�#%'.��%#*.�'!: �*#./�1�')'.�, �%/$�#&#$5 �%��1) &� �(�.)&�$�/-! .!,
"�+�*���,
�-!&�'� �!.+�$)/ �'�π%..�"!��.+#� �)'��� �.�#���.!-��.��)%#-&)6
��+�π�/.#$�, %#'#$�, ��'�π#-.!&�)/ �"!'7'
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia
in T2DM !Ασθενοκετρική,προσέγγιση,!
!�...παροχή(φροντίδας(που(θα(σέβεται(και(θα(ανταποκρίνεται(στις(ατομικές(προτιμήσεις(των(ασθενών,(τις(ανάγκες(και(τις(αξίες(–(και(θα(εξασφαλίζει(ότι(οι(αξίες(των(ασθενών(καθοδηγούν(όλες(τις(κλινικές(αποφάσεις�(
• ,Εξερευνήστε,το,επιθυμητό,επίπεδο,συμμετοχής,του,ασθενούς,στη,διαδικασία,,,• Ηλικία,• ,Σωματικό,βάρος,• ,φύλο/φυλή/εθνικότητα/γενετικές,διαφορές,• ,Συνοδά,νοσήματα,(Στεφανιαία!νόσος,!καρδιακή!ανεπάρκεια,!χρόνια!νεφρική!ανεπάρκεια,!ηπατική!ανεπάρκεια,!υπογλυκαιμία)!• Συνολική,μείωση,του,καρδιαγγειακού,κινδύνου,–,ένας,σημαντικός,στόχος,της,θεραπείας!
• ,,
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012!
Αλλαγή τρόπου ζωής: Υγιεινή
διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους
και άσκηση
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
!Έναρξη,θεραπείας, Μετφορμίνη,
Αποτελεσματικότητα. Υψηλή.
Υπογλυκαιμία. Χαμηλός.κίνδυνος.
Σωματικό.βάρος. Ουδέτερη.επίδραση./.Μείωση.
Παρενέργειες. Γαστρεντερικά./.Γαλακτική.οξέωση.
Κόστος. Χαμηλό.
Αλλαγή τρόπου ζωής: Υγιεινή
διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους
και άσκηση
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
!Έναρξη,θεραπείας, Μετφορμίνη,
Αποτελεσματικότητα. Υψηλή.
Υπογλυκαιμία. Χαμηλός.κίνδυνος.
Σωματικό.βάρος. Ουδέτερη.επίδραση./.Μείωση.
Παρενέργειες. Γαστρεντερικά./.Γαλακτική.οξέωση.
Κόστος. Χαμηλό.
Συνδυασμός, SU, TZD, DPPM4, GLPM1, Ινσουλίνη,
Αποτ/τητα. Υψηλή. Υψηλή. Μέση. Υψηλή. Υψηλότερη.
Υπογλυκαιμία. Μέτριος. Χαμηλός. Χαμηλός. Χαμηλός. Υψηλός.
Σωμ..Βάρος. Αύξηση. Αύξηση. Ουδέτερο. Μείωση. Αύξηση.
Παρενέργειες. Υπογλυκαιμία. Οίδημα. Σπάνια. Γαστρ/κα. Υπογλυκαιμία.
Κόστος. Χαμηλό. Υψηλό. Υψηλό. Υψηλό. Εξαρτάται*.
Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατοµικευµένων στόχων της HbA1c µετά από περίπου
3 µήνες
και άσκηση διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους
και άσκηση
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
!Έναρξη,θεραπείας, Μετφορμίνη,
Αποτελεσματικότητα. Υψηλή.
Υπογλυκαιμία. Χαμηλός.κίνδυνος.
Σωματικό.βάρος. Ουδέτερη.επίδραση./.Μείωση.
Παρενέργειες. Γαστρεντερικά./.Γαλακτική.οξέωση.
Κόστος. Χαμηλό.
Συνδυασμός, SU, TZD, DPPM4, GLPM1, Ινσουλίνη,
Αποτ/τητα. Υψηλή. Υψηλή. Μέση. Υψηλή. Υψηλότερη.
Υπογλυκαιμία. Μέτριος. Χαμηλός. Χαμηλός. Χαμηλός. Υψηλός.
Σωμ..Βάρος. Αύξηση. Αύξηση. Ουδέτερο. Μείωση. Αύξηση.
Παρενέργειες. Υπογλυκαιμία. Οίδημα. Σπάνια. Γαστρ/κα. Υπογλυκαιμία.
Κόστος. Χαμηλό. Υψηλό. Υψηλό. Υψηλό. Εξαρτάται*.
Met,+,SU,+.
Met,+,TZD,+.
Met,+,DPPM4,+.
Met,+,GLPM1,+.
Met,+,Ινσουλίνη,+.
TZD. SU. SU. SU. TZD.
ή.DPPR4. ή.DPPR4. ή.TZD. ή.TZD. ή.DPPR4.
ή.GLPR1. ή.GLPR1. ή.Ινσουλίνη. ή.Ινσουλίνη. ή.GLPR1.
ή.Ινσουλίνη. ή.Ινσουλίνη.
Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατοµικευµένων στόχων της HbA1c µετά από περίπου
3 µήνες
Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατοµικευµένων στόχων της HbA1c µετά από περίπου
3 µήνες
β
α δ
Beta cell
Alpha cell
Slide no 7 • • Adapted from Mitrakou et al Diabetes 1991.
Γλυκόζη Πλάσµατος και Επίπεδα Ινσουλίνης σε άτοµα Φυσιολογικά (NGT) ,µε Διαβήτη(Type 2 diabetes) και Διαταραγµένη Ανοχή Γλυκόζης (IGT)
60 90 120 150 180 30 0 -30 0
125
250
375
500
5.5
11.0
16.5
NGT IGT Type 2 diabetes
mm
ol/L
pm
ol/L
Time (min)
Γλυκόζη Πλάσµατος
Ινσουλίνη Πλάσµατος
Γλυκαγόνης σε άτοµα µε IGT ( Insulin/Glucagon)
Adapted from Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992; 326: 22–29Adapted from Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992; 326: 22–29. .
Glucagon
25
30
35
40
45
pmol
/L
Time (min) -60 0 60 120 180 240 300
NGT IGT
0
Insulin
200
400
600
pmol
/L
Glucose
Γλυκόζη Γευµα
50
100 150
200 250
mg/
dL
NGT IGT
NGT IGT
The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.
52% α-cells 48% β-cells
P <0.01 Adapted from Deng et al. Diabetes 2004; 53: 624-632.
ΣΔ Τα" Υγιεις
-!&�'.#$� &�#3&�'! -.� '!-��#� .)/ *��$+��.), ��'�# -!&�'.#$� &�#3&�'!
&�.� �*) ��/&� -� �-"�'�#, &� �� ./*)/ 2 �-"�'�#, &� �� ./*)/ 2
Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-23.
0.0
1.0
2.0
3.0
GLP
-1 A
UC
(nm
ol/L
*240
min
)
P < 0.001
0
5
10
15
20
GIP
AU
C (n
mol
/L*2
40 m
in) P = 0.095
NGT IGT T2DM
GLP-1 GIP
• � )+&5'! �%/$��5'! -/&��%%�# • � )+&5'! �%/$��5'! -/&��%%�#
-.!' +6"&#-! .!, �%/$5 !, • � �%%!%)-/-1�.#-! �%/$��5'!,/
-.)' �� ./*)/ 2
• �/"&#-.�, .!, �$$+#-!, .3' α--• �/"&#-.�, .!, �$$+#-!, .3' α--$/..�+3' �#'�# ! �%/$5 ! ! $/..�+3' �#'�# ! �%/$5 ! !
#'-)/%�'! $�# GLP-1
$ / . . � + 3 ' * + ) - 0 � + � # ' � ) "�+�*�/.#$ 5 -. 5 1) �#� .!' � ' . # & � . 7 * # - ! . ! ,
��� �� ��� ��
liraglutide- GLP-1 liraglutide-
#$� GLP-1 exenatide #$� GLP-1 exenatide �3'� )'.�#/*)�)1��
GLP-1 �� GLP-1
sitagliptin
vildaglipt
saxagliptin
linagliptin
linagliptin
��-# 5
&�'�, -.)
0�#'5&�') .!,
'$+�.�'�.�'!,
%#+��%)/.��!, ��'�# /2!%5.�+! �*5 .!' -/�$�'.+3-! /2!%5.�+! �*5 .!' -/�$�'.+3-!
�'�+�)6 GLP-1 &� .!' 1)+��!-! �'�-.)%��
DPP-4
Time (h)
30
60
90
120
8 16 12 20 24 0
GLP
-1 (pmol/L)
Time (h)
30
60
90
120
8 16 12 20 24 0
Liraglutide dose
Συγκέντρωση GLP-1 µετά από χορήγηση Λιραγλουτίδης για 7 ηµέρες 6 µg/kg OD* (n=13)
Συγκέντρωση GLP-1 µετά από χορήγηση vildagliptin για 28 ηµέρες 100 mg BD (n=9)
DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose
*GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide
Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Γεύµα
* *
*
*
*
*
* * * *
* *
*
PBO (n=16)
Vilda 100 mg (n=16)
� Vildagliptin �'#-16�# .�
GLP-1 -� �-"�'��, &� T2DM
T2DM=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, vilda=vildagliptin. *P <0,05. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.
0,0
4,0
8,0
12,0
16,0
17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Χρόνος
Ενεργό
GLP
-1 (p
mol
/L)
� Vildagliptin $�.�-.�%%�# .!' �$$+#-! �%/$��5'!, .!' �$$+#-! �%/$��5'!,
Γεύµα
*
* * *
*
*
*
*
Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.
−60
−50
−40
−30
−20
−10
0
10
20
17:00 Χρόνος
Δέλτα
Γλυκαγόνη
(ng/
L)
20:00 23:00 02:00 05:00 08:00
PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16)
*
� Vildagliptin $�.�-.�%%�# .!'
��.���/&�.#$� �'�)��'� ��+��3�� �%/$5 !,
EGP=ενδογενής παραγωγή γλυκόζης, PBO=εικονικό φάρµακο vilda=vildagliptin *P <0,05 έναντι PBO. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.
0
−0.3
−0.6
−0.9
−1.2
−1.5
Δέλτα
EG
P (m
g/kg
/min
)
17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00
Χρόνος
* * * * * * * * * * *
*
* * * * * * * * * * * * * * * *
PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16)
Γεύµα
� Vildagliptin ��%.#7'�# .! ��#.)/+��� .3' �-$/..�+3' -.!' ��+�)�) .!, 6$.�,
ISR
(AU
C) /
γλυκόζη (A
UC
) 1
00
(pm
ol•k
g-1 •
min
-1)/(
mg/
dl)
AUC=περιοχή κάτω από την καµπύλη, ISR=ρυθµός έκκρισης ινσουλίνης, PBO=εικονικό φάρµακο, vilda=vildagliptin *P <0,05. Balas, B et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255.
0
2
4
6
8
18:00
* * *
* * * * * * * * * * * * * * * * * *
Χρόνος
20:00 23:00 02:00 05:00 08:00
PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16)
* *
Γεύµα
�#%'.��%#*.�'! (50mgx2)vs �#.��%#*.�'! (100mgx1)
�*�*��� GLP-1
Marfella R et al. J Diabetes Complications. 2009
*P<0.05 vs. vildagliptin group, Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients.
30
25
20
15
10
5
0 -20 0 15 30 60 90 120 180 240 300 0 15 30 60 90 120 180 240 300 0 15 30 60 90 120 180 240 300 min
Breakfast Lunch Dinner
Inta
ct G
LP-1
(pm
ol/L
) Sitagliptin 100 mg qd + metformin
Vildagliptin 50 mg bid + metformin
�*�*��� ������ �� -.) *%�-&�
Sitaglip+ metformin tin 100 mg qd
Vildagliptin 50 mg bid + metformin
Marfella R et al. J Diabetes Complications. 2009
*P<0.05 vs. vildagliptin group; Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients.
90
80
70
60
50
40
30
20 0 300
min 0 300
min 0 300 min
Breakfast Lunch Dinner
Pla
sma
gluc
agon
(mg/
dl)
100
110
120
130
140
150
Vildagliptin ��#7'�#
*�+��3�! ��%&#.#$)6 )(�),
*P <0.001. Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 459–464.
Fast
ing
Pal
mita
te F
lux
(µM
/min
)
*
145
120
Fasting Palmitate Flux
Placebo (n=16) Vildagliptin 50 mg twice daily (n=16)
23
Vildagliptin µειώνει τα µεταγευµατικά Τριγλυκερίδια των χυλοµικρών
4 εβδοµάδες θεραπείας
TG=triglycerides Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057.
Week 0 Week 4
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
Chy
lom
icro
n TG
(mm
ol/L
) Vildagliptin 100 mg daily
� Vildagliptin ��%.#7'�# .) ��.���/&�.#$5
��.��)%#-&5 �#*#��3' $�# �#*)*+3.�4'7'
TG=τριγλυκερίδια, vilda=vildagliptin Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: 2049-2057.
Προ vilda, εβδοµάδα 0 (n=13)
Vilda 50 mg δύο φορές την ηµέρα, εβδοµάδα 4 (n=15)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Χρόνος (ώρες)
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Χρόνος (ώρες)
0,50
0,40
0,30
0,20
0,10
0,00 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Χρόνος (ώρες)
4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Χρόνος (ώρες)
TG Πλάσµατος TG Χυλοµικρών
apo- B-48 Χυλοµικρών Χοληστερόλη Χυλοµικρών
mm
ol/L
mm
ol/L
m
mol
/L
mg/
L
Vildagliptin Improves Endothelium-Dependent Vasodilatation in Type 2 Diabetes
C.Tack Diabetes Care 2011
�� ��������
Vildagliptin: Comparison With Metformin
Vildagliptin Compared to Rosiglitazone in Drug-Naive Patients
Vildagliptin σε Ατοµα µε IGT
*P=0.002; BL=baseline Rosenstock et al. 2007;
5.0
6.0
8.0
9.0
10.0
−30 0 30 60 90 120
Time (min)
0
200
400
600 Meal
Vildagliptin 50 mg daily (n=89) Placebo (n=89)
Glucose (mmol/L) Insulin (pmol/L) Glucagon (pmol/L)
100
300
500
700
−30 0 30 60 90 120
Time (min) Time (min)
16
20
24
28
−30 0 30 60 90 120
Meal Meal
ISR AUC0-2h to glucose AUC0-2h ratio (pmol/min/m2/mmol/L)
BL Mean
Mean Δ from BL
Vildagliptin 50 mg qd
58.6 4.7*
Placebo 60.4 −1.7
7.0
����������� &� ������� �
�/'�+�#� Vildagliptin $�# Metformin -.� �*#*��� GLP-1 '!-.�#�,
0
2
4
6
8
10
12
14
*
Inta
ct G
LP-1
(pM
)
Fasting levels of intact GLP-1 at baseline and at 3 months
*P <0.05 vildagliptin 3 months vs baseline; **P <0.05 vildagliptin add-on metformin significantly improved at 3 months vs baseline. BL=baseline; GLP-1=glucagon-like peptide-1; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin D’Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; Epub ahead of print.
Vilda group Placebo
BL BL 3 months 3 months
n = 20 20 19 19
Inta
ct G
LP-1
(pM
)
Vilda only
**
0
2
4
6
8
10
12
14
Fasting levels of intact GLP-1 in vildagliptin subgroups at 3 months
Vilda + met 7 13
32
Vildagliptin +Metformin (6 &!'�,)
HbA1c FPG
Placebo + metformin (n=130) Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin (n=143) Vildagliptin 50 mg once daily + metformin (n=143) FPG=fasting plasma glucose; HbA1c=hemoglobin A1c
*P <0.001. **P=0.003 vs placebo; ***P <0.001 vs placebo. Primary intention-to-treat population. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890–895.
Add-on Treatment to Metformin (2.1 g Mean Daily)
7.2
7.4
7.6
7.8
8.0
8.2
8.4
8.6
−4 0 4 8 12 16 20 24 Time (weeks)
Mea
n H
bA1c
(%)
−0.7% vs placebo
−1.1% vs placebo
*
*
Duration: 24 weeks Vildagliptin add-on to metformin
Time (weeks)
Mea
n FP
G (m
mol
/L)
−4 0 4 8 12 16 20 24
8
9
10
11
−0.8 vs placebo
−1.7 vs placebo
**
***
Duration: 24 weeks Vildagliptin add-on to metformin
DPP-4 $�# ��.0)+&#'!
Total GLP-1 Active GLP-1 Active GIP Observations in Healthy Subjects
DPP-4 inhibitors Increases active GLP-1 and GIP
Metformin No effect
Increases total GLP-1 and increases active GLP-1
Does not increase active GIP
DPP-4 inhibitor +
Metformin
Additive effect on active GLP-1; increases active GIP
GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1.
It is unclear what these findings mean for changes in glycemic control in patients with type 2 diabetes.
Ο συνδυασµός Βιλνταγλιπτίνης& Μετφορµίνης αντιµετωπίζει και τις 3 κύριες παθοφυσιολογικές δυσλειτουργίες των
ασθενών µε ΣΔτ2 µε συµπληρωµατικό τρόπο
Η Βιλνταγλιπτίνη βελτιώνει τους δείκτες λειτουργίας των β-κυττάρων και αυξάνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης
Η Βιλνταγλιπτίνη εµέσα µειώνει την HGO µέσω της καταστολής της παραγωγής γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα
Η Μετφορµίνη µειώνει σηµαντικά την HGO στοχεύοντας απευθείας στο ήπαρ,
µειώνοντας την νεογλυκογέννεση και τη
γλυκογενόλυση
Η Μετφορµίνη δρα σαν
ευαισθητοποιητής ινσουλίνης
(ήπαρ>µυς/λιπώδη ιστό)
Δυσλειτουργία β-κυττάρων
Αντίσταση στην Ινσουλίνη
Υπερπαραγωγή Ηπατικής Γλυκόζης HGO=hepatic glucose overproduction.
Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25–33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.
22
Vildagliptin vs Pioglitazone *+)-"�$! -.!' Metformin: �#�.�+!-! "�.#$)6 �*).�%�-&�.),
�#� 1 1+5') ���� �/(!-! ��+)/,
HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus Intention-to-treat population. Vildagliptin (n=295); pioglitazone (n=281). Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab (in press).
Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin
Pioglitazone 30 mg once daily + metformin
24-week primary analysis
:4 0 4 12 16 24 32 40 52
Time (weeks)
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
Mea
n H
bA
1c
(%)
Duration: 52 weeks Add-on to metformin: vildagliptin vs pioglitazone
N=277 N=293
Unad
just
ed M
ean
Chan
ge in B
ody
Wei
ght
(kg)
*
Overall Mean Baseline Body Weight ~91 kg
*P <0.001 change from baseline
37
Vildagliptin: �*).�%�-&�.#$� 5-) $�# ! �%/&�*#+��! 5.�'
*+)-.�"�.�# -� ��.0)+&�'! -� 52 ���)&���,
Χρόνος (εβδοµάδες)
Μέση
HbA
1c (%
)
Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66
NI: 97.5% CI (0.02,0.16)
Προσθήκη στη θεραπεία µε µετφορµίνη (~1.9 g ηµερησίως)
−0.4%
−0.5%
Vildagliptin 50 mg bid + metformin
Glimepiride up to 6 mg qd + metformin
38
Vildagliptin: �*).�%�-&�.#$� 5-) $�# ! �%/&�*#+��! 5.�' *+)-.�"�.�# -� ��.0)+&�'! -� 52 ���)&���, -�
!%#$#3&�')/, $�# -� *�16-�+$)/, �-"�'��,
BL HbA1c >8% Mean BL ~8.4%
BL BMI >30 kg/m2 Mean BL ~7.3%
Διαφορά της
HbA
1c από την αρχική
τιµή
(%)
>65 years Mean BL ~7.3%
n= 149 169 658 626 276 265
Glimepiride up to 6 mg qd + metformin Vildagliptin 50 mg bid + metformin
Προσθήκη στη θεραπεία µε µετφορµίνη (~1.9 g ηµερησίως)
Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66
39
Vildagliptin: �#�0)+� -.) ��+),
Σωµατικό
βάρος
(kg)
διαφορά −1.8 kg
Vildagliptin 50 mg bid + metformin Glimepiride up to 6 mg qd + metformin
Προσθήκη στη θεραπεία µε µετφορµίνη (~1.9 g ηµερησίως)
Χρόνος (εβδοµάδες)
Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66
40
Vildagliptin vs Glimepiride: �*)�%/$�#&#$� �*�#-5�#� 5.�' *+)-.�"!$�' -.!'
��.0)+&�'! Αριθµός υπογλυκαιµικών επεισοδίων
Σοβαρά επεισόδια (grade 2 και
πιθανά grade 2) Ασθενείς µε >1
υπογλυκαιµίες (%)
1389/
επίπτωση (%
)
Αρ υπογλυκαιµικών επεισοδίων
Glimepiride up to 6 mg qd + metformin Vildagliptin 50 mg bid + metformin
1383 1389/ 1383 1389/ 1383 n=
Αρ υπογλυκαιµικών επεισοδίων
Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66
ΔΙΑΡΚΕΙΑ Θεραπευτικού αποτελέσµατος
Duttaroy A et al. Eur J Pharmacol 2011; 650:703
Control Vildagliptin
Day 7 BrdU+ cells
Day 7 Apoptag+ cells
Day 21 Insulin+ cells
*P <0.05; **P <0.01
0255075
100
Placebo Vilda
Replica
ting5cells/islet5
area5(1:105µm
2 )
0
1
2
3
Placebo Vilda
Isle
t are
a(1
-105 µ
m2 )
0
0,04
0,08
0,12
0,16
Placebo Vilda
Beta
-cel
l mas
s(m
g)
REP
LICA
TIO
N
APO
PTO
SIS
MAS
S
**
*
*
VILDAGLIPTIN INCREASES PANCREATIC BETA-CELL MASS IN NEONATAL RATS
Scherbaum W et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1114
�#�.�+!-! .!,
�$$+#.#$�, #$�'5.!.�, .3' �-$/..�+3' �*#
�#�.��.
Σάκχαρο νηστείας
Εκκριτική ικανότης β-κυττάρου
���������
Ανάλογο GLP-1 αυξάνει την έκκριση
Γλυκαγόνης στην Υπογλυκαιµια.
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Glucose Clamp Steps P
lasm
a G
luca
gon
(ng/
L)
0
50
100
150
200
300
250
(mmol/L): 5.0 4.0 3.2 2.7 Recovery
GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 †Exenatide infused at .066 pmol/kg/min for 270 minutes. Adapted from Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54: 2397–2403.
* * *
Exenatide† (n=11) Placebo (n=11)
Time (Min)
Vilda and Hypo response of Glucagon
J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1236-1243
VILDAGLIPTIN $�# ���� �
Γλυκαγόνη 2 ώρες µετά το πρωινό γεύµα σε τύπου 1 και τύπου 2 ασθενείς
�#%'.��%#*.�'! &� '-)/%�'!
V. Fonseca Diabetologia 2007
Συµπερασµατικά : Λειτουργικότητα α-κυττάρου
Υπογλυκαιµία Εφ άπαξ 1 µήνα
Ahren B Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 775–783, 2011.
Vildagliptin σε ΗΛΗΚΙΩΜΕΝΟΥΣ
Vildagliptin: �#$+5.�+), $�'�/'), /*)�%/$�#' -.)/, !%#$#3&�')/, (≥75 �.7')
Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 55–64
Hypoglycaemic events Monotherapy Add-on therapy
Any events 0.0 0.0
Severe events 0.0 0.0
-1.8
-1.3
-0.3
Cha
nge
in H
bA1c
(%)
from
bas
elin
e -0.8
BL= 8.3 8.5
Monotherapy (n=62) Add-on therapy (n=25)
-0.9
* -1.1
**
*P <0.001; **P =0.0004
Vildagliptin: &#$+5, $�'�/'), /*)�%/$�#&��, $�.� .!' �#�+$�#� '!-.���, .)/
Ramadan1
1Hassanein M, et al. Curr Med Res Opin 2011; 27: 1367–1374; 2Al-Arouj M, et al. Diabetes Care 2010; 33: 1895–1902
Hypoglycemic events Vildagliptin Sulfonylurea Any events 0 34 (in 15 pts) Severe events 0 1
-0.4
-0.2
0.1
Cha
nge
in H
bA1c
(%) f
rom
ba
selin
e
0.0
BL= 7.6 7.2
Vildagliptin 50 mg twice daily (n=23) Sulfonylurea (n=36)
A study on 12,243 Muslims showed 7.5-fold increased risk of severe hypoglycaemia during Ramadan2
Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση
Vildagliptin Reference Peto odds ratio n / N (%) n / N (%) (95% CI)
• ALT / AST ≥3 × ULN • Vilda 50 mg qdb 6 / 1406 (0.43) 4 / 1574 (0.25) 1.60 (0.46–5.49)
• Vilda 50 mg bidb 51 / 5874 (0.87) 32 / 4597 (0.70) 1.24 (0.80–1.93)
• ALT / AST ≥3 × ULN and bilirubin >ULN
• Vilda 50 mg qdb 0 / 1400 (0.00) 1 / 1571 (0.06) 0.21 (<0.01–6.54)
• Vilda 50 mg bidb 5 / 5863 (0.09) 3 / 4588 (0.07) 1.19 (0.29–4.90)
Odds Ratio
ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; ULN=upper limit of normal; vilda=vildagliptin. aPersistent elevations are those which met the criterion at consecutive on-treatment measurements or at last on-treatment visit. bvs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (including open-label) population.
0.01. 0.1. 1. 10. 100.
ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
�-0�%�#� �*5 .) $�+�#����#�$5
Vildagliptin Reference M-H RR
n / N (%) n / N (%) (95% CI)
Vilda 50 mg qdb 10 / 1393 (0.72) 14 / 1555 (0.90) 0.88 (0.37–2.11)
Vilda 50 mg bidb 81 / 6116 (1.32) 80 / 4872 (1.64) 0.84 (0.62–1.14)
Risk Ratio
Συχνότητα και σχετικός κίνδυνος για καρδιαγγειακά επεισόδια
Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση
0.1. 1. 10.
�)#&7(�#,
• Vildagliptin All Peto odds ratio comparators
• n / N (%) n / N (%) (95% CI)
Vilda 50 mg qda 356 / 1502 (23.07) 432 / 1662 (26.0) 0.88 (0.75–1.04)
Vilda 50 mg bida 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34.8) 1.04 (0.96–1.13)
Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση
Odds Ratio
bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. avs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495–509.
0.1. 1. 10.
���$+��.�.#��
Vildagliptin All comparators Peto odds ratio
n / N (%) n / N (%) (95% CI)
Vilda 50 mg qda 2 / 1502 (0.13) 4 / 1662 (0.24) 0.76 (0.15–3.89)
Vilda 50 mg bida 7 / 6116 (0.11) 9 / 4872 (0.18) 0.70 (0.26–1.88)
Odds Ratio
Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση
AEs=adverse events; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. avs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495–509.
0.01. 0.1. 1. 10. 100.
�#%'.��%#*.�'! �*# �0+#$�, �'�*�+$���,
Objectives and Study Design
– Primary objective: to evaluate the safety and tolerability of vildagliptin (50 mg qd) vs placebo as monotherapy or add-on therapy to other antidiabetic drugs in patients with T2DM and moderate or severe renal impairment during 24 weeks of treatment
– Key exploratory objective: to evaluate the efficacy of vildagliptin vs placebo in HbA1c and FPG reduction from baseline after 24 weeks of treatment
aRandomized: patients must remain on their current antidiabetic therapy (stable dose for at least 4 weeks prior to visit 1) or remain untreated for the duration of the study if patient is not on antidiabetic therapy at study entry (unless patient meets criteria for rescue medication).
FPG=fasting plasma glucose; HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus.
Placebo + current therapy (n=226)
Vildagliptin 50 mg qd + current therapy (n=289) Placebo run-in plus
stable dose of current therapya
Period I Period II
24 weeks9 double-blind treatment 2 weeks
N=525
Adapted from Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947
� �#%'.��%#*.�'! *�./1� -!&�'.#$� &��3-! HbA1c -� �-"�'��, T2DM &� ��.+#� $�# �)��+� �0+#$� �'�*�+$�#�
Moderate.RI.
*P <0.0001 vs placebo. Full analysis set. BL=baseline; HbA1c=haemoglobin A1c; RI=renal impairment; T2DM=type 2 diabetes mellitus.
Severe RI
!1,0
!0,8
!0,6
!0,4
!0,2
0,0
Vildagliptin 50 mg qd Placebo
BL= 7.86 7.79
Mean Change from Baseline to End Point
Between-treatment Difference vs Placebo
N= 157 128
*
Adju
sted
Mea
n Ch
ange
from
Bas
elin
e in
H
bA1c
(%)
BL= 7.69 7.65
N= 122 95
Adju
sted
Mea
n Ch
ange
from
Bas
elin
e in
H
bA1c
(%)
Mean Change from Baseline to End Point
Between-treatment Difference vs Placebo
Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947
*
�*)�%/$�#&�� �*� �0+#$�, �'�*�+$�#�,
Μέτρια ΝΑ, Υπογλυκαιµια 17.2% στη Βιλντα- 11.6% στo placebo.N.S. Σοβαρή υπογλυκαιµία 1.2% στη Βιλντα -1.6% στο placebo, Στους υπερήλικες ( ≥65 years) το ποσοστό των υπογλυκαιµιων ήταν ίδιο και στις 2 οµάδες (11.5% vildagliptin and 11.8% placebo). Σοβαρή Ν.Α. Υπογλυκαιµία i15.3%µε vildagliptin και 12.4% µε placebo Σοβαρή υπογλυκαιµία 1.6 vs. 2.1%. Στους υπερήλικες ( ≥65 years) το ποσοστό των υπογλυκαιµιων ήταν παρόµοιο και στις 2 οµάδες 15.6% µε vildagliptin και18.8% µε placebo.
�#%'.��%#*.�'! �… -�
�#&)$�"�#+3&�')/, �-"�'��,
Η βιλνταγλιπτίνη έχει δοκιµασθεί και σε άτοµα µε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια υπό αιµοκάθαρση σε δόση αρχικά 50 mg ηµερησίως αυξανοµένη µετά την 8η εβδοµάδα σε δόση έως 100 mg όπου ήταν απαραίτητο (µέση δόση 80±5mg ηµερησίως). Σε διάστηµα 24 εβδοµάδων η χορήγηση βιλνταγλιπτίνης σε αιµοκαθαιρώµενους ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είχε σαν αποτέλεσµα µείωση της HbA1c από 6.7% σε 6.1% και σηµαντική µείωση των µεταγευµατικών τιµών σακχάρου χωρίς υπογλυκαιµίες και χωρίς να επηρεάσει τα ηπατικά ένζυµα (Midori et al 2011).
�#&)$�"�#+3&�')# �-"�'��,
��.�'�%/-! %#'#$7' &�%�.7'
Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors
Meta-Analysis and Systematic Review Vanita R. Aroda, Robert R. Henry, Jenny Han, Wenying Huang, Mary Beth DeYoung, Tamara Darsow, Byron J. Hoogwerf
Clinical Therapeutics, Volume 34, Issue 6, Pages 1247-1258.e22, June 812
Μετα-ανάλυση IMS Γερµανίας
• 755 �(3..#�.+�#�,1645 �-"�'�#,
Μετα-ανάλυση IMS Γερµανίας
�/&*�+�-&�: ��.� .!' *+)-�+&)�� �#� .#, �#�0)+�, &�.�(6 .3' &�%�.7' .!, �#%'.��%#*.�'!, $�# .!, -#.��%#*.�'!, -� �*3'�, �-"�'��, &� �#���.! .6*)/ 2, ! �#%'.��%#*.�'! 50 mg �6) 0)+�, .!' !&�+� -/-1�.�-.!$� &� -!&�'.#$� &���%6.�+! &��3-! .!, HbA1c �*5 5, .# ! -#.��%#*.�'! 50 mg � 100 mg &�� 0)+� .!' !&�+�.
Μετα-ανάλυση Ιαπωνίας
Μετα-ανάλυση Ιαπωνίας
5-.),
• ��.�'�%6-�#, .)/ $5-.)/, .!, "�+�*���, &� .� '�7.�+� �'.#�#��!.#$� 0�+&�$� ���#(�' 5.# .) $5-.), .3' �'�-.)%�3' .)/ DPP-4 ��'�# *�+�&0�+�, &� �/.5 .3' �%#.� )'7'.
• � �#%'.��%#*.�'! 0��'�.�# '� �1�# .) &#$+5.�+) $5-.), "�+�*���, $�. �.), �'� &)'��� &��3-!, .!, HbA1c.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ.
Καθώς.ο.διαβήτης.εξελίσσεται:.
HbA1c,.FPG.και.PPG.αυξάνουν.
Οι.ήδη.γνωστές.θεραπείες.οδηγούν..σε.αύξηση.του.σωματικού.βάρους.καιRή.υπογλυκαιμίες.
Η.λειτουργικότης.του.β.κυττάρου.εκπίπτει.
Η.νεφρική.λειτουργία.εκπίπτει.........Συνυπάρχει.δυσλιπιδαιμία.
Ποια.είναι.η.καλύτερη.λύση..μετά.την.μετφορμίνη?.
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
GLP-1 Ανενεργο
(>80% of pool)
Ενεργο GLP-1
Meal
DPP-4
Εντερική GLP-1 εκκριση
GLP-1 t½=1–2 min
Vildagliptin (Galvus) Υπερεκλεκτικός Ασφαλής
Μακρύτερη διατήρηση ευγλυκαιµίας
Αναστολεας DPP-4