2018-06-05

1

Wydzielanie wewnętrzne –TRZUSTKA

Patogeneza cukrzycyFizjologia z Elementami Patofizjologii

1. Budowa trzustki2. Funkcja wewnątrzwydzielnicza trzustki –

insulina, glukagon3. Patogeneza cukrzycy- Kryteria rozpoznania- Etiologia i patogeneza- Rodzaje cukrzycy - Objawy kliniczne- Powikłania cukrzycy- Farmakoterapia,

leki inkretynowe

Plan prezentacji

2018-06-05

2

Wyspy 1-5% masy trzustkiKomórki α – glukagonKomórki β (70-80%) – insulinaKomórki δ – somatostatynaKomórki γ – grelinaKomórki PP – peptyd trzustkowy

2018-06-05

3

Insulina

Wątroba Mięśnie Tkanka tłuszczowa

Zmniejszenie glukoneogenezy Zwiększenie transportu glukozy do komórek Zwiększenie transportu glukozy do komórek

Zwiększenie syntezy glikogenu Zwiększenie syntezy glikogenu Zwiększenie syntezy kwasów tłuszczowych

Hamowanie glikogenolizy Zwiększenie wychwytu aminokwasów Zwiększenie syntezy glicero-3-fosforanu

Zmniejszenie produkcji glukozy Zmniejszenie uwalniania aa Hamowanie lipazy hormono-wrażliwej

Zmniejszenie ketogenezy Hamowanie rozpadu białka Aktywacja lipazy lipoproteinowej

Zwiększenie syntezy białek Zwiększenie syntezy białka Zwiększony wychwyt jonów potasu

Zwiększenie syntezy lipidów Zwiększenie wychwytu jonów potasu

� Pobór glukozy� Synteza glikogenu� Magazynowanie

trójglicerydów� Synteza białka

Typ Lokalizacja Charakterystyka

GLUT 1 Erytrocyty, mięśnie, naczynia

mózgu, łożysko

Podstawowy ciągły pobór glukozy

GLUT 2 Wątroba, nerki, jelita, trzustka

W trzustce reaguje na wysokie stężenia glukozy

GLUT 3 Układ nerwowy, nerki, łożysko

Ciągły pobór glukozy

GLUT 4 Mięśnie, tkanka tłuszczowa, serce

Transport insulinozależny

GLUT 5 Mięśnie, jelito cienkie, plemniki

Preferencyjny transport fruktozy

∗ Oznaczanie stężenia peptydu C jest obecnie najlepszą metodą na poznanie rzeczywistej produkcji insuliny przez trzustkę.

∗ Już w kilka minut po uwolnieniu z trzustki około połowa insuliny jest degradowana w wątrobie - dlatego oznaczanie stężenia tego hormonu w surowicy nie odzwierciedla jego syntezy w trzustce.

∗ Peptyd C znacznie dłużej utrzymuje się we krwi, dzięki czemu badania są bardziej miarodajne

2018-06-05

4

intechopen.com

Sekrecja insuliny stymulowana glukozą jest dwufazowa. Pierwsza faza natychmiastowa (po 2’, max w 4’), druga może trwać nawet kilka godzin

GLUT2

CUKRZYCADiabetes mellitus

2018-06-05

5

Całkowita ilość ludzi chorujących na cukrzycę w wieku od 20 do 79 lat

Cukrzyca na świecie

International Diabetes Federation, 2017. http://www.diabetesatlas.org

Ilość ludzi chorych na cukrzycę w 2017 i 2045 roku (w wieku 20-79lat)

International Diabetes Federation, 2017

2018-06-05

6

IDF, 2017

International Diabetes Federation, 2017. http://www.diabetesatlas.org

2018-06-05

7

Cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych, która cechuje się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych

Definicja cukrzycy

∗ Zmniejszenie masy ciała

∗ Wzmożone pragnienie

∗ Wielomocz

∗ Osłabienie i wzmożona senność

∗ Pojawienie się zmian ropnych na skórze oraz stanów zapalnych narządów moczowo-płciowych

Objawy wskazujące na możliwość występowania cukrzycy:

2018-06-05

8

W grupach ryzyka konieczne jest prowadzenie badań przesiewowych w kierunku cukrzycy, ponieważ u ponad połowy chorych nie występują objawy hiperglikemii. Badanie w kierunku cukrzycy należy przeprowadzić raz w ciągu 3 lat u każdej osoby powyżej 45. roku życia. Ponadto, niezależnie od wieku, badanie to należy wykonać co roku u osób z następujących grup ryzyka:

— z nadwagą lub otyłością [BMI ≥ 25 kg/m2 i/lub obwód w talii > 80 cm ♀; > 94 cm ♂]

— z grupy środowiskowej lub etnicznej częściej narażonej na cukrzycę

— u których w poprzednim badaniu stwierdzono stan przedcukrzycowy

— z cukrzycą występującą w rodzinie

— u kobiet z przebytą cukrzycą ciążową

— mało aktywnych fizycznie

— u kobiet, które urodziły dziecko o masie ciała > 4 kg

— z nadciśnieniem tętniczym (≥ 140/90 mm Hg)

— z dyslipidemią [HDL< 40 mg/dl (< 1,0 mmol/l) i/lub

TG> 150 mg/dl (>1,7 mmol/l)]

— u kobiet z zespołem policystycznych jajników

— z chorobą układu sercowo-naczyniowego

2018-06-05

9

Nazewnictwo stanów hiperglikemicznych wg WHO:— prawidłowa glikemia na czczo: 70–99mg/dl (3,9–5,5mmol/l)— nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG): 100–125mg/dl (5,6–6,9mmol/l)— nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT): w 120. minucie OGTT glikemia

140-199mg/dl (7,8–11mmol/l)— stan przedcukrzycowy (prediabetes) — IFG i/lub IGT— cukrzyca — jedno z następujących kryteriów:

1. objawy hiperglikemii i glikemia przygodna ≥ 200mg/dl (≥ 11,1mmol/l)2. 2-krotnie glikemia na czczo ≥ 126mg/dl (≥ 7,0mmol/l)3. glikemia w 120. minucie OGTT ≥ 200mg/dl (≥ 11,1mmol/l)

∗ Badanie stężenia glukozy we krwi na czczo 70–99mg/dl (3,9–5,5mmol/l) ∗ 8-14h od ostatniego posiłku

∗ Wyznaczenie krzywej po doustnym obciążeniu glukozą - Test OGTT (Oral Glucose Tolerance Test), 300 ml wody + 75g glu w czasie max 5’

- Na czczo, min 8h od ostatniego posiłku,

- oznaczenie poziomu glukozy we krwi po 1h i po 2h

∗ Oznaczenie przeciwciał ∗ przeciwwyspowe ICA, przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD), przeciw

insulinie IAA, przeciw fosfatazom tyrozyny IA-2, IA2ß i przeciwcynkowe Zn8

Laboratoryjna diagnostyka cukrzycy

Próby czynności wewnątrzwydzielniczej trzustki:

2018-06-05

10

Laboratoryjna diagnostyka cukrzycy

∗ Stężenie peptydu C w teście z glukagonem

∗ Stężenie glukozy i acetonu w moczu∗ przypadku glikemii we krwi >180 mg/dl (10 mmol/l) glukoza

jest wydalana z moczem. Jeśli stężenie glukozy we krwi wynosi ≥250 mg/dl, w moczu mogą się pojawić ciała ketonowe

Peptyd C 1,2–1 ,8 ng/ml (400–600 pmol/l, 036–0,7 nmol/l) na czczo• 1 nmol/l = 1000 pmol/l = 3 ng/ml• po posiłku lub po obciążeniu glukozą norma ulega podwyższeniu

(normy w różnych laboratoriach mogą się nieco różnić i są zwykle podawane na wydrukach wyników)

� próba z glukagonem• Na czczo pobiera się krew w celu oznaczenia stężenia peptydu C, a następnie

podaje się dożylnie 1 mg glukagonu i po 6’ ponownie pobiera się próbkę krwi• U zdrowych prowadzi do wzrostu stężenia glukozy we krwi, co pociąga za sobą

wzrost wydzielania insuliny• czynność komórek β trzustki uznajemy za prawidłową, gdy stężenie endogennej

insuliny wzrośnie dwukrotnie

∗ Wskaźnik wyrównania cukrzycy

∗ Tym większy im wyższe średnie stężenie glukozy w czasie 3 miesięcy (w 60% ostatni miesiąc przed pomiarem)

∗ Hemoglobina glikowana –

hemoglobina na stałe

związana z glukozą

Odsetek hemoglobiny glikowanej HbA1c

HemoglobinaglikowanaHbA1c

Średnie stężenie glukozy w osoczu

mg/dl mmol/l

5 97 (76–120) 5,4 (4,2–6,7)

6 126 (100–152) 7,0 (5,5–8,5)

7 154 (123–185) 8,6 (6,8–10,3)

8 183 (147–217) 10,2 (8,1–12,1)

9 212 (170–249) 11,8 (9,4–13,9)

10 240 (193–282) 13,4 (10,7–15,7)

11 269 (217–314) 14,9 (12,0–17,5)

12 298 (240–347) 16,5 (13,3–19,3)

Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, wartość stężenia hemoglobiny może stanowić parametr służący do rozpoznania cukrzycy, jeżeli wynosi ona ≥6,5%

2018-06-05

11

∗ Kryterium ogólne:

HbA1C ≤ 7%

∗ Kryteria szczegółowe:

a) HbA1C ≤ 6,5%

- w odniesieniu do cukrzycy typu 1, gdy dążenie do celu nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii i pogorszeniem jakości

- w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 2

- u dzieci i młodzieży, niezależnie od typu choroby

b) HbA1C ≤ 8,0%

- w przypadku chorych w zaawansowanym wieku i/lub cukrzycą z powikłaniami o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał serca i/lub udar mózgu) i/lub licznymi chorobami towarzyszącymi

c) HbA1C ≤ 6,5% u kobiet z cukrzycą przedciążową planujących ciążę, < 6,0 % (42 mmol/ /mol) w II i III trymestrze ciąży, jeżeli nie wiąże się z większą częstością hipoglikemii.

Zalecenia PTD dotyczące celów kontroli glikemii

Głównym celem jest obniżenie stężenia LDL- cholesterolu frakcji LDL!

— Chol LDL: - Osoby o bardzo dużym ryzyku sercowo-naczyniowym: <70 mg/dl (<1,9 mmol/l) lub

redukcję co najmniej o 50%, jeżeli wyjściowo stężenie LDL-chol wynosi 70–135 mg/dl (1,9–3,5 mmol/l)

- Osoby o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym: <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) lub redukcję co najmniej o 50%, jeżeli wyjściowo stężenie LDL-chol wynosi 100–200 mg/dl (2,6–5,2 mmol/l)

- Osoby o małym lub umiarkowanym ryzyku sercowo-naczyniowym: <115 mg/dl (<3 mmol/l)

— Chol HDL > 40 mg/dl (> 1,0 mmol/l) dla ♂> 50 mg/dl (> 1,3 mmol/l) dla ♀

— TG < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l)

— ciśnienie skurczowe: < 140 mm Hg— ciśnienie rozkurczowe: < 90 mm Hg

Kryteria wyrównania gospodarki lipidowej i ciśnienia tętniczego

2018-06-05

12

1. Cukrzyca typu 1

— autoimmunologiczna

— idiopatyczna

2. Cukrzyca typu 2

3. Inne specyficzne typy cukrzycy

— genetyczne defekty czynności komórki β

— genetyczne defekty działania insuliny

— choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki

— endokrynopatie

— leki i substancje chemiczne

— infekcje

— rzadkie postacie cukrzycy wywołane procesem immunologicznym

— inne uwarunkowane genetycznie zespoły związane z cukrzycą

4. Cukrzyca ciążowa

Etiologiczna klasyfikacja cukrzycy wg WHO:

Inne specyficzne typy cukrzycy

2018-06-05

13

Cukrzyca monogenowa vs wielogenowa

Genotyp

Fenotyp

Środowisko

T1DM

T2DM

Genotyp

Fenotyp

ŚrodowiskoMODYMIDDPNDM

Mutacja – determinacja rozwoju chorobyPojedynczy defekt genetyczny

Polimorfizm/”częsta mutacja” –modyfikowanie ryzyka rozwoju choroby – mnogie warianty genetyczne

Złożona interakcja czynników genetycznych i środowiskowych

Cukrzyca typu 1– choroba o złożonej etiologii

- Występowanie w rodzinach- Wysoka zgodność występowania u

monozygotycznych bliźniąt- Wysoka chorobowość w pewnych

grupach etnicznych (np. Finowie)

- Zmienne trendy zachorowalności- Możliwy związek z wczesnym

wprowadzeniem mleka krowiego- Związek z niektórymi infekcjami

wirusowymi

DMT1ŚrodowiskoGeny

2018-06-05

14

∗ Przeciwciała przeciwwyspowe (ICA, islet cell antibodies) - w przypadku nowo rozpoznanej cukrzycy typu 1 obecne są u 80-90% pacjentów

∗ Przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA, glutamic acid decarboxylase antibodies) - występowanie dotyczy 70-80% chorych z DMT1

∗ Przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej (IA-2, autoantibodiesagainst thyrosine phosphatase) – IA-2A pojawiają się u 30-50% dorosłych osób w momencie rozpoznania choroby

∗ Przeciwciała przeciwko insulinie (IAA, insulin autoantibodies) -wykrywane zwłaszcza u dzieci (50-70%), w późniejszym wieku częstość ich występowania wyraźnie spada i wynosi jedynie 20-30%

Autoprzeciwciała

Prawdopodobieństwo rozwoju insulinooporności w cukrzycy wzrasta wraz z liczbą stwierdzonych przeciwciał

Fazy rozwoju cukrzycy typu 1

2018-06-05

15

1. Bezwzględny niedobór insuliny w wyniku zniszczenia komórek β2. Obecność markerów immunologicznych3. Kliniczna insulinozależność4. Wczesny początek choroby: 1-2 dekada5. Typowo bez otyłości6. Gwałtowny początek7. Nasilone objawy polidypsji, poliurii, utraty masy ciała8. Skłonność do ketoacidozy9. Częstsze występowanie niektórych alleli HLA

Cukrzyca typu 1

- Proces autoimmunologiczny – miesiące lub lata przed wystąpieniem objawów klinicznych

- Krążące przeciwciała, obecne w surowicy przed ujawnieniem się hiperglikemii (ICA, IAA, GAD65, IA)

- Chorzy bezwzględnie wymagają leczenia insuliną; Nawet w okresie remisji choroby insulinoterapia powinna być utrzymana

- Cukrzycy typu 1 częściej niż w populacji ogólnej towarzyszą endokrynopatie, a zwłaszcza choroby autoimmunologiczne tarczycy (choroba Hashimoto, choroba Gravesa-Basedowa) i kory nadnerczy (choroba Addisona), a także celiakia, niedokrwistość z niedoboru wit. B12 oraz kolagenozy

I. Cukrzyca typu 1

2018-06-05

16

Uszkodzenie komórek β w cukrzycy typu 1

∗ Późno ujawniająca się cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym u osób dorosłych, najczęściej >35 r.ż, nieotyłych

∗ Typ LADA należy do cukrzycy typu 1 o wolno postępującym autoimmunologicznym procesie destrukcji komórek beta

∗ Powolny rozwój z początkowo względnym niedoborem insuliny

∗ Podobnie jak w przypadku cukrzycy typu 2 cukrzyca typu LADA może być rozpoznana przypadkowo lub z opóźnieniem, objawy sprawiając trudności diagnostyczne w różnicowaniu z cukrzycą typu 2

∗ Do pewnego rozpoznania cukrzycy typu LADA konieczne jest stwierdzenie obecności autoprzeciwciał typowych dla cukrzycy typu 1, przede wszystkim anty-GAD65 i/lub niskie stężenie peptydu C

Cukrzyca typu LADA(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)

2018-06-05

17

∗ Obecność przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty- GAD65) i/lub przeciwwyspowych ICA, insulinie IAA, białkowej fosfatazie tyrozynowej (ICA-512, anty-IA-2, insulionma-associated antygen-2)

∗ średnie stężenie anty-GAD u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu LADA jest mniejsze niż u chorych na cukrzycę typu 1, ALE utrzymuje się we krwi znacznie dłużej!

∗ W cukrzycy typu LADA rzadziej niż w typie 1 schorzenia stwierdza się obecność przeciwciał IAA oraz przeciwciał anty-IA-2

∗ Niskie stężenie peptydu C

Cukrzyca typu LADA(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)

Znaczenie pomocnicze w diagnostyce:

Lata cukrzycy -20 -10 0 10 20 30

Funkcja komórki β

Poziom glukozy

126 mg/dL

Wg International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota, zmod.

Insulinooporność

Wydzielanie insuliny

Otyłość IGT Cukrzyca Niekontrolowana Hiperglikemia

PO

CZĄTEK C

UKR

ZYCY

OBJA

WY C

UKR

ZYCY

MAKROANGIOPATIA

MIKROANGIOPATIA

200 mg/dL

II. Cukrzyca typu 2 – historia naturalna choroby

2018-06-05

18

Cukrzyca typu 2 –choroba o złożonej etiologii

- Występowanie w rodzinach- Wysoka zgodność występowania u

monozygotycznych bliźniąt- Wysoka chorobowość w pewnych grupach

etnicznych (np. Indianie Pima)

- Związek ze stylem życia i dietą- Różnice w zachorowalności w

podobnych populacjach żyjących w różnych obszarach geograficznych (np. Azjaci w USA)

Uwarunkowania genetyczne Czynniki środowiskowe

+

NGT

IFG/IGT

T2DM

Oporność na insulinę

Niedobór insuliny

Efektywna interwencja

1. Początek w średnim lub późnym wieku

2. Często otyłość

3. Objawy kliniczne umiarkowane lub nieobecne

4. Kliniczna insulinoniezależność

5. Ketoacidoza może wystąpić

6. Nieobecność markerów immunologicznych

7. Brak związku z HLA

Cukrzyca typu 2

2018-06-05

19

� Zdecydowanie dominuje wpływ czynników genetycznych, powstaje w wyniku mutacji pojedynczego genu

� Cukrzyca monogenowa stanowi 1–2% wszystkich przypadków cukrzycy

� Większość jej form związanych jest z defektem wydzielania insuliny

3. Inne specyficzne typy cukrzycy

Genotyp

Fenotyp

ŚrodowiskoMODYMIDDPNDM

Rubio-Cabezas O, Klupa T, Małecki MT, Eur J Clin, 2010

Podział cukrzycy monogenowej

Cukrzyca monogenowa

Dominuje defekt zdolności sekrecyjnych komórek β trzustki

Dominuje defekt w zakresie wrażliwości na insulinę

MODYCukrzyca

noworodkowaCukrzyca zależna od mutacji w

DNA mitochondrialnym

2018-06-05

20

∗ Cukrzyca rozpoznana w pierwszych 9 miesiącach życia nie jest cukrzycą typu 1, ponieważ u takich chorych rzadko występują przeciwciała, a genotyp HLA ma w rzeczywistości charakter chroniący przed cukrzycą typu 1

Cukrzyca noworodków

Przemijająca cukrzyca noworodków (TNDM - transient neonatal diabetes mellitus )

Przetrwała cukrzyca noworodków (PNDM - permanent neonatal diabetes mellitus )

Ustępuje w wieku średnio 12 tygodni i od tego czasu nie wymaga leczenia, chociaż w 50% przypadków ostatecznie dochodzi do nawrotu choroby

Zaburzenia funkcji ATP zależnego

kanału potasowego komórek β trzustki

Defekt w zakresie genu dla insuliny z wtórną degradacją komórek β trzustki

Defekt genu glukokinazy

Złożone zespoły kliniczne

Wymaga ciągłego leczenia od momentu rozpoznaniaNajczęstszą przyczyną jest mutacja genu KCNJ11, INS, ABCC8

∗ Zachorowanie przed 9. miesiącem życia

∗ Najczęstsze mutacje w genie KCNJ11 kodującym białko Kir6.2, genie ABCC8 kodującym białko SUR1 oraz genie glukokinazy

∗ Znaczna hiperglikemia często towarzyszy ketoza

∗ Brak autoprzeciwciał p/antygenom komórek β trzustki

∗ Niska urodzeniowa masa ciała (w wyniku upośledzonej płodowej sekrecji insuliny)

∗ Mutacja najczęściej spontaniczna, wywiad rodzinny nie ma większego znaczenia

Charakterystyka kliniczna PNDM

~50% przypadków mutacja w genie kodującym Kir6.2

W PL kilkadziesiąt przypadków PNDM

! Cukrzyca noworodkowa wymaga

różnicowania z cukrzyca typu 1

- obraz kliniczny poza wiekiem

zachorowania nie różni się od

cukrzycy typu1, ale etiologicznie nie

jest związany z procesem

autoimmunologicznym

2018-06-05

21

∗ Trwała aktywacja i otwarcie kanału potasowego komórki β

∗ Hyperpolaryzacja błony komórkowej i zamknięcie kanałów wapniowych

∗ Defekt wydzielania insuliny przez komórki β

∗ Cecha charakterystyczna KCNJ11 PNDM: bardzo dobra odpowiedź na pochodne sulfonylomocznika

∗ SU interakcja z podjednostką SUR1 kanału potasowego komórki β – SUR1 pozostaje w fizycznej i funkcjonalnej łączności z Kir6.2

∗ Poprzez zamknięcie i czynnościowe zahamowanie kanałów potasowych komórek β pochodne sulfonylomocznika zwiększają

wydzielanie insuliny

SU w KCNJ11 PNDM

Pearson ER et al. N Eng J Med., 2006

ALE! Nawet pomimo wysokiej skuteczności SU –dieta pozostaje kluczem do wyrównania cukrzycy w tej grupie chorych (IG i ładunek glikemiczny)

2018-06-05

22

PNDM związana z mutacjami Kir6.2 –wyrównanie metaboliczne na SU

Pearson et al. NEJM 2006

Rubio-Cabezas O, Klupa T, Małecki MT, Eur J Clin, 2010

Podział cukrzycy monogenowej

Cukrzyca monogenowa

Dominuje defekt zdolności sekrecyjnych komórek β trzustki

Dominuje defekt w zakresie wrażliwości na insulinę

MODYCukrzyca

noworodkowaCukrzyca zależna od mutacji w

DNA mitochondrialnym

2-5% przypadków

2018-06-05

23

MODY (maturity onset diabetes of the young)„cukrzyca typu 2 występująca u młodych”

MODY

GCKCEL

HNF-4α

HNF-1α

IPF-1HNF-1β

NEUROD1

KLF11

BLK

MODY 11 (2009)

MODY 2

MODY 3

Klupa T, Skupień J, Małecki MT, Curr Diab Rep, 2012

MODY 1

MODY 4 MODY 5

MODY 6

MODY 8 (2006)delecja z przesunięciem ramki odczytu w dużej liczbie powtórzeń tandemowych genu CEL lipazy karboksyloestrowej

Czynniki transkrypcyjne

MODY 7

Gen Lokalizacja chromosomalna

Podtyp Fenotyp pozatrzustkowy

HNF-4α 20q MODY1 Obniżony poziom trójglicerydów, apoAII i apoCII oraz lipoproteiny Lp(a) w surowicy krwi

GLK 7q MODY2 Zredukowana synteza glukogenu i nasilona glukogeneza w wątrobie, zmniejszona masa urodzeniowa

HNF-1α 12q MODY3 Tubulopatia nerkowa (glikozuria), obniżony poziom apoM, wady rozwojowe nerek i układu moczowo-płciowego, Necrobiosis lipodica

IPF1 13q MODY4 Agenezja trzustki u homozygot

HNF-1β 17q MODY5 Agenezja i torbielowatość nerek, zaburzenia rozwojowe układu moczowo-płciowego

NEUROD1 2q MODY6 Nie opisano

Mutacje pojedynczych genów kodujących wydzielanie insuliny przez komórki ß trzustki

Obraz kliniczny cukrzycy związanej z mutacjami w czynnikach transkrypcyjnych różni się od tego powodowanego przez mutacje w genie dla glukokinazy

2018-06-05

24

∗ Wczesny wiek diagnozy (typowo przed 25. rż)∗ Autosomalny dominujący sposób dziedziczenia ∗ Najcześciej brak otyłości i dominacja defektu wydzielania insuliny przy braku

insulinooporności lub wręcz dużej wrażliwości na insuline ∗ Brak autoprzeciwciał typowych dla cukrzycy typu 1 oraz tendencji do kwasicy

ketonowej, niewielkie zapotrzebowanie na insulinę, oznaczalny peptyd C mimo kilkuletniego lub nawet dłuższego czasu trwania choroby

∗ W OGTT wykonanym na wczesnym etapie rozwoju cukrzycy zwykle stwierdza się znaczny wzrost glikemii, przy często prawidłowych jej wartościach na czczo

∗ Cukrzyca MODY nie stanowi jednolitego wariantu choroby, lecz wykazuje duża heterogennośc, najczęstsze geny odpowiedzialne za rozwój MODY:

wątrobowy czynnik jądrowy-4α, -1α, -1β (HNF-4α, -1α, -1β), gen glukokinazy, czynnik promotora insuliny (IPF-1α), NEUROD1

Cukrzyca typu MODYCharakterystyka kliniczna

MODY DMT2

Klinicznie nieinsulinożalezna + +

Rodzice z cukrzycą 1 1-2

Otyłość +/- +++

Obecność przeciwciał - -

Rasa kaukaska/inne +++/++ ++/+++

Badania genetyczne + -

Hattersley, Diabestes 2002

MODY DMT1

Dwie generacje 96% 1-4%

Trzy generacje 74% 2%

Nieobecność przeciwciał 98% 5%

Peptyd C po 3 latach choroby ++++ -

Rasa kaukaska + +

Towarzyszące cechy fenotypowe

+ -

Choroby z autoagresji - +

2018-06-05

25

∗ Glikemia na czczo podwyższona > 5,5mmol/l (obecna u ponad 98% pacjentów), nie przekracza 8mmol/l, potwierdzona w co najmniej 3 badaniach, utrzymująca się na przestrzeni miesięcy lub lat

∗ Glikemie poposiłkowe nieznacznie podwyższone, wyraźnie mniejsze niż w innych typach cukrzycy

∗ HbA1c – typowo tuż powyżej górnej granicy normy, sporadycznie przekracza poziom 7,5%

∗ OGTT – różnica między glikemią w drugiej godzinie a glikemią na czczo z reguły nie przekracza 4,6 mmol/l

∗ Wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy u rodziców może być ujemny, lub rodzice mogą być klasyfikowani jako „chorzy na cukrzycę typu 2” bez przewlekłych powikłań choroby

Diagnozę cukrzycy typu GCK-MODY (MODY2) należy też rozważyć w przypadku cukrzycy ciążowej zdominującą hiperglikemią na czczo i umiarkowanym wzrostem glikemii po posiłku lub w 2 godzinie testu OGGT

Podejrzenie GCK MODY (MODY 2)20-30% przypadków MODY – łagodny typ cukrzycy

∗ Dieta jest postepowanie z wyboru (zdrowe żywienie z wyłączeniem cukrów prostych)∗ Przewlekłe powikłania cukrzycy GCK MODY są bardzo rzadkie, a przebieg zwykle

łagodny

Defekt glukokinazy– podwyższenie progu percepcji hiperglikemii przez komórkę β

2018-06-05

26

Farmakogenetyka („dietetyka genetyczna”) u pacjentów z cukrzycą GCK MODY

Glukoza

Glukoza

Glikemia: 60% kalorii z węglowodanów

Glikemia: 25% kalorii z węglowodanów

Klupa T et al., Diabetologia Supl, 2010

Podstawowe fenotypy cukrzycy MODY

2018-06-05

27

Rubio-Cabezas O, Klupa T, Małecki MT, Eur J Clin, 2010

Podział cukrzycy monogenowej

Cukrzyca monogenowa

Dominuje defekt zdolności sekrecyjnych komórek β trzustki

Dominuje defekt w zakresie wrażliwości na insulinę

MODYCukrzyca

noworodkowaCukrzyca zależna od mutacji w

DNA mitochondrialnym

∗ 1-2% wszystkich przypadków cukrzycy∗ Matczyny sposób dziedziczenia, występuje u całego potomstwa

chorych kobiet∗ Charakteryzuje sie najczęściej łagodnym początkiem, występującym

srednio w 4. dekadzie życia∗ Najczęstsza mutacja w DNA mitochondrialnym, w genie tRNA leucyny

w pozycji 3243∗ Mechanizm związany z upośledzeniem wydzielania insulinyZaburzenia metabolizmu glukozy wynikają z progresywnego defektu wydzielania insuliny, powodowanego przez zmniejszoną produkcję ATP w komórkach β zawierających nieprawidłowe mitochondria

∗ Często towarzyszą upośledzenie słuchu lub głuchota

MIDD(mitochondrial diabetes with deafness)

2018-06-05

28

Rubio-Cabezas O, Klupa T, Małecki MT, Eur J Clin, 2010

Podział cukrzycy monogenowej

Cukrzyca monogenowa

Dominuje defekt zdolności sekrecyjnych komórek β trzustki

Dominuje defekt w zakresie wrażliwości na insulinę

MODYCukrzyca

noworodkowaCukrzyca zależna od mutacji w

DNA mitochondrialnym

2018-06-05

29

Monogenowe formy cukrzycy związanej z insulinoopornością

Syndrom Donohue – krasnoludkowatośćZespół Rabson–MendenhallaTypa A Insulinooporności

Zespół ciężkiej insulinooporności– mutacja w genie AKT2 kodującym kinazę serynowo-treoninową

Zespół nasilonej insulinooporności: cukrzyca, lipodystrofia, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, stłuszczenie wątroby

Rodzinna częściowa lipodystrofia

Wspólne cechy kliniczne rzadkich mutacji w genach laminy, receptora insuliny, PPARγ, AKT2(PKBβ):

∗ Oporność na insulinę

∗ Hiperinsulinemia

∗ Wczesny początek

∗ Nieprawidłowości rozkładu i ilości tkanki tłuszczowej

Monogenowe formy cukrzycy związane z opornością na insulinę

2018-06-05

30

∗ CFRD należy do innych specyficznych typów cukrzycy związanych z chorobami części zewnątrzwydzielniczej trzustki

∗ Występuje u ~20% nastolatków i 40-50% dorosłych z mukowiscydozą, stanowiąc najczęstsze schorzenie współistniejące

∗ Hiperglikemię początkowo obserwuje się zwykle w sytuacjach nasilających insulinooporność, tj. ostre i przewlekłe infekcje, terapia GKS, czy przyjmowanie dużych ilości węglowodanów

∗ Leczeniem z wyboru jest insulinoterpia

Cukrzyca u osób z mukowiscydozą (CFRD)

∗ Genetycznie uwarunkowane zaburzenie wydzielania przez gruczoły zewnatrzwydzielnicze, głównie w ukł. oddechowym i pokarmowym

∗ Upośledzony transport chloru i sodu

∗ Zmiany w układzie pokarmowym dotyczą głównie trzustki:

zastój soku trzustkowego → aktywacja enzymów proteolitycznych → stan zapalny → poszerzenie przewodów → włóknienie → niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki, po kilkunastu latach cukrzyca

Cukrzyca w ciąży może występować jako:

1. Cukrzyca przedciążowa PGDM (pregestational diabetesmellitus) — gdy w ciążę zachodzi kobieta chorująca już na cukrzycę (niezależnie od typu choroby)

2. Hiperglikemia po raz pierwszy rozpoznana w trakcie ciąży

4. Cukrzyca ciążowa GDM (gestational diabetes mellitus)

2018-06-05

31

∗ ciąża po 35. roku życia∗ w wywiadzie porody dzieci o dużej masie ciała (> 4000 g)∗ urodzenie noworodka z wadą rozwojową∗ zgony wewnątrzmaciczne w wywiadzie∗ nadciśnienie tętnicze∗ nadwaga lub otyłość∗ rodzinny wywiad w kierunku cukrzycy typu 2∗ rozpoznanie cukrzycy ciążowej w poprzednich ciążach∗ wielorództwo

Czynniki ryzyka hiperglikemii w ciąży

Wykrywanie cukrzycy u kobiet w ciąży

2018-06-05

32

— Cukrzyca w ciąży:• glikemia na czczo ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl)• lub glikemia w 2. godz. 75 g OGTT ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl),• lub glikemia przygodna ≥ 12,5 mmol/l (200 mg/dl) i towarzyszą jej objawy kliniczne hiperglikemii

— Cukrzyca ciążowa (GDM) — gdy spełnione jest przynajmniej jedno z kryteriów wymienionych w tabeli:

Hiperglikemia po raz pierwszy rozpoznana w trakcie ciąży powinna być klasyfikowana wg zaleceń WHO:

Po porodzie u większości kobiet stężenia glukozy ulegają normalizacji, jednak wszystkie kobiety powinny być poddane badaniu wkierunku obecności zaburzeń tolerancji glukozy, bowiem przebycie cukrzycy w ciąży jest czynnikiem ryzyka jawnej cukrzycy w dalszych latach życia. Zaleca się wykonanie 75 g OGTT 6–12 tygodni po porodzie, a potem oznaczanie glikemii na czczo co 2–3 lata. Przed planowaną kolejną ciążą należy wykonać test tolerancji glukozy (75 g OGTT).

∗ Wartości glikemii

∗ na czczo i przed posiłkami: 70–90 mg/dl (3,9– 5,0 mmol/l)

∗ maksymalna glikemia w 1. godzinie po rozpoczęciu posiłku: < 140 mg/dl (< 7,8 mmol/l)

∗ między godziną 2.00 a 4.00: > 70–90 mg/dl (> 3,9– –5,0 mmol/l)

∗ Wartość HbA1c u kobiet z cukrzycą przedciążową należy oznaczać co 6 tygodni i dążyć do wartości < 6,5 w I trymestrze, a w kolejnych trymestrach < 6,0%

∗ Rozkład makroskładników: 40-50% węglowodanów, 30% białka, 20-30% tłuszczów; zawartość węglowodanów powinna być mniejsza niż 180 g/dobę

∗ Średnie zapotrzebowanie energetyczne : 25-30 kcal/kg masy ciała (zmniejszone z 35)

Zalecenia PTD dotyczące cukrzycy u ciężarnych

2018-06-05

33

∗ Oznaczenia glikemii w celu wczesnego rozpoznania stanuprzedcukrzycowego/cukrzycy typu 2 powinny być prowadzone u osób po45. roku życia i u młodszych z nadwagą lub otyłością, u których występujeco najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka cukrzycy.

∗ U kobiet, u których wcześniej nie rozpoznano cukrzycy, między 24. a 28.tygodniem ciąży należy wykonać test doustnego obciążenia 75 g glukozy wcelu diagnostyki cukrzycy ciążowej.

∗ Rozpoznanie cukrzycy u dzieci w pierwszych 6 miesiącach życia wymagaprzeprowadzenia badań genetycznych w kierunku cukrzycy noworodkowej.

∗ U chorych na mukowiscydozę należy corocznie po 10. roku życia wykonywaćtest doustnego obciążenia glukozą w celu rozpoznania cukrzycy.

Najważniejsze rekomendacje dotyczące zasad rozpoznawania zaburzeń gospodarki

węglowodanowej

� Uzyskanie wartości docelowych w zakresie: glikemii, ciśnienia tętniczego, lipidogramu, masy ciała

� U osób w starszym wieku i w sytuacji współistnienia schorzeń towarzyszących, jeśli prognoza przeżycia nie osiąga 10lat, należy złagodzić kryteria wyrównania do stopnia, który nie pogarsza jakości życia pacjenta.

� Leczenie musi być dostosowane do pacjenta! (INDYWIDUALIZACJA)

Cele leczenia cukrzycy

2018-06-05

34

∗ Wieloczynnikowe leczenie cukrzycyA – A1c (kontrola glikemii)B – Blood pressure (kontrola ciśnienia)C – Cholesterol (normalizacja zaburzeń lipidowych)D – DietE – Exercise (Zdrowy i aktywny tryb życia)

∗ Cele terapeutyczne u pacjentów z cukrzycą ∗ Powikłania ostre∗ Powikłania przewlekłe∗ Powikłania inne - zmiany w obrębie skóry i tkanki podskórnej w miejscu

podawania leku

Skrócony alfabet diabetologiczny

� Lipohipertrofia w dwóch miejscach podawania insuliny.

� 55-letni mężczyzna z cukrzycą typu 1 trwająca 31 lat. Kombinacja NPH (Hagedorn) i szybko działającej insuliny doposiłkowej.

� Zmiana miejsca nakłucia, zmniejszenie średnicy igły, NPH zamieniono na analog glargine.

Lipohipertrofia, lipoatrofia – skórne powikłanie insulinoterapii

Stanley Landau, F.C.P.(S.A.) N Engl J Med 2012; 366:e9

2018-06-05

35

∗ Hipoglikemia polekowa

∗ Kwasica i śpiączka ketonowa

∗ Zespół hiperglikemiczno-hiperosmolarny (ZHH)

∗ Kwasica i śpiączka mleczanowa – nasilenie beztlenowej przemiany glukozy

Ostre powikłania cukrzycy

∗ Hipoglikemię rozpoznaje się przy obniżeniu stężenia glukozy we krwi poniżej 70 mg/dl (3,9 mmol/l), niezależnie od występowania objawów klinicznych, które u części osób, zwłaszcza chorujących od wielu lat na cukrzycę typu 1, mogą pojawiać się dopiero przy niższych wartościach glikemii.

Hipoglikemia

2018-06-05

36

Przyczyny∗ zbyt duża dawka leku hipoglikemizującego (insuliny lub pochodnej

sulfonylomocznika) w stosunku do podaży pokarmów i intensywności wysiłku fizycznego;

∗ upośledzenie fizjologicznych mechanizmów przeciwdziałających hipoglikemii;

∗ zmniejszona endogenna produkcja glukozy (np. po spożyciu alkoholu);

∗ zwiększona wrażliwość na działanie insuliny (np. po schudnięciu, późno po wysiłku fizycznym lub w związku z poprawą wyrównania cukrzycy).

Hipoglikemia

Hipoglikemia

Objawy:

∗ Ogólne – nudności, ból głowy

∗ Poty, kołatanie serca, drżenie, głód – spowodowane pobudzeniem współczulnego układu nerwowego (przy glikemii ~3,2 mmol/l [58 mg/dl])

∗ Splątanie, senność, trudności w mówieniu, zaburzenia koordynacji, nietypowe zachowania, zaburzenia widzenia, wędrujące parestezje, śpiączka – objawy neuroglikopenii (niedoboru glukozy w OUN) przy glikemii <3,0 mmol/l (55 mg/dl)

2018-06-05

37

∗ Ostry zespół zaburzeń przemiany węglowodanowej, tłuszczowej,białkowej oraz gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagikwasowo-zasadowej, powstających w wyniku nagłegoi znacznego niedoboru insuliny

∗ Wskutek niedoboru insuliny dochodzi do nadmiernegowytwarzania glukozy w wątrobie w wyniku glukoneogenezy oraznasilonej lipolizy z powstawaniem ciał ketonowych

∗ Czynniki wywołujące• przerwanie insulinoterapii lub nieprawidłowe jej stosowanie,• zakażenia,• ostre choroby sercowo-naczyniowe (zawał serca, udar mózgu),• opóźnione rozpoznanie cukrzycy typu 1,• zapalenie trzustki,• nadużywanie alkoholu,• ciąża

Kwasica i śpiączka ketonowa

Łagodna Umiarkowana Ciężka

glikemia w mmol/l (mg/dl) >13,9 (>250) >13,9 (>250) ≥22,2 (≥400)

pH krwi tętniczej 7,25–7,30 7,00–7,24 <7,0

stężenie wodorowęglanów w surowicy (mmol/l)

15–18 10–15 <10

ciała ketonowe w moczu i/lub w surowicy

obecne obecne obecne

luka anionowa (mmol/l)a

>10 >12 >12

zaburzenia świadomości chory przytomny chory przytomny, może być zdezorientowany

śpiączka

aObliczona wg wzoru, w którym stosuje się wartość zmierzoną, a nie skorygowaną stężenia sodu: stężenie w surowicy Na

+(mmol/l) – [Cl

–(mmol/l) + HCO3

–(mmol/l)].

Skutki :� hiperglikemia,� utrata glukozy z moczem,� diureza osmotyczna,� odwodnienie,� zaburzenia elektrolitowe (zwłaszcza hiperkaliemia, przy współistniejącym

wewnątrzkomórkowym niedoborze potasu) i kwasica metaboliczna

2018-06-05

38

Kwasica i śpiączka ketonowa

Objawy podmiotowe:

∗ nadmierne pragnienie,∗ suchość w jamie ustnej,∗ wielomocz,∗ osłabienie,∗ uczucie zmęczenia i senność,∗ zaburzenia świadomości aż do

śpiączki, ∗ zawroty i ból głowy, ∗ nudności i wymioty, ∗ ból brzucha, ∗ ból w klatce piersiowej

Objawy przedmiotowe:

∗ hipotensja, ∗ tachykardia, ∗ przyśpieszony i głęboki – Kussmaula∗ objawy odwodnienia (utrata masy

ciała, zmniejszenie napięcia skóry),∗ osłabienie odruchów ścięgnistych,∗ zapach acetonu z ust, ∗ zaczerwienienie twarzy, ∗ zmniejszenie napięcia gałek ocznych, ∗ zwiększone napięcie powłok brzucha

(jak w zapaleniu otrzewnej)

ZaburzenieGlukoza w surowicy[mg/dL]

Ciała ketonowe

w surowicy

pH krwi Osmolalnośćosocza

[mOsm/kg]

Mleczany w surowicy[mmol/L]

Kwasica ketonowa 300-1000 ++++ ↓ <320 2-3

Kwasica mleczanowa 100-200 0 ↓ N-300 ≥7

Śpiączka hiperosmolarna ZHH

500-2000 0/+ N 320-400 1-2

Hipoglikemia <55 0 N 285±6

Różnicowanie śpiączki cukrzycowej

Wartości prawidłowe: osmolalność osocza: 280-295 mOsm/kgmleczany w surowicy: 0,7-2,1 mmol/L

2018-06-05

39

Punkt odcięcia diagnostycznego glikemii

mikroangiopatiamakroangiopatia

Prediabetes Cukrzyca

� Ryzyko progresji do T2DM dla IFG i IGT jest zbliżone i w okresie liku lat jest ~ 100x większe niż w populacji ogólnej

� Ryzyko progresji do T2DM znacznie rośnie przy współistnieniu IFG i IGT

Crandall JP et al., Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008

Późne (przewlekłe) powikłania cukrzycy

Powikłania naczyniowe cukrzycy

∗ Mikroangiopatia

Nefropatia

Retinopatia

∗ Neuropatia ze stopą cukrzycową

∗ Makroangiopatia

Choroba wieńcowa

Udar mózgu

Miażdżyca naczyń obwodowych

Zapobieganie powikłaniom mikro- i makroangiopatycznym!

Mikro i makroangiopatia decydują o znacznie zwiększonej śmiertelności pacjentów z cukrzycą w stosunku do ich rówieśników bez cukrzycy oraz o upośledzeniu jakości życia chorych z cukrzycą!!

2018-06-05

40

� Kontrola glikemii � Poprawa insulinowrażliwości� Poprawa wydzielania insuliny endogennej lub substytucja insuliny� Opóźnienie naturalnej progresji cukrzycy typu 2� Zapobieganie przewlekłym powikłaniom cukrzycy w tym

chorobom serca i naczyń, redukcja śmiertelności

Cele leczenia cukrzycy typu 2

Obniżenie hiperglikemii w wieloczynnikowym leczeniu cukrzycy typu 2 (oprócz leczenia nadciśnienia, dyslipidemii, zmiany stylu życia, leczenia przeciwpłytkowego) ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu i hamowaniu postępu przewlekłych powikłań cukrzycy (makro- i mikronaczyniowych)

1. Skutecznie obniżającego hiperglikemię i redukującego znacząco HbA1C

2. Bezpiecznego w stosowaniu bez ryzyka hipoglikemii

3. Wpływającego na zmniejszenie masy ciała

4. Chroniącego komórki β trzustki

5. Wpływającego korzystnie na ryzyko powikłań CVD

Jakiego leku potrzebujemy w cukrzycy typu 2?

2018-06-05

41

Miejsca działania leków przeciwcukrzycowych

Zmodyf wg. Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999;1:S32–S40

Glukoza

Tkanka tłuszczowa

Jelito

Żołądek

Wątroba

Pochodne sulfonylomocznika

(gliklazyd, glimepiryd, glipizyd, glikwidon)

Metformina

Mięśnie

Trzustka

Insulina

Inhibitory α-glukozydazy(akarboza)

Agonista receptora jądrowego PPAR-γ

(pioglitazon)

Analogi GLP-1Inhibitory DPP-IV(gliptyny)

Inhibitory SGLT2(flozyny)

Algorytm postepowania w T2DM

na każdym etapie: modyfikacja stylu życia (redukcja masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej) + dieta

Metformina+ PSM/ lek inkretynowy**

/inhibitor SGLT-2/ pioglitazon

Metformina+insulina bazowa

Metformina +intensywna insulinoterapia

Krok 1 Krok 2 Krok 4Krok 3

Metformina + 2 leki o różnych mechanizmach działania (PSM lub lek inkretynowy lub akarboza, lub inhibitor SGLT-2, lub pioglitazon )

Metformina +insulina w 2 dawkach(bazowa lub mieszanki)

Metformina(PSM, gliptyna, inhibitor SGLT-2, pioglitazon)*

monoterapia doustna

* w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do metforminy* * agonista receptora GLP-1 lub gliptyna

insulinoterapia prosta insulinoterapia złożona

Jeżeli stosowana na danym etapie terapia przestaje być skuteczna, tzn. nie jest osiągana docelowa dla danego pacjenta wartość HbA1C należy przejść do kolejnego etapu – co 3-6 miesięcy!

2018-06-05

42

Lek Stopień redukcji HbA1c Masa ciała

Metformina ↓1-2 % ↓ lub ↔

Pochodne sulfonylomocznika ↓1-2 % ↑

Inhibitory alfa-glukozydazy ↓0,5-1,0 % ↔

Agoniści receptora GLP-1 ↓1-2,5 % ↓↓

Inhibitory DPP-4 ↓1-2 % ↔

Agoniści PPAR-γ ↓1-2 % ↑

Inhibitory SGLT-2 ↓1-2 % ↓

Wykaz leków stosowanych w terapii cukrzycy typu 2

Wykaz leków stosowanych w terapii T2DM

2018-06-05

43

∗ Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie∗ Hamowanie wchłaniania glukozy w jelicie∗ Zwiększenie tkankowego działania insuliny:

1)bezpośredni wpływ na transport glukozy dokomórek (GLUT4)

2) zwiększenie zużytkowania glukozy wtkankach

∗ Obniżenie stężenia insuliny∗ Korzystny wpływ na lipidy krwi,

układ krzepnięcia i fibrynolizy

Działanie inkretynopodobne:∗ Wzrost GLP 1 we krwi ∗ hamuje aktywność DPP-IV –

enzymu rozkładającego GLP 1∗ uczula komórki beta na GLP 1 – zmniejsza

„inkretynooporność”

MetforminaMetformina(Metformax, Siofor, Glucophage)Metformina XR (Glucophage XR)

∗ Zwiększenie wydzielania insuliny przez komórki β trzustki

∗ Poprawa insulinowrażliwości tkanek (w niewielkim stopniu)

∗ Wiążą się z podjednostką SURx kanału potasowy zależny od ATP w

wyniku czego dochodzi do zamknięcia kanału, depolaryzacji błony

komórkowej i wydzielania insuliny

∗ Działanie pozatrzustkowe – wątroba, tkanka tłuszczowa, mięśnie

(przyspieszenie translokacji GLUT-4, wzrost zużytkowania glukozy;

w tkance tłuszczowej stymulacja adiponektyny)

∗ Działanie plejotropowe (przeciwzakrzepowe, fibrynoloticzne,

zmiatacz wolnych rodników)

Sulfonylomoczniki- działanie

2018-06-05

44

∗ Hepatotoksyczność

∗ Hipoglikemia

∗ Leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia

∗ Zmiany skórne

∗ Interakcje: salicylany, leki przeciwzakrzepowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, fibraty, β-blokery,

alkohol

SULFONYLOMOCZNIKI – działanie uboczne

∗ α-glukozydazy to enzymy obecne w rąbku szczoteczkowym

komórek nabłonkowych jelit uczestniczące w rozpadzie

dwucukrów do glukozy i fruktozy

∗ Inhibitory powodują obniżenie glikemii poposiłkowej bez ryzyka hipoglikemii oraz wpływu na masę ciała

∗ Nie powoduje przyrostu wagi ciała

∗ Poprawiają insulinowrażliwość

∗ Obniżenie TG w osoczu

∗ Powolne wdrażanie zmniejsza ryzyko objawów ubocznych z przewodu pokarmowego

Inhibitory α-glukozydazy – akarboza

(Glucobay, Miglitol)

2018-06-05

45

∗ GLP-1 i analogi

∗ Inhibitory DPP-4

↑ sekrecja i synteza insuliny

↓ sekrecja glukagonu

↓opróżnianie żołądka

↓ apetyt

↑insulinowrażliwość

Leki stymulujące wydzielanie insuliny nie należące do SU

∗ Jednym z czynników stymulujących wydzielanie insuliny przez komórkę beta trzustki są hormony przewodu pokarmowego-GLP-1 i GIP

∗ Glukoza podana doustnie powoduje większą sekrecję insuliny niż równoważna dawka glukozy podana dożylnie co wskazuje na obecność czynników w przewodzie pokarmowym, które stymulują wydzielanie insuliny. Efekt ten znany jest jako EFEKT INKRETYNOWY

∗ Hormony inkretynowe GLP-1 wydzielane są przez komórki L jelita cienkiego i okrężnicy GIP poprzez komórki K zlokalizowane w dwunastnicy i jelicie czczym. W cukrzycy typu 2 obniżone wydzielanie GLP-1, osłabienie efektu inkretynowego

Hormony inkretynowe

GLP – 1 glukagonopodobny peptyd-1GIP glukozozależny peptyd insulinotropowy

W warunkach podstawowych (na czczo) hormony te nie wpływają na wydzielanie

insuliny

2018-06-05

46

Efekt inkretynowy wzmacnia odpowiedź komórek βpo doustnym podaniu glukozy

� Efekt inkretynowy został wykazany przez wzrost stężenia peptydu C po doustnym obciążeniu glukozą

Glu

koza

w o

socz

u kr

wi

żyln

ej(m

mol

/L†)

Czas (min)

Pep

tyd

C(m

mol

/L)

10.0

5.0

0 0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Czas (min)01 60 120 18002

Glukoza p.o.

Glukoza i.v.

**

*

*

**

*

Mean ± SE; n=6; *P≤0.05; 01 and 02 = -10 and -5 min, respectively, before glucose infusion.

01 60 120 18002

2.5

7.5

†To convert mmol/L of glucose to mg/dL, multiply by 18. Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

Efekt inkretynowy

Odpowiedź po doustnym obciążeniu glukozą w dawce 50 g i dożylna infuzja mierzona u 8 zdrowych ochotników

Inkretyny odgrywają kluczowa rolę w regulacji poposiłkowej glikemii

Adapted from: Ludwig DS. JAMA. 2002;287:2414-23. Dunning BE, Gerich JE. Endo Rev. 2007;28:253-83.

Wątrobowa produkcja glukozy

Wątroba

Glikogeneza

Glukoneogeneza

Wolne kwasy

tłuszczowe

Lipogeneza

Lipoliza Tkanka tłuszczowa

Mięśnie szkieletowe

Wychwyt i magazynowanie glukozy

Przewód pokarmowy

Inkretyny

Absorbcja

pożywienia

Glukozawe krwi

Trzustka

Insulina

Glukagon

Opróżnianie żołądkaProliferacja komórek β

Apoptoza komórek β

Wrażliwość na insulinęMózg

Poczucie sytościdz. neuroprotekcyjne

2018-06-05

47

› Produkowany przez komórki L jelita

› Stymuluje zależne od glukozy wydzielanie insuliny

› Zmniejsza wątrobową produkcję glukozy poprzez hamowanie wydzielania glukagonu na drodze zależnej od glukozy

› Spowalnia opróżnianie żołądkowe; przyczynia się do redukcji przyjmowania pokarmu i masy ciała

› Wzmacnia proliferację komórek β i długość ich życia w modelach zwierzęcych i izolowanych hodowlach ludzkich wysp trzustkowych 2,3

› Okres połowicznego rozpadu: 2–4 minut

› Nie zaleca się agonistów receptora GLP-1 u chorych z nie swoistym zapaleniem jelita grubego lub gastraparezą

Peptyd glukagonopodobny (GLP-1)

1. Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65. 3. Holst JJ, et al. Mol Cell Endocrin. 2009;297:127-36.

Inkretyny w homeostazie glukozy

Adapted from: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

Uwalnianie inkretyn GLP-1 i GIP

� glikemii na czczo i po posiłku

Przyjmowanie pokarmów

� Glukagon(GLP-1)

�

wątrobowej produkcji glukozy

przewód

pokarmowy

Enzym DPP-4

NieaktywnyGLP-1

X

� Insulina(GLP-1 and GIP)

Zależne od glukozy

Zależne od glukozy

Pancreas

NieaktywnyGIP

Kom. βKom. α

� wychwytu glukozy przez

tkanki obwodowe

Analogi GLP-1

Inhibitory DPP-4

2018-06-05

48

Saksagliptyna dołączona do wcześniejszej terapii metforminą102 tyg: średnia zmiana HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych

BMS/AZ Highly Confidential - For training purposes only- Not be copied, circulated or used in any context before approval from BMS and before the Marketing Authorization for Saxagliptin has been granted

Ravichandran S, et al. Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1):S60 [Abstrakt].

Wyjściowe HbA1c: 8.0 - 8.1%

Czas trwania cukrzycy: 6.3 - 6.7 lat

0.0

-0.4

-0.2

0.4

0.2

-0.6

Śred

nia

zmia

na H

bA1c

(%) ∆

w s

tosu

nku

do w

arto

ści

wyj

scio

wyc

h�

SE

BL 4 8 2012 30 37 50 63 76 89 102Tygodnie

Pacjenci:SAKSA 2.5 mg + METSAKSA 5 mg + METSAKSA 10 mg + METPBO + MET

192191181179

152146140111

11711612472

1059911160

21253215

96899352

79708033

67586825

SAKSA 10 mg + MET

SAKSA 5 mg + MET

SAKSA 2.5 mg + MET

PBO + MET

Szczególnie korzystne wydaje się polaczenie inhibitorów DPP-IV z metforminą gdyż stymulowanie wydzielania GLP-1 przez metforminęprzy jednoczesnym hamowaniu DPP-IV przez inhibitory DPP-IV daje efekt synergistyczny

SAKSA: Saksagliptyna; MET: Metformina; PBO: Placebo

Celem leczenia cukrzycy typu 1 jest dobra kontrola metaboliczna z utrzymywaniem w granicach normy stężenia glukozy we krwi, wartości HbA1c (< 6,5%), ciśnienia tętniczego, gospodarki lipidowej i masy ciała, przy równoczesnym unikaniu hipoglikemii

Leczenie cukrzycy T1DM

∗ Insulinoterapia u chorych na cukrzycę typu 1 jest jedynym sposobem leczenia (przy zastosowaniu wielokrotnych wstrzyknięć lub ciągłego podskórnego wlewu insuliny

∗ Tylko taki sposób postępowania może zapobiec występowaniu ostrych i przewlekłych powikłań oraz umożliwić prowadzenie normalnego, aktywnego życia rodzinnego, zawodowego i społecznego

2018-06-05

49

IIT najlepiej imituje fizjologiczny rytm wydzielania insuliny

Może być realizowana za pomocą :1. Wielokrotnych (≥3) w ciągu dobyiniekcji podskórnych (s.c.) insuliny

za pomocą wstrzykiwaczy typu pen(multiple daily injections – MDI)

� W tej terapii wykorzystuje sięzwykle 2 rodzaje insulin:

insulinę krótko działającą posiłkową (prandialną) oraz o przedłużonym działaniu – insulinę bazową

Metoda intensywnej insulinoterapii – IIT

2. Ciągłego 24-godzinnego podskórnego wlewu insuliny

(continous subcutaneous insulin infusion – CSII) za pomocą osobistej pompy insulinowej (OPI)

� Przy stosowaniu CSII używany jest jeden rodzaj insuliny krótko działającej (zwykle analog szybko działający) podawany we wlewie podstawowym (bazie) oraz w bolusach posiłkowych

Metoda intensywnej insulinoterapii – IIT

2018-06-05

50

Preparaty InsulinCzas od momentu wstrzyknięcia insuliny

Rodzaj insuliny Początek działania

Szczyt działania Długość działania

Analogi szybkodziałające

Lys-Pro (Humalog)

Aspart (NovoRapid)

Glulizyna (Apidra)

10 min 40-60 min 3-5 h

Insuliny krótkodziałające

Actrapid HM, Gensulin R, Humulin R

30 min 1-3 h 6-8 h

Szybkodziałające analogi insuliny wchłaniane są do krwi w ciągu kilku minut, dlatego ważne jest aby podawać je 5-10 minut przed jedzeniem. Podaje się je przy posiłkach, ale służą także do korekty, czyli do doraźnego obniżania wysokich poziomów cukru.

Preparaty insulin - insulina bazowa

Czas od momentu wstrzyknięcia insuliny

Rodzaj insuliny Początek działania

Szczyt działania

Długość działania

Długodziałające

Glargina (Lantus)

Detemir (Levemir)

1h

2h

Bez szczytu

6-8 h

24 h

24 h

NPH: Humulin N, Gensulin N, InsulatardHM, Insuman Basal, Polhumin N

1,5h 4-12h 16-18h

2018-06-05

51

Analog szybkodziałający

Osobiste pompy insulinoweCiągła podskórna infuzja insuliny(CSII – continous subcutaneous insulin infusion)– aktualnie pozwala na najbardziej fizjologiczne dawkowanie insuliny

Dawka podstawowa

+ bolus

System ciągłego monitorowania glikemii (CGMS – continous glucose monitoring system)

MiniMed® REAL-TIMEMiniMed® Paradigm™

MiniMed® Veo™ - funkcja low suspendMiniMed 640G

A Pompa insulinowaB KaniulaC Sensor – ciągłe monitorowanie glikemiiD Nadajnik MiniLink™ (RF)

+ system SMARTGUARD™

2018-06-05

52

Systemy skanujące (FGM, flash glucose monitoring

System ciągłego monitorowania glikemii CFM

2018-06-05

53

∗ MiniMed670G – Hybrydowa sztuczna trzustka firmy Medtronic dopuszczona do użytku przez FDA w 2016

Sztuczna trzustka

∗ Zależnie od poziomu cukru we krwi system automatycznie oblicza potrzebną dawkę bazowej insuliny i samoistnie ją podaje

∗ W momencie wykrycia spadku cukru we krwi system odcina dopływ insuliny, zanim jeszcze hipoglikemia nastąpi.

∗ System wykorzystuje inteligentny sensor Enlite 3 CGM, który monitoruje glikemię 24 godziny na dobę, odczyty następują co 5 minut

Przeszczepy wysp trzustkowych

Shapiro AM, Pokrywczynska M, Ricordi. Clinical pancreatic islet transplantation. Nat Rev Endrocinol 2016 Nov 11.

2018-06-05

54

Zasady kwalifikacji do zabiegów z zakresu chirurgii metabolicznej

1. Zabieg z zakresu chirurgii metabolicznej należy rozważyć u każdego chorego na cukrzycę typu 2 ze wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mass index) > 35 kg/m2, zwłaszcza przy współistnieniu dodatkowych schorzeń towarzyszących, na przykład nadciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych, szczególnie, gdy cukrzyca typu 2 i otyłość słabo poddają się terapii farmakologicznej i behawioralnej

2. Kwalifikację do zabiegu z zakresu chirurgii metabolicznej rekomenduje się u każdego chorego z BMI > 40 kg/m2 i cukrzycą typu 2

3. Do zabiegów z zakresu chirurgii metabolicznej u osób chorujących na cukrzycę typu 2 kwalifikuje się pacjentów pomiędzy 18. a 65. rokiem życia. Górna granica wieku może być w uzasadnionych przypadkach przesunięta do 70. roku życia, o ile indywidualnie rozpatrzone ryzyko zabiegu operacyjnego jest mniejsze niż potencjalnie możliwe do osiągnięcia korzyści z wykonanej operacji.

4. Kwalifikacja do zabiegu bariatrycznego powinna być dokonywana przez wielodyscyplinarny zespół specjalistów lekarzy, w tym diabetolog, chirurg, kardiolog, pulmonolog, psycholog lub psychiatra, anestezjolog i dietetyk

5. Choć wyniki niektórych badań klinicznych z randomizacją dowodzą skuteczności chirurgicznych metod leczenia cukrzycy typu 2 u osób z BMI 30–35 kg/m2, nie ma obecnie podstaw do rekomendowania wykonywania zabiegów z zakresu chirurgii metabolicznej u osób z wartościami BMI w tym przedziale

Chirurgia metaboliczna

Bariatric surgery vs medical treatment∗ Surgery is more effective than medical treatment for the long-term

control of obese patients with type 2 diabetes and should be considered in the treatment algorithm of this disease

Mingrone G et al. Bariatric–metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial. Lancet 2015, Vol. 386, No. 9997, p964–973

Roux-en-Y gastric bypass – wyłączenie żołądkowe

Biliopancreatic diversion– wyłączenie żółciowo-trzustkowego