Embed Size (px)
Citation preview
BOSULIF® är avsett för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML.1
Läs denna broschyr för ytterligare information.
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.
KLM. kronisk myeloisk leukemi; Ph+, Philadelphiakromosompositiv
Vägledning för läkare om behandling med BOSULIF® (bosutinib)
01
Inledning 03
Klinisk effekt av BOSULIF® 04–07
Dosering av BOSULIF 08–09
Viktiga interaktioner 10–11
Säkerhetsprofil för BOSULIF 12–13
Kardiovaskulär och pulmonell säkerhetsprofil
för BOSULIF 14–17
Biverkningshantering vid BOSULIF-behandling
Diarré 18–21
Illamående och kräkningar 22–24
Onormala leverenzymvärden 25–27
Benmärgssuppression 28–30
Nedsatt njurfunktion 31–32
Hudutslag 33–34
Trötthet 35
Hydrotorax och perikardiell vätskeutgjutning 36–37
Förlängt QTc-intervall 38–39
Övriga varningar och försiktighet 40
Fertilitet, graviditet och amning 41
Referenser 42–43
Förskrivningsinformation 44
Anteckningar 45
Innehåll
02
Vägledning för läkare om behandling med BOSULIF® (bosutinib)
Den ursprungliga versionen av denna vägledning har utarbetats i samarbete med:
• Professor Jane Apperley, Imperial College, London, Storbritannien
• Professor Tim H. Brümmendorf, Universitetssjukhuset, RWTH Aachen, Aachen, Tyskland
• Professor Carlo Gambacorti-Passerini, universitetet i Milano Bicocca, Monza, Italien
03
BOSULIF® är avsett för behandling av vuxna patienter med:1
• nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi
(Ph+ KML) i kronisk fas och
• Ph+ KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats
med en eller flera tyrosinkinashämmare och för vilka imatinib, nilotinib och
dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ.
På grund av patienternas medianålder vid diagnostidpunkten är kardiovaskulära
och pulmonella komorbiditeter, som negativt inverkar på den totala överlevnaden
och har betydelse för TKI-behandlingen, vanliga hos patienter med KML2,3
Den förväntade livslängden för KML-patienter börjar närma sig den allmänna
populationens.4 Ett resultat av detta är att många patienter med KML nu
långtidsbehandlas med TKI.4 Man behöver därför kunna erbjuda patienter med KML
behandlingsalternativ som har hanterbar säkerhetsprofil och som inte med tiden
försämrar patientens hjärt/kärl- och lunghälsa.
BOSULIF är en dubbelverkande TKI i andra generationen som hämmar både SRC
och ABL. Till skillnad från imatinib och dasatinib ger BOSULIF inte någon signifikant
hämning av c-KIT eller PDGFR (trombocytrelaterad tillväxtfaktorreceptor).5
Data från en randomiserad kontrollerad klinisk prövning av BOSULIF visar
(efter 12 månader):
• Molekylär respons överlägsen den som uppnåddes med imatinib vid
nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas, oavsett Sokal-poäng6
• Färre patienter med sjukdomsprogression och färre dödsfall under studien i
jämförelse med imatinib vid nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas6
• En tydlig och hanterbar säkerhetsprofil, med liten påverkan på kardiovaskulär hälsa7
BOSULIF tas en gång dagligen med föda.1
Behandling ska sättas in av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av
patienter med KML.
Adekvat och lämplig behandling av biverkningar i samband med behandlingen och
lämplig planläggning av uppföljningsbesök för kontroll av rapporterade biverkningar
kan öka patientens följsamhet till behandlingen. Detta kan i sin tur säkra att
patienten får optimal klinisk nytta av sin TKI-behandling.8
Den här broschyren ger en översikt över fördelar och säkerhet med BOSULIF, samt en vägledning för biverkningshantering.
Inledning
04
Klinisk effekt av BOSULIF®
Nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas
BFORE-studien (en öppen multicenterstudie i fas III) utfördes för att
undersöka effekten och säkerheten för BOSULIF 400 mg en gång dagligen
i jämförelse med imatinib 400 mg en gång dagligen hos vuxna patienter
med nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas.1,6
Primärt effektmått var andelen patienter med betydande molekylär respons
(MMR) vid 12 månader i den modifierade ITT-populationen (mITT).6
Patienterna som randomiserades till BOSULIF hade en överlägsen MMR-
frekvens jämfört med imatinib efter såväl 12 som 18 månaders behandling
(tabell 1 och figur 1).1,6 Responsen på BOSULIF var snabbare än på imatinib:
fler patienter i BOSULIF-gruppen än i imatinib-gruppen uppnådde BCR-ABL1
≤10 % vid 3 månader (figur 2).6 Dessutom gav BOSULIF kraftigare molekylär
respons än imatinib med signifikant högre MR-frekvens4.5 vid 12 månader än
imatinib (figur 3).6
Den kliniska användningen av BOSULIF får stöd av evidens från kliniska
prövningar av patienter med Ph+ KML.
05
Figur 1. BFORE-studien: MMR-frekvens för BOSULIF resp. imatinib vid nydiagnostiserad Ph+
KML i kronisk fas, månad 12 och månad 18 1,6
Tabell 1. Sammanfattning av huvudeffektmåtten i BFORE-studien (mITT-population)1,6
Parameter
MMR (n, %)
Månad 1295 % CI
Månad 1895 % CI
CCyR månad 12 (n, %)95 % CI
BOSULIF® (n=246)
116 (47,2)(40,9; 53,4)
140 (56,9)(50,7; 63,1)
190 (77,2)(72,0; 82,5)
Imatinib (n=241)
89 (36,9)(30,8; 43,0)
115 (47,7)(41,4; 54,0)
160 (66,4)(60,4; 72,4)
1-sidigt p-värde
0,0100
0,0208
0,0037
MMR definierades som en BCR-ABL/ABL-kvot på ≤0,1 % enligt internationell skala (motsvarande ≥3-logaritmisk minskning från standardiserad baslinje), med minst 3 000 ABL-transkript enligt analys utförd av centrallaboratorium. CCyR definierades som frånvaro av Ph+ metafaser vid kromosombandsanalys av ≥20 metafaser från benmärgsaspirat, eller MMR om adekvat cytogenetisk analys inte kunde utföras.
BCR-ABL1, breakpoint cluster region-Abelsons murina leukemivirus onkogen 1; CI, konfidensintervall; CCyR, Complete Cytogenetic Response (komplett cytogenetisk respons); MMR, Major Molecular Response (betydande molekylär respons); Ph+, Philadelphiakromosompositiv.
CI, konfidensintervall; KML, kronisk myeloisk leukemi; MMR, betydande molekylär respons; OR, oddskvot; Ph+, Philadelphiakromosompositiv.
0
10
20
30
40
50
60
Bet
ydan
de m
olek
ylär
res
pons
(M
MR
, %)
Månad
P=0,0100OR 1,55 (95% CI 1,07–2,23)
12
47,2
36,9
P=0,0208
18
56,9
47,7
BOSULIF(n=246)
Imatinib(n=241)
06
Figur 3. BFORE: andelen patienter som uppnått MR4.5 vid månad 126
Figur 2. BFORE: andelen patienter som uppnått BCR-ABL1 ≤10 % månad 36
BCR-ABL1, breakpoint cluster region – Abelsons murina leukemivus onkogen 1.
MR4.5: ≤0,0032 % BCR-ABL1-transkript på den internationella skalan med ≥30 990 ABL1 analyserade.
0
2
4
6
8
10
Mol
ekyl
är r
espo
ns (
MR
4.5 ,
%)
Månad
P=0,02
12
8,1
3,3
BOSULIF(n=246)
Imatinib(n=241)
≤10%
BC
R-A
BL1
, (%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
57,3
75,2
Månad
3
BOSULIF(n=246)
Imatinib(n=241)
07
Imatinib-resistent eller -intolerant Ph+ KML i kronisk fas, accelererad fas och blastfas
En öppen multicenterstudie i fas I/II med en behandlingsarm utfördes för att
utvärdera effekt och säkerhet av BOSULIF® 500 mg en gång dagligen hos
patienter med KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare
behandlats med minst en TKI.1,9–13
I denna studie behandlades 570 patienter med BOSULIF enligt följande: Ph+
KML-patienter i kronisk fas som tidigare behandlats med endast en
TKI (imatinib), Ph+ KML-patienter i kronisk fas som tidigare behandlats med
imatinib och minst ytterligare en TKI (dasatinib och/eller nilotinib), samt
KML-patienter i accelererad fas eller blastfas som tidigare behandlats med
minst en TKI (imatinib).1
Vid långtidsuppföljning (minst 48 månader om inget annat anges):
• Ph+ KML i kronisk fas resistent/intolerant mot enbart imatinib (kortaste
uppföljning 60 månader) – frekvensen för betydande cytogenetisk
respons (MCyR) var 59,5 %, varav 49,6 % uppnådde eller bibehöll CCyR.
Transformation till KLM i accelererad fas/blastfas rapporterades hos 15 av
284 utvärderingsbara patienter. Progressionsfri överlevnad (PFS) och total
överlevnad (OS) år 4/5 var 72,5 % respektive 83,1 %.1
• Ph+ KML i kronisk fas resistent/intolerant mot imatinib och dasatinib
och/eller nilotinib – frekvensen för MCyR-respons var 40,2 %, varav 32,1 %
uppnådde eller bibehöll CCyR. Transformation till KLM i accelererad fas/
blastfas rapporterades hos 5 av 119 utvärderingsbara patienter. PFS och OS
år 4/5 var 65,1 % respektive 77,0 %.1
• KML i accelererad fas – frekvensen för MCyR var 40,3 % varav 30,6 %
uppnådde eller bibehöll CCyR. Total hematologisk responsfrekvens (OHR)
var 56,9 %. Transformation till KLM i blastfas rapporterades hos 3 av
79 utvärderingsbara patienter. PFS och OS år 4/5 var 40,8 % respektive
58,4 %.1
• KML i blastfas – sammantagen OHR-frekvens var 28,3 %. PFS och OS år 4/5
var 8,0 % respektive 20,1 %.1
08
Dosering av BOSULIF®
Till patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas är den rekommenderade dosen BOSULIF 400 mg en gång dagligen tillsammans med föda.1
• I BFORE-studien tilläts dosökning i 100 mg-steg upp till högst 600 mg en
gång dagligen för patienter som inte uppnått BCR-ABL-transkript ≤10 %
månad 3, förutsatt att de inte hade någon negativ läkemedelsreaktion av
grad 3 eller 4 vid tiden för dosökningen och att alla icke-hematologiska
grad 2-toxiciteter hade gått tillbaka till minst grad 1.1
Till patienter med Ph+ KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas med resistens eller intolerans mot tidigare behandling är den rekommenderade dosen BOSULIF 500 mg en gång dagligen tillsammans med föda.1
• I fas I/II-studier av patienter med resistens eller intolerans mot tidigare
behandling tilläts dosökningar upp till 600 mg en gång dagligen för patienter
som inte uppnått komplett hematologisk respons (CHR) vecka 8, eller CCyR
vecka 12, och inte hade fått några negativa reaktioner av grad 3 eller högre.
• Doser över 600 mg dagligen har inte studerats och ska därför inte ges.1
Detaljerad vägledning för behandlingsavbrott, dosminskning och förnyad
dosökning finns i respektive biverkningsavsnitt längre fram i denna vägledning.
Om patienten glömmer en dos under längre tid än 12 timmar ska ingen extra
dos tas. Patienten ska ta den vanliga ordinerade dosen följande dag.
Doser under 300 mg/dag har använts till patienter men effekt har inte
fastställts.1
I kliniska prövningar fortsatte behandling med BOSULIF till sjukdoms-
progression (transformation till accelererad fas eller blastfas, eller förlust
av tidigare uppnådd respons), eller tills BOSULIF inte längre tolererades av
patienten.9–12
Patienterna ska få information och utbildning om vikten av att följa
ordinationen för att få bästa möjliga kliniska resultat.8
09
Särskilda populationer
• Äldre patienter (≥65 år) – inga specifika dosrekommendationer
behövs. Data för denna population är begränsade varför försiktighet
rekommenderas.1
• Pediatrisk population – säkerhet och effekt för BOSULIF® för barn <18 år
har inte fastställts.1
• Nedsatt njurfunktion – patienter med serumkreatinin >1,5 x ULN (övre
normalgränsen) exkluderades från de kliniska studierna av BOSULIF.
Ökande exponering för BOSULIF (uppmätt som area under kurvan [AUC])
hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion har observerats.1
– Till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] 30 till
50 ml/min, beräknad med Cockcroft–Gault-formeln) är den rekommenderade
dosen BOSULIF 300 mg en gång dagligen till patienter med nydiagnostiserad
Ph+ KML i kronisk fas, och 400 mg en gång dagligen till patienter med Ph+ KML
i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas med resistens eller intolerans mot
tidigare behandling.1
– Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl <30 ml/min, beräknad med
Cockcroft–Gault-formeln) är den rekommenderade dosen BOSULIF 200 mg en
gång dagligen till patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas, och
300 mg en gång dagligen till patienter med Ph+ KML i kronisk fas, accelererad fas
eller blastfas med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.1
– När det gäller patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas kan
dosökning till 400 mg en gång dagligen övervägas vid måttligt nedsatt
njurfunktion eller till 300 mg en gång dagligen vid kraftigt nedsatt njurfunktion
om patienten inte haft några allvarliga eller långvarig måttliga biverkningar och
inte har uppnått tillräcklig hematologisk, cytogenetisk eller molekylär respons.1
– När det gäller patienter med Ph+ KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas
och med resistens eller intolerans mot tidigare behandling, kan dosökning till
500 mg en gång dagligen vid måttligt nedsatt njurfunktion eller till 400 mg en
gång dagligen vid kraftigt nedsatt njurfunktion övervägas om patienten inte haft
några allvarliga eller långvariga måttliga biverkningar och inte uppnått tillräcklig
hematologisk, cytogenetisk eller molekylär respons.1
• Hjärtsjukdomar – patienter med ej kontrollerad eller signifikant hjärt-
sjukdom exkluderades från kliniska studier. Försiktighet ska iakttas vid
behandling av dessa patienter.1
• Nyligen genomgången eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal
sjukdom – patienter med nyligen genomgången eller pågående kliniskt
signifikant gastrointestinal sjukdom exkluderades från kliniska prövningar av
BOSULIF. Försiktighet ska iakttas vid behandling av dessa patienter.1
• Nedsatt leverfunktion – BOSULIF är kontraindicerat till dessa patienter.1
10
Viktiga interaktionerCytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare:
• Samtidig användning av BOSULIF® och starka eller måttliga CYP3A-
hämmare ska undvikas eftersom plasmakoncentrationen av BOSULIF
kommer att öka. Ett annat samtidigt läkemedel med ingen eller minimal
CYP3A-hämning rekommenderas, om möjligt. Om en stark eller måttlig
CYP3A-hämmare måste ges under BOSULIF-behandlingen, överväg att
göra ett uppehåll med BOSULIF-behandlingen eller minska dosen.1
• Försiktighet ska iakttas om svaga CYP3A-hämmare används samtidigt
med BOSULIF.1
CYP3A-inducerare
• Samtidig användning av BOSULIF och starka eller måttliga CYP3A-
inducerare (bland annat johannesört) ska undvikas eftersom
plasmakoncentrationen av BOSULIF kommer att minska.1
• Baserat på den kraftiga minskningen av BOSULIF-exponeringen som följer
när BOSULIF administreras samtidigt med rifampicin, kan en ökad dos
av bosutinib vid samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A-
inducerare sannolikt inte kompensera fullt ut för den lägre exponeringen.1
• Försiktighet bör iakttas om svaga CYP3A-inducerare används samtidigt
med BOSULIF.1
Protonpumpshämmare (PPI)
• Försiktighet ska iakttas när BOSULIF administreras samtidigt med
PPI. Kortverkande antacida ska övervägas som alternativ till PPI och
administrering av BOSULIF och antacida om möjligt ske vid olika tidpunkter
(t.ex. genom att BOSULIF tas på morgonen och antacida på kvällen).1
11
Antiarytmika och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet
• BOSULIF® ska användas med försiktighet till patienter som har, eller
kan utveckla, förlängt QT-intervall, vilket inkluderar patienter som tar
antiarytmika eller andra läkemedel som kan leda till förlängt QT-intervall.1
Effekten av föda
• Grapefruktprodukter, även grapefruktjuice, och andra livsmedel som man
vet hämmar CYP3A (t.ex. pomeranser och tangelo), ska undvikas.1,14
12
Säkerhetsprofil för BOSULIF®
BOSULIF har en hanterbar säkerhetsprofil. De flesta biverkningarna är lindriga till måttliga, är hanterbara och förbättras över tid.6
Gastrointestinala händelser (diarré, buksmärtor, illamående, kräkningar),
trombocytopeni och hudutslag är bland de vanligaste biverkningarna av
BOSULIF.1,6,13 Informera patienterna om dessa vanliga biverkningar innan
behandlingen inleds.
Biverkningar rapporterade i BFORE-studien hos patienter med
nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas visas i tabell 2.6
I en 4-årig uppföljning av en klinisk fas I/II-prövning där deltagarna var
vuxna patienter med Ph+ KML i kronisk fas som tidigare behandlats med
imatinib, upptäcktes inga nya säkerhetssignaler för BOSULIF efter det första
behandlingsåret.15
• De enskilda behandlingsrelaterade biverkningarna (TEAE, treatment-
emergent adverse events) som inträffade hos ≥10 % av patienterna totalt)
var generellt vanligast under det första året.15
• Behandlingsutsättning p.g.a. biverkningar var vanligast under det första
året (17 %).16
– År 2, 3 och 4 var behandlingsutsättning p.g.a. biverkningar 4 %, 2 % respektive
2 %.
13
Tabell 2. Biverkningar som inträffade hos ≥10 % av patienterna i endera behandlingsarmen
i BFORE-studien, där man jämförde BOSULIF med imatinib vid nydiagnostiserad Ph+ KML
i kronisk fas6
Alla biverkningar
Gastrointestinala
Diarré
Illamående
Kräkningar
Buksmärtor
Hematologiska
Trombocytopeni
Anemi
Neutropeni
Leukopeni
Muskuloskeletala
Muskelspasmer
Artralgi
Myalgi
Smärta i extremiteterna
Infektioner
Övre luftvägsinfektion
Leverfunktion
Förhöjt ALAT
Förhöjt ASAT
Övriga
Trötthet
Hudutslag
Huvudvärk
Förhöjt lipas
Pyrexi
Perifert ödem
Asteni
Periorbitalt ödem
Nedsatt aptit
98,1
81,3
70,1
35,1
17,9
17,9
45,5
35,1
18,7
11,2
5,6
29,5
2,2
11,2
3,0
4,5
44,4
8,6
39,9
30,6
22,8
19,4
19,8
18,7
13,4
13,1
4,1
11,2
1,5
10,1
56,3
10,8
7,8
0
1,1
1,9
16,4
13,8
3,4
6,7
1,1
1,9
0
0,7
0,4
0,4
3,4
0,4
24,3
19,0
9,7
0,4
0,4
1,1
9,7
0,7
0
0
0
0,4
Biverkning, % Alla grader Grad ≥3
BOSULIF (n=268)
97,0
61,5
33,6
38,5
16,2
7,2
43,4
19,6
18,9
20,8
10,9
58,5
26,4
13,2
15,5
12,5
47,2
10,2
13,6
5,7
6,4
17,7
13,2
12,8
8,3
8,3
13,6
6,4
14,0
6,0
42,6
3,4
0,8
0
0
0,4
19,6
5,7
4,5
12,1
3,0
2,3
0,4
0
0,8
0
4,9
0
4,2
1,5
1,9
0
1,1
1,1
5,3
0
0,4
0
0
0
Alla grader Grad ≥3
Imatinib (n=265)
ALAT, alaninaminotransferas; ASAT, aspartataminotransferas; KML, kronisk myeloisk leukemi; Ph+, Philadelphiakromosompositiv,
14
Figur 4. Prevalens för komorbida tillstånd av betydelse för valet av TKI-behandling hos
patienter med KML (n=2 296) i verkliga livet2
0
20
Hjärtsjukdom
18 – 44 år
45 – 54 år
55 – 64 år
≥ 65 år
6%
15%
24%
45%
2%
3%
5%
16%
7%
14%
23%
25%
0.0%
0.5%
0.4%
0.4%
1%
2%
2%
4%
5%
11%
12%
23%
15%
33%
47%
65%
40
60
80
100
P<0,001
Arytmi
P<0,001
Diabetes
P<0,001
Pankreatit
P=0,50
Hydrotorax
P=0,01
Lungsjukdom
P<0,001
Något av de utvärderade tillstånden
P<0,001
And
elen
pat
ient
er (
%)
Kardiovaskulär och pulmonell säkerhets-profil för BOSULIF®
Kardiovaskulära och pulmonella komorbiditeter av betydelse för TKI-
behandling är mycket vanliga hos patienter med KML på grund av
medianåldern hos dessa patienter när KML-diagnosen ställs (figur 4).2
Kardiovaskulära komorbiditeter har visat sig ha en negativ inverkan på den
totala mortaliteten, oavsett orsak, hos patienter med KML.3
KML, kronisk myeloisk leukemi; TKI, tyrosinkinashämmare.
15
I BFORE-studien var frekvensen kardiovaskulära och pulmonella biverkningar
av BOSULIF® månad 12 relativt låg.6
• Kardiovaskulära händelser rapporterades hos 3,0 % av patienterna som fick
BOSULIF och hos 0,4 % av patienterna som fick imatinib. Av dessa var 1,5 %
respektive 0 % av grad ≥3.6,17
• En patient som fick imatinib fick en cerebrovaskulär biverkning, men ingen
av patienterna som fick BOSULIF rapporterade någon cerebrovaskulär
händelse.6,17
• Perifera vaskulära händelser förekom hos 1,5 % av patienterna som fick
BOSULIF och hos 1,1 % av patienterna som fick imatinib.6
• Hydrotorax rapporterades hos 1,9 % av patienterna som fick BOSULIF och
hos 1,5 % som fick imatinib. Inget fall var av grad ≥3.6
• Inga dödsfall på grund av kardiovaskulär toxicitet inträffade i någon av
behandlingsgrupperna.6
Hjärtbiverkningar (oavsett grad) inträffade hos 5,2 % respektive 5,3 % av
patienterna som fick BOSULIF respektive imatinib.6,17
• Händelser av grad ≥3 inträffade hos 1,1 % av patienterna i vardera armen.17
• Händelser av grad ≥3 som bedömdes vara behandlingsrelaterade inträffade
hos 0,7 % respektive 0,4 % av patienterna som fick BOSULIF respektive
imatinib.6
Långtidsuppföljning av patienter i BELA, en randomiserad fas III-prövning
där man jämförde BOSULIF 500 mg med imatinib hos patienter med
nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas, visar att frekvensen vaskulära
(inkluderat kardiovaskulära) och kardiella biverkningar kvarstår på en relativt
låg nivå under långtidsbehandling med BOSULIF (figur 5).7
*BOSULIF 500 mg är inte en godkänd startdos för patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas.
16
Figur 5. Frekvensen vaskulära (inkluderar kardiovaskulära) och kardiella behandlingsrelaterade
biverkningar av BOSULIF® är relativt låg under långtidsbehandling7
0,50,5
0,5
0,5
0,40,400
0,6
0,6
0,40,5
0,40000
0,5000,400,4000,400
2,8 3,2
Vask
ulär
a TE
AE
Kar
diel
la T
EAE
Cerebrovaskulära sjukdomar
Kardiovaskulära sjukdomar
Perifera vaskulära sjukdomar
Cerebral blödning 0,40000,4 0,6
0,60,5
0,60,5
000,4
00000,4
00000
00,8
00000
Subaraknoidalblödning
Angina pectoris
Instabil angina
Kranskärlssjukdom
Kranskärlsstenos
Kranskärlsskleros
Akut hjärtinfarkt
År 1 (n=248) År 2 (n=183) År 3 (n=168) År 4 (n=154)
År 1 (n=251)
BOSULIF
Imatinib År 2 (n=209) År 3 (n=183) År 4 (n=176)
Hjärtinfarkt
Myokardischemi
Arterioskleros i aorta
Kalla extremiter
Venös insufficiens
Djup ventrombas
0,40,4
Förmaksflimmer
Takykardi
Bradykardi
Sinusbradykardi
Högersidigt grenblock
Arytmi
Komplett atrioventrikulärt block
Supraventrikulära extraslag
Ventrikulära extraslag
Kongestiv hjärtsvikt
Hjärtsvikt
Kronisk hjärtsvikt
QT-förlängning på EKG
17
0,50,5
0,5
0,5
0,40,400
0,6
0,6
0,40,5
0,40000
0,5000,400,4000,400
2,8 3,2
Vask
ulär
a TE
AE
Kar
diel
la T
EAE
Cerebrovaskulära sjukdomar
Kardiovaskulära sjukdomar
Perifera vaskulära sjukdomar
Cerebral blödning 0,40000,4 0,6
0,60,5
0,60,5
000,4
00000,4
00000
00,8
00000
Subaraknoidalblödning
Angina pectoris
Instabil angina
Kranskärlssjukdom
Kranskärlsstenos
Kranskärlsskleros
Akut hjärtinfarkt
År 1 (n=248) År 2 (n=183) År 3 (n=168) År 4 (n=154)
År 1 (n=251)
BOSULIF
Imatinib År 2 (n=209) År 3 (n=183) År 4 (n=176)
Hjärtinfarkt
Myokardischemi
Arterioskleros i aorta
Kalla extremiter
Venös insufficiens
Djup ventrombas
0,40,4
Förmaksflimmer
Takykardi
Bradykardi
Sinusbradykardi
Högersidigt grenblock
Arytmi
Komplett atrioventrikulärt block
Supraventrikulära extraslag
Ventrikulära extraslag
Kongestiv hjärtsvikt
Hjärtsvikt
Kronisk hjärtsvikt
QT-förlängning på EKG
TEAE, behandlingsrelaterad biverkning.
18
Tabell 3. CTCAE-skalan version 5.0 för diarré18
Biverkningshantering vid BOSULIF®-behandling
Klassificering
Biverkningarnas svårighetsgrad kan klassificeras i enlighet med National
Cancer Institute-skalan, vanligen benämnd Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE).18 CTCAE-skalan för diarré visas i tabell 3.
Diarré(Biverkningsfrekvens: Mycket vanliga, ≥1/101)
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
Ökning med 1–3 tarmtömningar
per dag jämfört med vid baslinjen
Ökning med 4–6 tarmtömningar
per dag jämfört med vid baslinjen
Ökning med ≥7 tarmtömningar per dag jämfört
med vid baslinjen, sjukhusinläggning
indicerad
Livshotande konsekvenser,
omedelbar intervention
indicerad
CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events.
19
Beskrivning
Diarré är den vanligaste biverkningen av BOSULIF®. Patienter med nyligen
genomgången eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom
ska använda BOSULIF med försiktighet och endast efter noggrann nytta-
riskanalys, eftersom dessa patienter var exkluderade från kliniska studier.1
I BFORE-studien observerades diarré orsakad av BOSULIF tidigt under
behandlingen, var övergående och oftast lindrig.6 Incidensen av diarré
oavsett grad med BOSULIF var 70,1 % (188/268) och incidensen av diarré
av grad ≥3 var 7,8 % (21/268).6 Detta överensstämde med frekvens och
svårighetsgrad rapporterat i studie 200, där BOSULIF gavs som en andra
eller senare behandling till patienter med KML i kronisk fas.9
I BFORE-studien gällde följande för de 188 patienter som fick
läkemedelsrelaterad diarré:6,17
• Mediantiden till den första händelsen var 3 dagar
• Total duration var i median 15 dagar
• Behandlingsavbrott respektive dossänkning krävdes hos 13,3 % och 3,2 % av
patienterna med diarré.
• Av de patienter som avbröt BOSULIF-behandlingen på grund av diarré
kunde 88,0 % återuppta den utan problem. Ingen av dessa patienter avbröt
behandlingen permanent på grund av diarré.
• Endast två patienter avbröt behandlingen på grund av diarré, vilket visar att
denna vanliga biverkning är tolerabel och hanterbar.
Hantering
Före behandlingen
Patienterna måste informeras om att:
• diarré är en vanlig biverkning, särskilt under de första dagarna och veckorna
med BOSULIF1,6
• överväga att sluta med läkemedel som bulkmedel, mjukgörande
avföringsmedel och medel som ökar tarmens motilitet (t.ex.
metoklopramid), vilka kan förvärra diarré19
Under behandlingen
Diarré ska redan vid den första episoden behandlas med loperamid eller
annat lämpligt läkemedel mot diarré. Uteslut andra orsaker till diarré (t.ex.
infektion, läkemedel som förvärrar diarré).19,20
20
Den inledande behandlingen ska omfatta oral vätsketillförsel (8–10 stora glas
klar vätska dagligen, bestående av vatten, salt och socker) samt anpassad
kost: 19,20
• Rekommendera patienten att under diarréepisoden undvika starkt kryddad,
fett- eller fiberrik mat, koffein och alkohol, mjölkprodukter samt råa frukter
och grönsaker (förutom bananer)19–21
• Rekommendera patienten att äta mat med högt natriuminnehåll (t.ex. klara
soppor) och kalium (t.ex. bananer, konserverade aprikoser, och potatis utan
skal), samt kolhydratrik föda med lågt fiberinnehåll såsom vitt bröd, ris och
pasta, och äppelmos, som kan lindra symtomen21
• Patienten ska rekommenderas att äta små måltider, flera mellanmål, och
undvika mycket varm eller mycket kall mat eller dryck21
• En balanserad kost med fiberrik mat, frukt och grönsaker kan återinföras
när diarrén gett med sig
• Patienten ska rekommenderas att kontakta läkare om diarrén kvarstår eller
förvärras
När det gäller diarré av grad 3/4 ska behandling med vätskeersättning
fortsätta (oralt eller intravenöst) enligt kliniska indikationer och behandlingen
med BOSULIF® ska avbrytas.1 Lämplig behandling mot diarré ska ges.1,20
Behandlingen kan återupptas med 400 mg en gång dagligen när diarrén
återgått till grad ≤1.1 I kliniskt lämpliga fall kan ökning av BOSULIF-dosen till
den ursprungliga övervägas.1
Uppmana patienterna att rapportera eventuella buksmärtor.
Hyoscinbutylbromid (Buscopan®) kan lindra magkramper.22
Rekommendationerna sammanfattas i figur 6.
21
Figur 6. Rekommendationer för behandling av patienter med diarré1,19–21
*Patienter med diarré ska dricka 8–10 stora glas klar vätska dagligen och undvika starkt kryddad, fett- och fiberrik mat, alkohol och koffein, mjölkprodukter samt råa frukter och grönsaker (förutom bananer).19–21
När BOSULIF® sätts in:
1. Sätt ut läkemedel som kan förvärra diarré 2. Informera patienten om att diarré är vanligt och att
behandla med receptfritt loperamid första gången det inträffar
Behandla omedelbart med loperamid. Anpassa kosten och monitorera patienten.
Rekommendera oral vätsketillförsel och att undvika livsmedel och kosttillskott som är irriterande för tarmarna*
Diarré
Behandla omedelbart med loperamid tills episoden gått över
Avbryt BOSULIF
Ge lämplig behandling mot diarré
Överväg utsättning av BOSULIF
Om kliniskt lämpligt, öka dosen igen
Förvärrad diarré till grad 3/4
Diarré grad 1/2 Diarré grad 3/4
Nej
Nej
Ja
Ja
Återhämtning till grad ≤1
Återuppta BOSULIF med 400 mg en gång dagligen
22
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
Aptitförlust utan ändrade matvanor
Minskat oralt intag utan betydande viktnedgång, dehydrering eller malnutrition
Otillräckligt oralt energi- eller vätske-intag; sond-matning, TPN eller sjukhus-inlägging indicerat
Ej tillämpl.
Ingen åtgärd I.v.-hydrering inom öppenvården; läkemedel indicerat
Sondmatning, TPN eller sjuk-husinläggning indicerat
Livshotande konsekvenser
Tabell 4. CTCAE-skalan version 5.0 för illamående och kräkningar18
Klassificering
CTCAE-skalan för illamående och kräkningar visas i tabell 4.
Illamående och kräkningar(Biverkningsfrekvens: Mycket vanliga, ≥1/101)
Händelse
Illamående
Kräkningar
CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; TPN, total parenteral nutrition; i.v., intravenös.
23
Beskrivning
Illamående och kräkningar är mycket vanliga biverkningar av BOSULIF®.
Patienter med nyligen genomgången eller pågående kliniskt signifikant
gastrointestinal sjukdom ska använda BOSULIF med försiktighet och endast
efter noggrann nytta-riskanalys, eftersom dessa patienter var exkluderade
från kliniska studier.1
De flesta biverkningsepisoderna med illamående och kräkningar i BFORE-
studien var lindriga till medelsvåra.6
• Resultaten i BFORE motsvarar den frekvens av illamående och kräkningar
som rapporterades i studie 200, där BOSULIF gavs som andra eller senare
behandling till patienter med KML i kronisk fas (43 % för illamående och
32 % för kräkningar, oavsett grad)9
• Incidensen av episoder av illamående oavsett grad var 35,1 % (94/268)
i BFORE-studien. Inga grad 3-händelser rapporterades6
• Incidensen av episoder av kräkning oavsett grad var 17,9 % (48/268) och
av grad ≥3 var 1,1 % (3/268)6
Hantering
Möjliga riskfaktorer för illamående och kräkningar såsom tarmobstruktion,
vestibulär dysfunktion, elektrolytobalans och samtidiga läkemedel ska
bedömas och behandlas på lämpligt sätt.23
Patienter med illamående och kräkningar ska få stödjande behandling, vilket
omfattar följande råd och strategier:
1. Påminn patienten om att BOSULIF ska tas tillsammans med mat1
2. Anpassa kosten
• Patienten ska rekommenderas att äta små måltider och flera mellanmål,
undvika mat och dryck som är mycket varm eller kall, och försöka äta sådan
mat som är snäll mot magen21
• Patienten bör sprida ut vätskeintaget under hela dagen och dricka
långsamt. En del patienter mår bättre av att bara dricka små mängder
vätska till måltiderna för att slippa känna sig uppsvälld av att äta och dricka
samtidigt21
• Lite rostat bröd innan man stiger upp kan lindra illamåendet på morgonen21
• Rekommendera patienterna att äta sådant som de tycker är gott och att
inte hoppa över mellanmål eller måltider eftersom illamåendet kan bli värre
om magen är tom21
24
3. Antiemetika
• Om illamående och kräkningar inte ger med sig med konservativ
behandling rekommenderas ordination av antiemetika att användas vid
behov. Längre tids daglig användning av antiemetika rekommenderas inte.23
Patienterna bör kontakta läkare om illamåendet eller kräkningarna kvarstår
eller förvärras
• Antiemetika ska väljas grundat på den antiemetiska effekten, men först
efter kontroll av att medlet har lämplig säkerhetsprofil
– Undvik användning av det antiemetiska preparatet domperidon eftersom det kan
orsaka QT-förlängning och torsades de pointes-arytmier1
– Metoklopramid ökar tarmmotiliteten och kan förvärra diarré.24 Välj ett annat
antiemetikum till patienter med diarré, om möjligt
Om stödjande behandling inte får bukt med illamåendet och kräkningarna
kan de hanteras genom avbruten behandling och dosändring.1
Patienter som tar BOSULIF® och får kliniskt signifikant (medelsvårt eller
svårt) illamående eller kräkningar ska avbryta behandlingen med BOSULIF.
När biverkningen gått tillbaka kan man återuppta behandlingen med en
100 mg lägre dos som tas en gång dagligen. Om kliniskt lämpligt kan ökning
till den ursprungliga dosen övervägas.1
25
Klassificering
CTCAE-skalan för förhöjda leverenzymer visas i tabell 5.
Beskrivning
Onormala levervärden med förhöjda ALAT- eller ASAT-nivåer är kopplat till
BOSULIF®-behandling.1
Förhöjda transaminaser, i synnerhet om de förekommer samtidigt som förhöjt
bilirubin, kan vara ett tidigt tecken på läkemedelsorsakad leverskada och
dessa patienter ska behandlas på lämpligt sätt.1
ALAT- och ASAT-ökningar var oftast lätta till måttliga hos patienter som fick
BOSULIF i BFORE-studien:6
• Incidensen av förhöjt ALAT oavsett grad var 30,6 % (82/268) och
incidensen av ≥3-biverkningar var 19,0 % (3/268)6
• Incidensen av förhöjt ASAT oavsett grad var 22,8 % (61/268) och incidensen
av grad ≥3-biverkningar var 9,7 % (26/268)6
Onormala leverenzymvärden(Biverkningsfrekvens: förhöjt alaninaminotransferas (ALAT)/förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), mycket vanliga ≥1/10; förhöjt bilirubin/förhöjt gammaglutamyltransferas, vanliga ≥1/100 till <1/101)
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
>ULN – 3 x ULN >3–5 x ULN >5–20 x ULN >20 x ULN
Tabell 5. CTCAE-skalan version 5.0 för förhöjda leverenzymer (ALAT och ASAT)18
ALAT, alaninaminotransferas; ASAT, aspartataminotransferas; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; ULN, övre normalvärdet.
26
• Dessa resultat följer de frekvenser som rapporterades i studie 200, där
BOSULIF® gavs som andra eller senare behandling gavs till patienter med
KML i kronisk fas. I studien var ALAT-ökning oavsett grad 49 %, grad 3/4
var 7 %; ASAT-ökning oavsett grad var 41 %, grad 3/4 var 3 %9
Förhöjda transaminaser visade sig oftast tidigt under behandlingen.1,17 Hos
de 143 patienter som rapporterade förhöjt ALAT eller ASAT i BFORE-studien
var:17
• mediantiden till den första händelsen 30 dagar
• mediandurationen för en händelse 18 dagar
Dosen måste sänkas hos 23 patienter (8,6 %) på grund av leverpåverkan.
Av de 25,7 % av patienterna som avbröt behandlingen med BOSULIF på
grund av leverpåverkan, återupptog 91,3 % behandlingen (84,1 % med lyckat
resultat).17
BOSULIF sattes ut hos 4,9 % av patienterna på grund av förhöjt ALAT och
hos 2,2 % på grund av förhöjt ASAT.17
Hantering
Före behandlingen
Det är av största vikt att leverfunktionen undersöks innan BOSULIF sätts in.1
BOSULIF är kontraindicerat till patienter med nedsatt leverfunktion.1
Under behandlingen
Leverfunktionen ska kontrolleras varje månad de första 3 månaderna och på
kliniska indikationer.1
Hos patienter med levertransaminaser >5 x ULN ska behandlingen med
BOSULIF avbrytas tills värdena återgått till ≤2,5 x ULN. Därefter kan behand-
lingen återupptas med 400 mg en gång dagligen. Ökning av BOSULIF till den
ursprungliga dosen kan övervägas om det är kliniskt lämpligt. Om återhämt-
ningen tar mer än 4 veckor ska utsättning av Bosulif övervägas.1
Behandlingen med BOSULIF ska sättas ut om patientens transaminaser stiger
till ≥3 x ULN, bilirubinvärdena är >2 x ULN och alkaliskt fosfatas <2 x ULN.1
Under hela det kliniska programmet för BOSULIF inträffade detta endast hos
en patient. Patienten behandlades med letrozol för samtidig metastaserande
bröstcancer.1
Rekommendationerna sammanfattas i figur 7.
27
Figur 7. Behandlingsrekommendationer för patienter med förhöjda levertransaminaser:1
Förhöjda levertransaminaser: >5 x ULN
Avbryt BOSULIF® tills återhämtning skett till ≤2,5 x ULN och överväg återinsättning med 400 mg/dag
Återhämtning >4 veckor
Överväg utsättning av BOSULIF
Levertransaminaser ≥3 x ULN och bilirubin >2 x ULN och alkaliskt fosfatas <2 x ULN
Sätt ut BOSULIF
ULN, övre normalvärdet.
28
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
<LLN – 100 g/l <100–80 g/l<80 g/l
Transfusion indicerad
Omedelbar intervention
indicerad
<LLN – 1,5 x 109/l <1,5–1,0 x 109/l <1,0–0,5 x 109/l <0,5 x 109/l
<LLN – 75,0 x 109/l
<75,0–50,0 x 109/l
<50,0–25,0 x 109/l
<25,0 x 109/l
Tabell 6. CTCAE-skalan version 5.0 för benmärgssuppression18
Klassificering
CTACE-skalan för benmärgssuppression (dvs. anemi, neutropeni och
trombocytopeni) visas i tabell 6.
Benmärgssuppression
Händelse
Anemi*
Neutropeni (ANC)
Trombocytopeni†
*LLN för hemoglobin är 130 g/l för män och 120 g/l för kvinnor†LLN är cirka 140 x 109/l för trombocyter. ALAT, alaninaminotransferas; ASAT, aspartataminotransferas; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; LLN, nedre normalvärdet.
29
Tabell 7. Incidensen av benmärgssuppression med BOSULIF i BFORE-studien (n=268)*6
Beskrivning
Benmärgssuppression har rapporterats i studier med BOSULIF®.1,6,13,25
I BFORE-studien rapporterades trombocytopeni hos 35,1 % (94/268), anemi
hos 18,7 % (50/268) och neutropeni hos 11,2 % (30/268) av patienterna som
fick BOSULIF. Trombocytopeni var den näst vanligaste biverkningen av grad
≥3 (13,8 %) bland personerna som fick BOSULIF, efter ALAT-förhöjning.6
Som jämförelse var frekvenserna i studie 200, där BOSULIF gavs som
andra eller senare behandling till patienter med KML i kronisk fas, 58 % för
trombocytopeni, 84 % för anemi och 46 % för neutropeni, oavsett grad.9
Frekvensen grad 3/4-biverkningar var för trombocytopeni 25 %, anemi 8 %
och neutropeni 19 %.9
Incidensen av benmärgssuppression i BFORE-prövningen visas i tabell 7.
*Rapporterat från 268 patienter med KLM i kronisk fas som fick minst en dos BOSULIF.6
Parameter, %
Trombocytopeni
Anemi
Neutropeni
Leukopeni
BOSULIF (n=268)
Alla gradern (%)
Grad ≥3n (%)
94 (35,1) 37 (13,8)
50 (18,7) 9 (3,4)
30 (11,2) 18 (6,7)
15 (5,6) 3 (1,1)
30
Hantering
Komplett blodstatus ska tas en gång i veckan under den första månaden och
därefter varje månad eller på klinisk indikation.1
Om patienten har ett absolut neutrofiltal (ANC) på <1,0 x 109/l och/eller
trombocytvärde på <50 x 109/l ska uppehåll göras med BOSULIF® tills ANC är
≥1,0 x 109/l och trombocytvärdet ligger på ≥50 x 109/l. Återuppta BOSULIF
med samma dos om återhämtning skett inom 2 veckor. Om blodvärdena
är fortsatt låga i mer än 2 veckor ska dosen minskas med 100 mg/dag och
behandlingen återupptas. Vid cytopeni minskas dosen med 100 mg/dag efter
återhämtning, varefter behandlingen återupptas. Doser under 300 mg/dag
har använts men effekten har inte har inte undersökts.1
Tillväxtfaktorer kan användas tillsammans med BOSULIF till patienter med
resistent neutropeni och trombocytopeni.8
31
Tabell 8. Gradering av nedsatt njurfunktion enligt Cockcroft–Gaults formel
Klassificering
Bedömningen av njurfunktionen hos patienter som får BOSULIF® baseras på
kreatininclearance (beräknad med Cockcroft–Gaults formel; se tabell 8).1
Nedsatt njurfunktion
Beskrivning
Behandling med BOSULIF kan leda till kliniskt signifikant försämring av
njurfunktionen hos patienter med KML. En sänkning av beräknad glomerulär
filtrationshastighet (eGFR) över tid har observerats hos patienter som
behandlats med BOSULIF i kliniska studier.1
I en studie av nedsatt njurfunktion ökade exponeringen för BOSULIF
hos försökspersoner med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion.
Dosminskning rekommenderas för patienter med måttlig eller grav
njurfunktionsnedsättning.1
Patienter med serumkreatinin på >1,5 x ULN exkluderades från KML-studierna.
Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys var exponeringen (AUC) för
BOSULIF högre hos patienter med måttlig eller grav njurfunktionsnedsättning
när behandlingen inleddes.1
Grad
Lätt nedsatt njurfunktion Måttligt nedsatt njurfunktion
Gravt nedsatt njurfunktion
CrCl >50–80 ml/min CrCl 30–50 ml/min CrCl <30 ml/min
CrCl, kreatininclearance.
32
Hantering
Före behandlingen
Njurfunktionen ska undersökas före behandlingen och följas noga under
behandling med BOSULIF®. Patienter med redan försämrad njurfunktion
och riskfaktorer för sämre njurfunktion ska följas extra noga. Detta gäller
även vid samtidig användning av potentiellt nefrotoxiska läkemedel
som diuretika, ACE-hämmare (angiotensionkonverterande enzym-
hämmare), ARB (angiotensinreceptorblockerare) och NSAID (icke-steroida
antiinflammatoriska läkemedel).1
Rekommenderad dos BOSULIF vid nedsatt njurfunktion
Riktlinjer för dosökning
Nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas
Dosökning till 400 mg (måttligt nedsatt njurfunktion) eller 300 mg (gravt
nedsatt njurfunktion) en gång dagligen med föda kan övervägas till patienter
utan svåra eller långvariga måttliga biverkningar, som inte har uppnått
adekvat hematologiskt, cytogenetiskt eller molekylärt behandlingssvar.1
Ph+ KML i kronisk, accelererad eller blastfas, vid resistens eller intolerans mot
tidigare behandling
Dosökning till 500 mg (måttligt nedsatt njurfunktion) eller 400 mg (gravt
nedsatt njurfunktion) en gång dagligen med föda kan övervägas till patienter
utan svåra eller långvariga måttliga biverkningar, som inte har uppnått
adekvat hematologiskt, cytogenetiskt eller molekylärt behandlingssvar.1
Tabell 9. Rekommenderad dos BOSULIF till patienter med måttlig eller grav
njurfunktionsnedsättning
*Beräknad med Cockcroft–Gaults formelKML, kronisk myeloisk leukemi; CrCl, kreatininclearance; Ph+, Philadelphiakromosompositiv.
Rekommenderad dos BOSULIF
Nydiagnostiserad Ph+ KML, kronisk fas
Ph+ KML, kronisk, accelererad eller blastfas, resistens eller intolerans mot
tidigare behandling
300 mg en gång dagl. 400 mg en gång dagl.
200 mg en gång dagl. 300 mg en gång dagl.
Grad av nedsättning*
Måttlig (CrCl 30–50 ml/min)
Grav (CrCl <30 ml/min)
33
Klassificering
CTCAE-skalan för makulopapulöst utslag visas i tabell 10.
Hudutslag
Tabell 10. CTCAE-skalan version 5.0 för makulopapulöst utslag18
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
Makulae/papler täcker <10 % av BSA med eller
utan symtom (t.ex. klåda, svidande
känsla, stramande hud)
Makulae/papler täcker 10–30 %
av BSA med eller utan symtom (t.ex.
klåda, svidande känsla, stramande hud); begränsar
instrumentell ADL; papler och/eller pustler täcker
>30 % av BSA med eller utan lindriga
symtom
Makulae/papler täcker >30 % av BSA med
måttliga eller svåra symtom; begränsar
personlig ADL
Ej tillämpl.
ADL, aktiviteter i det dagliga livet; BSA, kroppsyta; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events
Beskrivning
De flesta biverkningarna i form av hudutslag i BFORE-studien var lindriga till
medelsvåra. Incidensen av hudutslag oavsett grad hos patienterna som fick
BOSULIF® var 19,8 % (53/268). Incidensen av hudutslag grad ≥3 var <1 %.6
Detta överensstämde med resultaten i studie 200, där BOSULIF gavs som en
andra eller senare behandling till patienter med KML i kronisk fas.9 I studie
200 var frekvensen hudutslag oavsett grad 22 % och hudutslag av grad 3/4
var 4 %.9
34
Hantering
Före behandlingen
Informera patienten om att en välavvägd kost och tillräcklig vätsketillförsel
(om möjligt minst 2–3 l vätska dagligen)*26 bidrar till att hålla huden frisk.
Uppmana patienten till grundläggande hudvård. Rekommendera användning
av mild tvål och att undvika produkter som innehåller sprit eller parfym.
Dusch och bad bör vara korta och i ljummet vatten hellre än varmt. Våt hud
klappas torr. Rekommendera patienten att inte vistas i solen och att använda
solskyddsmedel.27
Under behandlingen
Hudutslag som uppkommer under BOSULIF-behandlingen kan behandlas
med lokala eller systemiska steroider.8 Överväg att konsultera dermatolog.
Om ett kliniskt signifikant måttligt eller svårt hudutslag utvecklas ska
behandlingen med BOSULIF avbrytas. När utslagen försvunnit kan BOSULIF
återupptas med en dos minskad med 100 mg som tas en gång dagligen.
Ökning till den ursprungliga dosen kan övervägas om det är kliniskt lämpligt.1
*I totalt vätskeintag inräknas dricksvatten, antingen rent eller i en blandad dryck, samt vatten som intas via födan.26
Figur 3. Exempel på vanliga typer av hudutslag
med BOSULIF
Figur 4. Exempel på mindre
vanliga typer av hudutslag
med BOSULIF
27
Figure 4. Example of a less common type of rash observed with BOSULIF®:
Management
Before treatment
Inform patients that a balanced diet and adequate hydration (with, if possible, a daily fluid intake of at least 2–3 L)*20 will assist in the maintenance of healthy skin.
Promote basic skin care. Advise the patient to use only mild soaps, and to avoid products that contain alcohol or perfume. Showers and baths should be brief and taken in warm rather than hot water. Wet skin should be patted dry. Sun avoidance and sun protection should be encouraged.21
On treatment
Rash occurring during BOSULIF® treatment may be treated with topical or systemic steroids.4 Consultation with a dermatologist should be considered.
If a clinically significant moderate or severe rash develops, BOSULIF® treatment should be interrupted. BOSULIF® may be resumed at 400 mg once daily following resolution of the event. Re-escalation of the dose to 500 mg once daily should be considered if clinically appropriate.1
* Total water intake includes drinking water, either on its own or as part of a mixed beverage, and intake of water through food.20
Classification
The CTCAE grading scale for maculopapular rash is shown in Table 9.
Characterisation
The majority of rash AEs in the pivotal study were mild to moderate in severity. The in-cidence of rash of any grade was 33% (185/570). Incidence of Grade 3/4 rash was 6%.3
Figure 3. Examples of more common types of rash observed with BOSULIF®
Rash
Grade
1Mild
2Moderate
3Severe
4Life-threatening
Macules/papules covering <10% BSA with or without symptoms (e.g. pruritus,
burning, tightness)
Macules/papules covering 10–30% BSA with or with-
out symptoms (e.g. pruritus, burning, tightness); limiting
instrumental ADL
Macules/papules covering >30% BSA with or without
associated symptoms; limiting self-care ADL
N/A
Table 9. CTCAE grading scale version 4.03 for maculopapular rash.10
ADL, activities of daily living; BSA, body surface area; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; N/A, not applicable.
Reproduced with kind permission from Professor Carlo Gambacorti-Passerini, Italy
Reproduced with kind permission from Professor Carlo Gambacorti-Passerini, Italy
Återges med benäget tillstånd från professor Carlo Gambacorti-Passerini, Italien
27
Figure 4. Example of a less common type of rash observed with BOSULIF®:
Management
Before treatment
Inform patients that a balanced diet and adequate hydration (with, if possible, a daily fluid intake of at least 2–3 L)*20 will assist in the maintenance of healthy skin.
Promote basic skin care. Advise the patient to use only mild soaps, and to avoid products that contain alcohol or perfume. Showers and baths should be brief and taken in warm rather than hot water. Wet skin should be patted dry. Sun avoidance and sun protection should be encouraged.21
On treatment
Rash occurring during BOSULIF® treatment may be treated with topical or systemic steroids.4 Consultation with a dermatologist should be considered.
If a clinically significant moderate or severe rash develops, BOSULIF® treatment should be interrupted. BOSULIF® may be resumed at 400 mg once daily following resolution of the event. Re-escalation of the dose to 500 mg once daily should be considered if clinically appropriate.1
* Total water intake includes drinking water, either on its own or as part of a mixed beverage, and intake of water through food.20
Classification
The CTCAE grading scale for maculopapular rash is shown in Table 9.
Characterisation
The majority of rash AEs in the pivotal study were mild to moderate in severity. The in-cidence of rash of any grade was 33% (185/570). Incidence of Grade 3/4 rash was 6%.3
Figure 3. Examples of more common types of rash observed with BOSULIF®
Rash
Grade
1Mild
2Moderate
3Severe
4Life-threatening
Macules/papules covering <10% BSA with or without symptoms (e.g. pruritus,
burning, tightness)
Macules/papules covering 10–30% BSA with or with-
out symptoms (e.g. pruritus, burning, tightness); limiting
instrumental ADL
Macules/papules covering >30% BSA with or without
associated symptoms; limiting self-care ADL
N/A
Table 9. CTCAE grading scale version 4.03 for maculopapular rash.10
ADL, activities of daily living; BSA, body surface area; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; N/A, not applicable.
Reproduced with kind permission from Professor Carlo Gambacorti-Passerini, Italy
Reproduced with kind permission from Professor Carlo Gambacorti-Passerini, Italy
35
Klassificering
CTCAE-skalan för trötthet visas i tabell 11.
Trötthet (fatigue)
Tabell 11. CTCAE-skalan version 5.0 för trötthet18
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
Tröttheten försvinner vid vila
Tröttheten försvinner inte vid
vila; begränsar instrumentell ADL
Tröttheten försvinner inte vid
vila; begränsar personlig ADL
Ej tillämpl.
ADL, aktiviteter i det dagliga livet; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events.
Beskrivning
I BFORE-studien var incidensen av trötthet oavsett grad 19,4 % (52/268).
Incidensen av trötthet grad ≥3 var dock <1 % (1/268).6 Frekvensen var likartad
i BOSULIF®- och imatinib-grupperna (19,4 % respektive 17,7 %, oavsett grad).6
Hantering
Bidragande faktorer undantaget cancerbehandling, t.ex. anemi, malnutrition,
sköldkörteldysfunktion eller infektion, ska uteslutas eller behandlas på
adekvat sätt.28
Uppmuntra patienten till lätt eller måttlig motion, i lämpliga fall.28,29
Rekommendera denne att försöka spara på orken på olika sätt (t.ex. passa
på att utföra viktiga sysslor när orken är som störst, ta korta tupplurar om
det inte stör nattsömnen), att försöka tänka på annat genom att ägna sig åt
trevliga aktiviteter, och att använda sig av tekniker som ger bästa möjliga
sömn och möjlighet att klara av känslomässiga påfrestningar.28,29 Patienter
som lider av fatigue ska undersökas med jämna mellanrum och remitteras till
olika stödtjänster efter behov.29
36
Klassificering
CTCAE-skalan för hydrotorax och perikardiell vätskeutgjutning visas i tabell 12.
Hydrotorax och perikardiell vätskeutgjutning
Tabell 12. CTCAE-skalan version 5.0 för hydrotorax och perikardiell vätskeutgjutning18
ADL, aktiviteter i det dagliga livet; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events.
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen åtgärd
Symtomatisk; intervention indicerad (t.ex. diuretika eller begränsad terapeutisk torakocentes)
Symtomatisk med andnings-problem och hypoxi; operativ intervention med toraxdrän eller pleurodes indi-cerad
Livshotande respiratorisk eller hemodynamisk nedsättning; intubering eller omedelbar intervention indicerad
Ej tillämpl. Asymtomatisk vätskeutgjut-ning av mindre eller måttlig omfattning
Vätskeutgjutning med fysiologiska konsekvenser
Omedelbar intervention indicerad
Hydrotorax
Perikardiell utgjutning
37
Hydrotorax och perikardiell vätskeutgjutning
Tabell 13. Incidensen av hydrotorax och perikardiell vätskeutgjutning i BOSULIF-armen i
BFORE-studien (n=268)6,17
Beskrivning
Frekvensen hydrotorax och perikardiell vätskeutgjutning som rapporterades
med BOSULIF® i BFORE-studien visas i tabell 13.
Hantering
Riskfaktorer för vätskeutgjutning och lungödem ska uteslutas.
Patienter som får tecken och symtom på vätskeutgjutning eller lungödem
under behandling med BOSULIF (t.ex. andningssvårigheter, bröstsmärtor
eller hosta)30 ska utredas med lämplig teknik, t.ex. röntgen.
Övervaka och behandla patienterna enligt de standardrutiner som är kliniskt
indicerade för vätskeutgjutning eller lungödem (t.ex. diuretika, stödjande
vård).8
Vid medelsvåra till svåra biverkningar, avbryt behandlingen med
BOSULIF och överväg att återuppta med en dos sänkt med 100 mg/dag
när biverkningen gått tillbaka. Om kliniskt lämpligt kan ökning till den
ursprungliga dosen övervägas.1
Hos patienter med Ph+ KML i kronisk, accelererad eller blastfas, med resistens
eller intolerans mot imatinib, rapporterades behandlingsrelaterad hydrotorax
oavsett grad hos 10 % (57/570) av patienterna som fick BOSULIF.13
Biverkning
Perikardiell utgjutning
Hydrotorax
BOSULIF (n=268)
Alla gradern (%)
Grad ≥3n (%)
1 (0,4) 1 (0,4)
5 (1,9) 0 (0)
38
Klassificering
Förlängt QTc-intervall definieras som ”en hjärtarytmi som innebär onormalt
korrigerat QT-intervall”.18
Patienter med förlängt QTc-intervall löper högre risk för takyarytmier, t.ex.
torsades de pointes.
CTCAE-skalan för QTc-förlängning visas i tabell 14.
Förlängt QTc-intervall
Tabell 14. CTCAE-skalan version 5.0 för QTc-förlängning18
Grad
1 Lindrig
2 Medelsvår
3 Svår
4 Livshotande
QTc 450–480 ms QTc 481–500 msQTc ≥501 ms;
>60 ms förändring från baslinjen
Torsades de pointes eller polymorf
ventrikel takykardi eller tecken/
symtom på allvarlig arytmi
CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events;, QTc, korrigerat QT.
Beskrivning
Patienter med okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom, bland
annat förlängt QTc-intervall vid baslinjen, var inte inkluderade i kliniska
studier.1
Automatiskt maskinavläst QTc-förlängning utan arytmi har observerats.1
I säkerhetspopulationen, som omfattade 1 272 patienter som fått minst en
dos BOSULIF® för nydiagnostiserad KML i kronisk fas, tidigare behandlad
KLM i kronisk, accelererad eller blastfas, eller Ph+ ALL, fick fyra patienter
(0,3 %) en QT-förlängning korrigerad med Fredericias formel (QTcF) som var
>500 ms. Nio patienter (0,8 %) fick en QTcF-förlängning på >60 ms jämfört
med vid baslinjen.1
39
Hantering
Före behandlingen
Ett baslinje-EKG (elektrokardiogram) rekommenderas innan BOSULIF
sätts in.1
Hypokalemi eller hypomagnesemi måste vara korrigerat innan BOSULIF
administreras.1
BOSULIF har inte studerats hos patienter med okontrollerad eller signifikant
kardiovaskulär sjukdom (även förlängt QT-intervall) vid baslinjen.1
BOSULIF ska administreras med försiktighet till patienter:
• med anamnes på eller predisposition för QTc-förlängning1
• med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom, såsom nyligen
genomgången hjärtinfart, kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt
signifikant bradykardi1
• som tar läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet, bland annat
amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol1
• som tar andra läkemedel som kan leda till förlängt QT-intervall, såsom
klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon, domperidon eller
moxifloxacin1
Under behandlingen
EKG rekommenderas under behandlingen för att övervaka effekterna på
QTc-intervallet, enligt klinisk indikation. Kalium- och magnesiumnivåerna ska
kontrolleras regelbundet under behandlingen.1 Vid tecken på QT-förändringar
bör konsultation med kardiolog övervägas.
40
Serumlipas
• Förhöjt serumlipas har observerats. Försiktighet rekommenderas för
patienter som tidigare haft pankreatit1
• Om förhöjt lipasvärde åtföljs av buksymtom ska BOSULIF® avbrytas och
lämpliga diagnostiska åtgärder övervägas för att utesluta pankreatit1
Infektioner
• BOSULIF kan predisponera för bakteriella, svamp-, virus- och
protozoinfektioner1
Allvarliga hudreaktioner
• BOSULIF kan leda till allvarliga hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons
syndrom och toxisk epidermal nekrolys1
• BOSULIF ska sättas ut permanent hos patienter som får en allvarlig
hudreaktion under behandlingen1
Tumörlyssyndrom (TLS)
• På grund av risken för tumörlyssyndrom (TLS), rekommenderas korrigering
av kliniskt signifikant dehydrering och behandling av höga urinsyranivåer
innan BOSULIF sätts in1
Reaktivering av hepatit B
• Reaktivering av hepatit B (HBV) hos patienter som är kroniska bärare av
viruset har inträffat när dessa patienter behandlats med BCR-ABL TKI. En
del fall resulterade i akut leversvikt eller fulminant hepatit vilket ledde till
levertransplantation eller dödsfall1
• Patienterna ska testas för HBV-infektion innan BOSULIF sätts in1
• Expert på leversjukdomar och HBV ska konsulteras innan behandlingen
inleds om patienten har positiv HBV-serologi (även de med aktiv sjukdom)
och om patienten testas positivt för HBV-infektion under behandlingen1
• Bärare av HBV som behöver behandling med BOSULIF ska övervakas
noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela
behandlingen och i flera månader efter behandlingens slut1
Övriga varningar och försiktighet
41
Fertila kvinnor
• Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda effektiva preventivmedel
och undvika att bli gravida när de tar BOSULIF®1
• Dessutom ska patienten informeras om att illamående och diarré kan
försämra upptaget av p-piller och därmed minska deras effekt1
Graviditet
• BOSULIF rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som
inte använder preventivmedel1
• Om BOSULIF används under graviditet, eller om patienten blir gravid
medan hon tar bosutinib, ska hon informeras om de möjliga riskerna för
fostret1
Amning
• Det är okänt om BOSULIF och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
En potentiell risk för barnet som ammas kan inte uteslutas1
• Amning ska avbrytas under behandling med BOSULIF1
Fertilitet
• Män som behandlas med BOSULIF ska rekommenderas att söka råd om
spermakonservering före behandlingen på grund av risken för minskad
fertilitet orsakat av BOSULIF1
Fertilitet, graviditet och amning
42
1. BOSULIF®. Produktresumé.
2. Jabbour EJ, Makenbaeva D, Ligohr-Smith L, et al. Use of real-world claim data to assess
prevalence of co-morbid conditions relevant to the treatment of chronic myelogenous
leukemia based on National Comprehensive Cancer Network treatment guidelines. Clin
Lymphoma Myeloma and Leuk. 2015;15(12):797–802.
3. Mohammadi M, Cao Y, Glimelius I, et al. The impact of comorbid disease history on
all-cause and cancer-specific mortality in myeloid leukemia and myeloma – a Swedish
population-based study. BMC Cancer 2015;15:850.
4. Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic
myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol.
2016;34:2851–2857.
5. Keller G, Schafhausen P, Brümmendorf TH. Bosutinib: a dual SRC/ABL kinase inhibitor for
the treatment of chronic myeloid leukaemia. Expert Rev Hematol. 2009;2:489-497.
6. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib for
newly-diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE trial. J
Clin Oncol. 2018;36(3):231-237.
7. Cortes JE, Khoury HJ, Kantarjian H, et al. Long-term evaluation of cardiac and vascular
toxicity in patients with Philadelphia chromosome-positive leukemias treated with
bosutinib. Am J Hematol. 2016;91(6):606-616.
8. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.
Chronic myelogenous leukemia v1.2019. Finns på: www.nccn.org/professionals/physician_
gls/pdf/cml.pdf. Läst i september 2018.
9. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic
myeloid leukemia after imatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 2012;119:3403–3412.
10. Cortes JE, Hagop M, Kantarjian HM. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic
phase Philadelphia chromosome-positive CML patients with resistance or intolerance to
imatinib. Blood 2011;118:4567-4576.
11. Gambacorti-Passerini C, Brümmendorf TH, Kim D-W, et al. Bosutinib efficacy and safety
in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance:
minimum 24-month follow-up. Am J Hematol. 2014;89:732-742.
12. Gambacorti-Passerini C, Khoury HJ, Kantarjian HM, et al. Bosutinib as third-line therapy
in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia following failure with imatinib
plus dasatinib and/or nilotinib: 48-month update of a phase 1/2 study. Poster presented at
56th ASH Annual Meeting, 6–9 Dec 2014, San Francisco. Abstract 4559.
13. Kantarjian HM, Cortes JE, Kim DW, et al. Bosutinib safety and management of toxicity
in leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosine kinase
inhibitors. Blood 2014;123:1309-18.
14. US Food and Drug Administration. Don’t take this with that! Finns på: www.fda.gov/
Drugs/ResourcesForYou/SpecialFeatures/ucm341437.htm. Läst i maj 2018.
15. Brümmendorf TH, Cortes JE, Khoury HJ, et al. Factors influencing long-term efficacy and
tolerability of bosutinib in chronic phase chronic myeloid leukemia resistant or intolerant
to imatinib. Br J Haematol. 2016;172:97-110.
16. Brümmendorf TH, Cortes JE, Khoury HJ, et al. Factors influencing long-term efficacy and
tolerability of bosutinib in chronic phase chronic myeloid leukemia resistant or intolerant
to imatinib. Supplementary data. Br J Haematol. 2016;172:97-110.
Referenser
43
17. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib for
newly-diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE trial.
Supplementary data. J Clin Oncol. 2018;36(3):231-237.
18. National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events v5.0. Finns på:
ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm. Läst i maj 2018.
19. National Cancer Institute. Gastrointestinal complications (PDQ): health professional
version. Finns på: www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/constipation/gi-
complications-hp-pdq#section/all. Läst i maj 2018.
20. Benson AB III, Ajani JA, Catalano RB, et al. Recommended guidelines for the treatment of
cancer treatment-induced diarrhea. J Clin Oncol. 2004;22:2918-2926.
21. National Cancer Institute. Eating hints: before, during, and after cancer treatment. Finns på:
www.cancer.gov/publications/patient-education/eating-hints. Läst i maj 2018.
22. BUSCOPAN® 10 mg-tabletter (hyoscinbutylbromid). Produktresumé.
23. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines In Oncology.
Antiemesis v3.2018. Finns på: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.
pdf. Läst i september 2018.
24. MAXOLON® tabletter 10 mg (metoklopramid). Produktresumé.
25. Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-
phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J Clin Oncol. 2012;30:3486-
3492.
26. Sawka M, Cheuvront S, Carter R. Human water needs. Nutr Rev. 2005;63:S30–39.
27. National Cancer Institute. Managing chemotherapy side effects. Skin and nail changes.
2009. Finns på: www.cancer.gov/publications/patient-education/skin-and-nail.pdf. Läst i
maj 2018.
28. Wagner LI, Cella D. Fatigue and cancer: causes, prevalence and treatment approaches. Br
J Cancer 2004;91:822–828.
29. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology.
Fatigue v2.2018. Finns på: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/fatigue.pdf.
Läst i maj 2018.
30. BOSULIF® bipacksedel. Pfizer Ltd.
44
Bosulif® (bosutinib), L01XE14, filmdragerad tablett, 100mg, 400mg, 500mg Rx, F. Indikationer: Bosulif är indicerat för behandling av vuxna patienter med: Nydiagnosticerad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (Ph+KML) i kronisk fas. Ph+KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats med en eller flera tyrosinkinashämmare (TKI) och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. Kontraindikationer: Nedsatt leverfunktion, Överkänslighet mot bosutinib eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Förhöjda serumtransaminaser, diarré och kräkningar, benmärgssuppression och vätskeretention kan förekomma. QTc-förlängning samt försämring av njurfunktionen har observerats. Samtidig användning med starka och måttliga CYP3A-hämmare bör undvikas. För ingående beskrivningar se www.fass.se. Dosering: Rekommenderad dosering för Bosulif vid behandling av patienter i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas är 500 mg en gång dagligen. Vid behandling av patienter med nydiagnosticerad KML är dosen 400 mg en gång dagligen. För mer information om dosering, uppgift om förpackning och priser samt övrig information se www.fass.se, www.pfizer.se. Senaste datum för översyn av produktresumén: 2018-08.
▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rappor-tera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4 i gällande produktresumé om hur man rapporterar biverkningar.
45
Anteckningar
PP
-BO
S-S
WE
-00
79
, O
kt-
20
18
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.
Pfizer 191 90 SollentunaTel 08-550 520 00 www.pfizer.se
