T.C.

SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

YENİDOĞAN YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE NEKROTİZAN

ENTEROKOLİT SIKLIĞI VE ÖZELLİKLERİNİN

DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. Celal ÖZDAMAR

TIPTA UZMANLIK TEZİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

TEZ DANIŞMANI

Doç. Dr. Gonca SANDAL

ISPARTA – 2020

ii

TEŞEKKÜR

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimi sürecinde daima yanımızda

olan, her sıkıntıda bize yol gösteren, çalışanlarını her zaman ailesinden bir birey olarak

gören değerli hocam Prof. Dr. Ahmet Rifat ÖRMECİ’ye,

Her zaman örnek bir doktor olan, ayrıca insani yaklaşımı ve hoşgörüsü ile

desteğini esirgemeyen tez danışmanım, değerli hocam Doç. Dr. Gonca SANDAL’a,

Her zaman hoşgörü ve desteklerini hissettiğimiz, bilgi ve deneyimlerinden

yararlandığımız, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanı olarak yetişmemde büyük

emeği geçen değerli hocalarım; Prof. Dr. Mustafa AKÇAM’a, Prof. Dr. Hasan

ÇETİN’e, Prof. Dr. Mustafa Özgür PİRGON’a, Doç. Dr. Ebru YILMAZ KESKİN’e,

Öğretim Üyesi Dr. Mahmut KESKİN’e, Öğretim Üyesi Dr. Müjgan ARSLAN’a,

Hayatımın önemli bir parçasını oluşturan uzmanlık eğitim süremi paylaştığım,

birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, tüm asistan arkadaşlarıma,

Yardımlarından dolayı hastanemizin tüm hemşire ve personeline,

Pediatri ailesinin üyesi olan, her konuda desteğini ve sevgisini esirgemeyen,

asla yalnız bırakmayan, donanımlı örnek bir Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanı

olacağından emin olduğum biricik eşime ve onun kıymetli ailesine,

Evladı olmaktan büyük gurur duyduğum Türkiye Cumhuriyeti’nin eşsiz lideri

Gazi Mustafa Kemal ATATÜRK’e, hekimlik mesleğini seçmemde yol gösterici olan

abime, bugünlere gelmemde büyük emeği olan annem ve babama saygı, sevgi ve

sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Celal ÖZDAMAR

iii

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR .............................................................................................................. İİ 

İÇİNDEKİLER ....................................................................................................... İİİ 

KISALTMALAR DİZİNİ ........................................................................................ V 

TABLOLAR DİZİNİ ............................................................................................. Vİİ 

ŞEKİLLER DİZİNİ ............................................................................................. Vİİİ 

1.  GİRİŞ VE AMAÇ .............................................................................................. 1 

2.  GENEL BİLGİLER ........................................................................................... 3 

2.1.  NEKROTİZAN ENTEROKOLİT ......................................................................... 3 

2.1.1.  Tanım ................................................................................................... 3 

2.1.2.  Epidemiyoloji ....................................................................................... 4 

2.1.3.  Etiyopatogenez ..................................................................................... 5 

2.1.3.1.  Prematürite ....................................................................................... 7 

2.1.3.2.  Hipoksik iskemik hasar ve inflamatuar mediatörler ........................ 9 

2.1.3.3.  Enteral beslenme ve anne sütü ....................................................... 13 

2.1.3.4.  Bakteriyel kolonizasyon ve sepsis ................................................. 13 

2.1.3.5.  Genetik ........................................................................................... 14 

2.1.3.6.  Transfüzyonla ilişkili nekrotizan enterokolit (TANEK) ................ 15 

2.1.4.  Klinik Bulgular .................................................................................. 17 

2.1.5.  Laboratuvar Bulguları ........................................................................ 20 

2.1.6.  Radyolojik Bulgular ........................................................................... 21 

2.1.7.  Evreleme ............................................................................................ 22 

2.1.8.  Tedavi Uygulamaları .......................................................................... 24 

2.1.8.1.  Medikal Tedavi .............................................................................. 24 

2.1.8.2.  Cerrahi Tedavi ................................................................................ 25 

2.1.8.3.  Cerrahi sonrası takip ...................................................................... 27 

2.1.9.  Komplikasyonlar ve Prognoz ............................................................. 27 

2.1.10.  Korunma ............................................................................................. 28 

iv

3.  GEREÇ VE YÖNTEMLER ............................................................................ 30 

4.  BULGULAR ..................................................................................................... 34 

5.  TARTIŞMA ...................................................................................................... 44 

6.  SONUÇLAR ..................................................................................................... 53 

7.  ÖZET ................................................................................................................. 55 

8.  ABSTRACT ...................................................................................................... 56 

9.  KAYNAKLAR ................................................................................................. 57 

v

KISALTMALAR DİZİNİ

ADDA : Aşırı düşük doğum ağırlıklı

AGA : Appropriate for gestational age

CRP : C-reaktif protein

ÇDDA : Çok düşük doğum ağırlıklı

dL : Desilitre

EGF : Epidermal büyüme faktörü

EMR : Erken membran rüptürü

ES : Eritrosit süspansiyonu

g : Gram

GİS : Gastrointestinal Sistem

H2 reseptör : Histamin 2 reseptör

Ig : İmmunglobulin

IL : İnterlökin

İVK : İntraventriküler kanama

L : Litre

LGA : Large for gestational age

Mg : Miligram

mL : Mililitre

mm3 : Milimetre küp

mRNA : Mesajcı ribonükleik asit

NEK : Nekrozitan enterokolit

NO : Nitrik oksit

vi

NSVY : Normal spontan vajinal yol

PAF : trombosit aktive edici faktör

PDA : Patent duktus arteriozus

PGE2 : Prostoglandin E2

PBV : Pozitif basınçlı ventilasyon

RDS : Respiratuar distres sendromu

ROP : Prematüre retinopatisi

SD : Standart sapma

SGA : Small For Gestational Age

SİP : Spontan intestinal perforasyon

TDP : Taze donmuş plazma

Th2 : T helper 2

TNF-α : Tümör nekroz faktör-α

TPN : Total parenteral nutrisyon

TRAGİ : Transfüzyon ilişkili intestinal sistem hasarı

TRALİ : Transfüzyon ilişkili akciğer hasarı

SDÜTF : Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi

VEGF : Vasküler endotelyal büyüme faktörü

vii

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 1. Nekrotizan enterokolit etiyolojisinde suçlanan risk faktörleri (59). ............. 8 

Tablo 2. Nekrotizan Enterokolitte Modifiye Bell Evrelendirmesi (38) .................... 23 

Tablo 3. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların maternal ve prenatal özellikleri ..... 38 

Tablo 4. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların perinatal özellikleri ........................ 38 

Tablo 5. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların doğum salonunda canlandırma

gereksinimleri ..................................................................................................... 39 

Tablo 6. Nekrotizan enterokolit tanılı olgularda eşlik eden hastalıklar ..................... 40 

Tablo 7. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların beslenme özellikleri ....................... 40 

Tablo 8. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların laboratuvar bulgularının

değerlendirilmesi ................................................................................................ 41 

Tablo 9. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların sepsis yönünden incelenmesi......... 42 

Tablo 10. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların klinik özelliklerinin

değerlendirilmesi ................................................................................................ 42 

viii

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 1. Nekrotizan enterokolit gelişiminde rol oynadığı düşünülen etiyolojik

faktörler (52) ........................................................................................................ 6 

Şekil 2. Nekrotizan enterokolit gelişiminde patofizyoloji (2) ..................................... 9 

Şekil 3. Olgunlaşmamış barsak bariyer fonksiyonu (4) ............................................. 10 

Şekil 4. Aşırı düşük doğum ağırlıklı bir yenidoğanda eritrosit transfüzyonu ilişkili

barsak hasar (TRAGİ) modeli (66) .................................................................... 16 

Şekil 5. Anemi nedeniyle kan akımı ve oksijen tüketimi azalmış barsağın

depolanmış eritrosit transfüzyonu sonrası oksijen tüketimindeki değişimler (66)

............................................................................................................................ 16 

Şekil 6. Prematüre barsağında NEK riskini arttıran mukozal bariyer özellikleri ve

enteral beslenme riskleri (66) ............................................................................. 17 

Şekil 7. Çalışmanın akış şeması ................................................................................. 34 

Şekil 8. Gebelik haftasına göre takip edilen hastalar ve NEK görülen hastaların

sayısı ................................................................................................................... 35 

Şekil 9. Doğum ağırlığına göre takip edilen hastalar ve NEK görülen hastaların

sayısı ................................................................................................................... 36 

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Nekrotizan enterokolit (NEK) özellikle prematüre doğan yenidoğan

bebeklerde görülen, gastrointestinal sistem (GİS) ile ilgili sık görülen ve hayatı tehdit

eden sorunların başında gelmektedir (1). NEK, yenidoğanlarda barsağın birden fazla

bölümünü ya da tamamını tutabilen, koagülasyon nekrozu ve inflamasyonun

görüldüğü bir hastalıktır (2). Yenidoğan yoğun bakım ünitelerindeki sağlık bakım

olanakları ve teknolojideki tüm gelişmelere rağmen neonatal dönemin hala önemli bir

mortalite ve morbidite nedenidir (2-4). Sıklıkla prematüre bebeklerde görülmekle

birlikte, NEK gelişen bebeklerin %10’u zamanında doğan bebeklerden oluşmaktadır

(5,6). İnsidansı ülkeler ve klinikler arasında değişmekle beraber 1.000 yenidoğanın 1

ila 10’unu etkilemektedir (6-11).

Birçok araştırmacı tarafından NEK’in patogenezi tam aydınlatılamamakla

birlikte sıklıkla formula ile beslenme, hipoksik iskemik hasar, perinatal asfiksi,

umbilikal kateter uygulanması, siyanotik kalp hastalıkları, süperior mezenterik arter

akımını azaltıcı ilaçlar, anemi, şok, hipotermi, trombositoz, patojenik bakterilerle

kolonizasyon, patent duktus arteriozus (PDA), inflamatuar mediatörler, polisitemi gibi

pek çok faktör ile ilişkili olduğu belirtilmektedir (2,11,12). En sık barsağın terminal

ileum bölgesi tutulur (13).

NEK’in erken dönemde klinik, laboratuvar, radyolojik bulguları hastalığa

özgül olmadığından, hastaların tanı alması zordur. Geç dönemde ise cerrahi

gereksinimi artmaktadır (1). NEK şüphesi olan olgularda en erken radyolojik bulgu

intestinal ileus olup, barsak duvarında gaz görünümü (pnömatozis intestinalis) spesifik

bir bulgudur (11,14). İntestinal nekrozis ve/veya perforasyon hastalığın en ciddi

komplikasyonudur (11,14). NEK’in özgün bir tedavisi yoktur. Medikal ve cerrahi

tedavi şeklinde olabilmektedir. Medikal tedavide enteral beslenme kesilip parenteral

beslenmeye geçilmeli, barsak dinlendirilmeli ve geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi

başlanmalıdır (15,16). Cerrahi tedavide dren yerleştirme veya nekroze barsak

dokusunun çıkartılması gibi işlemler uygulanır. NEK’li hastalarda mortalite oranı

2

yüksektir ve özellikle cerrahi tedavi gerektiren olgularda mortalite oranları %16-42

olarak bildirilmiştir (13). Cerrahi sonrası hayatta kalanların %25-35’inde ise

barsaklarda daralma gelişmektedir ve bu durum beslenme problemleri, diyare veya

barsak tıkanıklığı gibi bulgulara neden olmaktadır (17). Cerrahinin geç

komplikasyonları darlık, fistül, abse, rekürren NEK, kısa barsak sendromu,

malabsorbsiyon, kolestaz ve enterokist gelişimidir (18). Cerrahi geçiren bebeklerde

uzun dönemde serebral palsi, görme kaybı, işitme kaybı, kötü nöro-gelişimsel sonuç

gibi komplikasyonlar gelişebilmektedir (4). Amerika ve Kanada’da yapılan çok

merkezli çalışmalarda 500-1.500 gram arasında doğan yenidoğanlarda NEK sıklığı

ortalaması %7, cerrahi gerektiren NEK’li olgularda ortalama mortalite oranı %20-30

arasında saptanmıştır (15).

Ayrıca, NEK ekonomik maliyeti yüksek bir hastalıktır. Özellikle cerrahi

girişim gerekmesi durumunda yıllık maliyeti artmakta ve hastanede kalım süresi

uzamaktadır (19).

NEK gelişiminin önlenmesi ve yeni tedavi stratejilerinin belirlenmesinde risk

faktörlerinin önemi ortaya çıkınca bu konuda yapılan araştırmalar önem kazanmıştır.

Literatürde prematürite, düşük doğum ağırlığı ve beslenme konuları araştırmaların

genelinde ortak risk faktörü olarak görülmektedir (20-24). Bununla birlikte klinikler

arasında risk faktörleri farklılık gösterebilmektedir (25-30). Bu nedenle çalışmamızda,

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp

Fakültesi (SDÜTF) Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Yoğun

Bakım Ünitesi’nde NEK tanısı ile izlenen olguların risk faktörleri, karakteristik

özellikleri, klinik ve laboratuvar bulguları, tedavi yaklaşımları ile mortalite oranlarının

değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu araştırma sonucunda, ünitemizde NEK

gelişiminde rol oynayan risk faktörlerinin belirlenmesi, riskli bebeklerde NEK

gelişimini önlemek amacıyla atılacak adımların saptanması ve NEK gelişen olgularda

tedavi stratejilerinin gözden geçirilmesi mümkün olacaktır. NEK saptanan bebeklerin

erken tanı ve tedavisi sağlandığında ilerlemesi ve cerrahi tedaviye gidişin

engelleneceği kanaatindeyiz.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Nekrotizan Enterokolit

NEK, yenidoğanlarda barsağın birden fazla bölümünü ya da tamamını

tutabilen, koagülasyon nekrozu ve inflamasyonun görüldüğü bir hastalıktır (2).

2.1.1. Tanım

NEK, özefagustan rektuma kadar barsağın herhangi bir bölümünü, sıklıkla

terminal ileum ve kolonu tutan, barsak duvarının tüm katlarının tutulabildiği, fokal

ülserasyon ve nekrozlara yol açan sıklıkla prematüreler olmak üzere tüm

yenidoğanları etkileyebilen, nedeni, risk faktörleri, tedavisi hakkında tartışmaların

sürdüğü önemli bir gastrointestinal sistem hastalığıdır (31-33).

NEK’te barsağın genellikle akut iskemik hasarı ile submukozal ve subserozal

katmanların, enterik gaz oluşumuna yol açan mikroorganizmalar ile invazyonu sonucu

gelişen inflamatuar iskemik bir nekroz görülmektedir (2). İnflamasyon, ülserasyon ve

nekrozla seyretmesinden dolayı fokal veya multifokal kanamalara, barsaklarda

perforasyona ve yapışıklıklara sebep olabilir (15).

NEK ilk olarak 19. yüzyılın sonlarında tanımlanmaya başlanmış ancak 1960’lı

yıllardan sonra modern yenidoğan yoğun bakım ünitelerinin kurulmasıyla yaygın

kabul görmüş ve özellikle prematüreleri etkilediği fark edilmiştir (4,15). Bu yıllarda

önce Berdon ve arkadaşları (35) ve sonrasında Mizrahi ve arkadaşları (36) NEK’in

klinik, intestinal ve radyolojik bulgularını tanımlamışlardır. Ancak o yıllarda

etiyolojinin tam olarak aydınlatılamaması, koruyucu stratejilerin geliştirilememiş

olması ve tedavideki zorluklar sebebiyle mortalite, morbidite ve insidansta önemli bir

azalma sağlanamamıştır (4,15). Bell ve arkadaşları (37) tarafından 1978 yılında NEK

için ilk kez bir klinik evreleme sistemi oluşturulmuştur. Bu evreleme 1986 yılında

Walsh ve Kliegman (38) tarafından yeniden düzenlenmiştir. Bu evreleme sayesinde

NEK’te ortak bir dil geliştirilmesi sağlanmıştır.

4

Yıllardır süregelen araştırmalara, neonatoloji ve teknolojideki gelişmelere

rağmen, günümüzde hala patogenezi ve etiyolojisi yeterince anlaşılamamış, önleyici

stratejiler çelişkili ve tedavi seçenekleri tartışmalıdır (39,40).

2.1.2. Epidemiyoloji

Ülkeler ve hatta aynı ülkedeki klinikler arasında bile NEK sıklığında

farklılıklar olması sebebiyle NEK insidansı hakkında net bilgi vermek zordur (41-44).

Bazı seçilmiş çalışmalarda yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatan bebeklerde sıklık

%1-5 oranında saptanmıştır (40). NEK insidansı aşırı düşük doğum ağırlıklı (ADDA,

<1.000 gr) bebeklerde %10 iken, tüm prematüre veya çok düşük doğum ağırlıklı

(ÇDDA, <1.500 gr) bebeklerde %5 oranında saptanmıştır (28). Kanada’da yapılan bir

çalışmada NEK prevelansının 20.488 ÇDDA’lı bebekte %7 olduğu ve NEK

insidansının her 1.000 canlı doğumda 1,8 olduğu bulunmuştur (12). Son yayınlarda

yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde sağkalımın artması sebebiyle NEK insidansının

arttığı bildirilmekle birlikte bir çalışmada gebelik yaşı 29 haftanın altında olan

bebeklerde NEK insidansının %12’den %6’ya düştüğü belirlenmiştir (45). Tüm NEK

hastalarının %90’ını prematüre bebekler oluşturmaktadır (2). NEK, siyah ırkta ve

erkek cinsiyette biraz daha fazla görülür (2). NEK genellikle sporadik gelişir,

mevsimsel bir dağılım göstermemekle birlikte epidemilere neden olabilir. Epidemik

NEK ile ilişkili özel bir infeksiyon ajanı gösterilmemiş olsa da epidemiler esnasında

kan, dışkı ve periton sıvısında sıklıkla rastlanan mikroorganizmalar izole edilmiştir.

NEK tanılı hastalardan izole edilen mikroorganizmalar; Escherichia Coli, Klebsiella,

Enterobacter, Pseudomonas, Salmonella, Clostridium perfringes, Clostridium

difficile, Clostridium butyricum, koagulaz-negatif stafilokok, enterococcus,

coronavirus, rotavirus ve enteroviruslardır (7). Salgınlar kalabalık yoğun bakım

ünitelerinde daha sık gözlenmiştir (46).

New South Wales Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde yapılan bir kohort

çalışmada, 401-750 g arasında doğan bebeklerde NEK sıklığı %11,5, 751-1.000 g

arasında doğanlarda %9, 1001-1250 g arasında doğanlarda %6 ve 1.251-1.500 g

arasında doğanlarda %4 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak NEK insidansı doğum

ağırlığı arttıkça azalmaktadır (46).

5

NEK patogenezinde barsak immatüritesi önemli yer tuttuğundan hastalık

sıklıkla prematüreleri etkilemekle beraber term bebeklerde de %10 gibi bir oranda

görülür. Term bebeklerde NEK gelişimi genel olarak konjenital kalp hastalıkları,

gastroşizis, intrauterin büyüme geriliği, doğumsal asfiksi, nöral tüp defektleri, kan

değişimi yapılan bebekler, umbilikal kateter varlığı, sepsis, polisitemi, hipoglisemi,

erken membran rüptürü (EMR), koryoamniyonit, gestasyonel diabeti olan annelerden

doğan bebekler, konjenital anomaliler gibi bazı risk faktörlerinin varlığında

gelişebilmektedir (47,48).

NEK en sık postnatal 3-10 günler arasında görülmekle birlikte doğumdan

itibaren 3 aya kadar gelişme ihimali olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalığın

ortaya çıkış zamanı gebelik yaşı ile ters orantılı olup, zamanına yakın ya da zamanında

doğan bebekler yaşamın ilk haftasında hastalığı geliştirirken, gebelik yaşı küçük olan

bebeklerde ise hastalık daha çok 1. veya 2. haftadan sonra görülme eğilimindedir (5).

NEK’e bağlı mortalite oranları gebelik yaşına, tutulan barsak segmentinin

uzunluğuna ve cerrahi girişim gereksinimine bağlıdır. Genel olarak NEK’e bağlı

mortalite %10’dan, cerrahi girişim gerektiren bebeklerde ise %25’den fazladır (28)

ÇDDA’lı bebeklerde ise NEK’e bağlı mortalite %10-30 arasında, ADDA’lı

bebeklerde ve cerrahi girişim gerekenlerde ise %35-50’ye varan yüksek oranlarda

olabilmektedir (49,50). NEK tanısı alan bebeklerin %20-40’ında cerrahi

gerekmektedir (50,51). Yaşayan bebekler ise intestinal obstruksiyon, kısa barsak

sendromu, total parenteral nutrisyona (TPN) bağlı kolestaz, barsak problemlerine

sekonder büyüme ve gelişme geriliği ve kronik beslenme eksikliği gibi çeşitli

komplikasyonlar sebebiyle uzun süre hastanede yatmaları gerekmektedir. Buna bağlı

maliyet çok artmaktadır (50).

2.1.3. Etiyopatogenez

Tıptaki ve teknolojideki modern gelişmelere rağmen NEK, 1.500 g altında

doğan prematür yenidoğanların %10’unu etkileyen, yenidoğan yoğun bakım

ünitesindeki mortalite ve morbiditenin önemli nedenlerinden biri olmaya devam eden

bir hastalıktır. Bu hastalığın anlaşılması açısından pek çok aşama kaydedilmesine

rağmen etiyoloji ve patoloji tam olarak aydınlatılamamış ve tedavide destekleyici

6

olarak yetersiz kalmıştır (51-55). NEK patogenezi net olarak anlaşılamamış olsa da

multifaktöryel olduğu açıkça kabul edilmiştir. (52). Bazı stres faktörlerinin immatür

gastrointestinal sisteme ve düzensiz intestinal kan akımına sahip prematüre bebeklerde

zincirleme giden olaylar kaskadını tetikleyerek NEK’e neden olduğu düşünülmektedir

(Şekil 1) (52).

Şekil 1. Nekrotizan enterokolit gelişiminde rol oynadığı düşünülen etiyolojik faktörler (52)

1980’lerin başından itibaren birçok potansiyel etiyolojik faktör ortaya atılmış

ve çoğu kabul görmemiştir. Ancak genel olarak kabul görmüş 4 önemli faktör vardır.

Bunlar; immatür GİS, hipoksi, iskemi ve reperfüzyon hasarı, patojen

mikroorganizmaların varlığı, enteral beslenmeye başlanmasıdır (40,56). NEK

patogenezi ile ilgili güncel hipotez, barsak epitel bariyerinin olgunlaşmaması ve

yenidoğanın bağışıklık sisteminin, prematüre bebeği bakteriyel invazyon ve barsak

inflamasyonuna hazırladığı yönündedir (53). İnflamatuar mediatörler, barsak

bariyerinin hasarlanmasına neden olarak bakteriyel translokasyonun artmasına yol

açar. Sonuç olarak, bakteriyel invazyon artarak bağışıklık sisteminin aktivasyonu,

kontrol edilemeyen inflamasyon ve barsak bariyerinde hasarlanma oluşur, bu da

barsak nekrozu ya da perforasyonu, ilerlemiş sepsis, şok ve ağır NEK bulguları ile

sonuçlanır (57).

7

Perinatal sorunlar barsak mukoza hasarına yol açarak hastalığı tetikler.

Endojen mikroorganizmalar daha sonra bütünlüğü bozulmuş barsak epitel bariyerini

aşarak lokal immünositleri uyarırlar. Bu immünositler kemokinler, prostanoidler ve

nitrik oksiti (NO) de içeren pro-inflamatuar mediatörleri salgılayarak barsak

bariyerinin hasarlanmasını arttırır ve bu durum bakteriyel translokasyonla sonuçlanır

(53).

NEK büyük çoğunlukla prematüre infantları etkileyen, genellikle de enteral

beslenmeye başlanması sonrası ortaya çıkan bir hastalıktır (58). Özellikle enteral

beslenmenin intestinal metabolik hızı arttıran, mukozal bütünlüğün bozulmasına yol

açan, infeksiyon veya patojenik bakteri ile aşırı kolonizasyon gibi mikrobiyolojik

dengeleri değiştiren ve aşırı inflamatuar yanıt sonucu iskemik barsak nekrozu

gelişmesine yol açan tetikleyici faktör olduğu düşünülmektedir.

NEK’e neden olan çok sayıda potansiyel risk faktörü mevcuttur, ancak hiç biri

NEK’in oluşumunda tek başına etken değildir. Başlıca majör risk faktörleri

prematürite, düşük doğum ağırlığı, intrauterin büyüme geriliği, hipoksi, mezenterik

kan akımını bozan tüm nedenler, invazif girişimler ve uygunsuz beslenme

stratejileridir. Barsaklarda mukozal bütünlüğün zayıflaması, bakteriyel aşırı çoğalma,

patojen bakterilerin invazyonu diğer önemli etkenlerdir. NEK etiyolojisinde suçlanan

risk faktörleri genel olarak Tablo 1’de verilmiştir (59).

2.1.3.1. Prematürite

NEK görülen bebeklerin büyük çoğunluğu prematüredir ve olgunlaşmamış

GİS yoluna sahiptirler. Aşırı prematüre bebekler, uzunca bir süre NEK gelişimi

açısından risk altındadırlar. NEK riski postkonsepsiyonel yaş 35-36 hafta olana kadar

yüksek kalır. Daha düşük gebelik yaşına sahip bebekler (28 haftadan küçük), orta-

gebelik yaşındakiler ya da term bebeklere göre daha geç NEK geliştirme

eğilimindedirler (52). Bu bebekler sıklıkla doğumdan hemen sonra pek çok sorunla

mücadele ederler ancak NEK olduklarında iyileşmekte olan “beslenen ve büyüyen”

bebeklerdir. NEK’in gebelik yaşı azaldıkça neden daha geç ortaya çıktığı tam

aydınlatılmsmıştır ancak olgunlaşmamış barsak ile birlikte farklılaşan barsak florası

ve artan beslenme miktarı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (52).

8

Tablo 1. Nekrotizan enterokolit etiyolojisinde suçlanan risk faktörleri (59).

Nekrotizan Enterokolit Etiyolojisinde Suçlanan Risk Faktörleri

Prematürite

Intrauterin büyüme geriliği

Erken membran rüptürü-Perinatal asfiksi

Düşük APGAR skoru

Umbilikal kateterizasyonlar

Hipoksi ve şok

Hipotermi

Patent duktus arteriyozus

Hipertonik beslenme

Enteral beslenmenin hızlı arttırılması

Aşırı sıvı yükü

Patojenik bakteriler ile invazyon

Polisitemi-Trombositoz-Anemi

Kan değişimi

Siyanotik konjenital kalp hastalığı

Fetal akciğer olgunlaşmasını sağlamak amacı ile gebelikte annesine steroid

verilen bebeklerde yapılan çalışmalarda bu bebeklerde NEK gelişme sıklığının

azalmış olduğu saptanmıştır (40). Prematüre yenidoğanların yüksek risk altında

olmasına sebep olan olgunlaşmamış GİS fonksiyonlarının başlıcaları; gastrointestinal

motilite ve sindirim kapasitesi, dolaşım dinamikleri, barsak bariyer fonksiyonu ve

bağışıklık savunma mekanizmalarıdır (2-4) (Şekil 2) (Şekil 3).

9

Şekil 2. Nekrotizan enterokolit gelişiminde patofizyoloji (2)

2.1.3.2. Hipoksik iskemik hasar ve inflamatuar mediatörler

Barsak iskemisi, NEK etiyolojisi açısından şüphe uyandıran bir etkendir.

Perinatal asfiksi, polisitemi, hipotansiyon, hipoplastik sol kalp ve trunkus arteriozus

gibi konjenital kalp hastalıkları barsak iskemisine yol açmasına rağmen

epidemiyolojik çalışmalar, NEK ile bu risk faktörlerinin birçoğu arasındaki ilişki

olduğunu gösterememiştir (40). İntestinal kan akımının değişkenliği ile ilişkili olan

klinik faktörler NEK riskini arttırabilir. Umbilikal arteryal kateter takılması intestinal

damarlanma için bir tehdit oluşturabilir, fakat kateter takılan bebeklerde NEK riskinin

arttığına yönelik kesin kanıtlar yoktur. Doğum ağırlığı 1.000 g altı olan bebeklerle

ilgili randomize kontrollü bir çalışmada, duktus arteriozusun cerrahi ligasyonla

profilaktik olarak kapatılmasının NEK sıklığını kontrol grubuna göre %30, erken

kapatılan gruba göre %8 azalttığı saptanmıştır. Başka çalışmalar PDA’nın

indometazin ile tedavisinin, indometazinin intestinal dolaşıma olan etkisinden dolayı

PDA’nın kendisinden bile daha fazla NEK riskini arttırdığını savunmaktadır. Bazı

hayvan deneyleri ile gözlemsel prematüre bebek araştırmalarında maternal kokain

kullanımının fetal intestinal damarlarda vazokonstrüksiyona neden olarak NEK

gelişme olasılığını arttırdığı gösterilmiştir. Son yıllardaki çalışmalarda, eritrosit

10

transfüzyonu verilen hastalarda aneminin hızla düzeltilmesinin intestinal vasküler

otoregülasyonu etkileyip NEK riskini arttırdığı savunulmuştur (60). İskeminin, NEK

açısından neden mi yoksa sonuç mu olduğu bilinemese de; NEK’li insan barsağından

elde edilen submukozal arteriollerle yapılan bir in vitro çalışmada vasküler olayların

NEK patogenezinde primer ya da başlatıcı rolü olduğu bildirilmiştir. Perinatal asfiksi

veya büyüme geriliği olan fetuslardaki uzamış düşük akım perfüzyonu sonrasında

oluşan iskemi-reperfüzyon hasarı, kanıtlanması gereken önemli risk faktörlerindendir

(40).

Şekil 3. Olgunlaşmamış barsak bariyer fonksiyonu (4)

Hasarlanan barsak epitel hücreleri ve aktive nötrofillerden açığa çıkan

inflamatuar mediatörlerin başlıcaları; trombosit aktive edici faktör (PAF), tümör

nekroz faktör-α (TNF-α), NO, interlökin 1 (IL-1), interlökin 6 (IL-6), interlökin 12

(IL-12), interlökin 18 (IL-18) olarak sıralanabilir. Pek çok çalışmada NEK

hastalarında bu sitokinlerin lokal ve sistemik olarak arttığı gösterilmiş ve doku

hasarında birincil rol oynadıkları düşünülmüştür. PAF, epitelyal hücre hasarı ve

programlanmış hücre ölümü (apoptoz), lökosit ve trombosit agregasyonu,

vazokonstrüksiyon ve vasküler permeabilite artışı yapan, birçok hücre ve dokuda

11

üretilen fosfolipit yapıda potent bir inflamatuar mediatördür. Ayrıca PAF

reseptörünün aktivasyonu, TNF-α, IL-6 ve IL-8 gibi ek moleküllerin sentezini de

arttırır. Lokal ve sistemik PAF aktivitesi, sentezleyici enzim olan fosfolipaz A2 ve

parçalayıcı enzim olan PAF-asetilhidrolaz tarafından etkili bir şekilde

düzenlenmektedir (40,54).

Prematüre bebeklerin dışkısındaki PAF miktarı, enteral beslenmeyle artar ve

takibinde NEK gelişen bebeklerde daha da artmış olarak bulunur. PAF-

asetilhidrolaz’ın anne sütünde olduğu bilinmektedir ancak formulada yoktur ve anne

sütü ile beslenen bebeklerde hastalık insidansı formula ile beslenenlere oranla azalmış

olarak bulunmuştur (54,61).

TNF-α, aktive olmuş makrofajlar ve diğer inflamatuar hücreler tarafından

salgılanan ve TNF reseptörlerine bağlanması ile pek çok etkisi ortaya çıkan pro-

inflamatuar bir sitokindir. TNF-α; apoptoz indüksiyonu, nötrofil aktivasyonu, endotel

adezyon moleküllerinin ekspresyonu, ateş ve akut faz proteinlerinin, pro-inflamatuar

sitokinlerin, NO’nun, prostoglandin E2’nin (PGE2), matriks metalloproteazlarının,

PAF’ın ve tromboksan A2’nin sentez ve salınımından sorumludur. Hayvan

modellerindeki TNF-α (kaşektin) infüzyonu ile ilgili ilk raporlar, yenidoğan NEK’ine

benzer olan şok ve doku hasarının varlığını göstermişlerdir. TNF-α düzeylerinin NEK

tanılı yenidoğan insanlarda kontrol grupları ile karşılaştırıldığında belirgin arttığı

saptamıştır. TNF-α üretimini baskılamak gibi birçok görevi olan pentoksifilin adlı

ilacın erişkin sıçanlardaki barsak hasarının iskemi-reperfüzyon modelinde, barsak

nekrozunu azalttığı gösterilmiştir (40,54).

Umbilikal korddaki yüksek IL-6 düzeyleri NEK ve sistemik inflamatuar yanıt

sendromunu da içeren yenidoğanın hastalık süreci ile ilişkilendirilmiştir. IL-6 artışı,

NEK tanılı bebeklerin plazma ve dışkı örneklerinde saptanmıştır. IL-6 inflamasyonda

ikili role sahip olduğu için, NEK hastalarında artmış morbidite ve mortalite ile ilişkili

olmanın yanı sıra anti-inflamatuar mediatör gibi de davranabilir (2). Benzer şekilde

NEK tanılı bebeklerin plazmasında IL-8 düzeyleri de hatalığın şiddeti ile orantılı

olarak artmıştır (54).

12

NO barsak kan akımını arttırır. Yetersiz NO, barsak damarlarının

vazokonstrüksiyonuna neden olarak iskemi ve NEK gelişimi açısından kolaylaştırıcı

rol oynar. NO donörlerinin, PAF’ın indüklediği barsak hasarını azalttığı gösterilmiştir.

NO’in hipoksinin tetiklediği barsak hasarından da koruduğu bildirilmiştir (40).

Çalışmalar NO’in, NEK patogenezinde etkin rolü olan bir inflamatuar mediatör

olduğunu göstermektedir (40,52).

İnterlökin 12 NEK gelişiminde önemli bir sitokindir. Yapılan bir çalışmada,

IL-12’nin barsak mukozası ve lamina propriadaki monositler ve IL-12 pozitif

hücrelerin, deneysel NEK modellerinde doku hasarı ile uyumlu olduğu bulunmuştur

(2). NEK riski IL-18 AA genotipi sıklığı ile ilişkili bulunmuştur. Yakın tarihli

çalışmalarda IL-18’in, IL-12 yokluğunda T helper 2 (Th2) yanıtlarının gelişimini

zayıflatabileceğini bildirmiştir. IL-18 aynı zamanda çeşitli infeksiyonlara karşı konak

savunmasında etkin olduğu için NEK gelişiminde potansiyel öneme sahiptir.

Yenidoğan fare NEK modelinde doku hasarının derecesi ile uyumlu olan barsak epitel

ve lamina propria hücrelerinde immünohistokimyasal olarak IL-18 varlığı

gösterilmiştir. Çevreleyen ortama bağlı olarak IL-18, NEK’te yıkıcı ya da koruyucu

role sahiptir (2). Yapılan çalışmalarda, ağır NEK olgularında interlökin 10 (IL-10)

konsantrasyonlarının anlamlı düzeyde arttığı saptanmıştır. IL-10’un aynı zamanda

metalloproteinaz üretimini azalttığı ve ince barsak, karaciğer ve serumda nitrik asit

oksidaz mRNA ve NO ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir. Bu bulgular, IL-

10’un etkili bir düzenleyici sitokin olduğunu ve NEK başlangıcında IL-10’un tedaviye

katkısının olduğunu göstermektedir (2,54).

Özetle, pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sitokin üretimi arasındaki ilişki ve

NEK’in başlaması ve devamındaki sitokin etkileri karmaşık olup, bu karışık

patofizyolojiyi daha net anlayabilmek için ek bilgilere ihtiyaç duyulmaktadır. Eğer

inflamasyon NEK patofizyolojisinde önemli bir rol oynuyorsa, bu karmaşık yolakların

anlaşılması, bu yolakların düzenlenmesine imkân sağlayarak yeni koruyucu

yaklaşımları ortaya çıkarabilir (54).

13

2.1.3.3. Enteral beslenme ve anne sütü

Miadındaki bir fetüs günlük yaklaşık 500 mL kadar amniyon sıvısı yutmasına

rağmen intrauterin yaşamda NEK gelişimi görülmemektedir. Ancak, NEK gelişen

bebeklerin %90- 95’inin enteral besleniyor olması, patogenezde enteral beslenmenin

kritik öneme sahip olduğunu düşündürmektedir (40). Enteral beslenmeye hızlı ve

erken geçiş barsak kan akımının ve mukozanın oksijen ihtiyacının artmasına neden

olmaktadır. NEK gelişen prematürelerin %90-95’inde bulguların beslenmeye

başlandıktan sonra saptanması, NEK ile beslenme arasında önemli bir ilişki olduğunu

düşündürmektedir. Besin içeriği yönüyle mamalar, GİS’de bakteri proliferasyonu için

substrat görevi yaparak NEK gelişimine zemin hazırlamaktadır. Ayrıca hiperosmolar

mamaların izoosmolar olanlara kıyasla riski daha da arttırdığı düşünülmektedir.

Enteral beslenme hacim artışı yavaş yapılan ve minimal enteral beslenme yapılan

bebeklerde daha az NEK geliştiği gösterilmiştir (62). Prematüre domuzlarda yapılan

bir çalışmada kolostrum ile minimal enteral beslenmenin NEK direncini arttırdığı

rapor edilmiştir (63). Anne sütü ise özellikle immunglobulin A (IgA) zenginliği ve

içerdiği büyüme faktörleri, antikorlar, hücresel immün faktörlerle immünoprotektif

etki göstererek bebeği NEK’ten korunmasına yardımcı olmaktadır (8). ÇDDA’lı

bebeklerde kullanılan anne sütü zenginleştiricileri anne sütünün yoğunluğunu

arttırarak mide boşalmasını ve barsak peristaltizmini geciktirmektedir. Ancak

çalışmalarda bu maddelerin NEK insidansını arttırdığı veya beslenme intoleransına

yol açtığı kanıtlanmamıştır (62).

2.1.3.4. Bakteriyel kolonizasyon ve sepsis

NEK’in ölü doğan bebeklerde hiç saptanmaması, toplu salgınlar şeklinde de

görülebilmesi NEK gelişiminde bakterilerin de rolü olduğunu düşündürmektedir (1).

NEK gelişmesinde, bakteriyel invazyonun primer mi yoksa epitel bariyerinin bir

sebeple bozmasını takiben sekonder mi olduğu hala bilinmemektedir. Barsak duvarı

içindeki havanın (pnömatozis intestinalis) varlığı, bakteriyel fermentasyonun

hastalığa eşlik ettiğini göstermektedir. Bunun yanı sıra şimdiye kadar NEK

vakalarında sürekli izole edilen tek bir bakteri türü ya da virüs olmamıştır. NEK ile

ençok ilişkisi olduğu saptanan bakteri Enterobacteriaceae sp.’dir. Clostridia sp. ve

14

staphylococcus sp. NEK’li bebeklerden izole edilen diğer mikroorganizmalardır.

Bakteriler açık bir şekilde hastalıkla ilişkisi olan en önemli mikroplar olsa da, virüs ve

mantarların izolasyonları da bildirilmiştir. Bebeklerin sadece %20-30’unda pozitif kan

kültürü saptanmıştır, ancak bakteriyemi genellikle ilerlemiş hastalığın ileri evreleriyle

birlikte görülür. Enterobacter sakazakii ile kontamine formula ve Staphylococcus sp.

ile kontamine anne sütü ile beslenme sonrası gelişen NEK salgınları bildirilmiş olsa

da, baskın bir bakteriyel türün submukoza ve dolaşıma girişinin barsak epitel

bariyerindeki bozulmaya sekonder olduğu düşünülmektedir (40,64).

2.1.3.5. Genetik

NEK etiyolojisinde çevresel etkenler kadar genetik yatkınlığın da önemli rol

oynadığı düşünülmektedir. Monozigotik ve dizigotik ikizlerde yapılan çalışmalarda

genetik ve ailevi faktörlerin NEK riskini arttırdığı yönünde bilgiler elde edilmiştir

(28). Günümüze kadar yapılan çalışmalarda genetik polimorfizmler ile respiratuar

distres sendromu (RDS), periventriküler lökomalazi (PVL), erken doğum, prematüre

retinopatisi (ROP), düşük doğum ağırlığı ve mortalite arasında ilişki olduğu tespit

edilmiştir. Prematürite, immatür intestinal yapı, savunma ve fonksiyon

mekanizmalarının yanında birçok gen ürünündeki varyasyon NEK’e yatkınlık

oluşturmaktadır. Bu varyasyonlar “single nucleotide polymorphisms” (SNPs) (tek

nükleotid polimorfizmleri) nedeniyle ortaya çıkabilir (4).

NEK gelişimi için en önemli risk faktörü prematürite olduğu için

prematüriteye olan genetik yatkınlık indirekt olarak NEK’e yatkınlık olarak

değerlendirilebilir. İnflamatuar sinyalizasyon (TNF-α, IL-6, IL-1, IL-1β reseptör

antagonisti) ve renin-anjiotensin aktivasyonunu etkileyen fetal ve maternal gen

varyasyonlarının erken doğum eylemi ve intrauterin büyüme geriliği ile bağlantılı

olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)

mutant allelin taşıyıcılığı NEK için bağımsız bir risk faktörü olarak belirlenmiştir.

Karbamoil fosfat sentetaz-1, NO’nun öncülü olan L-arjininin elde edildiği üre

siklusunda hız kısıtlayıcı enzim olarak görev yapar. Arjinin intestinal yara

iyileşmesinde rol oynar ve prematüre bebeklerde çoğunlukla düşük saptanır. NEK

15

gelişen prematüre bebeklerde plazma arjinin miktarları azalmıştır. Arjinin eksikliği,

NO üretimini azaltır ve mukozal bütünlük bozularak NEK’e yatkınlık artar.

2.1.3.6. Transfüzyonla ilişkili nekrotizan enterokolit (TANEK)

İlk kez McGrady ve arkadaşları eritrosit transfüzyonu alan prematürelerde

NEK gelişme ihtimalinin arttığına dikkat çekmişlerdir ve zamanla “Transfüzyonla

ilişkili nekrotizan enterokolit” (TANEK) tanımı hayatımıza girmiştir. Tanım olarak

ele alınırsa NEK tanısından kırk sekiz saat önce eritrosit süspansiyonu (ES)

transfüzyonları alan hastalar TANEK olarak tanımlanmıştır (33). TANEK sıklığının

1.000 transfüzyonda 5 ila 17 olduğu, NEK olgularının da yaklaşık üçte birini (%20-

30) oluşturdukları bildirilmektedir. TANEK gelişimini diğer NEK’lerden ayıran risk

faktörleri düşük doğum ağırlığı, küçük gestasyonel yaş ve NEK öncesinde ağır anemi

varlığıdır (65).

Eritrosit transfüzyonu sonrasında barsak hasarı ve NEK gelişimi arasındaki

kesin mekanizma hala tartışmalıdır. Bu alanda üç temel hipotez ileri sürülmektedir.

Bunlardan ilki prematüre barsağında erişkindeki transfüzyon ilişkili akciğer hasarına

(Transfusion-asociated lung injury, TRALİ) benzer şekilde, transfüzyon ilişkili

intestinal sistem hasarı (Transfusion-asociated gut injury, TRAGİ) olarak

tanımlanmaktadır. Bu hipoteze göre bekletilmiş paketlenmiş eritrositlerin intestinal

sistemin konak savunmasını uyararak bir immün yanıt meydana getirdikleri ileri

sürülmektedir. ADDA’lı bir yenidoğanda ES transfüzyonu ile ilişkili barsak hasar

modeli Şekil 4’te gösterilmiştir (66).

İkinci hipotez prematürelerin transfüzyon öncesi ağır bir anemiye ve

barsaklarda hipoperfüzyona maruz kalmaları ve uygulanan eritrosit transfüzyonu

sonrası artan barsak kanlanması ve hiperperfüzyon sonucu gelişen doku nekrozu ile

TANEK gelişimine neden olduğu düşünülmektedir. Anemiye bağlı olarak kan akımı

ve oksijen tüketimi azalmış olan barsağın depolanmış eritrosit ile karşılaşması sonucu

oksijen tüketimindeki değişimler Şekil 5’te gösterilmiştir (66).

16

Şekil 4. Aşırı düşük doğum ağırlıklı bir yenidoğanda eritrosit transfüzyonu ilişkili barsak hasar (TRAGİ) modeli (66)

Şekil 5. Anemi nedeniyle kan akımı ve oksijen tüketimi azalmış barsağın depolanmış eritrosit transfüzyonu sonrası oksijen tüketimindeki değişimler (66)

17

Üçüncü hipotezde ise depolanmış ve beklemiş eritrositlerde PAF gibi biyoaktif

moleküllerin fazla, nitrik oksitin azalmış olması ve eritrositlerde deformasyon riskinin

fazla olması nedeniyle artmış adezyon, agregasyon ve trombojenik etkilere sahip

olmaları suçlanmaktadır. ÇDDA’lı bebeklerde eritrosit transfüzyonu uygulaması

esnasında enteral beslenmenin, barsak metabolik ihtiyacını arttırdığı ve bunun barsak

hipoperfüzyonuna yol açtığı varsayılmaktadır. Bu gözlemler, çoğu klinikte

transfüzyon sırasındaki beslenme durumu ile ilgili önlemler alınmasına neden

olmuştur (66). Bu değişimler Şekil 6’da şematize edilmiştir.

Şekil 6. Prematüre barsağında NEK riskini arttıran mukozal bariyer özellikleri ve enteral beslenme riskleri (66)

2.1.4. Klinik Bulgular

NEK sıklıkla erken prematüre bebeklerin bir hastalığı olsa da, geç prematüre

ve term bebeklerde de görülebilmektedir. NEK, çoğunlukla enteral beslenme sonrası

yaşamın ikinci haftasında ortaya çıkar. Ancak, henüz enteral beslenmemiş prematüre

bebeklerde de NEK ve benzeri klinik tablolar bildirilmeye başlanmıştır. 1980’lerin

sonundan itibaren literatürde spontan intestinal perforasyon (SİP) bildirimleri

18

yapılmış ve bu klinik tablo erken postnatal dönemde indometazin ve steroid

kullanımına bağlanmıştır (51).

Term bebeklerde NEK, doğum sonrası birinci haftada ortaya çıkmaktadır.

Genellikle maternal ilaç kullanımı, konjenital kalp hastalığı, intestinal anomaliler ve

mezenterik kan akımını etkileyen perinatal hipoksi-iskemi gibi altta yatan nedenlere

bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir. NEK riskini arttıran perinatal hipoksik iskemik

olaylar arasında; apne-bradikardi atakları, düşük APGAR skorları, umbilikal arteryal

kateterizasyon, enteral beslenme ve indometazin kullanımı vardır (15).

Klasik NEK prematüre bebeklerde postmenstrüel 29-32. haftalarda görülen,

semptomları saatler içinde sessiz bir tablodan karında renk değişikliği, intestinal

perforasyon, peritonit, sistemik hipotansiyon gibi yoğun bakım ve cerrahi girişim

gerektiren gürültülü bir tabloya kadar ilerleyebilen bir hastalıktır (15). Kanada’da 25

yenidoğan yoğun bakım ünitesinin verileri toplanarak yapılan bir çalışmada gebelik

yaşı 33 haftanın altında olan bebeklerde NEK’in ortaya çıkma zamanındaki farklılıklar

incelenmiştir. Bu kapsamlı çalışmada NEK’in doğum sonrası 8. ve 19. günde iki ayrı

pik yaptığı tespit edilmiştir. Buna göre yaşamın ilk 14 günü içinde gelişen tablo “erken

NEK”, 14. gün ve sonrasında gelişen tablo ise “geç NEK” olarak tanımlanmıştır. Bu

sınıflamaya göre NEK gelişen bebeklerin %40’ı erken NEK, geri kalanı geç NEK

tanısı almıştır. Ortalama tanı alma yaşı erken NEK grubunda 7,6±3,1 gün iken, geç

NEK grubunda 32,0±17,2 gün olarak belirlenmiştir. Erken NEK grubunda cerrahi

gereksinimi %40, geç NEK grubunda %28 olarak saptanmıştır (p=0.001). Bu kohort

çalışmada NEK’in 32. gebelik haftasında zirve yaptığı saptanmıştır (51). Çalışmadaki

bir diğer dikkat çekici bulgu, geç başlangıçlı NEK vakalarının düzenli büyüyen,

solunum desteği ihtiyacı olmayan ve tanı anında başka risk faktörü olmayan

bebeklerde görülmüş olmasıdır. Gebelik yaşı 28 haftadan küçük ADDA’lı bebeklerde

gelişen NEK tablosunun, gebelik yaşı 30 haftadan büyük bebeklere göre farklı bir

mekanizmada ve süreçte gelişmesi nedeniyle “Yeni NEK” kavramı ortaya atılmıştır

(67). Neu ve Walker’ın (15) derlemelerinde prematüre bebeklerde gözlenen klasik

NEK’in yaşamın 8-10. günlerinde ortaya çıktığını bulunmuştur. Aynı çalışmada NEK

doğum ağırlığı <1.000 g olan bebeklerde ortalama postmenstruel 32. haftada (geç

19

başlangıçlı) görülürken, doğum ağırlığı >1.000 g olan bebeklerde ortalama yedinci

günde (erken başlangıçlı) tanı almıştır.

NEK, gastrointestinal bulguların yanı sıra sistemik belirti ve bulguları olan bir

hastalıktır. NEK’in başlangıç bulguları çok gürültülü olabileceği gibi yavaş ve sinsi

seyirli de olabilir. Erken bulgular tüm prematüre bebeklerde görülebilen ısı

düzensizliği, apne, beslenme intoleransı, hafif karın distansiyonu, gecikmiş barsak

boşalmasına ikincil artmış gastrik rezidü, safralı kusma, gaitada gizli ya da açık kan

bulunması, letarji ya da hipotansiyon gibi NEK’e özgü olmayan bulgular olabilir (68).

Tüm bunlar sepsise bağlı ileusta da görülebilir. NEK ilerledikçe karında hassasiyet,

karın duvarında eritem veya ekimoz, barsak anslarında belirginleşme, intestinal

perforasyon, peritonit ve şok tablosu ortaya çıkabilir (69).

Vital bulgularda ani kötüleşme (taşikardi, hipotermi, ağır hipotansiyon) GİS

perforasyonunun göstergesi olabilir (34). Karın duvarında eritem NEK için önemli bir

bulgudur ancak hastaların sadece %10’unda görülür. Sistemik bulgular arasında

bradikardi, letarji, apne, termoregülasyonda bozulma yer almaktadır. Ayrıca

perfüzyon bozukluğuna bağlı olarak inotropik ajan gereksiniminde ve solunum desteği

ihtiyacında artış görülür (70). Akut fulminan başlangıçlı metabolik ve respiratuar

asidoz, yaygın damar içi pıhtılaşma, gaitada masif kanama, dolaşım bozukluğu, şok

ve çoklu organ yetmezliği ile birlikte olabilmektedir (14). NEK’in klinik bulguları

diagnostik değildir. Bu nedenle sepsis, ileus, mekonyum tıkacı sendromu, enterokolit

ile seyreden Hirschprung hastalığı, viral gastroenterit, volvulus, beslenme intoleransı,

inek sütü protein allerjisi ve metabolik hastalıklar tanıda göz önünde

bulundurulmalıdır (3,34).

SİP, ADDA’lı yenidoğanların yaklaşık %8,4’ünde görülen NEK ile karışabilen

bir barsak hastalığıdır. Patoloji ve klinik özellikler açısından NEK’ten farklıdır.

Genellikle ADDA’lı yenidoğanlarda NEK kliniği olmaksızın intestinal perforasyon

gelişmesidir. Öyküde maternal hipertansiyon sıktır. SİP genellikle hayatın ilk

günlerinde meydana gelir. SİP’da steril mekonyum peritoniti olması nedeniyle

inflamatuar yanıtın yeterince tetiklenmediği ileri sürülmektedir. Vakaların prognozu

NEK’e göre daha iyidir. NEK’in aksine SİP erken dönemde tanınıp tedavi edildiğinde

20

iyi seyirli bir klinik tablodur (59). NEK gelişen bebeklere göre SİP geliştiren bebekler

daha küçük, daha immatür ve büyük olasılıkla yaşamın ilk günlerinde indometazin,

postnatal steroid veya her iki ilaca birden maruz kalmış bebeklerdir. SİP’in ortaya

çıkışı anidir, pnömotosis bulgusu olmaksızın pnömoperitonyum ilk radyolojik

bulgusudur. NEK olgularına göre, SİP olan bebeklerin ameliyat sonrası mortalite

oranları daha düşüktür (51,71,72).

2.1.5. Laboratuvar Bulguları

NEK tanısını tek başına koyduran bir laboratuvar parametresi olmamakla

birlikte yapılan testler tanıyı desteklemek için kullanılabilir (3). NEK gelişen

yenidoğanlarda periferik yaymada sola kaymanın eşlik ettiği lökositoz veya nötropeni

görülebilir. Nötropeni ve trombosit sayımında ani düşme, koagülopati, elektrolit

imbalansı kötü prognoz göstergesidir (34,73).

Bazı çalışmalarda serum IL-6, IL-10 düzeylerinin NEK’li hastalarda artmış

olduğu ve IL-10’un ölen vakalarda daha da arttığı belirlenmiştir (74,75). Benzer

şekilde NEK'li bebeklerde plazma IL-8 düzeyleri yükselir ve düzeyleri klinik şiddet

ile doğru orantılıdır (76). Bazı çalışmalarda barsak ve karaciğerde bulunan yağ asidi

bağlayıcı protein konsantrasyonunun NEK tanısında belirleyici bir gösterge olarak

kullanılabileceği bildirilmiştir (77). NEK’li hastalarda hiperglisemi sık görülmektedir

ve kötü prognostik faktörlerden biridir (78).

Akut faz reaktanı olarak sıklıkla kullanılan C-reaktif proteinin (CRP) NEK’li

vakalarda pozitif olduğu gösterilmiştir (75). Ardışık CRP ölçümlerinin şüpheli NEK

vakalarının ayrımında ve hastalığın tedavisinde kullanılabileceğini ve devamlı yüksek

seyreden CRP düzeyleri görülmesi halinde abse, striktür gibi komplikasyonların

gelişebileceğini veya cerrahi tedavi gereksinimi olabileceğini gösteren çalışmalar

mevcuttur (2,79).

Dışkı örneklerinde redüktan madde ve gizli kan genellikle pozitiftir. Yapılan

çalışmalarda bunun nedeninin mukoza hasarına bağlı olarak gelişen karbonhidrat

malabsorbsiyonu olduğu tahmin edilmektedir (44).

21

Barsak iskemisi ya da NEK’in erken saptanmasıyla ilgili deneysel ve klinik

yöntemlerin halen araştırmaları devam etmektedir. serum heksozaminidaz, plazma

amilin, serum sitozolik β–glukozidaz aktivitesi, plazma pro-inflamatuar ve anti-

inflamatuar sitokinler, serum kreatin kinaz izoenzimleri, serebro-splanknik

oksijenizasyon oranı, gastrointestinal tonometri, rektosigmoid pH monitorizasyonu,

idrarda epidermal büyüme faktörü (EGF), D-laktat veya Tromboksan A, nefes

hidrojeni gibi yöntemlerin NEK’in erken saptanmasında faydalı olabileceği

düşünülmekle beraber hem ulaşılabilirlik sorunları, yüksek maliyet ve yetkin personel

ihtiyacı, hem de özellikle NEK’in erken evrelerinde tanı ve tarama testi olarak zayıf

özellikte olmalarından dolayı bu metodların kullanımı kısıtlıdır. Hastalığa erken

dönemde tanı koymayı sağlayacak ideal bir gösterge henüz bulunamamıştır (2).

2.1.6. Radyolojik Bulgular

NEK’te tanı, evreleme ve izlemde radyolojik bulgular güvenilir

yöntemlerdendir (40). Hastalığın izleminde ve tedavinin belirlenmesinde seri karın

filmleri yol göstericidir (48). Karın anteroposterior ve sol lateral dekübitis grafileri

radyolojik olarak en sık kullanılan yöntemlerdir (3). NEK’te ayakta direkt karın

grafilerinde portal vende gaz varlığı ve pnömatozis intestinalis (intramural gaz) tanısal

radyografik bulgulardır (4,73). Pnömatozis intestinalis lineer ve/veya kistik şekilde

görülebilir. NEK yönünden daha spesifik olan lineer formdur (80). Gebelik yaşına

göre radyolojik bulgular farklılık gösterebilir. Term bebeklerin %47’sinde portal

vende gaz bulgusu saptanırken diğer grubun %10’unda saptanmıştır (81). Erken

radyolojik bulgular NEK şüphesini arttırır. Erken radyolojik bulgular arasında batında

gaz azlığı, dilate barsak ansları, içi gazla dolu sabit barsak ansları sayılabilir. Hastalık

ilerledikçe dilate barsak anslarının miktarı artar. Pnömatozis intestinalis ve sonrasında

portal vende gaz görülür. Pnömoperitoneum görülmesi barsak perforasyonunu

düşündürür. Lümen dışı serbest hava NEK’in ileri evrelerinde görülür (73).

NEK tanısında en önemli bulgu ve radyolojik gösterge pnömatozis

intestinalis’tir. Pnömatosis intestinalis bakteriyal fermentasyon sonucu açığa çıkan

gaz formundaki yan ürünlerin intramural birikimini gösteren radyolojik bulgudur.

Pnömatosis intestinalis geçicidir, klinik bulgulardan önce ortaya çıkabilir ve

çoğunlukla erken bulgudur. Pnömatosis intestinalis NEK dışında Hirschsprung

22

hastalığının enterokoliti, pilor stenozu, şiddetli ishal, süt tıkacı sendromu ve

karbonhidrat intoleransında da görülebilir (20,40).

Bakteriyal fermentasyonla sonucu açığa çıkan gazın venöz sisteme açılması

portal venöz toplayıcı sistemin dağılımının hava sayesinde ana hatlarının belirginleşir.

Radyolojik olarak karaciğerin olduğu bölgede lineer dansiteler şeklinde görülür. Bu

radyolojik bulgu portal venöz hava olarak adlandırılır. Yapılan çalışmalarda portal

venöz hava varlığının kötü prognoza işaret ettiği bulunmuştur (47,60,82).

Pnömoperitoneum, periton boşluğunda serbest hava bulunmasıdır. Barsak

perforasyonu olduğunu gösterir. Serbest hava en iyi sol yan karın grafileri ve sol lateral

dekübitis grafilerinde görünür (38). Klinik ve radyolojik bulgular eşliğinde hastanın

cerrahi tedaviye gereksinimi olup olmadığına karar verilir. Pnömoperitonyum ve

peritonit durumlarında genellikle cerrahi tedavi gereksinimi vardır (83).

Radyolojik olarak kullanılabilen diğer tanı yöntemleri ise abdominal

ultrasonografi ve manyetik rezonans görüntülemedir. Ultrasonografi ile abdominal ve

portal hava, kitle ve asit varlığını değerlendirir. Hasta başında uygulanabilir olması ve

non-invaziv olması açısından tercih edilir (2).

2.1.7. Evreleme

Bell ve arkadaşları (37) tarafından 1978 yılında NEK için ilk kez bir klinik

evreleme sistemi oluşturulmuştur. Bu evreleme 1986 yılında Walsh ve Kliegman (38)

tarafından yeniden düzenlenmiştir. Bu evreleme sayesinde NEK’te ortak bir dil

geliştirilmesi sağlanmıştır. Bu evrelemeye göre yenidoğanlar Evre 1A-1B (şüpheli),

Evre 2A-2B (kesin), Evre 3A-3B (ilerlemiş) NEK olarak ayrılmışlardır (Tablo 2) (38).

Evre 1 (Şüpheli NEK): Nonspesifik sistemik bulgular olarak bradikardi, ısı

değişikliği, apne, letarji vardır. GİS bulguları; artmış gastrik reziduel kapasite, karında

distansiyon, kusma ve gaitada gizli kan pozitifliği şeklinde olabilir. Karın grafisi

bulguları normal olabilir veya barsakta dilatasyon ve hafif ileus olabilir.

Evre 2 (Kesin-kanıtlanmış NEK): Evre 1 bulgularına ek olarak barsak

seslerinin yokluğu, karında hassasiyet vardır. Bazı bebeklerde karın duvarında sellülit

23

olabilir. Evre 2B’de hafif metabolik asidoz, trombositopeni bulguları vardır. Karın

grafisi bulguları; ileus, barsak dilatasyonu, pnömotozis intestinalis ve asittir.

Tablo 2. Nekrotizan Enterokolitte Modifiye Bell Evrelendirmesi (38)

EVRE SİSTEMİK İNTESTİNAL RADYOLOJİK

1A. ŞÜPHELİ NEK

Letarji, apne, ısı düzensizliği, bradikardi

Gastrik rezidü artışı, hafif karın gerginliği, dışkıda gizli kan pozitifliği, kusma

Normal veya hafif intestinal dilatasyon, hafif ileus

1B. ŞÜPHELİ NEK

Yukarıdaki gibi Dışkıda taze kan Yukarıdaki gibi

2. KESİN NEK (Evre 1’dekilere ek olarak) 2A. Hafif hasta

Letarji, apne, ısı düzensizliği, bradikardi

Barsak sesleri alınamaz ± batında hassasiyet

İntestinal dilatasyon, pnömatosis intestinalis, ileus

2B. Orta derecede hasta

Yukarıdakilere ek olarak hafif metabolik asidoz ve hafif trombositopeni

Yukarıdakilere ek olarak batında belirgin hassasiyet ± karın duvarı sellüliti veya sağ alt kadranda kitle

Evre 2A bulguları + portal vende gaz ± asit

3. İLERLEMİŞ NEK (Evre 2’dekilere ek olarak) 3A. Şok

Evre 2B bulguları + nötropeni, bradikardi, hipotansiyon, apne solunumsal ve metabolik asidoz, yaygın damar içi pıhtılaşma

Evre 2B bulguları + yaygın peritonit bulguları, batında belirgin hassasiyet ve gerginlik

Evre 2B bulguları + belirgin asit

3B. Barsak perforasyonu

Evre 3A bulguları Evre 3A bulguları Evre 3A bulguları + batında serbest hava

Evre 3 (İlerlemiş NEK): NEK’in son evresidir. İlerlemiş NEK’te hastalığın

şiddeti ağırdır. Diğer evrelere ek olarak hipotansiyon, bradikardi, ciddi apne, peritonit

bulguları (karın distansiyonu, belirgin hassasiyet) vardır. Laborataur bulguları olarak

respiratuar ve metabolik asidoz, nötropeni ve dissemine intravasküler koagülasyon

görülür. Evre 3B’nin Evre 3A’dan temel farkı barsak perforasyonudur.

Pneumoperitonium varlığı son evrede görülür ve mortalitesi yüksektir.

24

2.1.8. Tedavi Uygulamaları

NEK’in spesifik bir tedavisi yoktur. Tedavide temel yaklaşım barsağı

dinlendirmek, infeksiyonu kontrol altına almak, metabolik dengenin bozulmasını

önleyerek optimal büyümeyi sağlayabilmektir (84,85). NEK tedavisi medikal ve

cerrahi tedavi olarak ikiye ayrılır ve hastalığın evresine, şiddetine bağlı olarak tedavi

yaklaşımı değişir (85).

2.1.8.1. Medikal Tedavi

NEK’li hastalarda barsak nekrozu veya perforasyon olmaması durumunda

medikal tedavi uygulanır. NEK şüphesi veya kanıtlanmış NEK durumlarında hastanın

beslenmesi kesilir ve GİS sonda ile dekompresyona alınır (84). Tam kan sayımı, kan

gazı analizi, kan kültürü, idrar kültürü ve gaitada gizli kan tahlilleri alınır. Geniş

spektrumlu antibiyotik tedavisi başlanır (85). Antibiyotik tedavisi ve süresi,

peritonit/perforasyon, sepsis varlığına, hastalığın şiddetine bağlı olarak değişir (34).

Antibiyotik rejimi enterik flora elemanlarını kapsayacak şekilde ampisilin-

aminoglikozid, ampisilin-sefalosporin olarak düzenlenmelidir. Stafilokok

kolonizasyonunun olduğu durumlarda vankomisin-aminoglikozid başlanmalıdır.

Barsak perforasyonu gelişen olgularda anaerobik etkinliği olan metronidazol veya

klindamisin eklemesi gerekebilir (15,80). NEK 3. alana sıvı kaybına neden olabileceği

için tedavinin ilk 48-72 saatinde yüksek volüm desteği gerekebilir. Ancak aşırı

intravasküler sıvı yüklenmemesi açısından dikkatli olunmalıdır. Bebeğin kan basıncı

ve periferik dolaşımını dengelemek için agresif sıvı kullanımı ve albümin gibi volüm

genişleticilerin yanında dopamin gibi vazopresör ajanlara da ihtiyaç olabilir. NEK’li

birçok bebekte apne ya da abdominal basınç artışı nedeniyle diyaframın yukarı

basısına bağlı olarak solunum sıkıntısı gelişeceği için entübasyon ve mekanik

ventilatör desteği gerekebilir. Metabolik asidoz, hiperkalemi, trombositopeni,

nötropeni, hiper ya da hipoglisemi, anemi ve dissemine intravasküler koagülasyon

gelişebilir. Bu nedenle kan gazı, tam kan sayımı, elektrolitler ve serum glukozu gibi

laboratuvar parametreleri yakın takip edilmelidir (60). Hastalar yakın takip edilmeli,

6-8 saatte bir karın grafisi, kan ve gaita tetkikleri ile değerlendirilmelidir. Sık

aralıklarla fizik muayene yapılması önerilir (84). Hastanın klinik durumunun veya

25

karın grafilerindeki bulguların kötüleşmesi hastanın cerrahi müdahaleye gereksinimi

olduğuna işaret edebilir.

Eğer NEK şüphesi (Evre 1) varsa üç gün beslenme kesilmeli ve medikal tedavi

başlanmalıdır. Hastalığın seyri yakından takip edilmelidir. Eğer kesin-kanıtlanmış

NEK (Evre 2) tanısı alırsa medikal tedavi 7-14 güne uzatılmalıdır. Yine hastalığın

ilerlemesi açısından yakın takip edilmelidir. Eğer ilerlemiş NEK (Evre 3) tanısı

konmuşsa yoğun kardiyovasküler ve solunumsal destek gerekebilir. Bu aşamadan

sonra hasta cerrahi girişim ihtimali olması nedeniyle çocuk cerrahisi ile birlikte

izlenmelidir. Cerrahi tadavi uygulanmışsa bu tarihten itibaren hasta 2 hafta

beslenmemeli ve intravenöz antibiyotik verilmelidir (84).

NEK tedavisinde temel yaklaşım barsağı dinlendirmek, infeksiyonu uygun

şekilde tedavi etmek ve metabolik dengeyi koruyabilmektir. NEK’in medikal ve

cerrahi tedavi seçenekleri hastalığın şiddetine bağlı olarak değişir (106).

2.1.8.2. Cerrahi Tedavi

NEK olgularının yaklaşık olarak %30’unda cerrahi girişim gerekmektedir.

Akut başlangıçlı ve fulminan seyirli olabilen hastalığın izlemi yenidoğan uzmanı,

çocuk cerrahisi uzmanı ve radyoloji uzmanından oluşan multidisipliner bir ekip

tarafından yapılmalıdır (45).

Hastalığın kesin cerrahi endikasyonu ayakta direk karın grafisinde

pnömoperitoneum görünümü veya parasentez ile alınan örnekte dışkı veya safra

bulunması ile tanı konabilen ve intestinal nekrozun tüm barsak katmanlarını

tutmasının sebep olduğu intestinal perforasyondur. Perforasyon en sık barsağın

terminal ileum bölümünde görülür. Perforasyon olmasına rağmen karın grafisinde

serbest hava görülmeyebilir. Perforasyondan şüphelenilen durumlarda lateral grafiler

yardımcı olabilir. Kuvvetli klinik şüphe durumunda parasentez yapılabilir.

Parasentezde en az 0,5 mL kahverengi lekeli sıvı ya da gram boyama ile yapılan

mikroskobik incelemede bakteri görülmesi perforasyon olduğunu gösterir (59,86).

26

Rölatif cerrahi endikasyonları arasında; yeterli tıbbi tedaviye rağmen klinik

kötüleşme, yaygın pnömatozis intestinalis görünümü, karın duvarında eritem, portal

vende gaz, seri ayakta direk karın grafilerinde sabit geniş barsak ansı, asit ve

abdominal kitle varlığı sayılabilir (34,70).

Cerrahi endikasyon ortaya çıktığında laparotomi yapılır. Etkilenen barsak

segmentlerinin rezeksiyonu, peritoneal drenaj veya enterostomi yapılabilir. Peritoneal

resusitasyon olarak nitelendirilen etkin bir yaklaşım da, ÇDDA bebeklerde intestinal

perforasyon durumunda %2,5’lik dekstroz solüsyonunun peritona verilmesi

şeklindedir (34). Peritoneal drenaj ile laparotomiyi karşılaştıran bir araştırmada

mortalite oranları, hastanede kalım süreleri ve TPN kullanım süreleri arasında fark

bulunamamıştır (6).

Cerrahi tedavi seçimi bebeğin genel durumuna, barsaktaki nekrozun ve

nekrotik olmayan alanının genişliğine bağlı olarak değişebilir (87). En yaygın

kullanılan cerrahi prosedür, laparatomi, nekrotik barsak dokusunun rezeksiyonu,

proksimal intestinal stoma (enterostomi), distal mukozal fistüldür (87). Bu prosedür

sonrası barsak bütünlüğünü sağlamak için ikinci bir operasyon gereklidir. İkinci

operasyon genellikle ilk operasyondan iki ay sonra yapılır. İnce barsak stoması olan

bebeklerde özellikle yeniden beslenme başladığında çok miktarda sıvı elektrolit ve

besin kaybı görülebileceği için ikinci operasyon daha erken planlanabilir. Stoma ile

ilişkili komplikasyonların iyi bir beslenme ile önüne geçilebilir (59).

Doğum ağırlığı 1.000 g altında olan bebeklerde başka bir cerrahi prosedür olan

nekroze barsak rezeksiyonu ve primer anastomoz yöntemi daha çok uygulanmaktadır.

Böylece stoma kayıplarından önlenmiş olur. Hastanede kalış süresi kısalır. Primer

anastomozda ameliyat sonrası barsakta darlık gelişimi daha az görülür.

Peritoneal drenaj, Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatan hastalarda lokal

anestezi eşliğinde uygulanan alternatif bir yöntemdir. Bu işlemde bir ya da iki drenaj

kateteri, karın sağ alt kadrana yerleştirilir ve geniş spektrumlu antibiyotikler başlanır.

Klinik olarak cerrahi yapılamayacak kadar ağır olan hastalarda peritoneal drenaj ile

takip edilebilir ancak çoğunda bir süre sonra laparotomi gerekmektedir. Nekroze

barsak alanının çok geniş olması durumunda cerrahi rezeksiyon yapılamayabilir.

27

Hastalığın yaygın tutulumu genelde mortal seyreder. Bu durumda genelde proksimal

jejunostomi yapılarak distal barsak fonksiyon dışı bırakılır. Hasta yaşarsa nekroze

barsak dokusunun rezeksiyonu için laparotomi uygulanabilir (59,88).

2.1.8.3. Cerrahi sonrası takip

NEK nedeniyle opere olan hastalarda, beslenme ve yoğun bakım desteği

yaklaşık 2-3 hafta sürebilir. Enteral beslenmeye anne sütü ile tekrar minimal enteral

olarak başlanır. Anne sütünün tolere edilemediği durumlarda, laktozsuz, hidrolize

protein ve orta zincirli yağ asitleri içeren formulalar kullanılabilir. Barsak geçişinin

hızlı olduğu durumlarda loperamid kullanılabilir (59).

Beslenebilen ancak yeterli kilo alamayan bebekler su ve tuz kaybı,

malabsorbsiyon ve infeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir. Bu bebeklerde kalori

ve protein açısından anne sütünün desteklenmesi gerekir (59).

NEK ameliyatları sonrası submukozal kalınlaşmadan dolayı geç dönemde

darlıklar ve fibrozis görülebilir. Cerrahi gerektirmeyen bebeklerde darlık daha az

görülür. NEK cerrahisi sonrası %10-40 oranında intestinal darlık bildirilmiştir. Bu

darlıkların çoğu cerrahi operasyon gerektirir. Bazı darlıklar kendiliğinden

düzelebilmektedir. Bu darlıkların çoğu kolonda, anastomoz kenarında ve ince barsakta

görülür. Çoğu darlık 6 hafta-4 ay içinde görülür. Özellikle ileoçekal bölge rezeksiyonu

gerektiren cerrahi sonrası ileri dönemlerde kısa barsak sendromu gelişebilir (59).

2.1.9. Komplikasyonlar ve Prognoz

NEK >1.500 g doğan prematüre yenidoğanların yaklaşık %10’unu etkiler.

NEK tanısı alan ADDA’lı prematüre bebekler için mortalite oranı %35-50 arasındadır.

NEK tanısı alan ÇDDA’lı prematüre bebeklerde mortalite oranı ise %10-30

oranındadır. Bu oranlarda son 30 yılda anlamlı bir düşüş olmamıştır (49). Yenidoğan

yoğun bakımındaki tüm gelişmelere rağmen, NEK tanısı alan hastaların %10-30’u bu

hastalıktan dolayı ölmektedir. Hastaların üçte biri hastalığın hafif formuna sahip olup

sadece medikal tedavi ile düzelir. Hastaların %20-50’sine cerrahi tedavi gerekir (60).

Cerrahi tedavi gereken hastalarda mortalite oranı daha yüksektir. Cerrahi sonrası

yaşayanlarda ise önemli komplikasyonlar görülür. Cerrahinin geç komplikasyonları

28

darlık, fistül, abse, rekürren NEK, kısa barsak sendromu, malabsorbsiyon, kolestaz ve

enterokist gelişimidir (18). Cerrahi geçiren bebeklerde uzun dönemde serebral palsi,

görme kaybı, işitme kaybı, kötü nöro-gelişimsel sonuç gibi komplikasyonlar

gelişebilmektedir (4).

2.1.10. Korunma

Günümüzde NEK’ten en önemli korunma yöntemi anne sütü ile beslenmedir.

Antenatal yakın izlem NEK riskini azaltır. Anneye antenatal steroid verilmesinin

barsak maturasyonu ve mukozal bütünlüğü sağlayarak NEK riskini azalttığı

gösterilmiştir. Eğer anne sütü yok ise donör anne sütü öncelikle tercih edilmelidir.

Donör süt veya formula ile beslenmenin karşılaştırıldığı bir meta analizde donör sütün

formulaya göre NEK riskini dört kat azalttığı gösterilmiştir (89). Beslenme rejiminin

iyi bir şekilde düzenlenmesi ve hiperosmolar besinlerden uzak durulması NEK riskini

azaltır. Aynı zamanda ADDA’lı yenidoğanların yaşamının ilk günlerinde 10-20

mL/kg minimal enteral beslenmesi ve probiyotik kullanımının önemli rollere sahip

olduğu ileri sürülmektedir (59,90). Erken minimal enteral beslenme ile gastrointestinal

olgunlaşmanın hızlandığı, kolestaz ve fototerapi ihtiyacının azaldığı gösterilmiştir.

Düşük miktarlardaki beslenme ile barsak gelişimi desteklenir. Minimal enteral

beslenme 1-3 gün sürdürüldükten sonra engel yok ise enteral beslenme erken

arttırılmalıdır. Beslenme artışlarının da ADDA’lı bebeklerde 20-25 mL/kg/gün olacak

şekilde arttırılması uygundur (91). Beslenme miktarını artırmaya başlamayı

geciktirmek (>5-7 gün), NEK riskini azaltmaz. Tam enteral beslenmeye ulaşma

süresini uzatır. Erken beslenen ve daha hızlı artırılanlarda doğum ağırlığına ulaşma ve

tam enteral beslenme zamanı daha erkendir.

Anormal fetal doppler ultrasonografi bulgularına sahip IUBG olan bebeklerin

beslenme artışlarında dikkatli olunmalıdır. Yenidoğan bebeklerde NEK riskini

azaltmak için genel olarak iyi bir doku perfüzyonu ve kan basıncı kontrolünün

sağlanması, hipotansiyondan kaçınılması, gereksiz H2 reseptör blokörü

kullanılmaması, hipoksi ve hipotermiden kaçınılmasına dikkat edilmelidir. Prematüre

bebeklerde gelişen dirençli hipotansiyonda volüm genişleticiler ve inotrop ilaçlar

barsak perfüzyonunu iyileştirir. Umbilikal arteryal kateteri olan hastalarda, alt

29

ekstremite kan akımının azalması veya tromboz durumunda kateterin çıkarılması

gerekir (59,92).

Transfüzyon sırasında beslenmenin NEK riskini arttırabileceği söylenmekle

birlikte bununla ilgili kanıtlar yeterli değildir. Buna rağmen bazı merkezlerde

ADDA’lı yenidoğanların transfüzyonu sırasında beslenmesine birkaç saat ara

verilmektedir. Ancak bu konuda öneride bulunmak için daha çok sayıda randomize

kontrollü çalışma yapılması gerekmektedir (29).

Kültürler negatif iken 5 günden daha fazla antibiyotik tedavisinin NEK riskini

arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle barsak mikrobiyatasını bozan antibiyotiklerin

kültürler negatif olduktan sonra uzun süre kullanılması uygun değildir. NEK’te

profilaktik sistemik antibiyotik kullanımı önerilmez. Barsak florasının gelişmesi

sırasında probiyotik (bakteri) ve prebiyotik (flora bakterilerinin çoğalması için gerekli

oligosakkaritler) kullanımı, NEK’in önlenmesi açısından umut verici olarak

görülmektedir (59,92).

Term bebeklerde perinatal asfiksi, NEK sıklığını azaltır (93). Hipoksik iskemik

ensefalopati olan bebeklerde NEK gelişimi açısından dikkatli olunmalıdır. Soğutma

tedavisi sırasında beslenmeye ara verilmesi önerilmektedir (90).

30

3. GEREÇ VE YÖNTEMLER

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp

Fakültesi (SDÜTF) Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Yoğun

Bakım Ünitesi’nde takip ve tedavi edilen tüm yenidoğanların dosyaları tarandı. NEK

tanısı alan hastalar araştırmaya dahil edilerek geriye dönük olarak incelendi.

Çalışma öncesinde SDÜTF Dekanlığı Klinik Araştırmaları Etik Kurulu’ndan

28.11.2019 tarihli 293 sayılı etik onay alındı (Ek 1).

Çalışmadan Dışlanma Kriterleri

Major anomali, ağır hipoksi, ağır kardiyorespiratuar hastalık durumlarının

olması durumunda hastalar çalışmadan dışlandı.

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında SDÜTF Yenidoğan Yoğun Bakım

Ünitesi’nde takip edilen 1.487 yenidoğanın dosyaları incelendi. Bunlardan 104

yenidoğanda NEK saptandı. NEK tanısı Walsh ve Kliegman’ın düzenlediği Modifiye

Bell kriterlerine göre tespit edildi (38). Çalışma kriterlerine uymayan 4 yenidoğan

çıkarılarak 100 yenidoğan çalışma grubu olarak kabul edildi. Kendi içinde; şüpheli

NEK (Evre 1) 63 olgu, kesin NEK (Evre 2) 31 olgu ve ilerlemiş NEK (Evre 3) 6 olgu

tanımlandı. NEK tanısı alan olgular içerisinde ilerlemiş NEK tanılı olgu sayısının az

olması nedeniyle kesin NEK ve ilerlemiş NEK olanlar (evre 2-3 NEK) birleştirildi.

Çalışma grubu evre 1 NEK ve evre 2-3 NEK olarak ikiye ayrıldı.

Olguların prenatal, natal ve postnatal bilgileri tedavi gördükleri yoğun bakım

ünitesindeki yatış dosyalarından, yatış epikrizlerinden, kadın hastalıkları ve doğum

servisinde yatan annelerin hasta izlem kayıtlarından elde edildi. Kayıtlardan NEK

gelişimi yönünden risk faktörü olabilecek prenatal, natal ve postnatal şu özellikler

tarandı:

31

Prenatal Özellikler

Annenin yaşı, EMR, koryoamniyonit, çoğul gebelik, antenatal steroid

uygulaması, fetal doppler kan akımı sonuçları, preeklampsi, yardımcı üreme teknikleri

kullanımı ile ilgili veriler anneden alınan anamnez ve kadın hastalıkları ve doğum

servisindeki epikrizlerden elde edildi.

Natal Özellikler

Doğum şekli (Normal vajinal doğum/Sezaryen), 1. ve 5. dakika APGAR skoru,

doğumda canlandırma gereksinimi, cinsiyetleri, doğumdaki gebelik haftaları (son adet

tarihi ve New Ballard skoruna göre belirlendi) (94), doğum tartıları, intrauterin

büyümelerine göre SGA, AGA, LGA durumları (Fenton intrauterin büyüme eğrilerine

göre belirlendi) (95) yenidoğan epikriz ve dosya kayıtlarından elde edildi.

Postnatal Özellikler

Tip 1 RDS, intra ventiküler kanama (İVK), PDA varlığı ve PDA kapatma

tedavisi uygulanması (ibuprofen), herhangi bir evre ROP, NEK gelişiminden önceki

48 saatte kan transfüzyonu veya taze donmuş plazma (TDP) alması, ölüm oranları

yenidoğan dosyasından kaydedildi. Postnatal özellikler içinde ayrıca beslenme

şekilleri incelendi.

Karın distansiyonu, gastrik rezidü (>5 mL), safralı kusma, apne, karında renk

değişikliği, GİS perforasyonu gibi klinik bulguların varlığı araştırıldı. Laboratuvar

incelemelerinden hastaların NEK tanısı konulduğu esnadaki hemoglobin, lökosit,

trombosit değerleri, CRP sonuçları kaydedildi. NEK tanısı öncesi kültürle kanıtlanmış

sepsis varlığı ve kültürle kanıtlanmamış klinik sepsis varlığı kaydedildi. Gaitada gizli

kan tetkiki sonuçları kaydedildi. NEK’in başlangıç günü, beslenmeye başlama

zamanı, cerrahi gereksinimi ve mortalite oranları kaydedildi.

Değerlendirmede Kullanılan Tanımlamalar

Koryoamniyonit: Annenin vücut ısısının 38 oC’den yüksek olması ile birlikte

uterin hassasiyet, kötü kokulu vajinal akıntı, annede başka hiçbir infeksiyon odağı

32

olmaksızın lökositoz (beyaz küre sayısı>15.000 hücre/mL), serum CRP yüksekliği,

annede taşikardi (>100 atım/dk) ve fetal taşikardi (>160 atım/dk) kriterlerinden en az

ikisinin olması şeklinde tanımlandı (96).

Preeklampsi: Yeni başlangıçlı hipertansiyon (kan basıncı >140/90 mm Hg

veya ortalama arter basıncı >105 mm Hg), ödemli veya ödemli olmadan proteinüri

varlığı olarak tanımlandı (97).

Erken membran rüptürü: Kontraksiyonlar başlamadan önceki herhangi bir

zamanda membranların rüptüre olması şeklinde tanımlandı (98).

Respiratuvar distres sendromu: Klinik olarak subkostal, interkostal veya

sternal retraksiyon, burun kanadı solunumu, takipne varlığında, apnenin eşlik ettiği

veya etmediği oda havasında siyanoz varlığı ve spesifik radyolojik görüntü ile tanı

konuldu (99).

Patent duktus arteriozus: PDA tanısı ilk 24-72 saat içinde yapılan

ekokardiyografi veya klinik bulguların varlığı ile konuldu. Hemodinamik anlamlı

PDA olması ekokardiyografik ölçümlere göre (sol atrium/aort kökü ≥1,5 ve duktus

çapı ≥1,5 mm) belirlendi (100).

İntraventriküler kanama: Papile ve Munsick’in kriterlerine göre

transfontanel ultrasonografi ile tanı konuldu (101).

Prematüre retinopatisi: Erken doğan ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde

görülen vazoproliferatif bir retinopati olup, Uluslararası Prematür Retinopati

Sınıflandırma Komitesi kriterleri referans alınarak tanımlandı (102).

Lökosit sayısı: Lökosit sayısı >25.000/mm3 olması lökositoz, <5.000/mm3

olması lökopeni olarak kabul edildi.

C-reaktif protein: CRP>3 mg/L ise yüksek CRP olarak tanımlandı.

Trombositopeni: Kanda trombosit sayısının 150.000/mm3’ün altında olması

olarak kabul edildi (103).

33

Taze donmuş plazma kullanımı: Kanama zamanı uzaması, sepsis ya da

yaygın damar içi koagülasyon bozukluğu vb. gibi sebepler yüzünden NEK

gelişiminden önceki 48 saat içinde TDP alması olarak kabul edildi.

Kan transfüzyonu: Anemi veya kan değişimi ihtiyacı nedeniyle NEK

gelişiminden önceki 48 saat içinde kan transfüzyonu alması olarak kabul edildi.

Verilerin Değerlendirilmesi ve İstatistiksel Analiz

Çalışmada istatistik programı olarak SPSS versiyon 22.0 kullanıldı. Ölçülebilir

değişkenlerin dağılımı için ortalamalar, standart sapmalarıyla (SD) birlikte sunuldu.

Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile belirlendi.

Gruplararası karşılaştırmada kategorik veriler için ki-kare testi ve normal dağılıma

uymayan sayısal verilerde non-parametrik test olarak Mann Whitney U testi kullanıldı.

P<0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

34

4. BULGULAR

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında SDÜTF Çocuk Sağlığı ve

Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi’nde takip edilen 1.487

yenidoğan bebeğin dosyaları incelendi. Bu dosyaların içinden NEK gelişmiş 104

yenidoğan bebeğin hastane dosyaları geriye dönük olarak tarandı. 4 olgu çalışma

kriterlerine uymaması sebebiyle çıkarıldı. Geriye kalan 100 olgu çalışma grubu olarak

kabul edildi. Çalışma grubu içinde; şüpheli NEK (Evre 1) olanlar 63 olgu, kesin NEK

ve ilerlemiş NEK (Evre 2-3) tanılı 37 olgu tanımlandı. NEK tanısı alan olgular şüpheli

NEK (Evre 1 NEK), kesin NEK ve ilerlemiş NEK (Evre 2-3 NEK) olarak iki gruba

ayrıldı. Çalışmanın akış şeması Şekil 7’de gösterilmiştir.

Şekil 7. Çalışmanın akış şeması

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında YDYBÜ’de takip edilen ve dosyaları geriye dönük olarak incelenen bebek sayısı

1.487

Nekrotizan enterokolit saptanan bebek sayısı

104

Çalışma kriterlerine uyan bebek sayısı

100

Çalışma kriterlerine uymadığı için çalışma

dışında bırakılan bebek sayısı

4

Şüpheli NEK olgu sayısı (Evre 1 NEK)

63

Kesin ve İlerlemiş NEK olgu sayısı (Evre 2-3 NEK)

37

35

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında yenidoğan yoğun bakım ünitemizde

takip edilen tüm hastalar gebelik haftaları ve NEK gelişimi yönünden inceledi.

İnclenen 1.487 hasta arasında gebelik haftası ≤28 hafta olan 100 hasta, 29-32 hafta

arası olan 202 hasta ve >32 hafta olan 1.185 hasta olduğu belirlendi. Gebelik haftası

≤28 hafta olan 100 hastanın 28’inde NEK geliştiği, bunlar arasında 14 hastanın evre

2-3 NEK olduğu belirlendi. Gebelik haftası 29-32 hafta olan 202 hastanın 40’ında

NEK geliştiği, bunlar arasında 14 hastanın evre 2-3 NEK olduğu belirlendi. Gebelik

haftası >32 hafta olan 1.185 hastanın 32’sinde NEK geliştiği, bunlar arasında 9

hastanın evre 2-3 NEK olduğu belirlendi.

Şekil 8. Gebelik haftasına göre takip edilen hastalar ve NEK görülen hastaların sayısı

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında yenidoğan yoğun bakım ünitemizde

takip edilen tüm hastalar doğum ağırlığı ve NEK gelişimi yönünden inceledi.

İncelenen 1.487 hasta arasında doğum ağırlığı <1.500 g olan 204 hasta, ≥1.500 g olan

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında YDYBÜ’de takip edilen ve dosyaları geriye dönük olarak incelenen bebek sayısı

1.487

Gebelik haftası ≤28 hafta olan bebek sayısı

100

Gebelik haftası 29-32 hafta olan bebek sayısı

202

Gebelik haftası >32 hafta olan bebek sayısı

1.185

Gebelik haftası ≤28 hafta olan bebeklerde NEK tanısı alan olgu sayısı

28

Gebelik haftası >32 hafta olan bebeklerde NEK tanısı alan olgu sayısı

32

Gebelik haftası 29-32 hafta olan bebeklerde NEK tanısı

alan olgu sayısı

40

Gebelik haftası ≤28 hafta olan bebeklerde evre 2-3 NEK gelişen olgu sayısı

14

Gebelik haftası ≤28 hafta olan bebeklerde evre 2-3 NEK gelişen olgu sayısı

14

Gebelik haftası ≤28 hafta olan bebeklerde evre 2-3 NEK gelişen olgu sayısı

9

36

1.283 hasta olduğu belirlendi. Doğum ağırlığı <1.500 g olan 204 hastanın 58’sinde

NEK geliştiği, bunlar arasında 27 hastanın evre 2-3 NEK olduğu belirlendi (Şekil 9).

Şekil 9. Doğum ağırlığına göre takip edilen hastalar ve NEK görülen hastaların sayısı

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında yenidoğan yoğun bakım ünitemizde

takip edilen tüm hastalar arasında NEK insidansı %6,7 olarak saptandı. NEK tanısı

alan bebeklerin; %63’ü Evre 1 NEK, %37’si Evre 2-3 NEK olduğu belirlendi. NEK

tanısı alan hastaların ortalama doğum tartısı 1.492±714 g idi. Tüm gruplarda hastaların

ortalama gebelik haftası 31±3,8 olarak bulundu. NEK tanısı alan hastaların %28’inin

≤28 gebelik haftasında, %40’ının 29-32 gebelik haftaları arasında doğduğu saptandı.

Ünitemizde 4 yılda takip edilen ≤28 gebelik haftasında doğan yenidoğanlarda NEK

insidansı %28 (28/100), evre 2-3 NEK insidansı %14 saptandı. Ünitemizde 4 yılda

takip edilen ≤32 gebelik haftasında doğan yenidoğanlarda NEK insidansı %22,5

(68/302), evre 2-3 NEK insidansı %9,2 (28/302) saptandı. Ünitemizde 4 yılda takip

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında YDYBÜ’de takip edilen ve dosyaları geriye dönük olarak incelenen bebek sayısı

1.487

Doğum ağırlığı <1.500 g bebek sayısı

204

Doğum ağırlığı ≥1.500 g bebek sayısı

1.283

Doğum ağırlığı <1.500 g bebeklerde NEK tanısı

alan olgu sayısı

58

Doğum ağırlığı ≥1.500 g bebeklerde NEK tanısı

alan olgu sayısı

42

Doğum ağırlığı <1.500 g bebeklerde evre 2-3 NEK

gelişen olgu sayısı

27

Doğum ağırlığı ≥1.500 g bebeklerde evre 2-3 NEK

gelişen olgu sayısı

10

37

edilen doğum ağırlığı <1.500 g olan yenidoğanlarda NEK insidansı %28,4 (58/204),

evre 2-3 NEK insidansı %13,2 (27/204) idi. NEK tanılı hastaların %59’u erkekti. Tüm

gruplarda sezaryenle doğum oranı %86 idi. NEK mortalitesi %8 olarak tespit edildi.

Çalışmaya dahil edilen 100 olgunun 9’u dış merkezden hastanemize NEK

şüphesiyle sevk ile gelmişti. Bunlardan 7 tanesinde evre 2-3 NEK saptandı ve 3

tanesinde cerrahi girişim uygulandı. Dış merkezden sevk ile gelen ve evre 2-3 NEK

saptanan hastaların ortalama gebelik haftası 32±3,7 idi. Bu hastaların 2 tanesinde

mortalite görüldü.

NEK tanılı olguların maternal ve prenatal özellikleri istatistiksel olarak

incelendi. Tüm gruplarda anne yaşı ortalaması 29,7±5,9 idi. Hastaların %7’sinde

yardımcı üreme teknikleri kullanıldığı, annelerin %63’üne antenatal steroid

uygulandığı, %1 inde koryoamnionit, %13’ünde EMR olduğu belirlendi. NEK tanılı

hastaların %35’i çoğul gebelik sonucu doğan bebeklerdi. Tüm gruplarda %18

oranında anormal fetal doppler USG olduğu belirlendi. Gruplar arasında anne yaşı,

koryoamnionit, EMR, antenatal steroid, çoğul gebelik, yardımcı üreme teknikleri,

anormal doppler USG, preeklampsi gibi özellikler açısından istatistiksel anlamlı fark

saptanmadı (Tablo 3).

NEK tanılı olguların ortalama gebelik haftası, doğum ağırlığı, cinsiyet, doğum

şekli, 1. dakika APGAR skoru, 5. dakika APGAR skoru, SGA varlığı gibi özellikleri

gruplar arasında karşılaştırıldı (Tablo 4). NEK gelişen hastaların ortalama gebelik

haftası 31±3,8, ortalama doğum ağırlığı 1.492±714 g olarak bulundu. Doğum ağırlığı

ortalaması evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e göre anlamlı olarak daha düşük saptandı

(p=0,01). Evre 2-3 NEK’li olguların gebelik haftası ortalaması evre 1’e göre düşük

olmakla birlikte anlamlı fark saptanmadı (p=0,06). Gruplar arasında cinsiyet ve SGA

varlığı açısından anlamlı fark saptanmadı. Evre 2-3 NEK’li hastalarda 1. dakika

APGAR skoru ortalamasının evre 1’e göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük

olduğu bulundu (p<0,01). Gruplar arasında 5. dakika APGAR skoru ortalaması

açısından istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (p=0,06). Normal spontan vajinal yol

(NSVY) ile doğum oranları Evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e göre istatistiksel

anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,02).

38

Tablo 3. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların maternal ve prenatal özellikleri

Evre 1 NEK n=63

Evre 2-3 NEK n=37

Toplam n=100

p

Anne yaşı, ortalama ± SD 30±5,6 29,2±6,3 29,7±5,9 0,51

EMR, n (%) 7 (11,1) 6 (19,4) 13 (13) 0,56

Koryoamnionit, n (%) 0 (0) 1 (2,7) 1 (1) 0,06

Antenatal steroid, n (%) 36 (57,1) 27 (73) 63 (63) 0,11

Yardımcı üreme teknikleri, n (%) 6 (9,5) 1 (2,7) 7 (7) 0,25

Çoğul gebelik, n (%) 23 (36,5) 12 (32,4) 35 (35) 0,68

Anormal doppler USG, n (%) 9 (14,3) 9 (24,3) 18 (18) 0,20

Preeklampsi, n (%) 9 (14,3) 6 (16,2) 15 (15) 0,79

Tablo 4. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların perinatal özellikleri

Evre 1 NEK n=63

Evre 2-3 NEK n=37

Toplam n=100

p

Gebelik haftası, ortalama ± SD, (hafta)

31,5±3,7 30,1±3,9 31±3,8 0,06

Doğum ağırlığı, ortalama ± SD, (gram)

1.615±709 1.283±681 1.492±714 0,01

Erkek cinsiyet, n (%) 38 (60,3) 21 (56,8) 59 (59) 0,79

Sezaryen doğum, n (%) 58 (92,1) 28 (75,7) 86 (86) 0,02

SGA, n (%) 19 (30,2) 12 (32,4) 31 (31) 0,80

APGAR 1. dakika, ortalama ± SD 7,1±0,8 6,2±1,3 6,8±1,1 <0,01

APGAR 5. dakika, ortalama ± SD 8,5±0,7 8,2±0,7 8,4±0,7 0,06

39

NEK tanılı olguların doğum salonunda canlandırma gereksinimleri gruplar

arasında karşılaştırıldı (Tablo 5). Evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e göre istatistiksel

anlamlı olarak daha fazla entübasyon ve pozitif basınçlı ventilasyonun (PBV) birlikte

uygulanmış olduğu saptandı (p=0,02). Doğum salonunda canlandırma

gereksinimlerinin evre 2-3 NEK’li olgularda Evre 1’e göre istatistiksel anlamlı olarak

daha çok görüldü (p=0,01).

Tablo 5. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların doğum salonunda canlandırma gereksinimleri

Evre 1 NEK n=63

Evre 2-3 NEK n=37

Toplam n=100

p

Sadece PBV, n (%) 19 (30,2) 10 (27) 29 (29) 0,10

Entübasyon + PBV, n (%) 14 (22,2) 17 (45,9) 31 (31) 0,02

Entübasyon + Kardiyopulmoner resüsistasyon (KPR), n (%)

2 (3,2) 3 (8,1) 5 (5) 0,79

Hayır, n (%) 28 (44,4) 7 (18,9) 35 (35) 0,01

Yenidoğan morbiditeleri gruplar arasında karşılaştırıldığında NEK tanısı

öncesi PDA görülme sıklığı ve PDA kapatma tedavisi (ibuprofen) uygulanma oranları

arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e göre

RDS ve intrakranial kanama görülme oranı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek

saptandı (p=0,01). RDS tanısı alan hastaların tümüne sürfaktan tedavisi uygulanmıştı.

Gruplar arasında ROP görülme sıklığı açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı

(Tablo 6).

NEK tanılı olguların beslenme özellikleri incelendi. Yedi olguda henüz

beslenmeden NEK geliştiği görüldü ve bu olgular değerlendirmeye alınmadı. Anne

sütü ve güçlendirici ile 67, anne sütü ve formula ile 26 bebeğin beslendiği belirlendi.

Evreler arasında beslenme tipleri açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.

Beslenmeye başlama günü ortancası tüm olgularda 2 (1-6) gündü. Evre 2-3 NEK’li

40

hastaların beslenmeye başlama günü ortalaması evre 1’e göre istatistiksel anlamlı

olarak daha yüksek saptandı (p<0,01) (Tablo 7).

Tablo 6. Nekrotizan enterokolit tanılı olgularda eşlik eden hastalıklar

Evre 1 NEK n=63

Evre 2-3 NEK n=37

Toplam n=100

p

PDA, n (%) 10 (15,9) 8 (21,6) 18 (18) 0,47

PDA kapatma tedavisi, n (%) 3 (4,8) 5 (13,5) 8 (8) 0,14

ROP, n (%) 13 (20,6) 14 (37,8) 27 (27) 0,61

RDS, n (%) 32 (50,8) 31 (83,3) 63 (63) 0,01

İntrakranial kanama, n (%) 6 (9,5) 9 (24,3) 15 (15) 0,04

Tablo 7. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların beslenme özellikleri

Evre 1 NEK n=61

Evre 2-3 NEK n=32

Toplam n=93

p

Beslenmeye başlama günü, ortalanca (min.-maks.)

2 (1-6) 3 (1-6) 2 (1-6) 0,04

Anne sütü + güçlendirici, n (%) 44 (72,1) 23 (71,9) 67 (72,1) 0,97

Anne sütü + formula, n (%) 17 (27,9) 9 (28,1) 26 (27,9) 0,97

NEK tanılı olguların tanı anındaki laboratuvar bulguları gruplar arasında

karşılaştırıldı. Evre 2-3 NEK’li olguların CRP ortalaması evre 1’e göre istatistiksel

anlamlı yüksek bulundu (p<0,01). Evre 2-3 olgularda trombosit sayısı ortalaması

(214.459±147.723) evre 1 e göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük saptandı

(p=0,02). Tüm olguların %28’inde tanı anında trombositopeni mevcuttu. Evre 2-3

NEK’li olgularda trombositopeni görülme oranı evre 1’e göre istatistiksel anlamlı

41

olarak daha yüksekti. Evre 2-3 NEK’li olguların hemoglobin düzeyi evre 1’e göre

istatistiksel anlamlı olarak daha düşüktü (p=0,01). Lökosit sayıları açısından gruplar

arasında anlamlı fark saptanmadı. Evre 2-3 NEK’li olguların gaitada gizli kan

pozitifliği oranının evre 1’e göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek olduğu

saptandı (p<0,01) (Tablo 8).

Tablo 8. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi

Evre 1 NEK

n=63

Evre 2-3 NEK

n=37

Toplam

n=100

p

Hemoglobin (g/dL), ortalama ± SD

13,1±2,4 11,8±2,5 12,6±2,5 0,01

Lökosit sayısı (mm3), ortalama ± SD

9.262±3.940 10.129±5.030 9.583±4.370 0,61

Trombosit sayısı (mm3), ortalama ± SD

255.015±123.037 214.459±147.723 240.010±133.427 0,02

Trombositopeni <150.000/ mm3, n (%)

13 (20,6) 15 (40,5) 28 (28) 0,03

C-reaktif protein (mg/L), ortalama ± SD

14,3±10,3 30,7±9,8 20,4±11,2 <0,01

Gaitada gizli kan, n (%)

5 (7,9) 19 (51,4) 24 (24) <0,01

NEK öncesi geçirilen kültürle kanıtlanmış sepsis oranı tüm gruplarda %18,

kültürde üreme olmayan ancak klinik sepsis olarak değerlendirilen hastaların oranı

%21 olarak saptandı. Sepsis varlığı evreler arasında değerlendirildiğinde evre 2-3

NEK’li olgularda istatistiksel anlamlı olarak daha fazla bulundu (p<0,01) (Tablo 9).

NEK gelişiminden önceki 48 saat içinde kan transfüzyonu uygulanmış olan üç

olgu tespit edildi. Bu olguların tamamının evre 1 olduğu görüldü. NEK gelişiminden

önceki 48 saat içinde TDP alan üç olgu saptandı. Kan transfüzyonu ve TDP kullanımı

açısından evreler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.

42

Tablo 9. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların sepsis yönünden incelenmesi

Evre 1 NEK n=63

Evre 2-3 NEK n=37

Toplam n=100

p

NEK öncesi geçirilen kültürle kanıtlanmış sepsis, n (%)

4 (6,3) 14 (37,8) 18 (18) <0,01

NEK öncesi geçirilen klinik sepsis, n (%)

8 (12,7) 13 (35,1) 21 (21) <0,01

NEK tanılı olguların klinik özellikleri gruplar arasında değerlendirildi. Tüm

hastalarda gastrik rezidü ve karın distansiyon mevcuttu (%100). Evre 2-3 NEK’li

olgularda evre 1’e göre apne, safralı kusma ve karında renk değişikliği görülme

oranları istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p<0,01). NEK’li hastalarda

mortalite oranı %8 idi. NEK evresi arttıkça mortalite oranları istatistiksel anlamlı

olarak artmaktaydı (p=0,03). NEK başlangıç günü tüm gruplarda ortalama 12,5±10,2

gün olarak bulundu. Gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. (Tablo

10).

Tablo 10. Nekrotizan enterokolit tanılı olguların klinik özelliklerinin değerlendirilmesi

Evre 1 NEK n=63

Evre 2-3 NEK n=37

Toplam n=100

p

NEK başlangıç günü, ortalama ± SD

11,7±9,3 13,8±11,7 12,5±10,2 0,60

Karın distansiyonu, n (%) 63 (100) 37 (100) 100 (100) 1,00

Gastrik rezidü, n (%) 63 (100) 37 (100) 100 (100) 1,00

Apne, n (%) 4 (6,3) 23 (62,2) 27 (27) <0,01

Karında renk değişikliği, n (%) 0 (0) 4 (10,8) 4 (4) 0,02

Safralı kusma, n (%) 32 (50,8) 35 (94,6) 67 (67) <0,01

43

Mortalite, n (%) 3 (4,8) 5 (9,7) 8 (8) 0,03

Evre 2-3 NEK’li olgulardan yedisinde cerrahi gereksinimi oldu ve laparatomi

yapıldı. Evre 2-3 NEK’li olgularımızdan altı olguda (%16,2) GİS perforasyonu

meydana geldi. Perforasyon gelişen olgulardan beş olguya rezeksiyon ve uç uca

anastomoz işlemi uygulandı ve iki olguya batına pernöz dren takıldı. Perforasyon

gelişen hastalardan birinde kapalı perforasyon mevcuttu ve iki kolon segmenti

arasında fistül gelişmiş olduğu operasyon sırasında görüldü. İki olguya ileostomi, iki

olguya kolostomi açıldı. Bir olguda invajinasyon ve nekroze ve ileri derecede ödemli

barsak alanları görüldü ancak perforasyon görülmedi. Olguya rezeksiyon ve uç uca

anastomoz işlemi uygulandı. Hastalardan birinde ameliyat salonunda pulmoner

hemoraji gelişti ve operasyon sonrasındaki 24 saat içinde kaybedildi.

44

5. TARTIŞMA

Çalışmamızda tüm yenidoğan yoğun bakım hastalarındaki NEK sıklığı %6,7

olarak bulundu. NEK tanısı alan hastaların %28’inin ≤28 gebelik haftasında, %40’ının

29-32 gebelik haftaları arasında doğduğu saptandı. Ünitemizde 4 yılda takip edilen

≤28 gebelik haftasında doğan yenidoğanlarda NEK insidansı %28 (28/100), evre 2-3

NEK insidansı %14 saptandı. Ünitemizde 4 yılda takip edilen ≤32 gebelik haftasında

doğan yenidoğanlarda NEK insidansı %22,5 (68/302), evre 2-3 NEK insidansı %9,2

(28/302) saptandı. Ünitemizde 4 yılda takip edilen doğum ağırlığı <1.500 g olan

yenidoğanlarda NEK insidansı %28,4 (58/204), evre 2-3 NEK insidansı %13,2

(27/204) saptandı. Fanaroff ve arkadaşları (104) 500-1.500 g arasında doğan

prematüre bebekler arasında yaptığı bir çalışmada NEK sıklığını %7 olarak

saptamıştır. Yee ve arkadaşlarının (105) NEK sıklığı ve semptomların başlama

zamanını araştırdıkları bir kohort çalışmada 33 haftanın altında doğan 16.669 bebek

arasında NEK sıklığı %5,1 olarak bulunmuştur. Bilgin ve arkadaşlarının (106) yaptığı

çalışmada NEK sıklığı tüm yenidoğan yoğun bakım hastalarında %7,5 olarak

saptanmıştı. Aynı çalışmada 34 hafta altında NEK sıklığı %5,4 saptanırken 28 hafta

altında ise bu oran %16,9 olarak tespit edilmişti. Çalışmamızda tüm yenidoğanlardaki

NEK sıklığı literatür ile benzerken, gebelik haftası ve doğum ağırlığı küçüldükçe NEK

sıklığının literatürden yüksek olduğu görüldü.

Ülkemizde Özkan ve arkadaşlarının (107) yaptığı çalışmada 50 NEK tanısı

alan hasta değerlendirilmiş ve olguların ortalama gebelik haftası 29±2,2 hafta,

ortalama doğum ağırlığı 1.142±300 g ve erkek cinsiyet oranı %52 olarak bulunmuştur

ve evreler arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Miner ve arkadaşlarının (108) ciddi

NEK’e etki eden faktörleri araştırdıkları çalışmada ciddi NEK ile cinsiyet arasında

fark saptanmamıştır. March ve arkadaşları (109) NEK’li olgularda maternal risk

faktörlerini inceledikleri çalışmada, NEK tanısı alan olguların ortalama doğum

ağırlıklarını 970 g bulmuşlardır. YEE ve arkadaşları (105) çalışmalarında ortalama

gebelik haftası 27,4±2,5, ortalama doğum ağırlığı 1.059±384 g ve erkek cinsiyet oranı

%55,5 olarak saptanmıştır. Çalışamamızdaki 100 NEK’li olgunun ortalama gebelik

45

haftası 31±3,8, doğum ağırlığı 1.492±714 g saptandı. Çalışmamızda olguların %59’u

erkekti. Literatürle benzer şekilde çalışmamızda NEK’li olgularda evreler arasında

gebelik haftası ve cinsyet açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmazken, doğum

ağırlığı ortalaması evre 2-3 NEK’li olgularda istatistiksel anlamlı olarak evre 1’e göre

daha düşük bulundu (p=0,01).

March ve arkadaşlarının (109) çalışmasında APGAR skorları açısından NEK tanısı

olan ve olmayan gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Ancak Yee ve

arkadaşlarının (105) çalışmasında APGAR skorları NEK’li olgularda NEK

olmayanlara göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Miner ve arkadaşlarının (108)

çalışmasında evre 2’ye göre evre 3 NEK’te 5. dakika APGAR skoru anlamlı olarak

daha düşük bulunmuştur. Çalışmamızda ise 1. dakika APGAR skoru evreler arasında

karşılaştırıldığında Evre 2-3 NEK’li olgularda anlamlı olarak daha düşük bulundu.

Evre 2-3 NEK’li olgularda 5. dakika APGAR skoru daha düşük olmakla birlikte

evreler arasında anlamlı fark saptanmadı. Çalışmamızda doğum salonunda

canlandırma gereksinimleri değerlendirildiğinde evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e

göre istatistiksel anlamlı olarak daha fazla entübasyon ve PBV’nin birlikte uygulanmış

olduğu saptandı (p=0,02). Evre 2-3 NEK’li olgularda Evre 1’e göre istatistiksel

anlamlı olarak doğum salonunda canlandırma gereksinimlerinin daha fazla olduğu

görüldü (p=0,01).

Haque ve arkadaşları (110) ADDA’lı yenidoğanlarda NSVY ile doğmanın

NEK sıklığı üzerine etkisi olmadığını tespit etmişlerdir. Yine Gane ve arkadaşlarının

(111) yaptığı çalışmada NSVY ile sezeryan doğum arasında NEK açısından benzer

sonuçlar saptanmıştır. Özduğan’ın (112) yaptığı çalışmada doğum şekli açısından

NEK evreleri arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Çalışmamızda ise literatürden

farklı olarak NSVY ile doğum oranının evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e göre

anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı.

March ve arkadaşları (109) NEK’li olgularda maternal risk faktörlerini

araştırdıkları çalışmalarında NEK’li olgularda SGA %32 ve benzer yaş grubunda

NEK olmayan kontrol grubunda ise %6,2 oranında bulunmuştur. Bilgin ve

arkadaşlarının (106) yaptığı çalışmada NEK tanılı olgularda SGA %29,7 bulunurken

46

evreler arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Çalışmalarda SGA’nın intrauterin

kronik hipoksi nedeniyle NEK için bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (113,114).

Çalışmamızda NEK’li olgularda SGA literatür ile benzer olarak %31 oranında

saptandı. Evreler arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.

Bilgin ve arkadaşlarının (106) yaptığı çalışmada anne yaşı ortalaması 30±5,3

olarak bulunurken; çoğul gebelik %16,2 oranında, EMR %21,6 oranında, preeklampsi

varlığı %40 oranında, in vitro fertilizasyon uygulananlar %21,6 oranında saptanmış

ve evreler arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Özduğan’ın (112) yaptığı çalışmada

çoğul gebelik %32, EMR %21, preeklampsi varlığı %24, fetal dönemde anormal

doppler bulguları %56, anne yaşı ortalaması 28±5,6 olarak bulunmuş ve NEK evreleri

arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Preeklampsinin intrauterin hipoksi sonrasında

barsaklarda vazokonstrüksiyon ve kan akımı azalması ile NEK’e eğilimi arttırdığı

düşünülmektedir (109,114,115). Bazı çalışmalar preeklampsiyi NEK gelişiminde

bağımsız bir risk faktörü olarak göstermesine karşın, bazı çalışmalarda ise

preeklampsi ile NEK arasında ilişki bulunmamıştır (115-117). Benzer şekilde anormal

plasental ve fetal doppler USG bulguları ile NEK ilişkisi açısından farklı sonuçların

çıktığı çalışmalar vardır (118-120). Literatürde yardımcı üreme teknikleri ile NEK

gelişimi arasında ilişki saptanan bir çalışmaya rastlanmadı. Çalışmamızda fetal

dönemde anormal doppler bulguları %18, annede preeklampsi varlığı %15, EMR

%13, çoğul gebelik oranı %35, antenatal steroid uygulanması %63, yardımcı üreme

teknikleri kullanımı %7 oranında saptandı. Çalışmamızda anne yaşı ortalaması

29,7±5,9 olarak bulundu ve evreler arasında anlamlı fark saptanmadı. Çalışmamızda

NEK evreleri arasında anormal doppler bulguları, annede preeklampsi varlığı, EMR,

yardımcı üreme teknikleri ve çoğul gebelik oranları açısından anlamlı fark

saptanmadı.

March ve arkadaşları (109) çalışmalarında PDA sıklığını %35,7 bulurken,

PDA sıklığı ve PDA nedeniyle tedavi amaçlı indometazin kullanımı açısından NEK

evreleri arasında anlamlı fark saptamamışlardır. Yapılan çalışmalarda hemodinamik

anlamlı PDA varlığında tam oral beslenmeye geçişlerinin daha geç olduğu ve NEK

riskini arttırdığı gösterilmiştir (121-123). Dollberg ve arkadaşlarının (124)

çalışmasında, PDA ve tedavisinde kullanılan indometazinin NEK riski üzerindeki

47

etkisi araştırılmış, ÇDDA’lı yenidoğanlarda PDA, NEK gelişimi için bağımsız bir risk

faktörü olduğu belirtilmiş ve indometazin tedavisinin NEK riski üzerinde önemli bir

etkiye sahip olmadığı saptanmıştır. Yee ve arkadaşları (105) ise NEK’li olgularda

indometazin kullanımının NEK gelişimi açısından düşük risk faktörü olduğuna işaret

etmişlerdir. Chorne ve arkadaşlarının (125) çalışmasında hem profilaktik

indometazine duktusun yanıtının hem de semptomatik PDA’ya 5 günden kısa

maruziyetin NEK ya da ölüme yol açmadığı gösterilmiştir. Gephart ve arkadaşları (19)

çalışmalarında, hemodinamik anlamlı PDA’nın NEK riskini artırdığını saptamıştır.

Özduğan’ın (112) çalışmasında NEK’li grupta NEK olmayan gruba göre PDA oranı

daha yüksek bulunmuş ve evre 1 NEK’li olgular ile evre 2-3 NEK’li olgular

kıyaslandığında evre 2-3 NEK’li olgularda PDA oranı anlamlı yüksek bulunmuştur.

Çalışmamızda ise NEK öncesi PDA görülme sıklığı %18 olup literatürden düşük

saptandı. Aynı zamanda PDA sıklığı ve klinik anlamlı PDA hastalarında kapatma

tedavisi olarak ibuprofen verilme oranları açısından NEK evreleri arasında anlamlı

fark saptanmadı.

Yee ve arkadaşlarının (105) çalışmasında NEK’li olgularda RDS sıklığı %75,8

saptanmış ve NEK olmayan gruba göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bundan

farklı olarak March ve arkadaşlarının (109) çalışmasında NEK’li olgularda RDS

sıklığını %75 bulmuş ancak NEK olmayan grup ile arasında anlamlı fark

saptanmamıştır. Özduğan’ın (112) yaptığı çalışmada NEK tanısı alan tüm hastalarda

RDS sıklığı %72,7 saptanmış ve Kesin NEK’li grupta şüpheli NEK grubuna göre RDS

sıklığı anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda ise NEK’li olgularda RDS

sıklığı %63 saptandı. Evre 2-3 NEK’li olgularda RDS sıklığı evre 1’e göre istatistiksel

anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,01).

Literatürdeki çalışmalarda prematüre yenidoğan morbiditelerinden ROP ve

İVK durumları NEK gelişen grupta NEK gelişmeyen gruba göre anlamlı olarak

yüksek bulunmuştur (126-128). Bilgin ve arkadaşlarının (106) yaptığı çalışmada ROP

sıklığı %37,8 oranında, İVK sıklığı %37,8 oranında saptanmıştır ve evreler arasında

ROP ve İVK açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Çalışmamızda ise NEK tanısı alan

hastalarda ROP sıklığı %27, İVK sıklığı ise %15 bulunmuştur. ROP açısından evreler

48

arasında anlamlı fark saptanmazken, İVK sıklığı evre 2-3 olgularda evre 1’e göre

anlamlı olarak yüksek bulundu.

Özkan ve arkadaşlarının (107) yaptığı çalışmada NEK’li olguların %54’ünün

AS ile beslendiği belirlenmiştir. Moss ve arkadaşlarının (129) yaptığı çalışmada

olguların %11’inde hiç beslenmeden NEK geliştiği saptanmış ve bu olguların NEK

öncesi enteral beslenen gruba göre kliniğinin daha ağır olduğu belirlenmiştir. Anne

sütü laktoferrin, sekretuvar immünoglobulin A, anti-inflamatuvar sitokinler,

oligosakkaritler ve antioksidan içerdiğinden dolayı NEK gelişimini önlemede önemli

olduğu düşünülmektedir (130). Çalışmalarda anne sütü ile erken beslenmenin NEK

sıklığı ve hastalığın şiddetini azalttığı gösterilmektedir (31,108,131,132).

Çalışmamızda NEK tanısı alan olguların %72,1’inin sadece AS ve güçlendirici ile

beslendiği, %27,9’unun ise AS ve formula ile beslendiği belirlendi. Sadece formula

ile beslenen bebek yoktu. Olguların %7’sinde NEK başlangıç yaşı çok erken

olduğundan, daha önce hiç beslenmeden NEK gelişmişti. Henüz beslenmeden NEK

gelişen hastalar çıkarıldıktan sonra beslenmeye başlama günü ortancası 2 (1-6) gündü.

Evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e göre beslenmeye daha geç başlandığı saptandı

(p<0,01). Çalışmamızda evreler arasında beslenme tipleri açısından anlamlı fark

saptanmadı. Çalışmamızda ileri evre NEK’li hastaların sayısının az olması sadece

formula ile beslenen bebek olmaması nedeniyle anne sütünün koruyucu etkisini

gösteren karşılaştırma yapılamadı ve bu durum çalışmamızın kısıtlayıcı yönüydü.

Literatürde düşük hemoglobin düzeylerinin NEK gelişimine önemli katkı

sağladığını kaydeden çalışmalar vardır (133-135). Akut ya da kronik anemi önce

vazokonstriksiyona ardından barsakta kan akımının azalmasına neden olabilmektedir.

Anemi nedeniyle prematüre bebeklerde kanın oksijenizasyonu bozulmakta ve NEK

patogenezinde önemli yer tutan hipoksik iskemik barsak hasarı gelişmektedir (23).

Singh ve arkadaşları (136) düşük hematokrit düzeylerinin NEK riskini arttığını

göstermiştir. Çalışmamızda evre 2-3 NEK tanılı olgularda hemoglobin düzeyinin evre

1’e göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük olduğu saptandı. Literatürdeki

çalışmalar anemi varlığının NEK riskini artırdığını göstermektedir. Çalışmamızda

NEK tanısı alanlarda ortalama hemoglobin düzeyi 12,6±2,5 g/dL olarak bulundu. Evre

2-3 NEK’li olgularda ortalama hemoglobin düzeyi 11,8±2,5 olarak saptandı.

49

Çalışmamızda NEK’li hastalarda evre arttıkça hemoglobin düzeyi düşüklüğünün

derinleştiği bulundu.

Literatürde ciddi NEK’te nötrofil ve lenfosit sayısının azaldığını gösteren

çalışmalar vardır (137,138). Lökositoz, lökopeni ve nötropeni NEK’te tam olarak

bilinmeyen mekanizmalarla inflamatuvar yanıta bağlı olarak değişmektedir.

Çalışmamızda sekiz hastanın lökosit sayısı 5.000’in altında, on hastanın lökosit sayısı

15.000’in üzerindeydi. Çalışmamızda ortalama lökosit sayısı açısından evreler

arasında fark saptanmadı.

Ververidis ve arkadaşlarının (139) yaptığı çalışmanın neticesinde

trombositopeninin NEK’li bebeklerde sık görülmekte olduğu saptanmıştır.

Trombositopeni varlığı hastalığın derecesi ya da laparotomi ihtiyacını göstermese de;

trombosit sayısındaki hızlı düşüşün kötü prognostik bulgu olduğu ve trombosit sayısı

daha düşük olan hastalarda kliniğin daha ağır seyrettiğini göstermiştir. NEK’te artmış

trombosit yıkımına bağlı trombositopeni olduğu düşünülmektedir. Trombositopeninin

oluşum mekanizması ile ilgili yeterli klinik çalışma yoktur, ancak hayvan

deneylerinde PAF ve dolaşımdaki bakteriyel ürünlerin rolü olduğu gösterilmiştir

(140). Çalışmamızda evre 2-3 NEK’li olgularda trombosit sayısı ortalaması

(214.459±147.723) evre 1 e göre anlamlı olarak daha düşük saptandı. Tüm olguların

%28’inde, evre 2-3 NEK’li olguların %40’ında tanı anında trombositopeni mevcuttu.

Evre 2-3 NEK’li olgularda trombositopeni görülme oranı evre 1’e göre literatürlerle

uyumlu şekilde daha yüksekti.

Literatürde NEK’li olgularda CRP değerinin yüksek olduğu ve NEK evreleri

ilerledikçe CRP değerlerinin arttığı bildirilmektedir (108,115). Çalışmamızda

olguların ortalama CRP düzeyi 20,4±34,1 mg/L ölçüldü. CRP düzeyi evre 2-3 NEK’li

olgularda evre 1’e göre anlamlı olarak daha yüksekti. Bu durumda NEK tanısında ve

izleminde CRP, klinik ve radyografik bulgularla birlikte doğru ve güvenilir bir belirteç

olarak kullanılabilir.

Bilgin ve arkadaşlarının (106) çalışmasında tüm NEK’li olgularda GGK

pozitifliği %51 olarak saptanmıştır. Gaitada gizli kan varlığı orogastrik sonda ile

beslenen olguların %60-75’inde pozitif olduğundan, NEK tanısında yanıltıcı

50

olabilmektedir ve tek başına tanıyı desteklemez (115). Çalışmamızda tüm olgularda

GGK pozitifliği %24, evre 2-3 NEK’li olgularda ise %51,4 olarak saptandı. GGK

görülme oranı anlamlı olarak evre 2-3’te daha fazlaydı.

Salhab ve arkadaşlarının (141) NEK gelişimi ve risk farktörlerini inceledikleri

çalışmalarında, NEK gelişimine yol açan nedenlere bakılmış ve NEK gelişiminde

sepsisin önemli bir faktör olduğu belirtilmiştir. Aynı çalışmada kültürle kanıtlanmış

nozokomiyal sepsisi olan vaka oranı NEK grubunda NEK olmayan kontrol grubuna

göre daha yüksek saptanmıştır. Özduğan’ın (112) yaptığı çalışmada kesinleşmiş NEK

olguları ile şüpheli NEK olguları karşılaştırıldığında kesin NEK olgularında kültürle

kanıtlanmış sepsis oranı anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. Çalışmamızda tüm

gruplarda NEK öncesi geçirilen kültürle kanıtlanmış sepsis oranı %18, kültürde üreme

olmayan ancak klinik sepsis olarak değerlendirilen hastaların oranı %21 saptandı.

Sepsis varlığı evreler arasında değerlendirildiğinde evre 2-3 NEK’li olgularda

istatistiksel anlamlı olarak daha fazla bulundu (p<0,01).

Klasik NEK’in prematüre bebeklerde en tipik başlangıç belirti ve bulguları,

yaşamının 8-10. günleri arasında olan beslenme intoleransı, karın distansiyonu ve

kanlı gaitadır. Hastalığın belirtileri hematokezya, artmış gastrik rezidü, karın

distansiyonu, apne, karında renk değişikliği, bradikardi, taşikardi ve ciddi NEK’te

şoka kadar çok geniş yelpazede olabilir (142). Hastalığı destekleyen klinik bulgular

diğer inflamatuar hastalıkların bulguları ile benzer olduğu için NEK tanısı atlanabilir.

Çalışmamızda klinik bulgular açısından olguların tamamında karın distansiyonu ve

gastrik rezidü, %27’sinde apne ve %67’sinde safralı kusma olduğu saptandı. Evre 2-3

NEK’li olgularda evre 1’e göre apne ve safralı kusma oranları anlamlı olarak daha

yüksek saptandı (p<0,01).

Evre 2-3 NEK’li olgularda GİS perforasyonu oranları Linder ve arkadaşlarının

(143) çalışmasında %20, Vermont-Oxford Network’de %37 oranında bildirilmiştir

(144). Yu ve arkadaşları (145) barsak perforasyonu gelişen NEK’li prematüre

bebeklerin risk faktörleri ve sonuçlarını araştırdıkları çalışmada düşük gebelik haftası,

düşük doğum ağırlığı, apne ve sepsis gibi birçok risk faktörünün barsak

perforasyonuna eşlik ettiğini göstermiştir. NEK’li bebeklerde karın distansiyonunda

51

hızlı artış ve erken dönemde NEK tanısı alma, GİS perforasyonu için risk faktörleri

olarak gösterilmiştir (143). Çalışmamızda Evre 2-3 NEK’li olguların %16,2’sinde GİS

perforasyonu geliştiği görüldü.

Hastalığın başlangıcı bir gün ile üç ay arasında değişebilir. Prematüre

bebeklerde matür bebeklerden daha geç görülür. Neu ve Walker (15) klasik NEK’in

yaşamın 8-10. günleri arasında görüldüğünü belirtmişlerdir. Stoll ve arkadaşları (146)

30 haftanın altında ortalama 20,2 günde NEK geliştiği, buna karşın 34 hafta üzerinde

ortalama 5,4 günde NEK geliştiğini bildirmiştir. Yee ve arkadaşları (105) NEK’li

olguların %40’ını erken başlangıçlı (ortalama 7,6±3,1 gün) bulmuştur. Çalışmamızda

tüm NEK’li olgularda NEK başlangıç zamanı ortalama 12,5±10,2 gündü. Evre 2-3

NEK’li olgularda bu süre 13,8±11,7 gündü. NEK başlangıç zamanı açısından evreler

arasında anlamlı fark saptanmadı. NEK başlangıç yaşı çalışmamızda literatür

ortalamalarına yakın bulundu.

Synder ve arkadaşları’nın (147) yaptığı çalışmada NEK için cerrahi müdahale

sonrasındaki yaşam oranları karşılaştırılmıştır. Doğum ağırlığı 1.000 gramın altında

ve 1.000 gramın üstündeki 71 NEK’li bebeğin katıldığı 25 yıllık çalışmada; iki grup

arasında cerrahi sonrası yaşam oranları açısından anlamlı fark olmadığı gösterilmiştir.

Gebelik yaşının cerrahi sonrası yaşam şansını etkileyen en önemli faktör olmadığı ve

NEK cerrahisinin en küçük ve en immatür bebeklerde dahi gerekli olduğunda hemen

yapılması gerektiği vurgulanmıştır. Çalışmamızda evre 2-3 NEK’li olgularda cerrahi

gereksinimi %16,2 oranında saptandı.

Yee ve arkadaşları (105) 33 haftanın altında doğan 16.669 bebekle yaptıkları

populasyon tabanlı kohort çalışmada, evre 2 ve üzerindeki 858 olguda NEK ile ilişkili

mortalite oranını %25 olarak bildirmiştir. Miner ve arkadaşları (108) evre 3 NEK’te

total mortalite oranını %41,2 olarak bildirmiştir. NEK’te mortalite oranları çalışmalar

arasında farklılık göstermekle birlikte %15-30 arasında değişmektedir. Bu oran

cerrahi yapılan hastalarda %50’lere kadar çıkabilmektedir (60). Çalışmamızdaki NEK

olgularında mortalite tüm evrelerde %8 olarak saptandı. Evre 2-3 NEK’li olgularda

mortalite oranı %9,7 idi. Evre 2-3 NEK’li olguların evre 1’e göre mortalite oranları

52

anlamlı olarak yüksek saptandı. Çalışmamızdaki NEK olgularında mortalite oranının

literatüre göre daha düşük olduğu görülmektedir.

TANEK insidansının 1.000 transfüzyonda 5-17 arasında olduğu, NEK

olgularının da yaklaşık %20-30’unu oluşturduğu bildirilmektedir (65). 2012 yılında

yapılan bir meta-analizinde, eritrosit transfüzyonu alan bebeklerde NEK riskinin

arttığı raporlanmıştır (148). Bir başka meta-analizde, liberal eritrosit transfüzyonu

uygulananlar ile konservatif tedavi alan bebekler arasında NEK insidansı açısından bir

fark olmadığını göstermiştir (149). Patel ve arkadaşlarının (150) ileriye dönük

çalışmasında anemi varlığının NEK açısından önemli bir risk faktörü olduğu ortaya

konulurken, eritrosit transfüzyonlarının NEK gelişimi için risk faktörü olmadığı

belirtilmiştir. Bu çalışmaların dışında Rai ve arkadaşlarının (151) 2018 yılında

yayınlanan bir sistematik derleme ve meta-analiz sonucunda ise, eritrosit

transfüzyonunun daha sonraki NEK gelişimi üzerinde koruyucu bir etkisi olduğu

raporlanmıştır. Bu durum, eritrosit transfüzyonunun NEK gelişimine katkıda

bulunduğu düşünülen mekanizmalardan biri olan anemi ortamındaki barsak iskemisini

önleyebileceği teorisine bağlanmıştır. Eğer anemisi olan bir bebeğe anemi barsak

iskemisine neden olacak kadar şiddetli olmadan önce, daha yüksek bir transfüzyon

eşiğinde transfüzyon uygulanırsa, eritrosit transfüzyonunun koruyucu olabileceği öne

sürülmüştür. Transfüzyon süresince beslenmeye ara vermenin NEK’e karşı koruyucu

olduğu yönünde yayınlar vardır. Ancak bu konuda öneri vermek için daha çok sayıda

randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır (148). El-Dib ve arkadaşlarının (152)

çalışmasında, transfüzyon sırasında beslenmeye ara verilmesi politikasından sonra

TANEK oranlarının % 5,3’den % 1,3’e düştüğü saptanmıştır. Çalışmamızda tüm

olgular içinde NEK gelişiminden önceki 48 saatte kan transfüzyonu yapılanların oranı

%3 saptandı. Bunların tamamı evre 1 NEK’li olgulardı. Çalışmamızda NEK’li

olgularda TANEK oranı literatüre göre daha düşük saptanmıştır. Bunun nedeni olarak

kliniğimizde transfüzyon sırasında beslenmeye ara verilmesi politikasının

uygulanıyor olması düşünülebilir.

53

6. SONUÇLAR

1. NEK yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde özellikle prematüre bebekler için

önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir.

2. Son 4 yılda yenidoğan yoğun bakım ünitemizde takip edilen hastalarda NEK

insidansı %6,7 olarak saptandı.

3. NEK tanısı alan bebeklerin; %63’ü Evre 1 NEK, %31’i Evre 2 NEK, %6’sı Evre

3 NEK idi.

4. Ünitemizde 4 yılda takip edilen doğum ağırlığı <1.500 g olan yenidoğanlarda NEK

insidansı %28,4 (58/204), evre 2-3 NEK insidansı %13,2 (27/204) idi.

5. Ünitemizde 4 yılda takip edilen ≤28 gebelik haftasında doğan yenidoğanlarda

NEK insidansı %28 (28/100), evre 2-3 NEK insidansı %14 saptandı.

6. Ünitemizde 4 yılda takip edilen ≤32 gebelik haftasında doğan yenidoğanlarda

NEK insidansı %22,5 (68/302), evre 2-3 NEK insidansı %9,2 (28/302) saptandı.

7. Çalışmamıza NEK gelişenlerin %59’u erkek, %41’ kız idi.

8. NEK tanısı alan bebeklerin doğum ağırlığı ortalaması 1.492±714 g olarak

bulundu.

9. Evre 2-3 NEK’li olguların doğum ağırlığı ortalaması evre 1’e göre daha düşük

saptandı.

10. NEK gelişen hastaların ortalama gebelik haftası 31±3,8 hafta olarak bulundu.

11. Evre 2-3 NEK’li hastaların gebelik haftası ortalaması evre 1’e göre düşük olmakla

birlikte istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.

12. NSVY ile doğum oranları Evre 2-3 NEK’li olgularda evre 1’e göre istatistiksel

anlamlı olarak yüksek saptandı.

13. Evre 2-3 NEK’li hastalarda 1. dakika APGAR skoru ortalamasının evre 1’e göre

istatistiksel anlamlı olarak daha düşük olduğu bulundu.

14. Doğum salonunda canlandırma gereksinimlerinin evre 2-3 NEK’li olgularda Evre

1’e göre istatistiksel anlamlı olarak daha çok olduğu görüldü

15. Evre 2-3 NEK’li hastalara evre 1’e göre istatistiksel anlamlı olarak daha fazla

entübasyon ve PBV’nin birlikte uygulanmış olduğu bulundu.

54

16. Evre 2-3 NEK’li hastalarda evre 1’e göre RDS ve intrakranial kanana görülme

oranı daha yüksek saptandı.

17. Evre 2-3 NEK’li hastaların beslenmeye başlama günü ortalaması evre 1’e göre

daha yüksek saptandı.

18. Anemi, trombositopeni ve CRP yüksekliği gibi laboratuvar bulguları hastalığın

şiddeti ile ilişkili bulundu.

19. Evre 2-3 NEK’li hastaların gaitada gizli kan pozitifliği oranı evre 1’e göre daha

yüksek saptandı.

20. Sepsis varlığı evre 2-3 NEK’li hastalarda evre 1’e göre anlamlı olarak daha fazla

bulundu.

21. NEK başlangıç günü tüm gruplarda ortalama 12,5±10,2 olarak bulundu. Evreler

arasında anlamlı fark saptanmadı.

22. Evre 2-3 NEK’li olgularımızdan altı olguda (%16,2) GİS perforasyonu meydana

geldi.

23. Evre 2-3 NEK’li olgularda apne, safralı kusma ve karında renk değişikliği görülme

oranı evre 1’e göre anlamlı yüksek saptandı.

24. Evre 2-3 NEK’li olguların %18,9’unda cerrahi gereksinimi oldu.

25. Özellikle doğum ağırlığı ve gebelik haftası düşük olgularda karın distansiyonu,

beslenme intoleransı ve safralı kusma gibi NEK’nin erken klinik bulgularına karşı

dikkatli olunmalıdır.

26. İleri evre, cerrahi gerektiren olgularda mortalite riski yüksektir.

27. NEK tanısı alan hastalarımızda NEK gelişiminden önceki 48 saat içinde kan

transfüzyonu uygulanma oranı %3 saptandı.

55

7. ÖZET

Nekrotizan enterokolit (NEK) özellikle prematüre yenidoğanlarda görülen,

gastrointestinal sistem ile ilgili sık görülen ve hayatı tehdit eden sorunların başında

gelmektedir. Sağlık bakım olanakları ve teknolojideki tüm gelişmelere rağmen

neonatal dönemin hala önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Bu çalışmamızda,

NEK tanısı ile izlenen olguların risk faktörleri, karakteristik özellikleri, klinik ve

laboratuvar bulguları, tedavi yaklaşımları ile mortalite oranlarının değerlendirilmesi

amaçlanmıştır.

Ocak 2016-Aralık 2019 tarihleri arasında yenidoğan yoğun bakım

ünitesimizde takip edilen hastalardan NEK tanısı alan 100 yenidoğan çalışma grubu

olarak kabul edildi. Çalışma grubu içinde; şüpheli NEK (Evre 1) olanlar 63 olgu, kesin

NEK ve ilerlemiş NEK (Evre 2-3) tanılı 37 olgu tanımlandı. NEK tanısı alan olgular

şüpheli NEK (Evre 1 NEK), kesin NEK ve ilerlemiş NEK (Evre 2-3 NEK) olarak iki

gruba ayrıldı. Belirlenen tarihler arasında kliniğimizde yatan tüm hastalarda NEK

insidansı %6,7 olarak saptandı. Evre 2-3 NEK insidansı ≤28 gebelik haftasında doğan

yenidoğanlarda %14, doğum ağırlığı <1.500 gram olan yenidoğanlarda %13,2

saptandı. Evre 2-3 NEK’li hastalarda 1. dakika APGAR skoru ortalamasının evre 1’e

göre anlamlı düşük bulundu. Evre 2-3 NEK olguların evre 1 olgulara göre anemi,

trombositopeni, CRP yüksekliği görülme sıklığı ve sepsis varlığı anlamlı olarak daha

yüksekti. Evre 2-3 NEK’li olgularımızdan altı olguda (%16,2) GİS perforasyonu

meydana geldi. Evre 2-3 NEK’li olguların %18,9’unda cerrahi gereksinimi oldu. NEK

mortalitesi %8 saptandı.

Sonuç olarak NEK gelişen olguların doğum ağırlıklarının ileri evrelerde daha

düşük olduğu gözlendi. Anemi, trombositopeni, c-reaktif protein gibi laboratuvar

bulgularının hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olduğu görüldü. İleri evre ve cerrahi

gerektiren olgularda mortalite riski yüksk saptandı.

Anahtar kelimeler: Yenidoğan, prematüre, nekrotizan enterokolit, sıklık, prognoz

56

8. ABSTRACT

Necrotizing enterocolitis (NEC) is one of the most common and life-

threatening problems related to the gastrointestinal tract, especially in premature

neonates. Despite all the advances in health care and technology, neonatal period is

still an important cause of mortality and morbidity. In this study, it was aimed to

evaluate the risk factors, characteristics, clinical and laboratory findings, treatment

approaches and mortality rates of the patients who were followed up with the diagnosis

of NEC.

Between the dates of January 2016-December 2019, 100 newborns who were

diagnosed with NEC from the patients who were followed up in our neonatal intensive

care unit were accepted as the study group. Within the studying group; 63 cases with

suspected NEC (Stage 1), 37 cases with definite NEC and advanced NEC (Stage 2-3)

were identified. Patients diagnosed with NEC were classified into two groups as

suspect NEC (Stage 1 NEC), definite NEC and advanced NEC (Stage 2-3 NEC).

Between the determined dates, the incidence of NEC was found to be 6.7% in all

patients hospitalized in our clinic. The incidence of stage 2-3 NEC was 14% in

newborns born at ≤28 weeks of gestation, and 13.2% in newborns with a birth weight

<1.500 g. The mean 1-minute APGAR score in patients with stage 2-3 NEC was

significantly lower than stage 1. Anemia, thrombocytopenia, elevated CRP levels and

presence of sepsis were significantly higher in patients with stage 2-3 NEC compared

to stage 1. GIS perforation developed in six (16.2%) of the stage 2-3 NEC cases.

Surgery was required in 18.9% of cases with stage 2-3 NEC. NEC mortality was 8%.

As a result, it was observed that the birth weights of NEC cases were lower in

advanced stages. Laboratory findings such as anemia, thrombocytopenia, c-reactive

protein were found to be related to the severity of the disease. The risk of mortality

was high in cases requiring advanced stage and surgery.

Key words: Newborn, prematurity, necrotizing enterocolitis, incidence, prognosis

57

9. KAYNAKLAR

1. Warner B. (Çeviri: D. Ertem). Necrotizing enterocolitis. In: Rudolph CD, Rudolph AM, Lister G, Fırst LR, Gershon A (Eds.). Rudolph’s Pediatrics. 22st ed. New York: Mc Graw Hill Co;2013:246-49.

2. Schnabl K, Aerde J, Thomson A, Clandinin MT. Necrotizing enterocolitis: A multifactorial disease with no cure. World Journal of Gastroenterology 2008;14:2142-61.

3. Dominguez KM, Moss RL. Necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol 2012;39:387-401. 4. Lin PW, Nasr TR, Stoll BJ. Necrotizing enterocolitis: Recent scientific advances in

pathophysiology and prevention. Semin Perinatol 2008;32:70-82. 5. Maayan-Metzger A, Itzchak A, Mazkereth R, Kuint J. Necrotizing enterocolitis in full-

term infants: case-control study and review of the literature. J Perinatol 2004;24:494-9.

6. Kavuncuoğlu S, Aldemir E, Çelik N, Çetindağ F, Sander S, Payaslı M, et al. Prematüre bebeklerde önemli bir morbidite nedeni; nekrotizan enterokolit: dokuz yıllık çalışmanın sonuçları. JOPP Derg 2013;5(1):13-20.

7. Lee JS, Polin RA. Treatment and prevention of necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol 2003;8:449-59.

8. Oygür N. Nekrotizan enterokolit. Yurdakök M, Erdem G (Editörler). Neonatoloji’de. Ankara: Alp ofset; 2004:552-6.

9. Sankaran K, Puckett B, Lee DS, Seshia M, Boulton J, Qiu Z, et al. Variations in incidence of necrotizing enterocolitis in Canadian neonatal intensive care units. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:366-72.

10. Premji SS. Standardised feeding regimens: hope for reducing the risk of necrotizing enterocolitis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:192-3.

11. Çetinkaya M, Köksal N. Nekrotizan enterokolit. Güncel Pediatri 2004;2:146-51. 12. Ceylan A, Arslan Ş, Kırımi E, Öner A. Nekrotizan enterokolit: Patogenez, tanı, tedavi

ve yeni görüşler. Van Tıp Dergisi 1998;5:188-193. 13. Claud EC. Neonatal Necrotizing Enterocolitis -Inflammation and Intestinal Immaturity.

Anti-inflammatory & anti-allergy agents in medicinal chemistry. 2009;8(3):248-59. 14. Viera M, Lopes J. Factors associated with necrotizing enterocolitis. Jornal de Pediatria

2003;79:159-165. 15. Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med 2011;364:255-64. 16. Akisu M, Baka M, Huseyinov A, Kultursay N. The role of dietary supplementation with

L-glutamine in inflammatory mediator release and intestinal injury in hypoxia/reoxygenationinduced experimental necrotizing enterocolitis. Ann Nutr Metab 2003;47:262-6.

17. Özkan H, Çetinkaya M, Köksal N, Özboyacı E, Özboyacı A, Yapıcı Ş. Nekrotizan enterokolitli prematüre bebeklerin değerlendirilmesi. Güncel Pediatri 2010;8:56-62.

18. Dimmit RA, Lawrance R. Clinical management of necrotizing enterocolitis. American Academy of Pediatrics 2001;2:110-7.

58

19. Gephart MS, McGrath JM, Effken JA, Halpern MD. Necrotizing enterocolitis risk: state of the science. Adv Neonatal Care 2012;12(2):77-89.

20. Akısü M. Nekrotizan enterokolit. Tunçer M, Özek E (Editörler). Neonatoloji’nin temel ilkeleri ve acilleri’nde. Ankara: Güneş Kitabevi 2007:287-94.

21. Can G, İnce Z. Preterm doğanlar, intrauterin büyüme geriliği, makrozomi, çoğul gebelik. Neyzi O, Ertuğrul T (Editörler). Pediatri’de. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevi 2011:367-85.

22. Çetinkaya M, Köksal N. Nekrotizan enterokolit. Güncel Pediatri 2004;2:146-51. 23. Tayman C, Tonbul A, Uras N, Kahveci H, Köseoğlu B, Tatlı M. Preterm bebeklerde

nekrotizan enterokolit için risk faktörlerinin değerlendirilmesi. Güncel Pediatri 2011;9:7-13.

24. Sarı F, Dilmen U. Nekrotizan enterokolitte önleyici tedavi seçenekleri. Türkiye Çocuk Hastalıkları Dergisi 2012;6(2):121-28.

25. Acunas B, Vatansever Ü, Duran R, Aladag N. Risk factors for necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants [abstract]. Pediatric Research 2005;58:421.

26. Wang RJ, Kong XY, Cai N, Chen Y, Feng ZC. Perinatal high-risk factors for necrotizing enterocolitis in preterm infants: a case-control study [abstract]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2014;16(4):414-7.

27. Markel TA, Engelstad H, Poindexter BB. Predicting disease severity of necrotizing enterocolitis: how to identify infants for future novel therapies. J Clin Neonatol 2014;3(1):1-9.

28. Patel BK, Shah JS. Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: a systemic review. ISRN Gastroenterol 2012;2012:562-94.

29. Gephart SM, Effken JA, McGrath JM, Reed PG. Expert consensus building using e-Delphi for necrotizing enterocolitis risk assessment. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2013;42(3):332-47.

30. Clark RH, Gordon P, Walker WM, Laughon M, Smith PB, Spitzer AR. Characteristics of patients who die of necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2012; 32(3):199-204.

31. Gonzalez-Rivera R, Culverhouse RC, Hamvas A, Tarr P,Warner BB. The age of necrotizing enterocolitis onset: An application of Sartwell’s incubation period model. J Perinatol 2011;31(8):519-23.

32. Maheshwari A, Carlo WA. Neonatal necrotizing enterocolitis. In: Behrman RE, Kliegman RM, Stanton BF, Schor NF, St. Geme III JW (Eds.). Nelson textbook of pediatrics. 19th ed. Philadelphia: WB Saunders Company;2011:601-03.

33. Pehlivanoğlu E. Nekrotizan enterokolit. Dağoğlu T, Ovalı F (Editörler). Neonatoloji’de. İstanbul Nobel Tıp Kitapevi;2007:506-09.

34. Wu SF, Caplan M, Lin HC. Necrotizing enterocolitis: old problem with new hope. Pediatr Neonatol 2012;53:158-63.

35. Berdon WE, Grossman H, Baker DH, Mizrahi A, Barlow O, Blanc WA. Necrotizing enterocolitis in the premature infant. Radiology 1964;83:879-87.

36. Mizrahi A, Barlow O, Berdon W, Blanc WA, Silverman WA. Necrotizing enterocolitis in premature infants. J Pediatr 1965;66:697-705.

37. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating JP, Marshall R, Barton L et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 1978;187(1):1-7.

59

38. Walsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am 1986;33(1):179-201.

39. Claud EC, Walker WA. Hypothesis: inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J 2001;15:1398-403.

40. Yurdakök M. What next in necrotizing enterocolitis? Turk J Pediatr 2008;50:1-11 41. Gagliardi L, Roberto Bellu R, Cardilli V, De Curtis M and the Network Neonatale

Lombardo. Necrotising enterocolitis in very low birth weight infants in Italy: incidence and non-nutritional risk factors. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47:206-10.

42. Boo NY, Cheah IG. Risk factors associated with necrotising enterocolitis in very low birth weight infants in Malaysian neonatal intensive care units. Singapore Med J 2012;53(12): 826-31.

43. Carter BM, Davis DH, Tanaka D, Schwartz TA. Relationship of neonatal treatments with the development of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Nurs Res 2012;96-102.

44. Bell EF. Preventing necrotizing enterocolitis: What works and how safe? Pediatrics 2005;115:173-4.

45. Lin PW, Stoll BJ. Nekrotising enterocolitis. Lancet 2006;368:1271-83. 46. Henry MW, Moss RL. Neonatal necrotizing enterocolits. Semin Pediatr Surg 2008;17:

98-109. 47. Neu J, Mihatsch W. Recent developments in necrotizing enterocolitis. J Parenter

Enteral Nutr 2012;36:30-5. 48. Hunter CJ, Podd B, Ford HR, Camerini V. Evidence vs experience in neonatal practices

in necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2008;28:9-13. 49. Carter BM, Holditch-Davis D. Risk factors for NEC in preterm infants: how race,

gender and health status contrıbute. Adv Neonatal Care 2008;8(5):285-90. 50. Gregory KE, DeForge CE, Natale KM, Phillips M, Van Marter LJ. Necrotizing

enterocolitis in the premature infant: neonatal nursing assessment, disease pathogenesis, and clinical presentation. Adv Neonatal Care 2011;11(3):155-66.

51. Yee WH, Soraisham AS, Shah VS, Aziz K, Yoon W, Lee SK, Canadian Neonatal Network. Incidence and timing of presentation of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Pediatrics 2012;129:298-304.

52. Neu J, Chen M, Beierle E. Intestinal innate immunity: how does it relate to the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg 2005;14:137-44.

53. Petrosyan M, Guner YS, Williams M, Grishin A, Ford HR. Current concepts regarding the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int 2009;25:309-18.

54. Frost BL, Jilling T, Caplan MS. The importance of pro-inflammatory signaling in neonatal NEC. Semin Perinatol 2008;32(2):100-06.

55. Zhang HY, Wang F, Feng JX. Intestinal microcirculatory dysfunction and neonatal necrotizing enterocolitis. Chin Med J 2013;126(9):1771-8.

56. Ostergaard MV, Bering SB, Jensen ML, Thymann T, Purup S, Diness M et al. Modulation of intestinal inflammation by minimal enteral nutrition with amniotic fluid in preterm pigs. J Parenter Enteral Nutr 2013:1-11.

57. Tom Lissauer, Avroy A. Fanaroff, Lawrence Miall, Jonathan Fanaroff (Eds). (2016). Neonatology at a Glance, Third Edition, UK:84-5.

60

58. Li QY, An Y, Liu L, Wang XQ, Chen S, Wang ZL, et al. Differences in the clinical characteristics of early- and late-onset necrotizing enterocolitis in full-term infants: a retrospective case–control study. Sci Rep 2017;7:430-42

59. Janet M. Rennie (editor) (2012). Rennie and Roberton’s Textbook of Neonatology. Fifth Edition. London. Churchill Livingstone Elsevier: 729-39.

60. Caplan M. Necrotizing enterocolitis and short bowel syndrome. In: Gleason CA, Devaskar SU (Eds.). Avery’s diseases of the newborn. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 2012:1022-9.

61. Eichenwald EC, Stark AR. Management and outcomes of very low birth weight. N Engl J Med 2008;358:1700-11.

62. Chauhan M, Henderson G, McGuire W. Enteral feeding for very low birth weight infants: reducing the risk of necrotising enterocolitis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:162-6.

63. Cilieborg MS, Boye M, Thymann T, Jensen BB, Sangild PT. Diet-dependent effects of minimal enteral nutrition on intestinal function and necrotizing enterocolitis in preterm pigs. J Parenter Enteral Nutr 2011;35:32-42.

64. Hunter CJ, Upperman JS, Ford HR, Camerını V. Understanding the susceptibility of the premature infant to necrotizing enterocolitis. Pediatr Res 2008;63:117-23.

65. Sharma R, Kraemer DF, Torrazza RM, et al. Packed red blood cell transfusion is not associated with increased risk of necrotizing enterocolitis in premature infants. J Perinatol 2014;34:858-62.

66. La Gamma EF, Feldman A, Mintzer J, Lakshminrusimha S, Alpan G. Red blood cell storage in transfusion-related acute gut injury. NeoReviews. 2015;16(7):420-30.

67. Simmonds A, LaGamma EF. Addressing the "New" NEK: Part I: rediscovering the basics. Indian J Pediatr 2006;73:1011-8.

68. Morag I, Goldman M, Kuint J, Heyman E. Excessive weight gain as a possible predictor of necrotizing enterocolitis in premature infants. IMAJ 2007;9:24-7.

69. Hughes B, Baez L, McGrath JM. Nekrotizing Enterocolitis: Past Trends and Current Concerns. Newborn and Infant Nursing Reviews 2009;9:156-62.

70. Berman L, Moss RL. Nekrotizing enterocolitis: an update. Semin Fetal Neonatal Med 2011;16:145-50.

71. Guner YS, Chokshi N, Petrosyan M, Upperman JS, Ford HR, Grikscheit TC. Necrotizing enterocolitis-bench to bedside: novel and emerging strategies. Semin Pediatr Surg 2008;17:255-65.

72. Karabulut R, Türkyılmaz Z, Sönmez K, Önal E, Beken S, Türkyılmaz C, et al. Fokal intestinal perforasyon ve nekrotizan enterokolit ayırıcı tanısı ve peritoneal drenaj tedavisi. Türkiye Klinikleri. J Med Sci 2010;30(1):333-8.

73. Henry MC, Moss RL. Nekrotizing enterocolitis. Annu Rev Med 2009; 60: 111-24. 74. Powis MR, Smith K, Rennie M, Halliday D, Pierro A. Characteristics of protein and

energy metabolism in neonates with necrotizing enterocolitis-a pilot study. J Pediatr Surg 1999;34(1):5-10.

75. Romagnoli C, Frezza S, Cingolani A, De Luca A, Puopolo M, De Carolis MP et al. Plasma levels of interleukin-6 and interleukin-10 in preterm neonates evaluated for sepsis. Eur J Pediatr 2001;160(6):345-50.

76. Martin CR, Walker WA. Bağırsak bağışıklık savunmaları ve nekrotizan enterokolitte inflamatuar yanıt. Semin Fetal Neonatal Med 2006;11:369-377.

61

77. Edelson MB, Sonnino RE, Bagwell CE, Lieberman JM, Marks WH, Rozycki HJ. Plasma intestinal fatty acid binding protein in neonates with necrotizing enterocolitis: a pilot study. J Pediatr Surg 1999;34:1453-7.

78. Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ, O’Shea TM. Early human milk feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J Perinatol 2007;27:428-33.

79. Patole S. Prevention and treatment of necrotising enterocolitis in preterm neonates. Early Hum Dev 2007;83:635-42.

80. Berseth CL, Poenaru D. Nekrotizing enterocolitis. William HT, Ballard RA, Gleason CA (eds). Avery‟s Diseases of the Newborn (8th ed), Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005:1123-31

81. Sharma R, Hudak ML, Tepas JJ, et al. Impact of gestational age on the clinical presentation and surgical outcome of necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2006;26:342-7.

82. Bradshaw WT. Necrotizing enterocolitis etiology, presentation, management and outcomes. J Perinat Neonat Nurs 2009;87-94.

83. Bãlãnescu RN, Topor L, Drãgan GC. Clinical and surgical aspects in necrotizing enterocolitis. Chirurgia 2013;108:184-8.

84. Oral R. Nekrotizan enterokolit. T Klin Tıp Bilimleri 1995;15:219-24. 85. Tansuğ N. Nekrotizan enterokolit ve tedavisi. Sağlıkta Birikim Dergisi 2006;(3):22-31. 86. Kempley ST, Bennett S, Loftus BG, et al. Randomised trial of umbilical arterial

position: clinical outcome. Acta Paediatr 1993:83;173-6. 87. Pierro A, Eaton S, Rees CM, et al. Is there a benefit of peritoneal drainage for

necrotizing enterocolitis in newborn infants? J Pediatr Surg 2010;45:2117-8. 88. Spitz L, Stringer MD. Surgical management of neonatal necrotising enterocolitis. Arch

Dis Child 1993;69:269-71. 89. Newell SJ. Enteral feeding in the micropremie. Clin Perinatol 2000:27;221. 90. Uauy RD, Fanaroff AA, Korones SB, et al. Necrotizing enterocolitis in very low birth

weight infants: biodemographic and clinical correlates. J Pediatr 1991;119:630-8. 91. McClure RJ, Newell SJ. Randomised controlled trial of clinical outcome following

trophic feeding. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:29-33. 92. Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh M, eds. Fanaroff and Martin’s Neonatal-Perinatal

Medicine: Diseases of the Fetus and Infant. 10th ed. St Louis, MO: Mosby;2014:1423-32.

93. Beeby PJ, Jeffrey H. Risk factors for necrotising enterocolitis: the influence of gestational age. Arch Dis Child 1992;67:432-5.

94. Ballard JL, Khoury JC, Wedig K, Wang L, Eilers-Walsman BL, Lipp R. New Ballard Score, expanded to include extremely premature infants. J Pediatr 1991;119(3):417-23.

95. Fenton TR. A new growth chart for preterm babies: Babson and Benda’s chart updated with recent data and a new format. BMC Pediatr 2003;16;3:13.

96. Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infections in the neonate. Pediatr Clin N Am 2004;51(4):939-59.

97. ACOG Committee on Obstetric Practice. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Int J Gynaecol Obstet 2002;77(1):67-75.

62

98. Ökten F, Şen S. Gebelikte hipertansif hastalıklar, preeklampsi, eklampsi ve HELLP sendromu’nda obstetrik anestezi. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2002;(1):73-84.

99. Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, Hallman M, Ozek E, Plavka R, et al. European Association of Perinatal Medicine. European consensusguidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants-2013 update. Neonatology 2013;103(4):353-68.

100. Erdeve O, Yurttutan S, Altug N, Ozdemir R, Gokmen T, Dilmen U, et al. Oral versus intravenous ibuprofen for patent ductus arteriosus closure: a randomised controlled trial in extremely low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:279-83.

101. Papile LA, Munsick BG. Relationship of cerebral intraventricular hemorrhage and childhood neurologic handicaps. J Pediatr 1983;103(2):273-7.

102. Garner A, Ben-Sira I, Konen W, Majıma A, McCormıck, A. An international classification of retinopathy of prematurity. The Committee for the classification of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 1984;102(8):1130-4.

103. Acunaş B. Hemostatik hastalıklar. Yurdakök M, Erdem G (Editörler). Neonatoloji’de. Ankara: Güneş Tıp Kitabevi 2004:604-21.

104. Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Stark AR, et al. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants. Am J Obstet Gynecol 2007;196:147.

105. Yee WH, Soraisham AS, Shah VS, Aziz K, Yoon W, Lee SK, et al. Incidence and timing of presentation of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Pediatrics 2012;129:298-304.

106. Siyah Bilgin B, Terek D, Altun Köroğlu Ö, Yalaz M, Akısü M, Çelik A, et al. Evaluation of Incidence and Characteristics of Necrotizing Enterocolitis in Neonatal Intensive Care Unit. J Pediatr Res 2016;3(4):196-202.

107. Özkan H, Çetinkaya M, Köksal N, Özboyacı E, Özboyacı A, Yapıcı Ş. Nekrotizan Enterokolitli Prematüre Bebeklerin Değerlendirilmesi. J Curr Pediatr 2010;8:56-62.

108. Miner CA, Fullmer S, Eggett DL, Christensen RD. Factors affecting the severity of necrotizing enterocolitis. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:1715-9.

109. March MI, Gupta M, Modest AM, Wu L, Hacker MR. Martin CR, et al. Maternal risk factors for neonatal necrotizing enterocolitis. J Matern Fetal Neonatal Med 2014:1-6.

110. Haque KN, Hayes A, Ahmed Z, Wilde R, Fong C. Caesarean or vaginal delivery for preterm very-low-birth weight (1.250 g) infant: experience from a district general hospital in UK. Arch Gynecol Obstet 2008;277:207-12.

111. Gane B, Bhat BV, Adhisivam B, Joy R, Prasadkumar P, Femitha P, et al. Risk factors and outcome in neonatal necrotising enterocolitis. Indian J Pediatr 2014;81(5):425-8.

112. Özduğan Z, Nekrotizan enterokolit olgularının geriye dönük olarak değerlendirilmesi ve risk faktörlerinin araştırılması 2014. (Master's thesis, Trakya Üniversitesi).

113. Manogura AC, Turan O, Kush ML, Berg C, Bhide A, Turan S, et al. Predictors of necrotizing enterocolitis in preterm growth-restricted neonates. Am J Obstet Gynecol 2008;198:638.

114. Engineer N, Kumar S. Perinatal variables and neonatal outcomes in severely growth restricted preterm fetuses. Acta Obstet Gynecol Scand 2010;89:1174-81.

63

115. Cetinkaya M, Ozkan H, Koksal N. Maternal preeclampsia is associated with increased risk of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Early Hum Dev 2012;88:893-8.

116. Bashiri A, Zmora E, Sheiner E, Hershkovitz R, Shoham-Vardi I, Mazor M. Maternal hypertensive disorders are an independent risk factor for the development of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Fetal Diagn Ther 2003;18:404-7.

117. Ersch J, Baenziger O, Bernet V, Bucher HU. Feeding problems in preterm infants of preeclamptic mothers. J Paediatr Child Health 2008;44:651-5.

118. Ozyuncu O, Saygan-Karamursel B, Armangil D, Önderoglu LS, Yigit S, Velipasaoglu M, et al. Fetal arterial and venous Doppler in growth restricted fetusesfor the prediction of perinatal complications. Turk J Pediatr 2010;52:384-92.

119. Kamoji VM, Dorling JS, Manktelow B, Draper ES, Field DJ. Antenatal umbilical Doppler abnormalities: an independent risk factor for early onset neonatal necrotizing enterocolitis in premature infants. Acta Paediatr 2008;97:327-31.

120. Kirsten GF, van Zyl N, Smith M, Odendaal H. Necrotizing enterocolitis in infants born to women with severe early preeclampsia and absent end-diastolic umbilical artery doppler flow velocity wave forms. Am J Perinatol 1999;16:309-14.

121. Tauzin L, Joubert C, Noel A, Bouissou A, Moulies M. Effect of persistent patent ductus arteriosus on mortality and morbidity in very low-birthweight infants. Acta Pædiatr 2012;101:419-23.

122. Hermes-DeSantis ER, Clyman RI. Patent ductus arteriosus: pathophysiology and management. J Perinatol 2006;26:14-8.

123. Cordero L, Nankervis CA, DeLooze D, Giannone PJ. Indomethacin prophylaxis or expectant treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants? J Perinatol 2007;27:158-63.

124. Dollberg S, Lusky A, Reichman B. Patent ductus arteriosus, indomethacin and necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: a population-based study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:184-8.

125. Chorne N, Leonard C, Piecuch R, Clyman RI. Patent ductus arteriosus and its treatment as risk factors for neonatal and neurodevelopmental morbidity. Pediatrics 2007;119:1165-74.

126. Aly H, Massaro AN, Hammad TA, Narang S, Essers J. Early nasal continuous positive airway pressure and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Pediatrics 2009;124:205-10.

127. Kumar P, Sankar MJ, Deorari A, Azad R, Chandra P, Agarwal R et al. Risk factors for severe retinopathy of prematurity in preterm low birth weight neonates. Indian J Pediatr 2011;78(7):812-6.

128. Kohelet D, Shochat R, Lusky A, Reichman B. Risk factors for seizures in very low birth weight infants with periventricular leukomalacia. J Child Neurol 2006;21:965-70.

129. Moss RL, Kalish LA, Duggan C, Johnston P, Brandt ML, Dunn JC, et al. Clinical parameters do not adequately predict outcome in necrotizing enterocolitis: a multi-institutional study. J Perinatol 2008;28:665-74.

130. Akisu M, Baka M, Huseyinov A, Kultursay N. The role of dietary supplementation with L-glutamine in inflammatory mediator release and intestinal injury in hypoxia/reoxygenation induced experimental necrotizing enterocolitis. Ann Nutr Metab 2003;47:262-6.

64

131. Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet 1990;336:1519-23.

132. Kimak KS, de Castro Antunes MM, Braga TD, Brandt KG, de Carvalho Lima M. Influence of Enteral Nutrition on Occurrences of Necrotizing Enterocolitis in Very-Low-Birth-Weight Infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015;61:445-50.

133. Singh R, Shah BL, Frantz ID. Necrotizing enterocolitis and the role of anemia of prematurity. Semin Perinatol 2012;36:277-82.

134. Christensen RD. Associations between “early” red blood cell transfusion and severe intraventricular hemorrhage and between “late” red blood cell transfusion and necrotizing enterocolitis. Semin Perinatol 2012;36:283-89.

135. Bak S, Lee S, Park J, Park K, Jeon J. Analysis of the association between necrotizing enterocolitis and transfusion of red blood cell in very low birth weight preterm infants. Korean J Pediatr 2013;56(3):112-15.

136. Singh R, Visintainer PF, Frantz ID, Shah BL, Meyer KM, Favila SA, et al. Association of necrotizing enterocolitis with anemia and packed red blood cell transfusions in preterm infants. J Perinatol 2011;31(3):176-82.

137. Ragazzi S, Pierro A, Peters M, Fasoli L, Eaton S. Early full blood count and severity of disease in neonates with necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int 2003;19:376-9.

138. Lambert DK, Christensen RD, Baer VL, Henry E, Gordon PV, Besner GE, et al. Fulminant necrotizing enterocolitis in a multihospital healthcare system. J Perinatol 2012;32:194-8.

139. Ververidis M, Kiely E, Spitz L, Drake D, Eaton S, Pierro A. The clinical significance of thrombocytopenia in neonates with necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2001;36:799-803.

140. Maheshwari A. Immunologic and Hematological Abnormalities in Necrotizing Enterocolitis. Clin Perinatol 2015;42:567-85.

141. Salhab WA, Perlman JM, Silver L, Sue Broyles R. Necrotizing enterocolitis and neurodevelopmental outcome in extremely low birth weight infants <1.000 g. J Perinatol 2004;24(9):534-40.

142. Caplan M. Neonatal necrotizing enterocolitis: clinical observations, pathophysiology, and prevention. Fanaroff and Martin’s neonatalperinatal medicine 9th edition St Lois: Mosby. 2011:1431-9.

143. Linder N, Hammel N, Hernandez A, Fridman E, Dlugy E, Herscovici T, et al. Intestinalperforation in very-low-birth-weight infants with necrotizingenterocolitis. J Pediatr Surg 2013;48:562-7.

144. Horbar JD, Badger GJ, Carpenter JH, Fanaroff AA, Kilpatrick S, LaCorte M, et al. Trends in mortality and morbidity for very low birth weight infants, 1991-1999. Pediatrics 2002;110:143-51.

145. Yu L, Tian J, Zhao X, Cheng P, Chen X, Yu Y, et al. Bowel Perforation in Premature Infants with Necrotizing Enterocolitis: Risk Factors and Outcomes. Gastroenterol Res Pract 2016;2016:6134187.

146. Behrman RE, Stoll BJ, Kanto Jr WP, Glass RI, Nahmias AJ, Brann Jr AW. Epidemiology of necrotizing enterocolitis: a case control study. J Pediatr 1980;96(3):447-51.

65

147. Snyder CL, Gittes GK, Murphy JP, Sharp RJ, Ashcraft KW, Amoury RA. Survival after necrotizing enterocolitis in infants weighing less than 1.000 g: 25 years' experience at a single institution. J Pediatr Surg 1997;32(3):434-7.

148. Mohamed A, Shah PS. Transfusion associated necrotizing enterocolitis: a meta-analysis of observational data. Pediatrics 2012;129(3):529-40.

149. Kirpalani H, Zupancic JA. Do transfusions cause necrotizing enterocolitis? The complementary role of randomized trials and observational studies. Semin Perinatol 2012;36:269-76.

150. Patel RM, Knezevic A, Shenvi N, Hinkes M, Keene S, Roback JD, et al. Association of red blood cell transfusion, anemia, and necrotizing enterocolitis in very low-birth-weight infants. J Am Med Assoc 2016;315:889–97.

151. Rai SE, Sidhu AK, Krishnan RJ. Transfusion-associated necrotizing enterocolitis re-evaluated: a systematic review and meta-analysis. J Perinat Med 2018;46:665-76.

152. El-Dib M, Narang S, Lee E, Massaro A, Aly H. Red blood cell transfusion, feeding and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Journal of Perinatology 2011;31(3):183-7.