Vitamin D reseptörleri: Renal ve kardiyovasküler korunma sağlar mı?

Prof. Dr. Hülya Taşkapan

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Vitamin D

Deri + UV ışını

Vitamin D3

Vitamin D2

Karaciğer

25(OH)D3 1,25(OH)2D3-

Endokrin

Parakrin

1 hidroksilaz

1 hidroksilaz

Vitamin D

Vitamin D, biyolojik olarak inaktif. 125(OH)2D3 ün öncüsü

Vitamin D nin nutrisyonel durumunun göstergesi 25(OH)D düzeyi

125(OH)2D3 bir çokdokuda bulunan VDR bağlanarak etkisini gösteriyor.

Besinler

Normal ve patolojik dokularda 1 hidroksilaz Ekspresyonu A. Normal insan dersinin

immunohistokimyasal analizinde 1a-hydroxylase proteinin epidermisin stratum bazalisinde güçlü ekspresyonu (büyütme 3150)

B. psöriyatik deride epidermisin düzensiz stratum spinosum kısmından ekspresyonu (3100; B).

C. deride negatif kontrol

D saç follikülünden 1a-hydroxylase protein ekspresyonu (3250 B).

E–H, insan lenf nodunda (3100; E); normal tonsil, ( 3200; F);

lenf nod granuloma (;3100; G), ve sarkoidozda deriden expesyon (3150; H).

Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

Vitamin DReceptör (VDR)

Doku dağılımı

Immun sistem• T-hücreleri• Makrofajlar• B-Hücreleri• Nötrofiller

Kas-kemik• Osteoblastlar• Osteositler• Kondrositler

• Çizgili kas hücreleri.

Kardiyovasküler• Endotel• Düz kas

• Kalp kas hücreleri

Endokrin• Paratiroid

• Pankreas -hücreleri

• Tiroid C- hücreleri

Böbrekler• Podositler

• Mezanjial hücreler• juxtaglomerular

tubuli

Bağ dokusu• Fibroblastlar

• Stroma

Diğer sistemler• Beyin

• Prostat• Meme

• Karaciğer

Diğer sistemler• Epidermis

• Gastroentestinal• Akciğerler

Vitamin D görevleri ve eksikliği

Fizyolojik sistem Biyolojik yanıt Vitamin D eksikliği ve Hastalıklar

Bütün hücreler Hücre siklusun düzenlenmesi

Hücre proliferasyonun önlenmesi

Kanser,

Prostat, meme, kolon, lösemi ve diğerleri

Kalsiyum dengesi Bağırsaktan Ca emilimi,

Kemik remodeling

Rikets, osteomalasi,osteoporoz

İmmun sistem Makrofaj fonksiyonlarının uyarılması,Dendritik vr T hücre fonk.

Enfeksiyonlarda artma, tbc, Otoimmün hast.,Tip 1 DM, MS, psöriasis

Pankreas ß hüc. İnsulin salınımı Bozulmuş glikoz intoleransı, DM

Kalp-kardiyovasküler Renin anjiotensin düzenlenmesi, koagülasyon, fibrinoliz,Kalp kas fonk.

Yüksek reninli HT, artmış trombogenezis

Kas Kas iskelet sisteminin gelişimi

Kas gücünün artırılması

Miyopati, artmış düşme

Beyin (Henüz araştırma aşamasında) Sıçanlarda davranış değ.

25 (OH) D ve Tüm Sebeplere Bağlı Mortalite 13 331 birey - The Third National Health and Nutrition Examination Survey

Melamed ARCH INTERN MED 2008

Wang, T. J. et al. Circulation 2008;117:503-511

Vitamin D yetersizliği ve HT olanlarda (A) ve olmayanlarda (B) kardiyovasküler olay geçirme olasılığı

1739 Framingham Offspring Study katılımcısı (ortalama yaş 59 yıl; %55kadın; beyaz, daha önceden bilinen KVH yok).

ortalama 25-OH D düzeyi 19.7 ng/mL.

%28 kişide 25-OH D <15

%9 da having 25-OH D <10 ng/mL.

Ortalama izlem süresi 5.4 yıl

Vit. D eksikliği olanlar:----

Düşük serum 25 OH-D3 düzeyleri sağlıklı kişilerde myokard enfarktüsü riskini arttırmaktadır

Health Professional’s

study.

18 225 Erkek

Yaş 40-75 yıl.

Giovannucci et al.Arch Int Med (2008) 168

1174-80

Periton diyalizi hastalarında serum 25 (OH) D düzeyleri ve survi

Aylar

Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.

230 PD hastası3 yıl izlem

HR (%95 Cl) p

Yaş yıl 1.02 (1.01,1, 04) 0.010

DM 2.25 (1.58,3.21) 0.001

Koroner arter hst. 2.03 (1.36, 3.04) 0.001

Diyaliz süresi 1.00 (0.99-1.00) 0.001

LDL kolesterol 0.84 (0.70,1.02) 0.001

CRP 1.012 (1.01, 1. 3) 0.047

Subjektif global değ.

Hafif malnutrisyon-normal 2.05 (1.38,3. 04) 0.001

Orta ve ciddi malnutrisyon-normal

2.75 (1.74,4.36) 0.001

Rezidual GFR 0.85 (0.75,0.95) 0.006

25 (OH)D (nmol/L) 0.57 (0.37,0.87) 0.009

Albumin 0.94 (0.91,0.97) 0.001

Sol ventrikül kitle indeksi 1.006 (1.004,1.008) 0.001

Sol ventrikül volüm indeksi 1.025 (0.18, 1.033) 0.001

Cinsiyet,Hb,PTH, Ca, P, Aktif vitamin D kullanımı (kalsitriol-alfacalcidol) için p0.05Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.

Ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar-Cox Regresyon analizi

Hemodiyaliz hastalarında Vitamin D eksikliği–ani kardiyak ölüm ile birliktedir

1108 hemodiyaliz hastası

İzlem süresi 4 yıl

Ciddi vitamin D eksikliği (≤25 nmol/L),

Orta derece vitamin D eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),

Vitamin D yetmezliği

(50 - ≤75 nmol/L),

vitamin D yeterli (75 nmol/L)].

Drechsler ve ark. European Heart Journal 2010

25 (OH)D ve Kardiyovasküler Olaylar

German Diabetes and Dialysis Study

Diyabetik 1108 hemodiyaliz hastası

İzlem süresi 4 yıl

Ciddi vitamin D eksikliği (≤25 nmol/L),

Orta derece vitamin D eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),

Vitamin D yetmezliği

(50 - ≤75 nmol/L),

vitamin D yeterli (75 nmol/L)].

Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

Kardiyovasküler sistemde VDR Kardiyomiyosit

Endotel hücreleri

Vasküler düz kas hücreleri

Endotel disfonksiyonu,

Vasküler kompliyans,

İnflamasyon,

Hücre proliferasyonu ve diferansiasyon,

PTH ile ilişkili

Renin-angiotensin sistem.

Vitamin D eksikliği ve Kardiyovasküler Risk Mekanizmaları

Al Mheid I et al. Eur Heart J 2013

Azalan VDR Aktivasyonu Artan Miyokardiyal Hipertrofiye Neden Olur

35

Hem sistemik hem de kardiyak RAS aktivasyonu, VDR eksikliği bulunan farelerde kardiyakhipertrofi gelişiminde önemli bir rol oynar.

35

VDR eksikliği bulunan farelerin kalp ağırlığı-vücut ağırlığı oranı normal deneklerdekine göre anlamlı ölçüde yüksektir (%20).

35. Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132

VDR reseptörleri tahrip edilmiş -/- farelerde sol ventrikül hipertrofisi gelişir

Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132

*p <0,001 *p <0,01

Kalp-Vücut Oranı Miyosit Çapı

Miyos

it ç

apı

(bağıl birim

)

Kalp (mg)

/vüc

ut (g)

Farelerde 1 α(OH)ase +/+ geninin yok edilmesi : Artan Miyokardiyal Hipertrofi

•VDR aktivasyonu eksikliği :

•Sol Ventrikül Hipertrofisi

– Hipertansiyon

– Serum renin düzeylerinde artış

– Sol ventrikül hipertrofisi

•VDR aktivasyonu sağlanırsa:

– Kan basıncı normalleşir

– Serum renin düzeyi normalleşir

– Sol Ventrikül Hipertrofisi önlenir.

Zhou C, Lu F, Cao K, et al. Kidney Int. 2008;74(2):170-179.

NDC

1 α

(OH)a

se -

/-1 α

(OH)a

se +

/+

1,25(OH)2D3 ve Plasma Renin Arasındaki İlişki

Resnick et al, Ann Intern Med, 1986

Vitamin D ve Kan Basıncı

Vitamin D ve anjiotensin sistem ilişkisi

Ferder M et al. Am J Physiol Cell Physiol 2013;304:

RAS ve VDR arasındaki ilişki: oksidatif stres ve inflamasyon dengesi

Ferder M et al. Am J Physiol Cell Physiol 2013;304:

London, G. M. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:613-620

25(OH)D ve 1,25(OH)2D3 Aort Atım Dalga Hızı ve Brakial Arter Elastisitesi

Vitamin D ve Damar Yatağı

0

10

20

30

40

50

60

50-5455-5960-6465-6970-74 75+

%

Genel Popülasyonda Vasküler Kalsifikasyon Prevalansı

Age

Díaz B, Naves M, Cannata J (Osteoporosis Int 2008)

25 (OH)D levels 10 ng/mL 25OHD3

Aort kalsifikasyonunun

Progresyonu (33%)

10 yıl yaşlanma ile eşdeğerdir(32%).

Naves et al , SEIOMM , 2008

Genel Popülasyon

Vitamin D ve Vasküler Kalsifikasyon

Vitamin D yetersizliği aterosklerotik vasküler değişiklikler ve vasküler kalsifikasyon için bir risk faktörüdür:

Vitamin D reseptörleri eksik farelerde vasküler osteoblast diferansiyasyon faktörleri artmaktadır

Schmidt ve ark. PLoS ONE 2012

Vitamin D fakir diyet vasküler aortik kalsifikasyon gelişimini artırıyor

Schmidt ve ark. PLoS ONE 2012

Vitamin D kolesterolün makrofajlar tarafından uptake’ini inhibe eder

Solda: Yeterli Vitamin D ve sağlıklı makrofajSağda: Yetersiz Vit D ile birlikte artmış kolesterol

içeriği olan makrofaj (atherojenik)

Oh ve ark. Circulation.

2009

Vitamin Reseptör Aktivasyonu

Parikalsitol yüksek sodyumlu diyetle ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisini azaltıyor: Tuz duyarlı farelerde

Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Bodyak N, PNAS October 23, 2007 vol. 104 no. 43

Paricalsitol kullanımı ile

ekokardiyografik olarak sol ventrikül

hipertrofisi azalıyor

Paricalsitol kullanımı ile sol

ventrikül diyastol sonu basıncı düşüyor.

Aterosklerotik plak üzerine etki ApoE geni tahrip edilmiş fareler

Aort, parafin fiksasyonu 100x’in Von Kossa (sol) Runx-2 (sağ) boyamaları. Kalsifiye olmuş damarlarda Runx-2’dedaha yüksek bir pozitivite gözlenmiş olup, intima ekspresyonu UNX Kalsitriolde, UNX Parikalsitole kıyasla daha

yüksektir.

UNX KalsitriolUNX Parikalsitol

Becker ve ark. J Am Soc Nephrol. 2008;10:743.

ApoE knockout fareler (n = 96) ; Parikalsitol 0.1 mcg/kg ip 5x/hft; Kalsitriol 0.03 mcg/kg ip 5x/hft ,

70 gün.

sVDRA ve vasküler kalsifikasyon?

Mizobuchi J Kİ 709-715

25(OH)D3

1,25(OH)D3Placebo

Paricalcitol

(5/6 nephrectomize sıçanlar)

Vitamin D reseptör aktivasyonu ve vasküler kalsifikasyon

Üremik sıçanlarda aortik kalsifikasyon üzerinde selektif vitamin D reseptörleri ve geleneksel vitamin D analoglarının farklı etkileri: Parikalsitol X Dokserkalsiferol

Parikalsitol (sVDRA) Dokserkalsiferol (VDRA)

AortikKalsifikasyon(Sol ventrikülün

parasternal uzun eksen görüntüsü)

Dokserkalsiferol (0,167µg/kg) ile

tedavi edilen10 sıçandan

9’unda oluşan,işaretli

kardiyak/aortik

kalsifikasyon*

Ao

LV

LV

Ao

Ao kapağı

Noonan W, Koch K, Nakane M. Differential effects of vitamin D receptor activators on aortic calcification and pulse wave velocity in uraemic rats.

Neph Dialy Trans. 2008 doi: 10.1093/ndt/gfn375

Parikalsitol ilehiçbir

kalsifikasyonoluşmamıştır

(0,333 µg/kg;n = 10)

CORES

3

Sağk

alım

Aktif Vitamin D Metabolitleri

No Vitamin D

Yıllar

p<0,001

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 4 5

Naves et al Kidney Int 2008

42 %

Park CW, et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:73-81.

HD Hastalarında Kalsitriol Miyokard Hipertrofisi Üzerine Olumlu Etki Yapar

Evre 5 KBY Kalsitriol ted. Sonra sol ventrikül

duvar kalınlığı

10

11

12

13

14

15

IVST LVPWT

Duv

ar

kalınlığı mm

EKO bulguları

Önce

Sonra*

*

VDR Aktivatörleri ve Miyokardial Fonksiyonlar

140

150

160

170

180

LVMi

EKO Bulguları

Kitle ind

eksi g

/m2

ÖnceSonra

†

Evre 5 KBY Kalsitriol ted. Sonra sol ventrikül kitlesinde

gerileme

• 51,037 HD hastasında grup takibi çalışması.

• IV aktif D vitamini tedavisi almış olan hastalarda 2-yıllık sağkalım tedavi almamış olanlara göre %20 artmış olarak bulunmuştur.

Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115–1125.

VDRA Kullanan Hastalarda 2 Yıllık Sağ Kalım Daha Yüksektir

M Wolf et al Vitamin D Levels and Early Mortality Among Incident Hemodialysis Patients KI. 2007;72(8):1004-1013

HD Hastalarında İlk 90 Günlük Mortalite VDRA ile ilişkilidir

•51 HD hastası •0-12. aylarda EKO

•KONTROL ile PARİKALSİTOL alanlar karşılaştırılıyor(n 15).

sVDRA’leri ve sol ventrikül hipertrofisi

Bodyak N, PNAS October 23, 2007

Sol ventrikül arka duvar kalınlığı

iPTH ≤150 pg/mL olan hastalarda survival ve VDRA tedavileri

Cozzolino M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2012;27:

Kalsiyum karbonat ve vitamin D – Kardiyovasküler hastalık (miyokard infarktüsü veya koroner ölüm (solda) veya inme (sağda)

Hsia J et al. Circulation. 2007;115:846-854

36 282 postmenapozal kadın 50-79 yaş

kalsiyum karbonat 500 mg ve vitamin D 200 IU günde 2 kez veyaplasebo. 7 yıl izlem

305 postmenepozal kadın

60-70 yaşGünlük ViT. D3 (400 veya 1000 IU) 1 yıl:total, HDL, ve LDL

kolesterol, trigliserid, APO A-1, insulin direnci, veya inflamatuar

markırlar.

Wood ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2012

Eleştiri: hastaların 25(OH) düzeyi en fazla 30ng/ml erişti

Vitamin D ve kardiyometabolik gidişat :7 çalışmanın metanalizi

Pittas ve ark. Ann Intern 2010

Kronik böbrek hastalarında vitamin D tedavisi ve kardiyak yapı ve fonksiyonlar

The PRIMO Randomized Controlled Trial: 277 KBH, 48 hafta

Figure Legend:

JAMA. 2012;307(7):674-684.

Kronik böbrek hastalarında vitamin D tedavisi ve kardiyak yapı ve fonksiyonlar The PRIMO Randomized Controlled Trial

JAMA. 2012;307(7):674-684.

Böbrek ve VDR

Vitamin D’nin potansiyel renoprotektif etkisi

Renin angiotensin sistemin baskılanması.

NF-κB aktivasyonun ve inflamasyonun azalması

Wnt/β-catenin yolağının baskılanması

Slit diyafram proteinlerinin salınımına etki (Direkt gen regülasyonu)

•Proksimal ve distal tübül epitel hücreleri•Glomeruler parietal epitelyal hücreler•Toplayıcı tübül hücreleri•Makula densa •Podositler

VDR Eksik Farelerde Renin Ekspresyonunun Daha Fazla Aktive Olduğu Gözlemlenmiştir21

21. Li YC et al J Clin Invest 2002; 110: 229-238

19

RAAS Supresyonu

25. Hypertension Primer Fourth Edition 2008;S50,53,57,61

26. Hypertension Primer Fourth Edition 2008;S457-461

Diyabetik nefropati modelinde Losartan ve sVDRA Parikalsitol Tedavisi ile Glomerülosklerozda Azalma

***p <0,001 (- Taşıyıcı)

C V L P L+P0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Glomerü

sklero

tik

indeks

***

***

***

Kontrol Taşıyıcı Losartan ParikalsitolLosartan +Parikalsitol

Zhang ve ark. Proc Natl Acad. 2008.

Fibronectin, TGF-beta ve MCP-azalma

*

**

***

Losartan ve Selektif VDR Aktivatörü Parikalsitol Ortak Tedavisi ile Proteinürinin* Önlenmesi

V

L

P

L+P

Ürine

ralbüm

in/k

reatinin

oranı

(µg/

mg)

Fare, streptozotosin ile indüklenen diyabet

Kontrol

Taşıyıcı

Losartan

Parikalsitol

Losartan +Parikalsitol

0 3 8 13

0

500

1000

1500

2000

Hafta

*p <0,05 (C - diğer gruplar); **p <0,01 (C ve LP - V); ***p <0,001 (C ve LP - V); n = 4–6

İlaç tedavisinin başlangıcı

*Albümin ile ölçülen

Zhang Z, G, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(41):15896-15901.

Paricalcitol-proteinuri

42 KBH hasta63±14 yaş

0.5gr/gün üstünde proteinürisi

6 ay 1mcg/gün paricalcitol

De Nicola BMC Nephrol. 2012; 13: 150.

Tip II diyabetik hastalarda parikalsitol kapsül kullanımı ACE inhibitörü ve /veya ARB kullanan kişilerde albuminüriyi azaltıyor

mu?

Tip II Diyabetik nefropatide sVDRA kullanımının albüminüri (VITAL)

D de Zeeuw1, ve ark. Lancet 2010; 376: 1543–51

VITAL çalışması

D de Zeeuw ve ark. Lancet 2010; 376: 1543–51

UACR: idrar proteini/idrar

Kreatinin

VITAL çalışması

D de Zeeuw ve ark. Lancet 2010; 376: 1543–51

Vitamin D ve kronik böbrek hastalığı

Xu L, Wan X, Huang Z, Zeng F, et al. (2013) Impact of Vitamin D on Chronic Kidney Diseases in Non-Dialysis Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE

SonuçProliferasyonunda,Kalsifikasyonda,

Arteriyel kalınlaşma Arteriyel sertlikte

azalma

Gen ve protein ekspresyonunda değişme

Glomerüler hücre

büyümesi, diferansiasyon,

Fibrozis,Proteinüride

azalma

AntiinflamasyonAntiaterojenikantitrombozis

Sol ventrikül hipertrofisinde gerileme

RAS baskılanması

Klasik olmayan VDRA etkisiKardiyovasküler mortalitede azalma

Vitamin D ve J curve mortalite ilişkisi

Durup ve ark. J Clin Endocrinol Metab. 2012

Çalışma Ülke Grup Doz

Amaç Bitiş yılı

DIVINE ABD 120 HD hastası (vitamin D <32 ng/ml)

50 000 IU D2

haftalık veya 50 000 IU D2

aylık veya plasebo

Vitamin D2 >32 ng/ml, cathelicidin vesitokinler

2013

VITAL ABD 20 000 yetişkin(erkek >50 ve kadın>55 yaş

2000 IU D2

veya plaseboKardiovascular hastalık ve kanser

2016

DOHealth 8 Avrupa ülkesi 2150 yetişkin(>70 yaş)

2000 IU D2

veya plaseboKemik krığı, enfeksiyon, kan basıncı, alt ekstremite fonksiyonu, bilinç

2017

VIDA Yeni Zellenda 18 000 yetişkin(>50 yaş)

200 000 D3 birkez(ve her haziran) ve 100 000 D3 aylıkveya plasebo

Kardiovascküler hastalık KOAH da respiratuar hastalık, kemik kırığı

2017

FIND Finlandiya 18 000 yetişkin(erkek >60 vekadın >65 yaş)

3200 D3 günlük, 1600 D3 günlük veya plasebo

Kardiovasküler hastalık, kanser ve DM

2019

VIDAL İngiltere 20 000 yetişkin(65–85 yaş)

100 000 IU D3

aylık, veyaplasebo

Mortalite, morbidite vevitamin D düzeyleri

2020