkan akses gratis ke chow tikus standar dan air. Pada hari 19 kehamilan (istilah 21,5 hari), tikus ibu yang dibius dengan xylazine intraperitoneal (8 mg / kg) dan ketamin (40 mg / kg), dan kedua arteri rahim yang diikat (IUGR). Hewan kontrol menjalani prosedur anestesi dan bedah identik kecuali untuk ligasi. Tikus pulih dalam beberapa jam dan memiliki akses ad libitum makanan dan air. Tikus-tikus hamil diperbolehkan untuk memberikan spontan, dan ukuran sampah secara acak dikurangi menjadi delapan pada saat lahir untuk menjamin keseragaman ukuran sampah antara IUGR dan tandu kontrol. Anak anjing yang dipupuk untuk acreage tikus betina normal dan tetap dengan ibu asuh mereka sampai mereka disapih.Tes.

Darah konsentrasi glukosa yang ditentukan dalam rangkap menggunakan glukosa darah analyzer HemoCue (Angelholm, Swedia). Konsentrasi insulin plasma diukur dalam rangkap oleh radioimmunoassay menggunakan insulin tikus sebagai standar (Linco, St Louis, MO). Di dalam-dan antara-assay koefisien variasi untuk assay insulin adalah 4 dan 10%, masing-masing.Glukosa dan tes toleransi insulin.

Toleransi glukosa serial diselidiki pada tikus IUGR dan kontrol. Glukosa (2 g / kg) secara intraperitoneal pada tikus berpuasa terjaga. Sampel darah diambil melalui vena ekor berurutan sebelum dan 60, 120, dan 180 menit setelah injeksi. Insulin tes toleransi juga dilakukan secara serial pada tikus IUGR dan kontrol, karena tes ini, 1 unit / kg insulin disuntikkan subkutan. Sampel darah diambil melalui vena ekor

pada 0,, 20 40, dan 60 menit.Insulin rilis.

Tikus yang berpuasa semalam untuk ~ 14 jam. Glukosa (3 g / kg) atau l-arginin (10 mmol / l dalam 0,2 mol / l phosphate-buffered saline) secara intraperitoneal, dan darah dikumpulkan melalui vena ekor pada 0, 2, 5, 10, 20, dan 30 min setelah injeksi. Whole-glukosa darah diukur menggunakan glucometer otomatis (HemoCue, Mission Viejo, CA). Kadar insulin diukur melalui radioimmunoassay.Imunohistokimia.

Untuk imunohistokimia, 10 hewan dari masing-masing kelompok dianalisis pada 1, 7, dan 26 minggu usia. Bagian histologis pankreas (5 pM) dipotong dari blok parafin dan dipasang pada slide kaca mikroskop. Setiap blok adalah serial dipotong sepanjang panjangnya untuk menghindari bias akibat perubahan wilayah dalam distribusi pulau dan komposisi sel. Imunohistokimia dilakukan untuk menentukan insulin dalam pulau dengan metode avidin-biotin peroksidase-dimodifikasi. Bagian diinkubasi dengan antibodi primer (poliklonal kelinci percobaan anti-antibodi insulin babi) pada pengenceran 1:300 selama 1 jam pada suhu kamar, dan kemudian mereka immunoperoxidase-label dengan sistem Vectastain (Vector Labs, Burlingame, CA), dikembangkan dengan 3,3 'diaminobenzidine (Amersham, Arlington Heights, IL), dan counterstained dengan hematoxylin. Bagian tambahan juga diwarnai dengan koktail antibodi terhadap non-β-sel hormon, somatostatin, glukagon, dan pankreas polipeptida (Vector Labs, Burlingame, CA). Analisis morfometrik dilakukan dengan menggunakan mikroskop Olympus BH2 terhubung melalui kamera video warna pada komputer pribadi pada perbesaran × 250 atau 400 ×. Setidaknya 200 bidang dihitung per hewan. Menggunakan titik-penghitungan Weibel yang morfometrik (10), volume relatif dari kedua pulau dan β-sel yang secara kuantitatif. Massa pulau dan β-sel kemudian dihitung dengan mengalikan kali volume relatif berat pankreas dinyatakan dalam miligram.Analisis statistik.

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan analisis varians dan uji t berpasangan Student. Studi ini disetujui oleh Komite Perawatan Hewan Rumah Sakit Anak Philadelphia dan University of Pennsylvania.Sebelumnya Bagian BagianHASILHewan bobot dan homeostasis glukosa.

Lahir bobot hewan IUGR secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrol (5.96 ± 0,68 vs 7,00 ± 0,89 g) sampai ~ 7 minggu usia, ketika IUGR tikus tertangkap hingga kontrol. Antara 7 dan 10 minggu usia, pertumbuhan tikus IUGR dipercepat dan melampaui bahwa dari kontrol, dan dengan 26 minggu usia, IUGR tikus yang obesitas (Gambar 1A dan B). Epididimis, mesenterika, dan bantalan lemak perinephric telah dihapus dan ditimbang pada 7, 15, dan 26 minggu usia. Pada 7 minggu usia, massa pad lemak secara signifikan meningkat IUGR dibandingkan dengan tikus kontrol (Tabel 1).

Glukosa dan insulin tingkat diukur di negara berpuasa dan acak-makan pada beberapa titik waktu sebagai hewan dewasa. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada kadar glukosa darah pada 1

minggu. Namun, antara 7 dan 10 minggu usia, tikus IUGR mengembangkan hiperglikemia puasa ringan, yang semakin memburuk seperti binatang berusia (Tabel 2). Tingkat insulin puasa adalah sebanding antara kedua kelompok pada 1 minggu, tetapi pada 7 dan 15 minggu usia, kadar insulin puasa secara signifikan lebih tinggi pada hewan IUGR dibandingkan dengan kontrol (P <0,05). Namun, sebagai hewan IUGR usia, tingkat insulin semakin menurun dan tidak lagi tinggi.Toleransi glukosa.

Untuk menilai dampak dari pelepasan insulin gangguan pada kemampuan tikus IUGR untuk membuang beban glukosa, toleransi glukosa diukur secara injeksi intraperitoneal glukosa (2 g / kg) setelah puasa semalaman. Setelah tantangan dengan beban glukosa, tikus IUGR memiliki tingkat darah secara signifikan lebih tinggi 30-min glukosa dibandingkan dengan kontrol (Gambar 2A-C). Pada awal kehidupan, intoleransi glukosa adalah ringan, namun, sebagai hewan IUGR usia, mereka menunjukkan kerugian progresif dalam kemampuan untuk menangani beban glukosa. Bahkan dalam tahap prediabetic (7-15 minggu), kadar glukosa tetap meningkat 180 menit setelah suntikan glukosa.β-sel sekresi insulin.

Untuk mengevaluasi efek dari insufisiensi uteroplasenta pada pankreas β-fungsi sel, pelepasan insulin diukur dalam menanggapi rangsangan dengan dua secretagogues nutrisi utama insulin, glukosa dan arginin, pada 1,, 7 15, dan 26 minggu usia. Dalam 1 minggu berusia kontrol, peningkatan hampir dua kali lipat dalam sekresi insulin diamati 2 menit setelah injeksi intraperitoneal glukosa, dan tingkat tetap tinggi dari nilai awal hingga 30 menit, menunjukkan respon kedua fase (Gambar 3A). Pada 7, 15, dan 26 minggu usia, glukosa menimbulkan tiga kali lipat peningkatan sekresi insulin dan respon kedua fase normal (Gbr. 3B-D). Sebaliknya, insulin kapasitas sekretorik telah rusak pada tikus IUGR. Pada 1 minggu usia (Gambar 3A), pertama-fase respon insulin sekresi akut menjadi glukosa berkurang sebesar 50%, dan pada 26 minggu usia (Gambar 3D), itu hampir tidak ada pada tikus IUGR.

Arginine merangsang pelepasan insulin melalui mekanisme independen yang digunakan oleh glukosa. Secretagogue ini menginduksi peningkatan konsentrasi intraseluler dari Ca2 +, yang menghasilkan depolarisasi membran β-sel. Untuk menentukan apakah jalur ini dipengaruhi oleh uteroplasenta insufisiensi, tikus juga diberi tantangan arginin akut. Berbeda dengan respon terhadap glukosa, arginin menimbulkan dua sampai tiga kali lipat peningkatan pelepasan insulin 2 menit setelah injeksi pada tikus IUGR dan kontrol pada semua umur (Gambar 4A-D).Morfometri pankreas.

Sekresi insulin tumpul pada tikus IUGR dapat disebabkan oleh berkurangnya jumlah atau fungsi dari β-sel, atau keduanya. Oleh karena itu, kami melakukan studi imunohistokimia pada pankreas hewan IUGR dan kontrol pada usia berurutan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam β-sel massa, ukuran pulau, atau berat pankreas antara IUGR dan hewan kontrol pada 1 dan 7 minggu usia (Gambar 5A-B). Namun, dalam 15 minggu-tua tikus IUGR, massa β-sel relatif adalah 50% dari yang kontrol, dan dengan 26 minggu usia, β-sel massa kurang dari satu-sepertiga dari kontrol (P <0,05) ( Figs 5A-B)..Insulin toleransi.

Pada 7-10 minggu usia, tikus IUGR mengembangkan hiperinsulinemia, yang menunjukkan bahwa mereka adalah insulin resisten. Untuk menentukan apakah ini memang terjadi, kami melakukan tes toleransi insulin berurutan. Hebatnya, bahkan pada 1 minggu usia, insulin-toleransi tes menunjukkan respon glikemik secara signifikan tumpul terhadap insulin eksogen di IUGR tikus (P <0,05) (Gambar 6A). Sensitivitas insulin lebih memburuk dengan usia, dan pada 15 minggu, hanya ada penurunan kecil dalam kadar glukosa dibandingkan dengan penurunan 50% glukosa darah pada kontrol setelah diberikan insulin (Gambar 6B).Sebelumnya Bagian BagianPEMBAHASAN

Uteroplasenta insufisiensi membatasi ketersediaan substrat untuk janin dan pertumbuhan menghambat selama kehamilan. Beberapa baris bukti menunjukkan bahwa hal itu juga mungkin memiliki konsekuensi permanen setelah lahir. Studi epidemiologis telah mengungkapkan Link statistik yang kuat antara pertumbuhan janin yang buruk dan perkembangan selanjutnya dari diabetes tipe 2 di usia dewasa (1,2,3,4,5,6). Pengamatan ini telah dibuat dalam jumlah besar populasi di seluruh dunia. Barker, Osmund, dan Hales melakukan beberapa penelitian awal di Inggris yang mengeksplorasi hubungan antara antropometri neonatal dan kemudian pengembangan intoleransi glukosa dan diabetes pada individu berusia 50-64 tahun (1,2). Mereka menggambarkan hubungan yang signifikan dari berat lahir menurun dengan gangguan toleransi glukosa, hipertensi, dan diabetes independen massa tubuh orang dewasa. Sebuah asosiasi serupa ditemukan di antara peserta dalam studi Jantung San Antonio (4). Prevalensi diabetes pada 50 - untuk 60-tahun laki-laki di Uppsala, Swedia, itu berbanding terbalik dengan berat badan dan indeks Ponderal saat lahir (11). Dalam Pima India, yang dikenal karena prevalensi tinggi diabetes, pengembangan diabetes tipe 2 pada anak berhubungan dengan kedua ekstrem dari berat lahir (12). Penelitian terbaru ini dilakukan dalam kohort perempuan dalam Studi Nurses 'Health yang bebas diabetes pada awal (6). Setelah penyesuaian untuk dewasa BMI, usia, dan sejarah ibu diabetes, risiko relatif untuk diabetes tipe 2 hampir dua kali lipat lebih tinggi pada wanita yang lahir berat adalah £ 5,5 <(6). Temuan ini telah menyebabkan hipotesis "janin asal", yang menunjukkan bahwa lingkungan intrauterin merugikan akan program atau jejak perkembangan jaringan janin, tanggapan secara permanen menentukan, menghasilkan disfungsi kemudian dan penyakit (13).

Data dari model hewan hambatan pertumbuhan dalam kandungan gizi buruk disebabkan oleh dukungan konsep bahwa pertumbuhan janin yang buruk memiliki konsekuensi permanen di masa dewasa. Diet rendah protein (40-50% ~ dari asupan normal) diumpankan ke binatang hamil selama kehamilan dan menyusui menginduksi hambatan pertumbuhan berat pada keturunan (14,15,16,17,18,19). β-your massa berkurang pada janin dan tetap berkurang sepanjang hidup (14,15). Namun, tidak seperti hewan IUGR dijelaskan dalam studi kami, protein-terbatas tikus tidak mengembangkan diabetes. Mekanisme yang mendasari fenomena ini tidak jelas. Kekurangan protein muncul untuk preferentially mempengaruhi β-sel. Pada awal kehidupan, protein-kehilangan hewan lebih sensitif terhadap insulin dibandingkan kontrol (16). Kemungkinan bahwa kombinasi dari resistensi insulin dan disfungsi sel β-diperlukan untuk menginduksi fenotip dari diabetes tipe 2 pada tikus pertumbuhan terbelakang.

Untuk memperpanjang studi eksperimental dari retardasi pertumbuhan, kami telah mengembangkan

sebuah model hambatan pertumbuhan dalam kandungan pada tikus yang melakukan kenyataannya mengakibatkan diabetes di kemudian hari. Model keterbelakangan pertumbuhan janin memiliki banyak keuntungan dibandingkan model binatang lain: 1) ligasi arteri bilateral rahim menginduksi uteroplasenta insufisiensi, salah satu penyebab paling umum dari retardasi pertumbuhan intrauterine manusia, 2) pertumbuhan terbelakang tikus janin memiliki fitur penting dari profil metabolik karakteristik pertumbuhan terbelakang janin manusia, yaitu, penurunan kadar glukosa, insulin, IGF-I, asam amino, dan oksigen (7,8,9), dan 3) yang paling penting, IUGR tikus menderita diabetes dengan fenotipe sangat mirip dengan yang diamati pada manusia dengan diabetes tipe 2, yakni, disfungsi progresif dalam sekresi insulin dan tindakan insulin. Karena kesamaan model ini IUGR untuk keterbelakangan pertumbuhan manusia dan kondisi penyakit berikutnya, tikus IUGR merupakan salah satu alat eksperimental terbaik untuk mempelajari dampak dari kekurangan uteroplasenta pada evolusi diabetes.

Dasar dari diabetes tipe 2 pada manusia tidak sepenuhnya dipahami. Namun, resistensi insulin dan disfungsi sel β-adalah dua fitur utama dan karakteristik. Pada manusia ditakdirkan untuk mengembangkan diabetes tipe 2, cacat pada sekresi insulin dan kerja insulin dapat dideteksi tahun sebelum timbulnya penyakit klinis (12,20,21,22,23,24). Dalam individu, β-sel mampu mengeluarkan insulin yang cukup untuk kedua mengkompensasi cacat dalam aksi insulin dan untuk mempertahankan homeostasis glukosa normal. Pada akhirnya, hiperglikemia terjadi kemudian ketika β-sel gagal untuk mensekresikan insulin dalam jumlah yang memadai.

Mirip dengan manusia ditakdirkan untuk mengembangkan diabetes (21,23,24), pertama-fase sekresi insulin telah rusak sejak awal kehidupan pada tikus IUGR, sebelum timbulnya hiperglikemia, dan sebelum penurunan β-sel massal terjadi. Meskipun tingkat insulin plasma meningkat pada tikus IUGR untuk jangka waktu, output insulin kuantitatif tidak sesuai untuk tingkat hiperglikemia, mengarah ke pengembangan intoleransi glukosa. Gangguan pertama fase sekresi insulin adalah khusus untuk glukosa, karena arginin-dirangsang pelepasan insulin adalah serupa pada tikus IUGR dan kontrol, menunjukkan suatu alat sekresi utuh. Dengan demikian, hilangnya glukosa menstimulasi respon insulin disebabkan oleh cacat intrinsik dalam sel β-diinduksi oleh insufisiensi uteroplasenta. Mekanisme yang mungkin mungkin terkait dengan penginderaan glukosa atau cacat fosforilasi oksidatif glukosa, sinyal utama memunculkan sekresi insulin oleh sel β-.

Intoleransi glukosa diamati sangat awal dalam hidup dan dikaitkan dengan cacat pada sekresi insulin dan tindakan insulin. Akhirnya, gangguan toleransi glukosa berkembang menjadi diabetes terbuka dalam tikus IUGR karena ketidakmampuan utama dari sel β-untuk mengkompensasi cacat sekresi dan resistensi insulin. Dalam subyek manusia normal, di samping meningkatkan sekresi insulin per β-sel, peningkatan kadar glukosa mendorong ekspansi di β-sel massa (25,26). Yang terakhir tidak terjadi pada tikus IUGR. β-your massal adalah serupa pada tikus IUGR dan kontrol untuk beberapa minggu pertama setelah melahirkan, meskipun tikus IUGR mewujudkan resistensi insulin dan β-sel cacat sekretorik. Pada tikus IUGR dewasa, pankreas massa β-sel total semakin menurun, mengakibatkan kerusakan lebih lanjut dari homeostasis glukosa.

Hal ini tidak diketahui apakah ketidakmampuan tikus IUGR untuk meningkatkan memadai β-sel massa

disebabkan oleh proliferasi menurun atau tingkat peningkatan kematian sel. Dalam model hambatan pertumbuhan dalam kandungan yang disebabkan oleh pembatasan protein selama kehamilan dan menyusui, β-sel massa berkurang pada tikus terkena diet rendah-protein. Penurunan ini dikaitkan dengan tingkat penurunan β-proliferasi sel dan tingkat peningkatan apoptosis (27). Dalam sebuah studi terpisah, malnutrisi protein dimulai kemudian dalam kehamilan dan berlanjut sepanjang menyusui, yang juga mengakibatkan penurunan β-sel massa pada keturunannya. Namun, dalam hewan-hewan ini, penurunan β-sel massa tidak dikaitkan dengan tingkat penurunan proliferasi. Para penulis berhipotesis bahwa neogenesis terganggu dan tingkat peningkatan apoptosis sel β-bertanggung jawab atas penurunan diamati dalam β-massa sel (28). Hal ini jelas dari studi ini bahwa peristiwa intrauterin secara permanen dapat mengubah pemrograman normal dari sel β-. Mekanisme seluler dan molekuler yang mendasari tetap harus dijelaskan.

Tindakan insulin, yang diukur dengan tes toleransi insulin, secara signifikan tumpul pada tikus IUGR. Beberapa perubahan dalam kaskade aksi insulin telah terbukti memberikan kontribusi terhadap resistensi insulin pada manusia dan hewan model diabetes tipe 2. Hewan IUGR menampilkan toleransi glukosa bahkan pada 1 minggu usia, sehingga ada kemungkinan bahwa cacat yang mendasari bertanggung jawab atas aksi insulin terganggu mungkin menjadi sekunder untuk toksisitas glukosa. Kontribusi relatif dari resistensi insulin untuk perkembangan penyakit masih harus dijelaskan.

Sebagai kesimpulan, hasil kami menunjukkan bahwa insufisiensi uteroplasenta mengarah pada perkembangan progresif dari fenotipe 2 jenis diabetes pada tikus IUGR. Hewan ini menunjukkan resistensi insulin perifer ringan dan β-sel cacat sekretorik sangat awal dalam kehidupan (1 minggu usia), tetapi memiliki sekresi insulin yang memadai kompensasi selama beberapa minggu. Namun, akhirnya, β-sel kompensasi gagal, dan diabetes terbuka terjadi. Data yang disajikan di sini mendukung hipotesis bahwa lingkungan intrauterin yang abnormal dapat menyebabkan perubahan permanen dalam homeostasis glukosa setelah lahir. Janin beradaptasi dengan lingkungan yang berubah dalam rahim yang dapat meningkatkan jangka pendek probabilitas kelangsungan hidupnya dengan mengorbankan kapasitas jangka panjang untuk pertumbuhan normal dan pengembangan. Janin pengalihan sumber dayanya sangat terbatas dengan cara yang menghasilkan cacat gigih dalam kemampuan untuk menggunakan bahan bakar metabolik (glukosa). Akibatnya, sel-sel yang diprogram untuk memungkinkan janin secara keseluruhan untuk bertahan hidup dalam kondisi kekurangan gizi. Namun, pemrograman ini terus berlanjut sepanjang hidup, mengarah ke pengembangan diabetes tipe 2 di usia dewasa.

Uteroplasenta insufisiensi membatasi ketersediaan substratke janin dan pertumbuhan menghambat selama kehamilan.Beberapa baris bukti menunjukkan bahwa hal itu mungkin juga memilikikonsekuensi permanen setelah lahir. Studi epidemiologitelah mengungkapkan statistik hubungan kuat antara miskinjanin pertumbuhan dan perkembangan selanjutnya dari tipe 2diabetes di masa dewasa (1 - 6). Observasi ini memilikitelah dibuat dalam sejumlah besar populasi di seluruh dunia.Barker, Osmund, dan Hales melakukan beberapa awal

Studi di Inggris yang mengeksplorasi hubungan antaraneonatal antropometri dan perkembangan selanjutnya dari glukosaintoleransi dan diabetes pada individu berusia 50-64tahun (1,2). Mereka menggambarkan hubungan yang signifikan dari penurunanberat lahir dengan gangguan toleransi glukosa, hipertensi,dan independen dari massa tubuh orang dewasa diabetes.Sebuah asosiasi serupa ditemukan di antara peserta dalamSan Antonio Jantung studi (4). Prevalensi diabetes di50 - untuk 60-tahun laki-laki di Uppsala, Swedia, itu terbalikterkait dengan berat badan dan indeks Ponderal saat lahir (11). Dalam PimaIndia, yang dikenal karena prevalensi tinggi daridiabetes, pengembangan diabetes tipe 2 pada anak adalahterkait dengan kedua ekstrem berat lahir (12). Yang palingStudi terbaru ini dilakukan dalam kelompok perempuan diNurses 'Health Study yang bebas dari diabetes pada awal(6). Setelah penyesuaian untuk dewasa BMI, usia, dan iburiwayat diabetes, risiko relatif untuk diabetes tipe 2hampir dua kali lipat lebih tinggi pada wanita yang lahir bobotitu? £ 5,5 (6). Temuan ini telah menyebabkan "janinasal "hipotesis, yang menunjukkan bahwa intrauterin merugikanlingkungan akan program atau jejak pembangunandari jaringan janin, secara permanen menentukan tanggapan,memproduksi disfungsi kemudian dan penyakit (13).Data dari model hewan hambatan pertumbuhan dalam kandungandisebabkan oleh dukungan gizi buruk konsep bahwaPertumbuhan janin yang buruk memiliki konsekuensi permanen di masa dewasa.Diet rendah protein (40-50% dari asupan normal?) Diumpankan ke binatang hamil selama kehamilan dan menyusuimenginduksi retardasi pertumbuhan berat pada keturunan (14-19).?-Your massa berkurang pada janin dan tetap berkurangsepanjang hidup (14,15). Namun, tidak seperti hewan IUGRdijelaskan dalam studi kami, protein-tikus tidak terbatasmengembangkan diabetes. Mekanisme yang mendasari fenomena initidak jelas. Kekurangan protein muncul untuk preferentiallymempengaruhi?-sel. Pada awal kehidupan, protein-kekuranganhewan lebih sensitif terhadap insulin dibandingkan kontrol (16). Sekarangkemungkinan bahwa kombinasi dari resistensi insulin dan?-seldisfungsi diperlukan untuk menginduksi fenotip jenis2 diabetes pada tikus pertumbuhan terbelakang.Untuk memperpanjang studi eksperimental dari retardasi pertumbuhan,kami telah mengembangkan sebuah model pertumbuhan intrauterinketerbelakangan dalam tikus yang tidak sebenarnya menyebabkan diabetes

kehidupan selanjutnya. Model keterbelakangan pertumbuhan janin memiliki banyakkeunggulan dibandingkan model binatang lain: 1) bilateral uterusligasi arteri menginduksi uteroplasenta insufisiensi, salah satu dariyang paling umum penyebab pertumbuhan intrauterin manusiaketerbelakangan; 2) tikus pertumbuhan terbelakang janin memiliki fitur pentingdari karakteristik profil metabolik pertumbuhan terbelakang-janin manusia, yaitu, penurunan kadar glukosa, insulin,IGF-I, asam amino, dan oksigen (7-9), dan 3) yang paling penting,Tikus IUGR mengembangkan diabetes dengan fenotipesangat mirip dengan yang diamati pada manusia dengan tipe 2diabetes, yaitu, disfungsi progresif dalam sekresi insulindan tindakan insulin. Karena kesamaan model ini IUGR iniretardasi pertumbuhan manusia dan penyakit berikutnyamenyatakan, tikus IUGR merupakan salah satu eksperimen terbaikalat untuk mempelajari dampak dari uteroplasenta insufisiensipada evolusi diabetes.Dasar dari diabetes tipe 2 pada manusia tidak sepenuhnya dipahami. Namun, resistensi insulin dan?-Sel disfungsiadalah dua fitur utama dan karakteristik.Pada manusia ditakdirkan untuk mengembangkan diabetes tipe 2, cacat padasekresi insulin dan kerja insulin dapat dideteksi tahunsebelum timbulnya penyakit klinis (12,20-24). Dalamindividu,?-sel mampu mengeluarkan insulin yang cukupuntuk kedua mengkompensasi cacat dalam aksi insulin danuntuk mempertahankan homeostasis glukosa normal. Pada akhirnya, hiperglikemiaterjadi kemudian ketika?-sel gagal untuk mensekresikan insulindalam jumlah yang memadai.Mirip dengan manusia ditakdirkan untuk mengembangkan diabetes(21,23,24), pertama-fase sekresi insulin terganggu awaldalam hidup pada tikus IUGR, sebelum timbulnya hiperglikemia, dansebelum pengurangan-sel? massal terjadi. Meskipunkadar insulin plasma meningkat pada tikus IUGR untukperiode waktu, output insulin kuantitatif tidak sesuaiuntuk tingkat hiperglikemia, yang mengarah kepengembangan intoleransi glukosa. Gangguan pertama-fasesekresi insulin adalah khusus untuk glukosa, karena argininestimulatedpelepasan insulin adalah serupa pada IUGR dan kontroltikus, menunjukkan suatu alat sekresi utuh. Dengan demikian,hilangnya glukosa menstimulasi respon insulin disebabkan olehintrinsik cacat dalam sel?-diinduksi oleh uteroplasentainsufisiensi. Mekanisme yang mungkin mungkin terkait dengangangguan glukosa penginderaan atau cacat fosforilasi oksidatif

glukosa, sinyal utama memunculkan sekresi insulinoleh sel?-.Intoleransi glukosa diamati sangat awal dalam kehidupan dandikaitkan dengan cacat pada sekresi insulin dan insulinaction. Akhirnya, gangguan toleransi glukosa berkembanguntuk diabetes terbuka dalam tikus IUGR karenautama ketidakmampuan sel?-untuk mengkompensasi sekretoricacat dan resistensi insulin. Dalam subyek manusia normal,di samping meningkatkan sekresi insulin per-cell?, meningkatkadar glukosa mendorong ekspansi di-sel? massa(25-26). Yang terakhir tidak terjadi pada tikus IUGR. ?-Yourmassa adalah serupa pada tikus IUGR dan kontrol untuk pertamabeberapa minggu setelah kelahiran, meskipun tikus IUGR mewujudkanresistensi insulin dan?-sel cacat sekretorik. Dalam dewasaIUGR tikus, pankreas total sel? Massa semakinmenurun, mengakibatkan kerusakan lebih lanjut glukosahomeostasis.Hal ini tidak diketahui apakah ketidakmampuan tikus IUGR untuk meningkatkan memadai?-Sel massa disebabkan oleh penurunanproliferasi atau tingkat peningkatan kematian sel. Dalam modelretardasi pertumbuhan intrauterin disebabkan oleh pembatasan proteinselama kehamilan dan menyusui, sel? massa adalahberkurang pada tikus terkena diet rendah-protein. Penurunan inidikaitkan dengan tingkat penurunan-sel? proliferasidan meningkatkan tingkat apoptosis (27). DalamStudi terpisah, malnutrisi protein dimulai di kemudiankehamilan dan menyusui terus seluruh, yang jugamengakibatkan berkurang-sel? massa pada keturunannya. Namun,dalam hewan, pengurangan-sel? massa tidakdikaitkan dengan tingkat penurunan proliferasi. Para penulishipotesis bahwa neogenesis terganggu dan meningkattingkat apoptosis sel-? bertanggung jawab atas diamatipenurunan-sel? massa (28). Hal ini jelas daripenelitian bahwa peristiwa intrauterin secara permanen dapat mengubahyang normal dari sel pemrograman?-. The seluler yang mendasaridan mekanisme molekuler tetap harus dijelaskan.Insulin action, yang diukur dengan tes toleransi insulin,secara signifikan tumpul pada tikus IUGR. Beberapa perubahandalam kaskade aksi insulin telah terbukti memberikan kontribusiresistensi insulin pada manusia dan hewan modeldiabetes tipe 2. Hewan IUGR menampilkan glukosatoleransi bahkan pada 1 minggu usia, sehingga mungkin

bahwa cacat yang mendasari bertanggung jawab untuk insulin tergangguTindakan mungkin menjadi sekunder untuk toksisitas glukosa. Relatifkontribusi resistensi insulin untuk perkembangan dariPenyakit masih harus dijelaskan.Sebagai kesimpulan, hasil kami menunjukkan bahwa uteroplasentainsufisiensi mengarah pada perkembangan progresif daritipe 2 diabetes fenotip pada tikus IUGR. Hewan inimenunjukkan resistensi insulin perifer dan ringan?-sel sekretoricacat sangat awal dalam kehidupan (1 minggu usia), tetapi memilikimemadai sekresi insulin kompensasi selama beberapa minggu.Namun, akhirnya, sel? Kompensasi gagal, dan terbukaDiabetes terjadi. Data yang disajikan di sini mendukunghipotesis bahwa lingkungan intrauterin yang abnormal dapat menyebabkanpermanen perubahan homeostasis glukosa setelahkelahiran. Janin beradaptasi dengan lingkungan yang berubah dalam rahimyang dapat meningkatkan jangka pendek kelangsungan hidupnya probabilitas dibiaya jangka panjang kapasitas untuk pertumbuhan normal danpembangunan. Janin pengalihan sumber dayanya sangat terbatascara-cara yang menghasilkan cacat terus-menerus dalamkemampuan untuk menggunakan bahan bakar metabolik (glukosa). Akibatnya, sel-selyang diprogram untuk memungkinkan janin secara keseluruhan untukbertahan dalam kondisi kekurangan gizi. Namun,pemrograman ini berlanjut sepanjang hidup, yang mengarah kepengembangan diabetes tipe 2 di usia dewasa.