MEDICINA DI GENERECostanza Leonardi

Che "genere"di ricerca clinicasosteniamo?Inserire le donne nei trial clinici non è sufficienteper sostenere la medicina di genere. Devonoessere considerate anche nelle fasi precocidelle sperimentazioni

Solo un terzo degli studi clinici cardiovascolariinclude le donne e di questi solo il 31% riportai risultati per sesso. Eppure, le patologiecardiovascolari, secondo un report del Brighamand Women's Hospital del 2014, sono la principalecausa di morte delle donne negli Usa e impattanodiversamente tra i sessi a tutti i livelli, compresi isintomi, i fattori di rischio e gli esiti.Dal punto di vista della ricerca preclinica e clinica,quindi, la rivoluzione da mettere in atto è enormee prevede un vero cambiamento culturale e diapproccio.Non si tratta infatti "solo" di includere le donne neglistudi clinici. ùAvere studi rappresentativi del sesso femminile èinfatti la punta dell'iceberg.

Studi in vitro

"Si tratta – sottolinea Flavia Franconi

coordinatrice del Centro regionale salute e medicinadi genere SIF, presidente assessore ad interim allepolitiche della persona Regione Basilicata – diripensare completamente la metodologia d'indaginea tutti i livelli, approcciandola con una visione digenere".Questo significa studi in vitro su cellule derivantida sessi diversi, indagini precliniche su animali dientrambi i sessi, trial clinici che già dalle prime fasidi sviluppo includano le donne, studi di biomarcatoriidonei, valutazioni delle varie fasi di vita della donna,e studi post­marketing ad hoc.

Il cromosoma X è di 155 Mb e contiene 1.669 geninoti, quasi il 5% dei geni del genoma umano. QuelloY è invece di 59 Mb e contiene 426 geni noti. Iprodotti dei geni del cromosoma X sono coinvolti inmolti aspetti della funzione cellulare, dello sviluppodel metabolismo, della funzione immunitaria e dellacrescita. Dovendo seguire il modello ottimale, gliesperimenti dovrebbero essere condotti usando sia lecellule femminili che maschili al fine di individuarele differenze di sesso già a partire dalla prima fasedello sviluppo farmacologico. Studiare le celluledi entrambi i sessi è più semplice se si utilizzanoculture primarie che derivano direttamente datessuto animale o umano. Queste linee cellularihanno una vita finita e normalmente mantengono illoro originale assetto genetico. Al contrario le lineecellulari immortalizzate che sono state passate incoltura molte volte mantengono poche delle loro

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Sembra quindi sufficiente includere tra i parametrid'indagine anche le fasi riproduttive degli animalisolo nei casi in cui è verificato che gli ormoniriproduttivi influenzino specifici tratti. Bisogna peròsempre ricordare che "le differenze legate al sessosono anche specie­specifiche", sottolinea Franconi.Diversamente dal sesso, il genere include fenomenisocio­culturali che influenzano la biologia. Nellaricerca preclinica si parla di genere riferendosi aidiversi comportamenti che i ricercatori mostranoverso gli animali, i quali risultano influenzati dadiversi fattori, tra cui la presenza di altri simili nellegabbie, ma anche il sesso dei ricercatori (esporretopi o ratti a ricercatori maschi ne aumenta lo stresse inibisce il dolore). L'addomesticamento, inoltre,impatta maggiormente sugli animali femmina, cheperdono quindi più dei maschi i caratteri ancestraliin cattività. La mancanza di progettazione coerente edella segnalazione di metodi sperimentali ­ compresala descrizione dell'età e del sesso degli animaliutilizzati ­ potrebbero contribuire al fatto che l'80%degli studi preclinici che dimostrano potenzialeterapeutico per una certa malattia non trovano poiriscontro nella clinica.

Clinici

Preclinici

caratteristiche originali di partenza, rendendo piùdifficile le valutazioni legate al sesso.

Il tasso di animali maschi utilizzato oggi nellaricerca preclinica è altamente superiore a quellodelle femmine. Sono state fatte numerose obiezionisull'inclusione degli animali di sesso femminilenegli studi preclinici. Alcuni sostengono chequesta inclusione risulti inutile e porterebbe aun rallentamento oltre che a una duplicazionedel lavoro da svolgere, con conseguenze negativesullo sviluppo del progresso in campo clinico.Secondo altri pensieri, inoltre, il ciclo riproduttivodelle femmine aggiungerebbe variabili alla ricercapreclinica. Sulla variabilità ormonale le vocisono discordanti. Infatti, una metanalisi del 2014condotta su topi ha stabilito che la variabilità tra lamaggior parte dei tratti è equivalente tra i due sessi.

"L'industria sta iniziando ad applicare la ricercadi genere nella fase III degli studi clinici ma deveriuscire a inserirla anche nelle fasi precoci –commenta Franconi". Se infatti, come confermaanche un rapporto dell'Fda del 2013, le donne sonoora adeguatamente rappresentate nei trial di fase III,

la situazione è molto diversa per la fase I e II in cuila loro presenza si aggira intorno al 15­30%.In Italia, inoltre, la legge sulle sperimentazionicliniche impone l'inclusione del genere femminilenegli studi di fase I, ma non dà indicazioni sullealtre fasi. Arruolare anche il sesso femminilenegli studi non è tuttavia sufficiente, se i risultatidell'efficacia e la frequenza degli eventi avversinon vengono presentati in forma disaggregatae segnalati in base al sesso. Medicina di generesignifica non solo includere le donne negli studima anche analizzare poi separatamente le duepopolazioni: e questo manca ancora negli studi,anche quelli che ora includono le donne. Anche

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IL DECALOGO PER LA RICERCA CLINICANell'articolo "Sex­gender variable:methodological recommendationsfor increasing scientific value ofclinical studies", Franconi e colleghisuggeriscono una serie di regole daosservare e applicare nella ricercaclinica per integrare il concetto dimedicina di genere.1. Definire la terminologia di genere

nello studio clinico.2. Partecipare a programmi di training

per imparare a evitare i bias di generedurante lo svolgimento dello studio.

3. Considerare tutte le fasi della vita

della donna negli studi clinici.4 Prevedere una accurata anamnesi

del paziente: stato socioeconomico,livelli di istruzione, fattori di stress,microbiota, localizzazione geograficahanno tutti un impatto di rilievo.5. Rilevare le differenze di genere nelle

risposte al placebo e nocebo.6. Registrare la farmacocinetica

del farmaco secondo la via disomministrazione, le fluttuazioniormonali e l'uso di alcool o tabacco.

7. Prevedere un confronto tra esperti

e bioeticisti per capire comeaffrontare l'inclusione nei trial delledonne in età fertile, in gravidanzae in allattamento.8. Valutare attentamente i biomarcatori

utilizzati negli studi, poiché possonoessere influenzati dal genere.9. Riportare chiaramente nello studio

la mancanza di un approccio di genere,se non è stato considerato.10. Creare delle alleanze per la

medicina di genere.

l'Aifa chiede agli investigator di presentare i dati deldossier in forma disaggregata, sebbene non pretendala creazione di cluster. Gli esperti suggeriscono anchel'importanza di includere il sesso femminile anchenei progetti di dose­finding, dove viene coinvoltoquasi sempre il genere maschile, e negli studidi farmacodinamica e farmacocinetica. Per darealcuni numeri, in base a due studi randomizzatipubblicati rispettivamente sulle riviste The Lancete New England Journal of Medicine, osservando ilperiodo compreso tra il 1° aprile 2016 e il 16 luglio2016, sono stati identificati 60 trial che includevanouomini e donne (il 41% dei partecipanti era femmina).Nessuno studio ha riportato un'analisi basata sulledifferenze pregresse riscontrate in base al sesso esolo il 48% ha pubblicato risultati disgregati. Nel2016 l'Fda ha approvato 22 nuovi farmaci: le donnerappresentavano il 48% dei partecipanti delle variesperimentazioni cliniche. Secondo il parere diMassimo Scaccabarozzi, presidente Farmindustria,

siamo sulla buona strada. "In Italia una impresasu due è attualmente impegnata nella medicina digenere".

Sebbene nel corso dell'ultimo decennio lacomunità scientifica abbia cominciato a riconoscerel'importanza delle differenze sessuali nello sviluppodi una patologia, diagnosi, prevenzione e trattamento,la segnalazione specifica del sesso e l'analisi dei

Ruolo delle riviste scientifiche

dati in base a esso non è integrata come praticastandard da parte delle importanti riviste mediche(ad esempio l'indicazione del sesso degli animali,o nel caso delle cellule o delle culture primarie,del sesso dell'animale da cui derivano le cellule, oquello dei partecipanti agli studi). Per questo motivo,il Comitato internazionale di giornalisti medici hastabilito dei requisiti per i manoscritti presentati alleriviste biomediche. Tra questi anche un passaggio incui si esplicita che "dove scientificamente opportuno,analisi di variabili come l'età e il sesso dovrebberoessere incluse". Anche se molte riviste con altoIF hanno iniziato a seguire questi suggerimenti,le azioni finora non hanno portato forti modifichenella ricerca di genere. I database sanitari federalie le case editrici scientifiche possono influenzare iprogressi della ricerca di genere. Come? Indicandodi prassi tra i requisiti per la pubblicazione anchestandard che includano le valutazioni legate alsesso e al genere . Lo stesso vale per portali comeClinicalTrials.gov, che non sta ancora raccogliendoe analizzando i dati in quest'ottica. Però, come bensottolineato nell'ambito di un sondaggio IOM del2012 "Sex­specific reporting of scientific research",se le riviste mediche e i finanziatori della ricercanon implementano congiuntamente le loro politichepotrebbero sorgere problemi di fattibilità. Non sipuò infatti chiedere agli editori di cambiare la loropolitica sui paper se i ricercatori non hanno supportofinanziario per l'introduzione della medica di genere.

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