Diabetes mellitus ve Kalp Kalp Yetersizliği:

Kardiyovasküler sonuç olarak göz ardı mı ediliyor?

Prof.Dr.Mehmet Birhan YILMAZ, FESC, FACC, FHFA

Türk Kardiyoloji Derneği Kalp Yetersizliği ÇG Başkanı (2014-2016)

Member of Acute Heart Failure Committee of Heart Failure Association of ESC

Çıkar çakışması&çatışması beyanı:

Cevap:EVET

• 2008 yılında FDA, Tip 2 DM tedavisinde yer almak isteyen tüm yeni ilaçların kalp ve damar hastalığı riskini arttırıp artırmadığının değerlendirilmesi için izlenmesi gereken bir kural manzumesi yayımlamıştır.

• Ancak, bu kılavuz kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ve inmeye odaklanmış olmasına karşın kalp yetersizliğine gerekli ilgili göstermemiştir (possibly other endpoints).

FDA. Guidance for industry: diabetes mellitus—evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration, Dec, 2008. http://www.fda.gov/ downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ ucm071627.pdf

• Tip 2 DM, KY riskini ve KY ile ilişkili yatış riskini arttırmaktadır.

• Dahası, yakın zamanda sonuçlanan ve nispeten KY’nin ve ilişkili sonlanımların dikkatli tanımlandığı saxagliptin çalışmasında, KY nedenli hastaneye yatışta artış olduğu gösterilmiştir.

*Cavender MA, et al. Circulation 2015; 132: 923–31 Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013;369: 1317–26.

• ACCF/AHA kılavuzu KY ilişkili olayı, KY semptom ve bulgularında kötüleşme, primer terapide yetersizlik ve akabinde tedavi yoğunlaşmasına ihtiyaç duyulması (ayaktan ya da yatış gerektirecek şekilde) şeklinde tanımlamaktadır.

• Ancak, antidiyabetik ilaçların klinik çalışmalarında spesifik KY tanımı ve ilişkili olay tanımı net ve uzlaşı halinde değildir.

• Dahası, çalışmaların hiçbirisinde, KY ile ilişkili olay tanımında biyobelirteçler kullanılmamıştır. Eski çalışmalardaki müphem tanımlardan giderek artan oranda daha keskin tanımlara doğru bir geçiş gözlenmektedir.

• Bölgesel uygulamalar, olay tanımı ve ciddiyetindeki belirsizlikler, hasta profilindeki farklılıklar (hafif bir olayı sosyokültürel düzeyi yüksek hasta ev tedavisiyle atlatabilir. Ancak bu olay tanımlanmadıysa atlanır) farklı sonuçlara yol açabilmektedir.

• Öte yandan, KY’ye atfedilen semptom ve buluların hemen hiç birisi KY’ye %100 özgün değildir. Bir hekim mevcutları KY lehine yorumlarken, bir başkası KOAH alevlenmesi diyebilmektedir.

• Dolayısıyla, KY ilişkili olayın objektif tanımına ihtiyaç vardır (en pratik yol biyobelirteçler)

• Daha önceki analizlerde, KY olay tanımında, KV araştırmalarda bile çok ciddi varyasyonlar olduğu tespit edilmiştir.

• KY olayının belirlenmesinde (adjudication), spesifikliği arttırmak için biyobelirteçler (NP) ve görüntüleme kombinasyonu (ekokardiyografi) önerilmektedir.

• Yatış gerektirmeyen KY kötüleşmeleri için kilo artışı, radyografik ya da biyobelirteç kanıtı ve diüretik artışı sonrası düzelen semptomlar ve akabindeki kilo kaybı birliket kullanılabilir.

Zannad F, et al. Heart failure as an endpoint in heart failure and non-heart failure cardiovascular clinical trials: the need for a consensus defi nition. Eur Heart J 2008; 29: 413–21.

EXAMINE

Nesina / Vipidia (alogliptin)

SAVOR‐TIMI 53 Onglyza (saksagliptin)

TECOS Januvia (sitagliptin)

Sonlanımın tanımı (kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış - hKY veya konjestif kalp yetmezliği - KKY)

hKY 1. Hastaneye yatışı gerektiren

olay veya 12 saatten uzun süren acil servis viziti VE

2. Aşağıdakileri içeren kalp yetmezliği klinik manifestasyonu; yeni veya kötüleşen dispne, ortopne, paroksismal nokturnal dispne, periferal ödem, solunum muayenesinde bibasiler ral, juguler ven distansiyonu, yeni 3. kalp sesi, kalp yetmezliğinin radyografik kanıtı VE

3. Parenteral diüretik, inotropik veya vazodilatör tedavisi VEYA

4. Ultrafiltrasyon veya dializ VEYA 5. Mekanik veya cerrahi girişim

(kalp transplantasyonu dahil)

hKY 1. Hastaneye yatışı gerektiren

olay veya 12 saatten uzun süren acil servis viziti VE

2. Aşağıdakileri içeren kalp yetmezliği klinik manifestasyonu; yeni veya kötüleşen dispne, ortopne, paroksismal nokturnal dispne, ödem, pulmoner basiler ral, juguler ven distansiyonu, yeni veya kötüleşen 3. kalp sesi veya gallop ritmi veya kötüleşen kalp yetmezliğinin radyolojik kanıtı VE

3. Ek/artan tedavi a. İntravenöz diüretik, inotrop

veya vazodilatör tedavi başlanması

b. Mevcut intravenöz tedavinin dozunda artış

c. Mekanik veya cerrahi girişim (mekanik dolaşım desteği, kalp transplantasyonu, kardiyak fonksiyonun artırılması için ventriküler ritim tedavisi) veya kalp yetmezliği tedavisi için hemofiltrasyon, ultrafiltrasyon, diyaliz. KKY ile tutarlı tanıya yardımcı biobelirteç sonuçları

KKY 1. Hastaneye yatışı gerektiren

olay veya 12 saatten uzun süren acil servis viziti VE

2. Aşağıdakileri içeren kalp yetmezliği klinik manifestasyonu; yeni veya kötüleşen dispne, ortopne, paroksismal nokturnal dispne, ödem, pulmoner basiler ral, juguler ven distansiyonu veya kötüleşen kalp yetmezliğinin radyolojik kanıtı VE

3. Ek/artan tedavi a. İntravenöz diüretik, inotrop

veya vazodilatör tedavi başlanması

VEYA b. Mekanik veya cerrahi girişim

(mekanik dolaşım desteği, kalp transplantasyonu, kardiyak fonksiyonun artırılması için ventriküler ritim tedavisi) veya kalp yetmezliği tedavisi için hemofiltrasyon, ultrafiltrasyon, diyaliz.

Sharma A et al. Heart failure event definitions in drug trials in patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Apr;4(4):294-6.

Yatış 1

Ayaktan 1

Ayaktan 1

Ayaktan 1

Yatış 2

Yatış 1

Yatış 1

Yatış 1

Zaman faktörü

• DM’nin makrovasküler komplikasyonları yıllar almaktadır. Dolayısıyla, anti-diyabetik bir ilacın olası makrovasküler etkileri için yıllar beklenmelidir.

• Halihazırdaki antidiyabetik ilaç çalışmaları, kardiyovasküler spektrumun son noktası olan KY gelişimini gösterebilmek için çok kısa sürelidir.