Embed Size (px)
Citation preview
Zdravila, ki delujejo na osrednje živčevje
Prof. dr. Mojca Kržan
Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v
Ljubljani
Celice v CŽS
• Nevroni 1011
• Glia 1012: astrociti, oligodendrociti, mikroglija
• Endotelijske celice
• Krvno-možganska pregrada– Transportni sistemi za zdravila: P-glikoproteini
Regulatornospreminjanje števila receptorjev
Opioidi, benzod.antidepresivi
Sinaptična plastičnostFarmakološka tolerancaZakasnel farmakološki odgovor
Ure/dnevi
Receptorjisklopljeni zG-protein
ACh, NA, DA,5-HT, peptidi, NO
Počasni sinaptični prenosNevromodulacija
Sek/min
V-kanaliEksocitozaIonski kanali
NobenCa2+
Glu, GABA, ACh
Prevajanje impulzovSproščanje prenašalcevHitri sinaptični prenos
msek
MehanizemMediatorČas Proces
kronično zdravljenje
nevrokemične spremembe
strukturne spremembe - plastičnost
Razlogi za jemanje zdravil, ki učinkujejo na CŽS
•Predpisana zdravila•Samozdravljenje•Rekreativno jemanje
•Zloraba zdravil
• protibolečinska zdravila• anksiolitiki• uspavala• antidepresivi• antipsihotiki• zdravila za zdravljenje degenerativnih bolezni• protiepileptična zdravila• anestetiki
Skupine zdravil, ki delujejo na osrednje živčevje
Etanol
Sinonim: Etilni alkohol,
alkohol
Formula: C2H6O
MW: 46.07 g/mol
Videz: Brezbarvnatekocina
Številka CAS: [64-17-5]
MACDUFF: Prijatelj, si šel tako pozno spat, da tako pozno še ležiš?
VRATAR: Gospod, do drugih petelinov smo popivali; popivanje pa vzbuja tri reči na moč.
MACDUFF: Katere tri reči posebno vzbuja popivanje?
VRATAR: I, gospod, rdeč nos, spanje in vodo. Nečistovanje, gospod, pa vzbuja in ga ne vzbuja: vzbuja poželenje, pa brani izpolnitev. Zato se lahko reče, da hudo popivanje pred nečistovanjem licemeri: zbuja ga in ga pobija: posadi ga, pa ga sname; zbodri ga, pa mu vzame pogum: da mu moč in nemoč: sploh: zlicemeri ga v spanje, ga postavi na laž in ga poleže.
Shakespeare: Macbeth, 2. dejanje 3.prizor
I, gospod, rdeč nos, spanje in vodo
• Rdeč nos – vazodilatacija v koži
• Spanje – depresija CŽS
• Voda – inhibicija sekrecije ADH zaradi volumske preobremenitve
• “Nekritičnost”
Dopaminergične poti v osrednjem živčevju
Dopamin vpliva tudi na:
- občutek ugodja- motivacijo- pozornost na dražljaje
Razlikovanje:- motiv po hranjenju(želeti - reinforce)- okus (biti všeč -reward).
Snovi in tarčna mesta delovanja snovi, ki povzročajo zasvojenost
Učinki etanola na CŽSAkutni:• Stimulativno, depresivno• Kot barbiturati in
benzodiazepini
• Motnje presoje, krajši reakcijski čas
• Motnje razpoloženja, čustveni izbruhi, nasilne reakcije
• Splošna anestezija
• Smrt – depresija dihanja
Kronični:• Nevrotoksin
• Kognitivna disfunkcija, motnje presojanja
• Atrofija (frontalni reženj)
• Zmanjšan metabolizem
• Demenca
• Wernickova encefalopatija, Korsakoffova psihoza
Etanol v krvi (mg/dL)
Simptomi
50 evforija, relaksacija, povečano govorjenje, povečan reakcijski čas, motnje presojanja
100 depresija CŽS, moteno gibanje, senzorične in kognitivne funkcije
>140 zmanjšan pretok krvi v CŽS
300 motnje zavesti
400 možna smrt
>550 verjetna smrt
Koncentracija alkohola v krvi in simptomi
Protibolečinska zdravila
Protibolečinska zdravilaPalladoneKapanolMorphini hydrochloridumMST SevredolOxycontinDurogesicDolantinFortralNubainTadolTramalTramundin
DHCM-eslonSubstitolTramacur
kronično zdravljenje
nevrokemične spremembe
strukturne spremembe - plastičnost
Mehanizem delovanja in nastanka odvisnosti pri opiodih
Anksiolitiki in uspavala
Primeri anksiolitikov• Helex• Xanax• Lekotam• Lexaurin• Lexilium• Apaurin• Loram• Lorsilam• Ansilam
• Ansilan• Demetrin
Primeri uspavalFluzepamDormicumMidazolamPraxitenCersonSanvalZolsanaZonadinDistraneurin
Simpatična stimulacija
⇓Strah
Dilatacija pupilTahikardija
TremorPotenje
Th: klonidin, beta bloker
Posledice strahu
Receptor GABA APentomer različnih podenot: nα n β n γ (n = 1 -3)α1 - α6β1- β4γ1 - γ2 δ (možnih več kot 2000 kombinacij)
γ2, β2 več oblik kot posledica alternativnega zlepljanja intronov in eksonovrazlike na mestu, kjer je mesto za fosforilacijo PKC
Občutljivost receptorjev GABAAza etanol
• Afiniteta do receptorja GABA A s sestavo: α4β3δ in α6β3δ (Hanchar et al. Life Sci. 2004 Nov 19;76(1):1-8)
• Kronično uživanje alkohola povzroči zmanjšanje števila podenot α1 in povečanje podenot α4 GABA a receptorja (Wafford, Curr Opinion Pharmacol 2005; 5: 47-52)
Hipnotiki
Anksiolitik, pri detoksifikaciji, napadi panike, manj sedativni
Protiepileptična zdravila
Toleranca in odvisnost - BDZ
•Farmakodinamčino pogojena toleranca
•Abstinenčni sindrom ob prenehanju – odvisen od t½
•Rebound effect - insomnia
Antidepresivi
Primeri antidepresivnih zdravilAmyzol
Sinequan
Aurorix
Moclobemid
Cymbalta
Tolvon
Mirtadepi
Coaxil
Efectin
Fodis ParogenParoxatAsentraMapronSertralinSertivaZoloftCipramilCitalonCitalopramCitaloxCipralexFluvalProzac
MEHANIZMI DELOVANJA ANTIDEPRESIVNIH ZDRAVIL
• Nastop terapevtskega učinka AD - po dveh tednih ali več, čeprav je neposredni farmakološki učinek hiter. Pomen sekundarnih prilagoditvenih sprememb za terapevtski učinek.
• Najbolj dosledne prilagoditvene spremembe pri različnih AD: – znižanje števila (down regulation) receptorjev ß,– znižanje števila receptorjev a2
– znižanje števila receptorjev 5-HT2. – Kako je to povezano s terapevtskim učinkom, še ni
jasno.
Antipsihotiki
Primeri antipsihotičnih zdravil• Nozinan• Moditen• Melleril• Haldol
• Zeldox• Clopixol• Fluanxol• Seroquel• Zyprexa• Leponex• Solian• Eglonyl• Sulpirid• Abilify• Risperdal• Rispolux• Risset• Torendo Q-Tab
NEŽELENI UČINKI ANTIPSIHOTIKOV
• Ekstrapiramidne motorične motnje in endokrine motnje (prolaktin) - posledica blokade dopaminskih receptorjev. Pogosto: sedacija, hipotenzija, naraščanje telesne teže.
• Fenotiazini - včasih obstrukcijski ikterus.• Drugi stranski učinki (suha usta, motnje vida,
hipotenzija) posledica blokade drugih receptorjev, zlasti receptorjev a in M-R
• Agranulocitoza - hud in redek primer idiosinkrazije. Klozapin - pogosta levkopenija
rutinska kontrola krvne slike.• Antipsihotični maligni sindrom - redek in hud
primer idiosinkrazije.
MOTORIČNE MOTNJE PO ANTIPSIHOTIKIH I
• Glavni problem zdravljenja z antipsihotiki.
• Dva tipa motenj:– akutne, reverzibilne distonije in parkinsonovi
bolezni podobni simptomi,– počasi razvijajoča se tardivna diskinezija, ki
je često ireverzibilna• Akutni simptomi (nehotni gibi, tremor in
rigidnost) - verjetno direktna posledica blokade nigrostriatnih dopaminskihreceptorjev.
MOTORIČNE MOTNJE PO ANTIPSIHOTIKIH II
• Tardivna diskinezija (nehotni zgibki obraza in udov) - po mesecih ali letih antipsihotičnega zdravljenja. Verjetna povezava s proliferacijo dopaminskihreceptorjev (presinaptičnih ?) v corpus striatum. Zdravljenje je v glavnem neuspešno.
• Pojavnost motoričnih motenj manjša pri atipičnih antipsihotikih, posebno pri klozapinu. Posledica relativno močne muskarinske blokade ali njihove relativne selektivnosti za mezolimbični dopaminski sistem v primerjavi z nigrostriatnim?
Zdravila za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
Primeri antiparkinsonikov• Madopar• Duodopa• Nakom• Stalevo• ApO
• Mirapexin• Requip• Jumex• Comtan• Azilect• Tasmar
Snovi in tarčna mesta delovanja snovi, ki povzročajo zasvojenost
Psihozomimetična zdravila
• LSDagonist serotoninskih receptorjev5-HT5, 5-HT6, 5-HT7
Fenciklidin, ketamin-opioidni receptorji (?), NMDA receptorji
