Embed Size (px)
Citation preview
Opas lääkärille XALKORI-hoidon hallintaan
ALK-positiivisen NSCLC:n hoidossaTiedot päivitetty elokuussa 2014
XALKORI
2 3
XALKORI-valmistetta määräävän lääkärin tulee tutustua:
tähän XALKORI-hoidon hallintaa käsittelevään oppaaseen ja XALKORIn valmisteyhteenvetoon
sekä
XALKORI-hoitoa saavan potilaan oppaaseen ja potilaskorttiin.
XALKORI-hoitoa saavalle potilaalle tulee antaa potilaan opas ja sen mukana toimitettava potilaskortti jokaisen reseptin yhteydessä, ja näiden merkityksestä ja käytöstä tulee informoida potilasta.
Potilaan oppaassa annetaan ohjeita ja neuvoja XALKORI-hoidon toteutukseen sekä yleisimpien haittavai-kutusten omatoimiseen ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Oppaassa kerrotaan myös vakavampia haittavaiku-tuksia ennakoivista oireista, joita potilaan tulee erityisesti seurata hoidon aikana. Potilaan oppaassa on myös hoitopäiväkirja, jonka avulla potilas voi seurata vointiaan. Hoitopäiväkirjaan potilas voi kirjata ylös mahdollisesti kokemiaan oireita tai tuntemuksia sekä mieleen nousseita kysymyksiä.
Potilaskorttiin merkitään potilaan nimi, XALKORI-hoidon aloituspäivämäärä sekä hoitavan yksikön yhteystiedot. Potilasta tulee kehottaa täyttämään potilaskortin tiedot sekä pitämään kortti mukanaan aina, kun hän käy muun kuin hoitavan lääkärin vastaanotolla. Näin potilaalle aloitettu XALKORI-hoito tulee myös muun kuin hoitavan lääkärin tietoon.
Johdanto ......................................................................................................................................3Käyttöaihe...................................................................................................................................4Vaikutuskohde ...........................................................................................................................4Vaikutusmekanismi ..................................................................................................................5Annostus .....................................................................................................................................6 Haittavaikutukset ......................................................................................................................8Haittavaikutusten hallinta ..................................................................................................... 10
Näköhäiriöt ..................................................................................................................................10Ruoansulatuselimistön haittavaikutukset ...........................................................................11Muutokset maksan toimintakokeissa..................................................................................12Turvotukset..................................................................................................................................13Hematologiset haittavaikutukset ..........................................................................................14Hermostoperäiset oireet .........................................................................................................15Bradykardia ..................................................................................................................................15QT-ajan piteneminen ................................................................................................................17Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti ........................................................19Munuaiskysta .............................................................................................................................19
Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa ............................................ 20Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset ..............................................................................20Farmakokineettiset yhteisvaikutukset ................................................................................20
XALKORI-materiaalien lisätilaukset: Pfizer Oy, Tietokuja 4, 00330 Helsinki, puh. (09) 430 040.
JohdantoSisältö
Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haitta vaiku-tuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveyden-huollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista Fimeaan:
www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, 00034 Fimea
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
4 5
XALKORI (kritsotinibi) on tarkoitettu aikuisille aiemmin hoidetun edenneen ei-pienisoluisen keuhko-syövän (NSCLC) hoitoon, kun kasvain on positiivinen anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) suhteen.i
Arvioitaessa potilaiden sopivuutta XALKORI-hoitoon kasvaimesta on tehtävä ALK-määritys validoidulla ja luotettavalla menetelmällä.
i Euroopan lääkevirasto (EMA) on myöntänyt XALKORI-valmisteelle ehdollisen myyntiluvan. EMA arvioi vähintään joka vuosi XALKORIa koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa valmisteyhteenvetoa päivitetään. EML4 = engl. echinoderm microtubule-associated protein-like 4; EGFR = epidermaalisen kasvutekijän reseptori; KRAS = engl. Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014 Curran MP. Crizotinib in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Drugs 2012;72:99-107 Ou S-H. Crizotinib: a drug that crystallizes a unique molecular subset of non-small cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2012;12:151–162 Soda M et al. Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small cell lung cancer. Nature 2007;448:561-566.
Käyttöaihe
VaikutuskohdeXALKORIn vaikutus kohdistuu anaplastiseen lymfoomakinaasiin (ALK), joka on aktivoitunut 2–7 %:ssa ei-pienisoluisista keuhkosyövistä.
ALK-positiivisuus on liitetty erityisesti keuhkojen adenokarsinoomaan. Terve keuhkokudos ei ilmennä ALK-geeniä.
Keuhkosyövässä ALK:n aktivaation taustalla on ALK-fuusiogeeni, joka johtaa jatkuvasti aktiivisen ALK-kinaasiosan sisältävän fuusioproteiinin muodostumiseen. ALK-geenille on kuvattu useampia fuusiopartnereita, joista EML4-geeni on yleisin.
Keuhkosyöpä ei pääsääntöisesti ilmennä ALK-fuusiogeeniä samanaikaisesti EGFR- tai KRAS-mutaati-oiden kanssa.
ALK-fuusiogeeni voidaan määrittää kasvainnäytteestä fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) -menetel-mällä (nk. break apart FISH). Saatavilla on myös immunohistokemiallinen menetelmä ALK-positiivisuuden osoittamiseen.
Kuva on mukailtu mainituista lähteistä.
ALK- ja EML4-geenien fuusio johtaa ALK-kinaasin jatkuvaan aktivaatioon
Ligandia sitova osa(solunulkoinen tila)
Solukalvoalue
Kinaasiaktiivisuus(solunsisäinen tila)
EML4:n multimerisaatioalue(välittää proteiinien yhteenliittymistä)
Kromosomi 2:n lyhyt käsivarsi
INVERSIOALK-kinaasiosa
EML4:n multimerisaatioalue(välittää proteiinien yhteenliittymistä)
Normaali ALK-reseptori
Normaali EML4-proteiini
EML4-ALK-fuusioproteiini
XALKORI (kritsotinibi) on selektiivinen, pienimolekyylinen ALK-inhibiittori. XALKORI estää myös hepatosyyttikasvutekijän reseptorityrosiinikinaasia (c-Met).
XALKORI estää annosriippuvaisesti ALK:n fosforylaatiota, ja siten ALK-positiivisen ei-pienisoluisen syöpäsolun sisäisten kasvua edistävien viestintäreittien aktivaatiota. Viestintäreiteistä keskeisimmät ovat PI3K/Akt- ja Ras/ERK-reitit.
ALK-inhibitio johtaa ALK-fuusiogeeniä ilmentävien keuhkosyöpäsolujen kasvun ja jakautumisen estymiseen ja solujen apoptoosiin (ohjelmoitu solukuolema).
Vaikutusmekanismi
Kuva on mukailtu mainituista lähteistä.
SOLUNULKOINEN TILA
PI3K
AktMAPK
RafRaf
RasPLC
STAT
Solun kasvu ja jakautuminen,apoptoosin esto
SOLUNULKOINEN TILA
Solun kasvu ja jakautuminenestyy, apoptoosi
PI3K
AktMAPK
RafRaf
RasPLC
STAT
P
P
XALKORI
XALKORI estää ALK-fuusioproteiinin toiminnan ALK-positiivisessa solussa
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014 Ou S-H. Crizotinib: a drug that crystallizes a unique molecular subset of non-small cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2012;12:151–162.
6 7
Ei-pienisoluisen keuhkosyövän ALK-positiivisuus tulee osoittaa ennen XALKORI-hoidon aloittamista.
XALKORI-kapseleita (kovat kapselit) on saatavana kahtena vahvuutena: 200 mg ja 250 mg.
Suositeltu annostus on 250 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa yhtäjaksoisesti. Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattaa edellyttää annostelun keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä ensin 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa ja edelleen 250 mg:aan kerran vuorokaudessa.
eGFR = laskennallinen glomerulussuodosnopeus i Kritsotinibin plasmapitoisuus voi suurentua vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 30 ml/min) sairastavilla potilailla, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä, XALKORIn annostusohje on 250 mg kerran vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, jonka jälkeen annostusta voidaan nostaa yksilöllisin perustein 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa.i
Annostus
Suositeltu aloitusannostus (500 mg/vrk)
- 1 annostaso (400 mg/vrk)
- 2 annostaso (250 mg/vrk)
XALKORI-kapseleiden annostus
200 mgaamulla
250 mgaamulla
250 mgillalla
200 mgillalla
250 mgvuorokaudessa
Kuvan kapselit eivät ole luonnollisessa koossa, eikä niiden väri vastaa täysin luonnollista tilannetta. Ks. tarkemmat ohjeet XALKORI-hoidon antotavasta ja annostuksen muuttamisesta valmisteyhteenvedosta sekä tämän dokumentin kohdasta Haittavaikutusten hallinta.
Potilasta on hyvä informoida seuraavista asioista (mainitaan myös XALKORI-hoitoa saavan potilaan oppaassa)
XALKORI-kapselit tulee niellä kokonaisina mieluiten veden kanssa. Kapselit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.
Jos XALKORI-kapseli jää ottamatta, potilaan tulisi ottaa se heti, kun hän huomaa annoksen unohtuneen. Potilaan ei kuitenkaan tule ottaa unohtunutta annosta, jos seuraavan annoksen ottamisajankohtaan on alle 6 tuntia. Kahta annosta ei tule ottaa samanaikaisesti yhden unohtu-neen annoksen korvaamiseksi.
Greippihedelmiä ja greippimehua tulee välttää XALKORI-hoidon aikana, koska ne saattavat suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa (haittavaikutusten riski voi lisääntyä). Mäkikuismaa tulee välttää, koska se voi pienentää kritsotinibin pitoisuutta plasmassa (teho voi heikentyä).
Autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta, koska XALKORI-hoidon aikana potilaalla saattaa esiintyä näköhäiriöitä, väsymystä tai oireista bradykardiaa, joka voi aiheuttaa esim. heitehuimausta, hypotensiota tai pyörtymistä.
Muuta XALKORI-hoidossa huomioitavaa
XALKORI-hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpä lääkkeiden käyttöön.
XALKORIa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, sitä tulee käyttää varoen. XALKORIa ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.
XALKORIn aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista lievän tai kohtalaisen munuaisten vajaa-toiminnan vuoksi. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 30 ml/min) sairastavilla potilaillai XALKORIn annostusohje on 250 mg kerran vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, jonka jälkeen annostusta voidaan nostaa yksilöllisin perustein 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa.
Iäkkäiden potilaiden (≥ 65 vuotiaat) hoidossa ei ole havaittu eroa XALKORIn turvallisuudessa tai tehossa nuorempiin potilaisiin verrattuna.
Kritsotinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5-entsyymien välityksellä, mikä tulee huomioida mahdollisissa yhteisvaikutuksissa muiden lääkeaineiden kanssa (ks. tarkemmin kohdasta Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa).
i Potilailla, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
8 9
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
XALKORI-hoitoon liittyviä yleisimpiä minkä tahansa asteen haittavaikutuksia (≥ 25 %) ovat näköhäiriöt, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, ummetus, turvotus, transaminaasien nousu ja väsymys.
Mahdollisia vakavimpia haittavaikutuksia ovat maksatoksisuus, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti, neutropenia ja QT-ajan piteneminen.
Tiedot perustuvat edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden altistukseen XALKORI-hoidolle kolmessa kliinisessä tutkimuksessa (n = 1255), joissa XALKORIa annettiin monoterapiana aloitusannoksella 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.
Viereisen sivun taulukossa esitetään XALKORI-hoidon raportoidut haittavaikutukset satunnaistetusta vaiheen 3 tutkimuksesta.
Yleisimmin annostelun tilapäiseen keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat transaminaasien nousu (8 %), neutropenia (8 %), pahoinvointi (5 %) ja oksentelu (3 %).
Yleisimmin annoksen pienentämiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat transaminaasien nousu (8 %), EKG:ssä todettu pidentynyt QT-aika (3 %) ja neutropenia (2 %).
Yleisimpiä hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat ILD (2 %) ja transami-naasien nousu (1 %). Kaiken kaikkiaan tutkijan arvion mukaan hoitoon liittyneet haitta tapahtumat johtivat 11 potilaan (6 %) hoidon pysyvään lopettamiseen.
Haittavaikutukset
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
ElinjärjestelmäHyvin yleinen, ≥ 1/10
Yleinen ≥ 1/100, < 1/10
Melko harvinainen ≥ 1/1000, < 1/100
Veri ja imukudos Neutropeniaa (27 %) Anemiab (17 %)
Leukopenia (9 %)
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Heikentynyt ruokahalu (27 %)
Hypofosfatemia (3 %)
Hermosto Makuaistin häiriöt (26 %) Neuropatiac (19 %)
Silmät Näköhäiriöt e (60 %)
Sydän Heitehuimausd (22 %) EKG:ssä todettu piden-tynyt QT-aika (5 %) Bradykardiaf (5 %)Synkopee (3 %)
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Interstitiaalinen keuhkosairausg (4 %)
Ruoansulatuselimistö Ripuli (60 %) Pahoinvointi (55 %)Oksentelu (47 %)Ummetus (42 %)
Dyspepsia (8 %) Maha-suolikanavan perforaatio (1 %)
Maksa ja sappi Transaminaasien nousuh (38 %)
Kohonnut veren alkalisen fosfataasin pitoisuus (8 %)
Maksan vajaatoiminta (1 %)
Iho ja ihonalainen kudos Ihottuma (9 %)
Munuaiset ja virtsatiet Munuaiskystai (4 %)
Yleisoireet ja antopai-kassa todettavat haitat
Turvotusj (31 %) Väsymys (27 %)
* Tutkimuspotilailla oli todettu edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, johon he olivat saaneet yhtä aiempaa platinapohjaista solunsalpaajahoitoa.
Sisältää seuraavia päätermejä koskevat raportit: a Neutropenia (kuumeinen neutropenia, neutropenia, pienentynyt neutrofiilimäärä) b Anemia (anemia, hemoglobiinin lasku) c Neuropatia (tuntohäiriö, kävelyhäiriö, heikentynyt tunto, lihasheikkous, neuralgia, raajojen neuropatia, parestesia, raajojen sensorinen neuropatia, polyneuropatia, kirvelevä tunne iholla) d Heitehuimaus (tasapainohäiriö, heitehuimaus, asentohuimaus) e Näköhäiriöt (kahtena näkeminen, valonarkuus, valonvälähdysten näkeminen, näön hämärtyminen, näöntarkkuuden heikkeneminen, näkökyvyn heikkeneminen, lasiaiskellujat) f Bradykardia (bradykardia, sinusbradykardia) g Interstitiaalinen keuhkosairaus (aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, interstitiaalinen keuhkosairaus, pneumoniitti) h Transaminaasien nousu (kohonnut ALAT-arvo, kohonnut ASAT-arvo, kohonnut glutamyylitransferaasiarvo [GT], maksan toiminnan poikkeavuudet, transaminaasien nousu) i Munuaiskysta (munuaiskysta) j Turvotus (kasvojen turvotus, yleinen turvotus, paikallinen turvotus, paikallisesti rajoittunut turvotus, turvotus, raajojen turvotus, periorbitaalinen turvotus)
ALAT = alaniiniaminotransferaasi, ASAT = aspartaattiaminotransferaasi
XALKORI-hoidon raportoidut haittavaikutukset satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (n = 172)*
10 11
Näköhäiriöt
Näköhäiriöt ovat hyvin yleisesti XALKORI-hoidon aikana raportoituja haittavaikutuksia. Hoidon yhtey-dessä havaittuja tai vaikeutuneita näköhäiriöitä (ml. kaikki syy-yhteydet) esiintyi 60 %:lla potilaista satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa ja 55 %:lla ja 66 %:lla potilaista kahdessa yksihaaraisessa kliinisessä tutkimuksessa.
Näköhäiriöt ilmenivät useimmiten näkökyvyn heikkenemisenä, valonvälähdysten näkemisenä, näön hämärtymisenä ja liikkuvina rihmoina tai pilkkuina näkökentässä (nk. lasiaiskellujina). Myös kahtena näkemistä esiintyi.
Näköhäiriöt ilmaantuivat tyypillisesti ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.
Näköhäiriöt olivat lähes yksinomaan vaikeusasteeltaan lieviä (96 %:lla potilaista).
Yksittäisten potilaiden annostus keskeytettiin tilapäisesti tai annostusta pienennettiin näkö-häiriöiden vuoksi.
Näköhäiriöt eivät johtaneet XALKORI-hoidon pysyvään lopettamiseen.
Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa potilaat raportoivat näköhäiriöitä esiintyneen 4–7 päivänä viikossa. Näköhäiriöt olivat nopeasti ohimeneviä (kesto enintään 1 min) ja niillä oli lievä vaikutus tai ei lainkaan vaikutusta päivittäisiin toimintoihin.
Kerro potilaalle näköhäiriöiden riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia.
Jos potilaalle kehittyy näköhäiriöitä, kehota häntä olemaan erityisen varovainen autoa ajaessa tai koneita käyttäessä.
Silmien tutkimista (esim. näöntarkkuus-, silmänpohja- ja biomikroskooppitutkimukset) tulee harkita, jos potilaan näköhäiriöt
pitkittyvät tai niiden vaikeusaste pahenee.
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
Haittavaikutusten hallinta Ruoansulatuselimistön haittavaikutukset
Pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja ummetus ovat hyvin yleisesti XALKORI-hoidon aikana raportoituja ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia.
Kliinisissä tutkimuksissa nämä haittavaikutukset olivat pääasiassa vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.
Pahoinvointi ja oksentelu ilmaantuivat pian hoidon aloituksen jälkeen (mediaani 2–3 vrk hoidon aloituksesta), ja niiden esiintyvyys tyypillisesti väheni 3–4 viikon kuluttua.
Maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia on raportoitu melko harvinaisena haittavaikutuksena. Osan XALKORIn markkinoille tulon jälkeen raportoiduista perforaatiotapahtumista tiedetään johtaneen potilaan kuolemaan.
Pahoinvoinnin ja oksentelun oireenmukaiseen hoitoon tulisi sisältyä pahoinvointia vähentävä lääkitys.i
Ripulin ja ummetuksen oireenmukaiseen hoitoon tulisi sisältyä tavanomainen ripulilääke tai vastaavasti laksatiivi.
Ripulin ja oksentelun yhteydessä potilasta on kehotettava huolehtimaan riittävästä oraalisesta nesteen saannista.
XALKORIa tulee käyttää varoen, jos potilaalla on suurentunut riski saada maha- suolikanavan perforaatio (esim. aiempi divertikuliitti, maha-suolikanavan
metastaaseja tai perforaation riskiä lisäävä jokin muu samanaikainen lääkitys).
Kerro potilaalle ensimmäisistä maha-suolikanavan perforaatioon viittaavista oireista, ja neuvo häntä hakeutumaan nopeasti lääkäriin, jos näitä oireita esiintyy.
Jos potilaalle kehittyy maha-suolikanavan perforaatio, lopeta XALKORI-hoito välittömästi.
i Annettaessa XALKORIa samanaikaisesti 5-HT3-reseptorien salpaajien (nk. setronit) kanssa tulee noudattaa varovaisuutta (ks. tarkemmin valmisteyhteenvedosta ja tämän dokumentin kohdasta QT-ajan piteneminen).
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
12 13
Muutokset maksan toimintakokeissa
Maksan transaminaasien nousu kaikki vaikeusasteet mukaan lukien on yksi yleisimmistä XALKORI- hoitoon liitetyistä haittavaikutuksista.
Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa transaminaasien nousua raportoitiin 38 %:lla potilaista.
Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin 17 %:lla potilaista satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa ja 7 %:lla ja 8 %:lla potilaista kahdessa yksihaaraisessa kliinisessä tutkimuksessa.
Transaminaasiarvojen nousu tapahtui yleensä 2 ensimmäisen hoitokuukauden aikana.
Vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavat arvot korjaantuivat yleensä annostelun tilapäisen keskeyttämisen jälkeen.
Maksan transaminaasien nousu johti XALKORI-hoidon pysyvään lopettamiseen melko harvoin (≤ 1 % potilaista).
Samanaikaista ALAT-arvon nousua yli 3 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ja bilirubiinin nousua yli 2 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ilman alkalisen fosfataasin nousua on havaittu kliinisissä tutkimuksissa < 1 %:lla potilaista.
Lääkkeen aiheuttamaa kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa XALKORI-hoidon aikana < 1 %:lla potilaista.
Kerro potilaalle maksatoksisuuden riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia.
Potilasta tulee seurata maksatoksisuuden varalta. Maksan toimintakokeet, mukaan lukien ALAT, ASAT ja bilirubiini,
tulee määrittää kerran viikossa kahden ensimmäisen hoitokuukauden ajan, sitten kuukausittain tai useammin, jos arvot
kohoavat vaikeusasteelle ≥ 2.
XALKORIa tulee käyttää varoen, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. XALKORIa ei tule antaa vaikeaa
maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014 Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, http://www.cancer.gov/
Turvotukset
Turvotusta raportoitiin satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 31 %:lla potilaista.
Turvotusten on raportoitu esiintyvän pääasiassa vaikeusasteeltaan lievinä tai keskivaikeina, ja niiden on raportoitu ilmaantuvan usein kolmannen hoitokuukauden aikana.
Seuraa potilaita turvotuksen suhteen, ja hoida tarvittaessa oireenmukaisesti.
ALAT = alaniiniaminotransferaasi, ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; ULN = viitevälin yläraja-arvo (engl. upper limit of normal)
Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvon nousu (> 5 x ULN), ja samanaikainen
Vaikeusasteen ≤ 1 bilirubiinipitoisuus (≤ 1,5 x ULN)
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle ≤ 1 (ALAT-/ASAT-arvo ≤ 3 x ULN) tai lähtötasolle.
Jatka hoitoa sitten annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. Nosta annostus 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa potilaan sietokyvyn mukaan.
Lopeta hoito pysyvästi, jos haittavaikutus uusiutuu vaikeusasteella ≥ 3.
Vaikeusasteen 2, 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvon nousu (> 3 x ULN), ja samanaikainen
Vaikeusasteen 2, 3 tai 4 bilirubiinin nousu (> 1,5 x ULN)
(kun potilaalla ei ole kolestaasia eikä hemolyysiä)
Lopeta hoito pysyvästi.
Annostusmuutokset: Maksan toimintakokeiden poikkeamat
14 15
Hematologiset haittavaikutukset
XALKORI-hoitoon voi liittyä hematologista toksisuutta, yleisimmin neutropeniaa.
Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa minkä tahansa vaikeusasteen neutropeniaa raportoitiin 27 %:lla potilaista. Vastaavasti anemiaa raportoitiin 17 %:lla ja leukopeniaa 9 %:lla potilaista.
Vaikeusasteen 3 tai 4 neutropeniaa todettiin kolmessa kliinisessä tutkimuksessa hyvin yleisesti tai yleisesti, 6–13 %:lla potilaista. Kuumeista neutropeniaa todettiin < 1 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 tai 4 leukopeniaa todettiin ≤ 2 %:lla potilaista.
Hematologinen haittavaikutus saattoi kehittyä vasta useita kuukausia XALKORI-hoidon aloituksesta.
Osalla potilaista annostusta pienennettiin hematologisen haittavaikutuksen vuoksi (≤ 3 %:lla potilaista).
Neutropenia johti XALKORI-hoidon pysyvään lopettamiseen melko harvoin (< 1 %:lla potilaista) tai ei lainkaan. Leukopenian vuoksi hoitoa ei tarvinnut lopettaa pysyvästi.
Kerro potilaalle neutropenian riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia.
Täydellistä verenkuvaa (ml. veren valkosolujen erittelylaskenta) tulee seurata kliinisen tarpeen mukaan. Määrityksiä tulee tehdä tiheämmin,
jos havaitaan vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksia tai jos potilaalla esiintyy kuumetta tai infektio.
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014 Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, http://www.cancer.gov/
i Esim. beetasalpaajat, dihydropyridiineihin kuulumattomat kalsiumkanavan salpaajat (kuten verapamiili ja diltiatseemi), klonidiini ja digoksiini
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
* Lymfopeniaa lukuun ottamatta (ellei siihen liity kliinisiä tapahtumia, esim. opportunisti-infektioita).
Vaikeusaste 3 (esim. neutrofiilien määrä < 1,0–0,5 x 109/l)
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle ≤ 2 (esim. neutrofiilien määrä ≥ 1,0 x 109/l), ja jatka hoitoa sitten samalla annostuksella.
Vaikeusaste 4
(esim. neutrofiilien määrä < 0,5 x 109/l)
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle ≤ 2, ja jatka hoitoa sitten annostuksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.
Jos haittavaikutus uusiutuu, keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle ≤ 2. Jatka hoitoa sitten annostuksella 250 mg kerran vuoro-kaudessa.
Lopeta hoito pysyvästi, jos haittavaikutus vielä uusiutuu vaikeusasteella 4.
Annostusmuutokset: Hematologisten laboratorioarvojen poikkeavuudet*
Hermostoperäiset oireet
XALKORI-hoitoon on liitetty hermostoperäisiä oireita, yleisimmin makuaistin häiriöitä ja neuropatiaa.
Pääasiassa lieviä makuaistin häiriöitä raportoitiin vaiheen 3 satunnaistetussa tutkimuksessa hyvin yleisesti, 26 %:lla potilaista.
Hoidon yhteydessä havaittua tai vaikeutunutta neuropatiaa (ml. kaikki syy-yhteydet) esiintyi kliinisissä tutkimuksissa 19–24 %:lla potilaista. Myös neuropatia oli pääasiassa vaikeusasteeltaan lievää.
Bradykardia
XALKORI-hoitoon voi liittyä bradykardiaa, joka voi ilmetä myös oireisena (esim. heitehuimaus, pyörtyminen, hypotensio).
Hoidon yhteydessä havaittua tai vaikeutunutta bradykardiaa (ml. kaikki syy-yhteydet) raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa 5–10 %:lla potilaista.
Maksimaalinen vaikutus sykkeen hidastumiseen voi ilmetä vasta useita viikkoja hoidon aloituksesta.
Kerro potilaalle bradykardian riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia.
Seuraa sydämen sykettä ja verenpainetta säännöllisesti.
XALKORIn käyttöä yhdessä muiden bradykardian kehittymiseen liitettyjen lääkeaineideni kanssa tulee mahdollisuuksien mukaan välttää,
koska samanaikainen käyttö lisää oireisen bradykardian riskiä.
XALKORIn annostusta ei tarvitse muuttaa, jos bradykardia on oireetonta. Oireisen bradykardian yhteydessä ohjeistetaan oheisen
taulukon mukaisiin annostusmuutoksiin.
16 17
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014 Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, http://www.cancer.gov/
QTc-aika = korjattu QT-aika i Fredericia-menetelmällä korjattu QT-aika, QTcF-aika
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
Vaikeusaste 2 tai 3
(sinusrytmi < 60 lyöntiä/min; aiheuttaa oireita, voi olla vaikea ja lääke-tieteel lisesti merkittävä, interventio aiheellinen)
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle ≤ 1 (potilas oireeton, interventiolle ei tarvetta) tai kunnes sydämen syke on ≥ 60.
Selvitä samanaikaisesti käytössä olevat tunnetusti bradykardiaa aiheuttavat lääkkeet, myös verenpainelääkkeet.
Jos bradykardiaan myötävaikuttava samanaikainen lääkitys tunnistetaan ja sen käyttö lopetetaan tai annostusta muutetaan, jatka XALKORI-hoitoa aikaisemmalla annostuksella sitten kun haitta vaikutus on lievittynyt vaikeusasteelle ≤ 1 tai kun sydämen syke on ≥ 60.
Ellei bradykardiaan myötävaikuttavaa samanaikaista lääkitystä tunnisteta tai sen käyttöä ei lopeteta eikä annostusta muuteta, jatka XALKORI-hoitoa pienem mällä annostuksella sitten kun haittavaikutus on lievittynyt vaikeusasteelle ≤ 1 tai kun sydämen syke on ≥ 60.
Vaikeusaste 4
(sinusrytmi < 60 lyöntiä/min; henkeä uhkaava tilanne, välitön interventio aiheellinen)
Ellei bradykardiaan myötävaikuttavaa samanaikaista lääkitystä tunnisteta, lopeta XALKORI-hoito pysyvästi.
Jos bradykardiaan myötävaikuttava samanaikainen lääkitys tunnistetaan ja sen käyttö lopetetaan tai annostusta muutetaan, jatka XALKORI-hoitoa annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa sitten kun haitta-vaikutus on lievittynyt vaikeusasteelle ≤ 1 tai kun sydämen syke on ≥ 60.
Seuraa potilasta tiheään.
Lopeta hoito pysyvästi, jos bradykardia uusiutuu vaikeusasteella 4.
Annostusmuutokset: Oireinen bradykardiaQT-ajan piteneminen
XALKORI-hoitoon on liitetty QTc-ajan pitenemistä, mikä voi lisätä kammioperäisten takyarytmioiden (esim. kääntyvien kärkien takykardia, torsade de pointes) tai äkkikuoleman riskiä.
Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa ja toisessa yksihaarai-sista kliinisistä tutkimuksista) QTc-aikai oli ≥ 500 ms 1–3 %:lla potilaista. Vähintään 60 ms QTc-ajan piteneminen lähtötilanteeseen verrattuna todettiin 4–6 %:lla potilaista.
Vaikeusasteen 3–4 QT-ajan pitenemistä (ml. kaikki syy-yhteydet) todettiin satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 3,5 %:lla potilaista.
EKG tulee rekisteröidä ja elektrolyytit (esim. kalsium, magnesium ja kalium) määrittää juuri ennen XALKORI-hoidon aloittamista.
Säännöllisin väliajoin toistuvia EKG- ja elektrolyyttitutkimuksia suositellaan erityisesti, jos hoidon alussa esiintyy oksentelua, ripulia, elimistön nestevajausta
tai heikentynyttä munuaisten toimintaa.
Korjaa elektrolyytit tarvittaessa.
Jos QTc-aika pitenee ≥ 60 ms lähtötasosta, mutta on < 500 ms, keskeytä XALKORI-hoito ja konsultoi kardiologia. Jos QTc-aika pitenee ≥ 500 ms:iin,
konsultoi kardiologia välittömästi.
_ _ _
Arvioi XALKORIsta saatava hyöty ja mahdolliset riskit ennen hoidon aloittamista potilailla, joilla on bradykardia tai joilla on aiemmin esiintynyt QTc-ajan pitenemistä tai alttius QTc-ajan pitenemiseen, samoin potilailla,
jotka käyttävät samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeitä tai tunnetusti QTc-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita (esim. nk. setronit) ja potilailla,
joilla on sydänsairaus ja/tai elektrolyyttihäiriöitä.
Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa XALKORIa näille potilaille. EKG on rekisteröitävä, elektrolyytit määritettävä ja munuaisten
toiminta tutkittava säännöllisin väliajoin.
_ _ _
Kerro potilaalle QT-ajan pitenemisen riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia.
18 19
Vaikeusaste 3
(≥ 501 ms vähintään kahdessa perättäisessä EKG-tutkimuksessa)
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle ≤ 1 (≤ 480 ms).
Määritä ja tarvittaessa korjaa elektrolyytit.
Jatka hoitoa sitten annostuksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.
Lopeta hoito pysyvästi, jos haittavaikutus uusiutuu vaikeusasteella ≥ 3.
Vaikeusaste 4
(≥ 501 ms tai > 60 ms muutos lähtötasosta ja kääntyvien kärkien takykardia tai moni-muotoinen kammiotakykardia tai merkkejä/oireita vakavasta ryhmihäiriöstä)
Lopeta hoito pysyvästi.
Annostusmuutokset: QTc-ajan piteneminen
QT-ajan pitenemisen riski voi olla suurentunut samanaikaisesti rytmi häiriölääkkeitä käyttävillä potilailla tai potilailla,
joilla on sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä (esim. ripulin tai oksentelun seurauksena).
Kliinisesti QT-ajan piteneminen voi ilmetä paitsi bradykardiana myös heitehuimauksena tai pyörtymisenä.
i Kuten pneumoniitti, sädepneumoniitti, allerginen alveoliitti, interstitiaalinen pneumoniitti, keuhkofibroosi, aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), alveoliitti, keuhkoinfiltraatio, keuhkokuume, keuhkoödeema, keuhkoahtaumatauti, pleuraeffuusio, aspiraatiokeuhkokuume, bronkiitti, tukkeava bronkioliitti tai keuhkoputkien laajentuma.
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014 Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, http://www.cancer.gov/
Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti
XALKORI-hoitoon voi liittyä vaikea-asteista, hengenvaarallista ja/tai kuolemaan johtavaa interstitiaalista keuhkosairautta (ILD)/pneumoniittia.
Kolmessa kliinisessä tutkimuksessa (n = 1255) 2,6 %:lla potilaista todettiin jonkin vaikeusasteen ILD. ILD oli 13 potilaalla (1 %) vaikeusastetta 3-4 ja johti 6 potilaan (0,5 %) kuolemaan.
Nämä tapaukset ilmaantuivat yleensä kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana.
Potilaita tulee seurata ILD:hen/pneumoniittiin viittaavien keuhko-oireiden varalta.
XALKORI-hoito tulee keskeyttää, jos ILD:tä/pneumoniittia epäillään (mikä tahansa vaikeusaste).
ILD:n/pneumoniitin muut mahdolliset syyt tulee sulkea pois. Erotusdiagnostiikassa on huomioitava lääkkeen aiheuttaman
ILD:n/pneumoniitin mahdollisuus, jos potilaalla on ILD:n kaltainen tila.i
XALKORI-hoito tulee lopettaa pysyvästi, jos potilaalla todetaan hoitoon liittyvä ILD/pneumoniitti.
Kerro potilaalle ILD:n/pneumoniitin riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia.
Munuaiskysta
Hoidon yhteydessä havaittuja rakenteeltaan epäsäännöllisiä munuaiskystoja (ml. kaikki syy-yhteydet) esiintyi 7 potilaalla (4 %) satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1.
Kahdessa yksihaaraisessa kliinisessä tutkimuksessa munuaiskystoja esiintyi ≤ 1 %:lla potilaista.
Joillakin potilailla kystojen havaittiin levinneen paikallisesti munuaisen ulkopuolelle.
Jos potilaalle ilmaantuu munuaiskysta, kuvantamista ja virtsa-analyysiä potilaan säännöllisessä seurannassa tulee harkita.
20 21
i Esim. luokan IA ja luokan III rytmihäiriölääkkeet (IA: kinidiini, disopyramidi; III: esim. amiodaroni, dofetilidi, ibutilidi, sotaloli), metadoni, sisapridi, moksifloksasiini ja psykoosilääkkeet i i Esim. dihydropyridiineihin kuulumattomat kalsiumkanavan salpaajat, kuten verapamiili ja diltiatseemi, beetasalpaajat, klonidiini, guanfasiini, digoksiini, meflokiini, antikoliiniesteraasit ja pilokarpiini
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
Farmakokineettiset yhteisvaikutukset
Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
XALKORIn käyttöä samanaikaisesti QT-aikaa tunnetusti pidentävien ja/tai rytmihäiriölääkkeideni kanssa on harkittava tarkkaan ja mahdollisuuksien mukaan vältettävä. QT-aikaa tulee seurata mahdollisessa yhteiskäytössä.
XALKORIn käyttöä samanaikaisesti muiden bradykardian kehittymiseen liitettyjen lääkeaineidenii kanssa tulee mahdollisuuksien mukaan välttää ja tarvittaessa käyttää varoen. Sydämen sykettä ja verenpainetta tulee seurata säännöllisesti.
CYP3A = sytokromi P450 3A * Kritsotinibi on kohtalainen CYP3A:n estäjä. Jos XALKORIn samanaikainen käyttö kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A:n substraattien kanssa on välttämätöntä, potilaita tulee seurata tarkasti.
Esimerkkejä voimakkaista CYP3A:n induktoreista, jotka voivat pienentää kritsotinibin plasmapitoisuutta
Esimerkkejä voimakkaista CYP3A:n estäjistä, jotka voivat suurentaa kritsotinibin plasmapitoisuutta
Esimerkkejä CYP3A:n substraa-teista, joilla on kapea terapeut-tinen indeksi ja joiden pitoisuutta kritsotinibi voi muuttaa*
Epilepsialääkkeet • karbamatsepiini • fenobarbitaali • fenytoiini
Tuberkuloosilääkkeet • rifabutiini • rifampisiini
Luontaistuotteet • mäkikuisma
Proteaasin estäjät • atatsanaviiri • indinaviiri • nelfinaviiri • ritonaviiri • sakinaviiri
Atsolisienilääkkeet • itrakonatsoli • ketokonatsoli • vorikonatsoli
Makrolidiantibiootit • klaritromysiini • telitromysiini • troleandomysiini
Muut • greippihedelmä ja
greippimehu
Opioidit • alfentaniili • fentanyyli
Immunosuppressiivit • siklosporiini • sirolimuusi • takrolimuusi
Muut • kinidiini • pimotsidi • sisapridi • torajyväjohdokset
Lääkeaineita, joiden yhteiskäyttöä XALKORIn kanssa tulee välttää
Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa
In vitro -tutkimukset
Kritsotinibi saattaa estää P-glykoproteiinia (P-gp).
• Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan käytettäessä kritsotinibia yhdessä P-gp:n substraatteina toimivien lääkeaineiden (esim. digoksiini, dabigatraani, kolkisiini, pravastatiini) kanssa.
• Samanaikainen käyttö voi voimistaa näiden lääkeaineiden terapeuttista vaikutusta ja lisätä haittavaikutuksia.
Kritsotinibi voi indusoida pregnaani X -reseptorin (PXR) ja konstitutiivisen androstaanireseptorin (CAR) säätelemiä entsyymejä.i
• Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä kritsotinibia yhdessä pääasiassa näiden entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden kanssa.
• Samanaikaisesti käytettyjen suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden teho voi heikentyä.
Kritsotinibi on CYP2B6:n, OCT1:n ja OCT2:n estäjä sekä heikko UGT1A1:n ja UGT2B7:n estäjä.
• Samanaikaisesti käytettyjen CYP2B6:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (esim. bupropioni, efavirentsi) pitoisuudet plasmassa voivat suurentua.
• Samanaikaisesti annettujen OCT1:n tai OCT2:n substraatteina toimivien lääkeaineiden (metformiini, prokaiiniamidi) pitoisuudet plasmassa voivat suurentua.
• Samanaikaisesti käytettyjen pääasiassa UGT1A1:n (esim. raltegraviiri, irinotekaani) tai UGT2B7:n (morfiini, naloksoni) kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa voivat suurentua.
i Esim. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1
XALKORIn valmisteyhteenveto, 22.8.2014
22 23
XALKORI (kritsotinibi) 200 mg tai 250 mg, kovat kapselit.
Lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta, jotta uutta turvallisuutta koskevaa tietoa voidaan havaita nopeammin. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen, ks. valmisteyhteenveto.
Käyttöaihe: Aiemmin hoidetun edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito, kun kasvain on positiivinen anaplastisen lymfoomakinaasin
(ALK) suhteen. Annostus ja antotapa: Ei-pienisoluisen keuhkosyövän ALK-positiivisuus tulee osoittaa ennen Xalkori-hoidon aloittamista. Hoita-
van lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön. Suositeltu aloitusannostus on 250 mg kahdesti vuorokaudessa. Yksilöllinen turval-
lisuus ja siedettävyys voi edellyttää annostelun keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä 200 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tai 250 mg:aan
kerran vuorokaudessa. Vaikea munuaisten vajaatoiminta: 250 mg kerran vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, minkä jälkeen annostus voidaan
yksilöllisin perustein nostaa 200 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Tarkemmat ohjeet annostusmuutoksiin, ks. valmisteyhteenveto. Vasta-aiheet:
Yliherkkyys kritsotinibille tai valmisteen apuaineille. Vaikea maksan vajaatoiminta. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Maksatoksisuus: Kliinisissä tutkimuksissa vaikeusasteen 3-4 ALAT-arvon nousua havaittiin 7-17 %:lla potilaista. Lääkkeen aiheuttamaa kuolemaan johtanutta
maksatoksisuutta on esiintynyt < 1 %:lla potilaista. Samanaikaista ALAT-arvon nousua yli 3 kertaa ja bilirubiinin nousua yli 2 kertaa viitevälin
ylärajaa suuremmaksi on havaittu < 1 %:lla potilaista. Maksan toimintakokeet (ALAT, ASAT ja bilirubiini) tulee tehdä kerran viikossa kahden en-
simmäisen hoitokuukauden ajan, sitten kuukausittain ja kliinisen tarpeen mukaan. Määritykset tulee toistaa tiheämmin, jos maksan toimintako-
keiden arvot kohoavat vaikeusasteelle ≥ 2. Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti: Potilailla voi esiintyä vaikea-asteista, hengenvaaral-
lista ja/tai kuolemaan johtavaa ILD:tä/pneumoniittia. Kliinisissä tutkimuksissa vaikeusasteen 3-4 ILD todettiin 1 %:lla potilaista, ja se johti
6 (0,5 %) potilaan kuolemaan. Potilaita, joilla on ILD:hen/pneumoniittiin viittaavia keuhko-oireita, tulee seurata. Xalkori-hoito tulee keskeyttää,
jos ILD:tä/pneumoniittia epäillään, ja se tulee lopettaa pysyvästi, jos potilaalla todetaan hoitoon liittyvä ILD/pneumoniitti. QTajan piteneminen: QTc-ajan pitenemistä on havaittu, mikä voi lisätä kammioperäisten takyarytmioiden tai äkkikuoleman riskiä. EKG tulee rekisteröidä ja elektrolyy-
tit määrittää juuri ennen hoidon aloittamista. Tutkimuksia suositellaan toistettavan säännöllisin väliajoin erityisesti, jos hoidon alussa esiintyy
oksentelua, ripulia, elimistön nestevajausta tai heikentynyttä munuaisten toimintaa. Elektrolyytit tulee korjata ja kardiologia konsultoida tarvit-
taessa. Xalkorista saatava hyöty ja mahdolliset riskit on arvioitava potilailla, joilla on bradykardia, aiemmin esiintynyt QTc-ajan pitenemistä tai
alttius QTc-ajan pitenemiseen, samoin potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeitä tai tunnetusti QTc-aikaa pidentäviä lääkkei-
tä ja potilailla, joilla on sydänsairaus ja/tai elektrolyyttihäiriöitä. Näissä tilanteissa EKG on rekisteröitävä, elektrolyytit määritettävä ja munuaisten
toiminta tutkittava säännöllisin väliajoin. Bradykardia: Kliinisissä tutkimuksissa 5-10 %:lla potilaista on raportoitu hoidon yhteydessä havaittua tai
vaikeutunutta bradykardiaa. Myös oireista bradykardiaa voi esiintyä. Xalkorin käyttöä yhdessä muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden
kanssa tulee välttää. Sydämen sykettä ja verenpainetta tulee seurata säännöllisesti. Neutropenia/leukopenia: Kliinisissä tutkimuksissa vaikeusas-
teen 3-4 neutropeniaa on raportoitu 6-13 %:lla ja leukopeniaa ≤ 2 %:lla potilaista. Kuumeista neutropeniaa on esiintynyt < 1 %:lla potilaista.
Täydellistä verenkuvaa (ml. veren valkosolujen erittelylaskenta) tulee seurata kliinisen tarpeen mukaan. Mahasuolikanavan perforaatio: Ma-
ha-suolikanavan perforaatiotapahtumia on raportoitu. Xalkorin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu fataaleja maha-suolikanavan perforaatio-
tapahtumia. Xalkoria tulee käyttää varoen, jos potilaalla on suurentunut riski saada maha-suolikanavan perforaatio. Perforaation kehittyessä
Xalkori-hoito tulee lopettaa. Vaikutukset näkökykyyn: Näköhäiriöitä on esiintynyt. Silmien tutkimista tulee harkita, jos näköhäiriöt pitkittyvät tai
niiden vaikeusaste pahenee. Yhteisvaikutukset: Farmakokineettiset yhteisvaikutukset: Samanaikaista voimakkaiden CYP3A:n estäjien tai indukto-
reiden ja kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A:n substraattien antoa on vältettävä. Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan, jos P-gp:n
substraatteina toimivia lääkeaineita käytetään samanaikaisesti. Käytettäessä samanaikaisesti pääasiassa pregnaani X –reseptorin (PXR) ja kon-
situtiivisen androstaanireseptorin (CAR) säätelemien entsyymien kautta metaboloituvia lääkeaineita tulee noudattaa varovaisuutta. Muut, ks.
valmisteyhteenveto. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset: Samanaikaista antoa QT-aikaa tunnetusti pidentävien tai kääntyvien kärkien takykar-
diaa mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa on harkittava tarkkaan. QT-aikaa tulee seurata tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäy-
tössä. Xalkoria tulee käyttää varoen samanaikaisesti muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden kanssa. Hedelmällisyys, raskaus ja ime-
tys: Xalkori-hoito voi heikentää hedelmällisyyttä, vahingoittaa sikiötä tai aiheuttaa haittaa imeväiselle. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden
käyttökykyyn: Potilaalla voi esiintyä näköhäiriöitä, väsymystä tai oireista bradykardiaa, joten autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on nouda-
tettava varovaisuutta. Haittavaikutukset: Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 25 %) ovat näköhäiriöt, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, ummetus, tur-
votus, transaminaasien nousu ja väsymys. Vakavimpia haittavaikutuksia ovat maksatoksisuus, interstitiaalinen keuhkosairaus/pneumoniitti,
neutropenia ja QT-ajan piteneminen. Muut, ks. valmisteyhteenveto. Reseptilääke. Pakkaukset ja hinnat (vmh sis. alv 10 %): 200 mg 60 kaps.
4829,98 € ja 250 mg 60 kaps. 6027,40 €. Korvattavuus: Rajoitetusti SV-peruskorvattava (363). Lisätietoja: Valmisteyhteenveto ja Pfizer Oy,
Tietokuja 4, 00330 Helsinki, puh. 09 430 040, www.pfizer.fi
Euroopan lääkevirasto (EMA) edellyttää XALKORI-koulutusmateriaalin
toimittamista terveydenhuollon ammattilaisille. Lääkealan turvallisuus-
ja kehittämiskeskus (Fimea) on tarkistanut tämän oppaan sisällön.
8/2
014
