И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ
ПРЕДИСЛОВИЕ
Нейроэндокринная система относится к категории функциональных суперсистем и имеет сложную, «отшлифованную» в филогенезе структурную организацию, построенную на основе строгой иерархической подчиненности ее субсистем. Исключительная надежность, ее «пластичность» определяется обратной афферентацией, или обратными связями (положительными и отрицательными, короткими, длинными), лежащими в основе функционирования каждого из звеньев этой системы, что позволяет достигать оптимального приспособительного результата. Положительный результат для нейроэндокринной системы — это поддержание в тканях уровня гормонов, оптимального для каждого возрастного периода, любой временной ситуации, в которой оказался организм человека или животного. Все без исключения защитно-адаптационные реакции, особенно при воздействии на организм сильных и длительных стрессорных факторов, реализуются прежде всего через нейроэндокринную систему, для которой характерны ритмичность ее работы в целом, а также автономность ритмов отдельных ее субсистем, эндокринных желез.
Накоплен обширный экспериментальный и клинический материал, позволяющий сделать вывод о том, что принципы хронобиологии универсальны. Нарушение ритмичности работы нейроэндокринной системы является патогенетическим фактором развития многих заболеваний эндокринной системы.
В настоящей монографии обобщены собственные и литературные данные о роли биоритмов гормонов в развитии эндокринопатий. Рассмотрена природа биоритмов. Особый акцент сделан на циркадианные ритмы. Становление компонентов НЭС и циркадианных ритмов секреции гормонов в онтогенезе человека включает информацию о ритмах секреции гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (АКТГ, глюко- и минералокортикоиды), половой (ФСГ, ЛГ, половые гормоны), тиреоидной (ТТГ, трийодтиронин, тиро-
3
каш) систем, гормонов, регулирующих углеводный мине ральный, водно-электролитный обмены.
На примере таких распространенных эндокринопатии как сахарный диабет, синдром тотального гиперкортицизма (болезнь и синдром Иденко—Кушинга), показана важность информации о состоянии циркадианных ритмов гормонов для понимания патогенеза, ранней диагностик, эндокринопатий, оценки эффективности используемых методов и средств лечения, для прогноза течения заболевания. Рассмотрены циркадианные ритмы гормонов репродуктивной системы, особенности гормональной регуляция менструального цикла у женщин при таких заболевания как синдром поликистоза яичников, нервная анорексия психогенная аменорея, синдром гиперпролактинемического гипогонадизма. Продемонстрирована информационная ценность определения биоритмов секреции гормонов в алгоритме диагностического поиска при эндокринопатиях.
Монография не лишена недостатков, и мы с признательностью примем критические замечания.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДГ — антидиуретический гормон АКТГ — адренокортикотропный гормон
АЯ — аркуатное ядро БИК — болезнь Иценко—Кушинга
ГК — гиперпролактинемический гипогонадизм ДГЭА —дигидроэпиандростерон ДОКА — дигидрооксикортикостерои-ацетат
ИГ —идиопатическая галакторея - ИПФ-1—инсулиноподобный фактор 1
ИПФ-2 — инсулиноподобный фактор 2 17-КС — 17-кетостероиды
КТ —кальцитонииЛГ —лютеинизирующий гормон (лютрошга)
ЛГ-РГ — люлиберин МСГ — меланоцитстимулирующий гормон (меланотро-
пин)НА — нервная анорексия НГ — нормопролактинемическая галакторея
11-ОКС — 11-оксикортикостерон 17-ОКС —-17-оксикортикостерон
18-ОН-ДОК — 18-гидрокси-11-деоксикортикостерон 17-ОН-ОКС — 17-гидрокси-оксикортикостерон
ПА — психогенная аменорея ПВЯ — паравентрикулярное ядро ПТГ — паратгормон ПРЛ — пролактинРАП — рениновая активность плазмы
СД — сахарный диабет СИК — синдром Иценко—Кушинга СОЯ — супраоптическое ядро
СПГА — синдром персистирующей галактореи-аменореи СПТС — синдром «пустого» турецкого седла
СПЯ—синдром поликистоза яичников СТГ — соматотропный гормон (соматотропин)СХЯ — супрахиазматическое ядро
Т3 — трийодтиронин Т* — тироксин
ТТГ — тиреотропный гормон (тиротропин)ТРГ —тиролиберинФСГ — фолликулостимулирующий гормон (фоллитро-
пин)ХВЧГ — хроническая внутричерепная гипертензия
ХГ —хориогонин ЭЭГ — электроэнцефалография
ЯМР — ядерно-магнитный резонанс
ВВЕДЕНИЕ
Каждый человек с самого раннего детства знаком с такими важнейшими ритмами организма, как пульс, дыхание, часто и не подозревая, какую сложную организацию имеют функциональные системы, поддерживающие эти на первый взгляд «привычные» для нас ритмы, с которыми у каждого ассоциируются понятия «жизнь» и «смерть» в прямом смысле этих слов. Закономерно, что такие ритмы, как пульс и дыхание, стали нарицательными понятиями жизни. Но так ли универсальны биоритмы в нашей жизни? Нет ли элементов преувеличения их роли, некой сенсационности публикаций, посвященных биоритмам? Реальны ли такие ритмы, которые определяли бы функциональную активность человека в жестких временных рамках в течение всего его онтогенеза, т. е. с момента образования зиготы и до естественного финала? Эти и множество других вопросов стоят перед наукой, изучающей биоритмы. .
Хронобиология находится в фазе своего стремительного развития, и не только накопления фактического материала, но и обобщений, иногда, возможно, преждевременных и несколько спекулятивных. Это обычный путь развития научных направлений. Доказано главное: биоритмы— универсальное явление биосистем, это способ адаптации к условиям меняющейся среды, способ выжить не только одной особи, но и целых видов животных. Согласно учению В. И. Вернадского, ритмические колебания физиологических процессов с позиций биоэнергетики наиболее экономичны и соответствуют оптимальной организации биосистем, в том числе и человеческого организма. Действительно, максимальный режим работы различных по сложности биосистем лишь в определенные фазы их биоритмов, исчисляемые иногда долями секунды, не только «экономичнее» «пролонгированного максимума» или постоянно предельных режимов, но только при таком ритме биосйстемы выживают или выполняют физиологически
6
закрепленную за ними функцию. У женщин, например, половой циклический центр гипоталамуса включается в сложнейшую нейроэндокринную систему, регулирующую репродуктивную функцию, только в середине менструального цикла и только на несколько часов, чтобы осуществить так называемый «овуляторный выброс» лютеинизи- рующего гормона (ЛГ) гипофиза, посредством которого вызвать овуляцию созревшего в яичнике фолликула. Сразу же после овуляции (вскрытия граафова пузырька) циклический центр выключается из системы практически на месяц, вплоть до следующей овуляции.
Временная организация физиологических функций организма определяет их эффективность, интегральное состояние его здоровья, работоспособности, устойчивости к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды. В настоящее время биоритмологические подходы находят все более широкое использование в практической медицине. Сопряженность физиологических функций организма с внешними суточными геофизическими циклами определила повышенный интерес исследователей различных специальностей, особенно к околосуточным, или циркадианным, ритмам. Действительно, циркадианным ритмам принадлежит одна из важных функций синхронизации физиологических процессов. Таким образом, параметры циркадианных ритмов могут служить самостоятельной характеристикой физиологического состояния организма.
Полагают, что одним из важных условий адаптации организма является формирование комплекса циркадианных ритмов физиологических функций на основе мульти- осцилляторного принципа, согласно которому проявление всех циклических процессов в организме есть результат деятельности совокупности относительно независимых внутренних пейсмекеров, синхронизированных по фазе и периоду. Мультиосцилляторный принцип позволяет более эффективно приспосабливаться к меняющимся условиям внешней среды. Из этого принципа вытекают два важных следствия, которые должны учитываться в хрономедицине: зависимость циркадианных ритмов от временной структуры внешних датчиков (синхронизаторов), а также индивидуальная особенность циркадианной организации многочисленных функций организма. В суточных циклах человека отчетливо выделяются фаза «активности» и фаза «отдыха» как внешней, так и внутренней деятельности организма, а также восстановительные «пластические» процессы, которые обеспечиваются соответствующими изменениями его
7
метаболизма. Важным фактором в формировании суточной периодичности метаболизма служит ритм приема пищи и воды.
Отмечено, что в координации многочисленных ритмических процессов организма значительная роль принадлежит циклической деятельности, нейроэндокринной системы, которая тесно связана с ЦНС в реализации механизмов центральной регуляции и интеграции многочисленных функций организма. Эта связь легко прослеживается, например, при одновременной регистрации ЭЭГ и концентрации гормонов гипофиза в крови. Тесная корреляция секреторной активности гипофиза с определенными стадиями сна свидетельствует о наличии центральных механизмов интеграции циркадианных ритмов нервной и эндокринной систем. Таким центральным звеном, очевидно, является гипоталамус, завершающий сложную внутреннюю архитектуру. нейроэндокринной системы и объединяющий ее отдельные звенья в единую функциональную систему, открытую для «внешних» связей с различными отделами ЦНС. Гипоталамус посредством известных рилизинг-гор- монов осуществляет регуляцию тропных функций аденогипофиза, продукция которых подвержена' суточным ритмам. В соответствии с циркадианными ритмами центрального гипоталамо-гипофизарного звена изменяется и секреторная активность периферических эндокринных желез. Однако состояние гормонального гомеостаза определяется не только суточными колебаниями центрального и периферического звеньев нейроэндокринной системы, но и состоянием белковой транспортной системы крови, метаболизма и выделения гормонов из организма, эффективностью механизмов обратной связи. Циркадианная ритмичность деятельности различных звеньев нейроэндокринной функциональной системы образует единый ансамбль, в котором должна прослеживаться упорядоченная последовательность в их осуществлении и, что особенно важно, в реализации физиологических процессов, определяемых спектром действия гормонов, доминирующих в конкретный временной период. Наблюдаемые временные взаимоотношения между ритмами нейроэндокринной системы и ритмами процессов, находящихся под ее контролем, согласуются с современными представлениями о механизмах центральной регуляции многочисленных функций организма.
ГЛАВА 1 ПРИРОДА БИОРИТМОВ
Биологическими ритмами называют изменения, периодичность которых сохраняется при изоляции от внешних источников отсчета времени в течение двух циклов (периодов) или более. При такой изоляции биологические ритмы могут переходить на собственную частоту, ранее индуцированную извне, а при навязывании внешнегр ритма могут изменять фазу собственного ритма по фазе. Биоритмы являются частным случаем более широкой зависимости жизненных процессов от времени, особенностью биологической временной структуры. Биологические ритмы можно определить как статистически достоверные изменения различных показателей физиологических процессов волнообразной формы.
Основными параметрами биоритмов являются следующие показатели: 1) период — время между двумя одноименными точками в волнообразно изменяющемся процессе; 2) акрофаза — точка времени в периоде, когда отмечается максимальное значение исследуемого параметра; 3) мезор — уровень среднего значения показателей изучаемого процесса; 4) амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней.
Среди .многих отношений между разными ритмами особое значение имеют иерархические связи, т. с. подчинение одних ритмов другим. Такая иерархия обусловлена особенностями регуляции функций в организме. Ниже показано, что у женщин эндокринная, особенно месячная гормональная, периодика является ведущим ритмом. На месячные же периодические изменения оказывают влияние бесконечное многообразие гормонально-метаболических процессов.
Классификация ритмов базируется на строгих определениях, которые зависят от выбранных критериев. По мнению Ю. Ашоффа (1984), ритмы можно подразделять:1) по их собственным характеристикам, таким как период;2) по их биологической системе, например популяция;
9
3) по роду процесса, порождающего ритм, или 4) по функции, которую ритм выполняет. Биологические ритмы охватывают широкий диапазон периодов: от миллисекунд до нескольких лет. Их можно наблюдать в отдельных клетках, в целых организмах или популяциях. Для большинства ритмов, которые можно наблюдать в ЦНС или системах кровообращения и дыхания, характерна большая индивидуальная изменчивость. Другие эндогенные ритмы, такие как овариальный цикл, проявляют малую индивидуальную, но значительную межвидовую изменчивость. Наконец, существуют четыре циркаритма. Периоды этих ритмов в естественных условиях не меняются, т. е. они синхронизированы с такими циклами внешней среды, как приливы, день и ночь, фазы Луны и время года. С ними связаны приливные, суточные, лунные и сезонные ритмы биологических систем. При этом на нескольких видах показано, что каждый из указанных ритмов может поддерживаться в изоляции от соответствующего внешнего цикла. Ритм в этих условиях протекает «свободно», со своим собственным, «естественным» периодом. Наибольшее распространение получила классификация по частотам колебаний, т. е. по величине, обра7ной длине периодов ритмов (табл. 1).
Т а б л и ц а 1. Классификация биологических ритмов
Зона ритмов Область ритмов Длина периодов
Высокочастотная Ультрадианная Менее 0,5 ч 0,5—20 ч
Среднечастотная Г Циркадианная 1 Инфрадианная
20—28 ч 28 ч — 3 сутНизкочастотная Циркасептальная
Циркадисептальная ЦиркавигинтаннаяЦиркатригинтанная
Цирканнуальная
7±3 сут
14±3| сут 20±3 сут 30±7 сут
1 год±2 месРациональная классификация биоритмов предложена Н. И. Моисеевой и В. М. Сысуевым (1981). Авторы выделяют пять основных классов биоритмов.
1. Ритмы высокой частоты: от доли секунды до 30 мин (ритмы протекают на молекулярном уровне, проявляются на ЭЭГ, ЭКГ, регистрируются в дыхании, перистальтике кишечника и др.).
10
2. Ритмы средней частоты (от 30 мин до 28 ч, включая ультрадианные и циркадианные продолжительностью до 20 ч и 20—28 ч соответственно).
3. Мезоритмы (инфрадианные и циркасептанные около 7 сут продолжительностью 28 ч и 6 дней соответственно).
4. Макроритмы с периодом от 20 дней до 1 года.5. Метаритмы с периодом 10 лет и более.Многие авторы выделяют также ритмы по уровню орга
низации биосистем: клеточные, органные, организмен- ные, популяционные. Существует, кроме тогда, представление о многодневных ритмах: физическом с периодом в 23 дня, эмоциональном — 28 дней и интеллектуальном — 33 дня. Ритмы с периодом в несколько лет и десятилетий связывают с изменениями на Луне, Солнце, в Галактике и др. Известно более 100 биоритмов с периодом от долей секунд до сотен лет.
Биологические ритмы, совпадающие с геофизическими ритмами, называются адаптивными. В течение многих миллионов лет эволюции происходила «шлифовка» временной организации биосистем. Постоянно адаптируясь к меняющимся условиям и воздействиям факторов окружающей среды, вместе с живой материей, синхронно с ее усложняющимся развитием, совершеннее и разнообразнее становились биоритмы. Вполне уместно предположение о том, что эволюция животного мира «шла» через совершенствование биоритмов, выполнявших ведущую роль факторов адаптации к изменяющимся условиям внешней среды. Действительно, суточная периодичность времени, смена дня и ночи, индуцировали и закрепили суточные ритмы многочисленных процессов в организме, а смена времени года сформировала сезонные ритмы.
Факторы, влияющие на ритмичность процессов, происходящих в живом организме, получили определение «синхронизаторы», или «датчики времени». К внешним синхронизаторам относят смену света и темноты, прием пищи, различные факторы окружающей среды (температура, инсоляция, атмосферное давление), а для человека, кроме того, различные социальные факторы. Ритмы, независимые от внешних синхронизаторов, называются эндогенными. Ритмы, которые формируются под влиянием внешних синхронизаторов, т. е. факторов внешней среды, идентифицированы как экзогенные. Внешние синхронизаторы формируют ритмы. Ярким примером формирования эндогенных ритмов под влиянием синхронизаторов внешней среды является влияние на новорожденного ребенка с его эндо
11
генными ритмами таких синхронизаторов, как свет, звук, пища и др., а по мере развития ребенка усиливается роль социальных факторов. Сравнительно быстро в процессе развития у ребенка формируется суточный 24-часовой ритм физиологических процессов. Согласно данным известного хронопедиатра Т. Хельбрюгге, первые признаки суточной периодики выделения с мочой натрия и калия отмечаются на 4—20-й неделе, а креатинина и хлоридов на 16—22-м месяце после рождения. Начало синхронизации с ритмом смены дня и ночи на протяжении суток таких показателей, как температура тела, происходит-, на 2—3-й неделе, а частота пульса — на 4—20-й неделе жизни ребенка. В первые 2 нед жизни ребенка экскреция с мочой кортизола и кортикостерона имеет незначительные суточные колебания (максимальная экскреция в 16.00—20.00 ч, минимальная — поздним вечером и ночью), что характерно для детей старшего возраста и взрослых. Таким образом, становление суточного ритма экскреции кортикостероидов происходит уже на 2—3-й неделе жизни ребенка [Князев Ю. А. и др., 1972]. Ниже рассмотрены более точная хронология становления нейроэндокринной системы в эмбриональном и постнатальном периодах и роль, которую выполняют гормоны в процессе адаптации организма к воздействию многообразных факторов окружающей среды. Таким образом, биологический ритм, будучи универсальной формой адаптации, через непрерывные колебательные процессы обеспечивает развитие защитно-адаптационных реакций организма, символизируя саму жизнь. В этом и состоит основное диалектическое противоречие биологических ритмов.
Ритм дает яркую иллюстрацию диалектического характера движения. Н. Я. Пэрн (1925), рассматривая природу ритма, справедливо отмечал, что «...всякий периодический или волнообразный процесс есть в сущности прогрессивный процесс, в каждом периодическом процессе нечто достигается... Каждый последующий период или следующая волна не есть полное повторение предыдущих, а наслаивается на эти предыдущие как их следующая и новая ступени». Реальные ритмы в сфере живой материи никогда не имеют строгого однообразия. Периоды между аналогичными состояниями равны лишь приблизительно, они колеблются около какой-то величины, в среднем довольно постоянной. Эта величина — длительность периода — важнейшая характеристика ритма. Кривая ритма любой живой системы представляет собой условное изображение
12
непрерывного движения, и каждая точка на этой кривой есть условное изображение тех состояний, через которые она проходит, никогда не задерживаясь. Каждая точка на кривой ритма, т. е. фактически мгновенное состояние, через которое проходит некоторая функция, получила название «фаза». Особое значение в биоритмологии придается так называемым акрофазам, т. е. тем моментам, когда регистрируемый процесс достигает крайних значений: максимума и минимума. В биоритмологии понятие «фаза» часто используется как обозначение точки отсчета при анализе временной последовательности событий. В качестве таких точек отсчета принимают начало сна или момент пробуждения, начало работы и др. Если эти точки смещаются во времени, говорят о сдвиге фазы. Так, сдвиги фазы характерны при переходе в другой временной (новый часовой) пояс или для сменного режима работы.
Очень важной характеристикой в хронобиологии является амплитуда ритмического процесса. К числу категорий биоритмов относят и зону «блуждания» фазы, точнее акрофазы, поскольку эту зону установить наиболее легко. Если в течение, например, ряда суточных циклов отмечать на шкале времени положения акрофазы (максимума или минимума) ритма какой-либо функции, то окажется, что это положение варьирует в некотором диапазоне, который и называется зоной блуждания фазы (акрофазы).'
Ритм — это универсальная особенность самодвижения материи, результат борьбы противоположностей, являющихся источником самодвижения, характеризующегося непрерывной сменой доминирования каждой из двух противоборствующих сторон, благодаря чему достигается качественная устойчивость материальных объектов. Таким образом, ритм внутренне присущ движению.
Следует еще остановиться на терминологии. Чаще всего врачи и биологи в своей практической или научной работе имеют дело с циркадианными, или околосуточными, ритмами. В обиходе, а часто и в литературе, их называют суточными. Это, строго говоря, не совсем корректное определение. Термины «циркадианные», или «околосуточные», ритмы предложены американским биоритмоло- гом Францем Хальбергом после того, как выяснилось, что у человека, изолированного от внешнего мира, прежде всего от естественного освещения, и живущего в свободно текущем режиме, длительность цикла сон — бодрствование, регулируемого только самочувствием, желанием спать или бодрствовать, становится больше, составляя в среднем
13
25 ч, продолжительность, очень близкую к суточному ритму (24-часовому). В связи с этим биоритм человека сон — бодрствование в условиях изоляции стали называть околосуточным, а впоследствии термин «циркадианный», стали употреблять не только при рассмотрении ритмов, регистрируемых в условиях изоляции, но и для обозначения ритма сон — бодрствование и соответствующих ритмов жизненных функций. Действительно, в реальной жизни сутки никогда не соответствуют 24 ч. Люди ложатся спать то раньше, то позже, вследствие чего сутки как бы варьируют в пределах 20—28 ч. Исходя из этого термины «циркадианный» и «суточный» стали использоваться как синонимы. Однако не следует забывать о первоначальном смысле термина «циркадианный».
Циркадианные ритмы отражают периодичность геофизических факторов, обусловленную вращением Земли вокруг своей оси. В течение суток закономерно изменяется прежде всего естественное освещение. Но ритмически меняется не только цикл день — ночь. Суточным колебаниям подвержены температура и влажность воздуха, напряженность электрического и магнитного поля Земли, потоки разнообразных космических факторов, известных и еще не распознанных, падающих на Землю, в конкретный временной цикл. Под влиянием этих внешних факторов совершалась эволюция всех форм жизни на Земле, и, разумеется, колебания этих факторов в настоящее время, как и миллионы лет назад, играют жизненно важную роль для всех без исключения обитателей Земли. Так, для дневных животных восход Солнца является сигналом для активной деятельности: добывания пищи, строительства жилья, выращивания потомства, а с наступлением темноты активизируются животные, ведущие ночной образ жизни. И все животные «подстраиваются» к этому суточному ритму. Те виды животных, которые не смогут «вписаться» в этот режим, заданный природой, погибают. Совершенно очевидно, что для выживания любой организм должен соизмерить свой ритм с внешними ритмами. Адаптация конкретного организма или видовая адаптация к. внешним условиям в широком, биологическом смысле — это синхронизация жизненных процессов (ритмов) организма или целой популяции с внешними ритмами. Таким образом, циркадианная периодичность жизненных функций является врожденным свойством.
В другую очень важную группу биологических ритмов, имеющих огромное значение для высших и низших орга-14
нйзмов, входят сезонные (околосезонные), годичные ритмы, обусловленные вращением Земли вокруг Солнца. Сезонные изменения растительного покрова Земли, миграция птиц, зимняя спячка ряда видов животных — это примеры ритмов с годичным периодом. Сезонные колебания жизненных функций характерны и для человека. Известно, что в регионах с сезонными контрастами климата интенсивность обмена веществ выше зимой, чем летом. Холод является адекватным стимулятором функции щитовидной железы. Артериальное давление, количество эритроцитов, гемоглобина обычно ниже в жаркое время года. Весной и летом у большинства людей работоспособность выше, чем зимой. Пик выдающихся спортивных достижений приходится на весенне-летний и ранний осенний периоды. Хорошо Известно волнообразное течение многих заболеваний, при котором периоды обострения сменяются длительными ремиссиями. Так, туберкулез чаще обостряется весной, а язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — весной и осенью. В осенне-зимний и весенний периоды выявляют наибольшее число первичных больных инсулинзависимым сахарным диабетом.
Известный терапевт М. Н. Кончаловский еще в 1935 г. писал: «Если пристальнее всмотреться в эволюцию и течение болезней, то очень часто можно заметить волнообразное течение, т. е. приступы, пароксизмы, кризы, которые сменяются относительным покоем, когда видимые признаки уходят и больной чувствует себя относительно хорошо и даже нередко обращается к труду... Врачи, подобно морякам, которые знают о периодически наступающих бурях при равноденствиях, должны знать, что болезни имеют волнообразное течение, что окончание приступа и криза не есть окончание болезни, что ремиссия — это временная передышка, а не выздоровление». Как точно и образно сказано! И как современно звучит, какой глубокий смысл несет эта фраза великого соотечественника для современной медицины. Хорошо известна периодичность эпидемий, и глубоко изучены истоки и генезис этой ритмичности.
Кратко рассмотрим широко известную концепцию о трех ритмах. Отношение к ней спорное, если не сказать диаметрально противоположное. Согласно этой концепции, человеку присущи особые ритмы: 23-суточный (физический), 28-суточный (эмоциональный) и 33-суточный (интеллектуальный). По различным данным, «отцами» этойконцепции являются австрийский психолог Герман Свобо-
15
да, немецкий врач Вильгельм Фисс и австрийский инженер Альфред Тельчер, работавшие в конце XIX и начале XX века. Второе рождение концепции «трех ритмов» состоялось в 50—60-х годах, после чего началось стремительное внедрение ее в человеческую деятельность.
Рассмотрим кратко суть этой концепции. 1. Полагают, что все три ритма возникают одновременно в момент рождения, или же в момент самого зачатия — образования зиготы. 2. Все три ритма имеют строго синусоидальную форму, не изменяющуюся на протяжении всей жизни человека, и, следовательно, неизменную частоту, т. е. длительность периода. 3. Положительная часть каждой синусоиды (полуволна, расположенная выше так называемой нулевой линии, горизонтали, проведенной по середине между максимумами и минимумами) соответствует периодам подъема физической, эмоциональной и умственной активности, а отрицательная ее часть (полуволна, расположенная ниже указанной горизонтали) характеризуется периодом упадка, снижения этих видов активности. В дни подъема физических сил спортсмены достигают максимальных результатов, в дни спада результаты минимальные. Аналогичное волнообразное теч-ение претерпевает эмоциональный и интеллектуальный потенциал человека. В положительной полуволне эмоционального ритма господствуют оптимистические настроения, чувство уверенности в себе, мир представляется прекрасным; в отрицательной полуволне эмоциональная жизнь смещается в минорную фазу. Интеллектуальные подъемы и спады колеблются в пределах 33-суточного ритма. Дни перехода положительной части каждой синусоиды трех типов в отрицательную, т. е. точки пересечения синусоиды с нулевой волной, отмечены резким снижением «надежности» организма и его устойчивости к любым негативным воздействиям. Такие дни называют критическими или нулевыми. Предполагается, что именно в эти дни чаще всего допускаются разнообразные ошибки в производственных и бытовых ситуациях, причем опасность появления ошибок возрастает в двойные критические дни, когда в одной точке на уровне нулевой линии пересекаются одновременно две синусоиды. Но наиболее опасными являются тройные критические дни, соответствующие взаимному пересечению сразу трех синусоид и нулевой линии.
Итак, согласно гипотезе, все три ритма заложены у человека с момента рождения или зачатия -и затем на протяжении жизни сохраняют абсолютное постоянство си16
нусоидальной формы и частоты (23, 28 и 33 сут). Б. С. Алякринский и С. И. Степанова (1985) дают критический анализ материальной природы этой концепции. Авторы справедливо отмечают недостатки и неубедительность аргументов сторонников эндогенной природы трех ритмов. Сама жизнь как постоянно меняющееся движение исключает заданные с момента рождения (или даже до него) неизменные по периоду три ритма. Между тем каждому врачу известно, что в течение жизни значительно меняется ритм многих жизненных функций (сердечно-сосудистой, репродуктивной, костно-мышечной и др.), изменяются реакции организма на экстремальные воздействия и др. И поэтому придание 'трем ритмам предельной стабильности на протяжении всей жизни без учета возраста, пола, типа нервной системы явно противоречит способностям человеческого организма к исключительной, феноменальной пластичности, адаптации и выживанию, казалось бы, в невероятных экстремальных ситуациях. Совершенно справедливо замечание Б. С. Алякринского и С. И. Степановой (1985) о том, «...что самая малая доля эндогенности в природе этих ритмов исключала бы приписываемую им статичность. Ведь эти ритмы образно можно представить себе как бы отлитыми из предельно прочного, не знающего разрушения материала и поэтому обладающими абсолютной жесткостью и в то же время надежно вмонтированными в живую систему, не знающую такой жесткости ни в своих частях, ни в целом». Следовательно, концепция эндогенной природы трех ритмов практически не имеет серьезных аргументов.
В равной мере неубедительна и противоположная точка зрения, сторонники ее пытаются объяснить три ритма индукцией внешними факторами, в частности, связью с солнечно-лунными влияниями на организм. При' этом упомянутая связь соотносится с днем рождения, от которого и производится отсчет критического дня. Но если эти ритмы имеют экзогенную природу, т. е. индуцированы из космоса, то они должны быть синхронными у всех людей или в крайнем случае у большинства популяции, живущей в одних и тех же географических регионах, чего нет и не может быть! Трудно себе представить, что критические дни на пересечении трех синусоидальных кривых, определяемые из космоса, «привязаны» исключительно ко дню рождения. Между тем если действительно космические факторы оказывают такое мощное действие, то все, или большинство людей, или хотя бы большинство рожденных в2 Заказ № 1504 17
одни и те же дни могли иметь полное совпадение трех ритмов. Но такой синхронизации процессов не обнаружено. Для живых систем, особенно для человека, такие жесткие пожизненные синусоидальные кривые несвойственны. Под влиянием многочисленных внешних и внутренних факторов, которые ежесекундно воздействуют на человека, даже постоянная космическая «подзарядка» не помогла бы ему выжить, тем более проявлять творческое вдохновение или эмоциональный порыв. Придание трем ритмам предельно высокой стабильности, предельно высокого постоянства на всех этапах жизненного пути находится в явном противоречии с утверждением об их эндогенности.
Всем хорошо известно, что в течение жизни значительные колебания претерпевают ритмы сердца, органов дыхания и особенно нейроэндокринной системы. Так, с «включением» репродуктивной системы человека коренным образом изменяются физические кондиции (формируется фенотип) и психика человека. А ее «выключение», т. е. наступление, например, климактерического периода и менопаузы у женщин, также сопровождается не менее значительными перестройками. В эти возрастные периоды, равно как и в период активной репродукции, конечно, независимо от внешних факторов-синхронизаторов изменения ритма практически всех функциональных систем, определяющих физическую и творческую работоспособность, не могут совпадать с синусоидами трех ритмов, сохраняющих абсолютное постоянство своей формы и частоты. Совершенно ясно, что, как бы ни импонировали нам такие концепции, как бы ни казались интригующе эффективными перспективы их внедрения в практику, требуется глубочайшая теоретическая, экспериментальная и практическая проработка. Иное дело циркадианные ритмы.
Основные исследования хронобиологии и хрономедицины посвящены именно суточным и сезонным ритмам, и это закономерно, поскольку суточные и сезонные биоритмы свойственны всем уровням организации биосистем. Н. Р. Де- ряпа и соавт. (1985) отмечают, что «суточные и сезонные ритмы не только служат целям приспособления организма к циклическим изменениям окружающей среды, но и составляют универсальную временную основу (единую систему времени), необходимую для интерпретации сложных биологических систем, образованных из осциллирующих элементов». Эти обстоятельства, как и поразительная каузальная связь меЖду циркадианными ритмами животного, в том числе и человеческого, организма и работой18
нейроэндокринной системы, побудили нас акцентировать основное внимание на этой категории биоритмов. Роль нейроэндокринной системы в реализации циркадианных биоритмов трудно переоценить. Если на нашей планете ведущим осциллятором для циркадианных ритмов Являются период и фаза вращения Земли вокруг Солнца, то реализация влияния этих внешних периодически меняющихся факторов в закономерные циркадианные ритмы, т. е. ритмы практически всех функциональных систем организма на всех его уровнях, начиная с молекулярного, осуществляется благодаря нейроэндокринной системе. По-видимому, не случайно, что в начале поиска «внутренних биологических часов» (внутренних синхронизаторов) в животном организме исследователи «вышли» на нейроэндокринную систему. Впервые у таракана обнаружили автономный суточный ритм активности нейросекреторных клеток под- глоточного ганглия, определявшего циркадианные ритмы других систем насекомого. Характерно, что этот ритм сохранялся даже после пересадки ганглия в организм других тараканов. При пересадке второго ганглия в брюшко нормального хозяина эта операция не вносила диссонанса в работу систем хозяина, если циркадианный ритм нейросекреции клеток пересаженного ганглия и его собственного совпадали по фазе. Если же нейросекреторные клетки пересаженного ганглия функционируют с 12-часовым сдвигом фазы относительно ганглия хозяина, то в стенке средней кишки хозяина под пересаженным ганглием развиваются трансплантационные опухоли как результат десинхроноза. Позднее у всех видов животных, на которых проводились эксперименты, была показана доминирующая роль «эндокринного гипоталамуса», его конкретных ядер в реализации циркадианных и сезонных ритмов [Хоффман К., 1984].
2*
ГЛАВА 2
НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ
Регуляторные системы организма — нервная и эндокринная— относятся, по определению П. Д. Анохина (1968), к функциональным суперсистемам, находящимся в теснейшей взаимной связи. Если в нервной системе происходят интеграция, синтез бесконечного множества разнообразной информации, исходящей от внутренних органов и окружающего мира, а затем следует самое сложное — принятие решения, то реализация принятого решения, например, реализация защитно-адаптационных реакций, достижение конечного полезного результата, в значительной мере осуществляется через нейроэндокринную систему. Нейроэндокринная система — это основной и исторически (эволюционно) древнейший эфферентный «канал» адаптации организма. Действительно, если животным принято решение спасаться бегством, то информация через нейро- нейрональные и нейромышечные синапсы почти мгновенно передается элементам мышечной системы. Но для обеспечения бега включается нейроэндокринная система, поддерживающая биоэнергетику бега. Напряженный творческий труд, требующий огромных физических и эмоциональных затрат, также обеспечивается нейроэндокринной системой, но включающей уже другие элементы своей конструкции и поддерживающей иной гормонально-метаболический фон данного вида труда. Экстремальная физическая ситуация «включает» одну нейрогормональную адаптационную систему, а стрессорная, психологическая — другую. Это примеры оперативной работы нейроэндокринной системы. Но существуют и другие примеры работы на исключительно длительный, отсроченный конечный результат деятельности этой системы. К таким примерам следует отнести обеспечение репродуктивной функции женского организма.
Нейроэндокринная система относится к категории функциональных систем. «Функциональная система ... является центрально-периферическим образованием, становясь, таким образом, конкретным аппаратом саморегуляции. Она
поддерживает свое единство на основе циркуляции информации от периферии к центрам и от центров к периферии» [Анохин П. К., 1968]. Еще в 1935 г. П. К. Анохин отметил, что «одним из важнейших условий целостности функциональной системы как интегративного образования организма, включающего в себя центральные и периферические образования, является наличие обратной афферентации о достигнутом конечном результате». По определению П. К. Анохина, «ни одна организация, сколь бы обширна она ни была по количеству составляющих ее элементов, не может быть названа самоуправляющей системой, если ее функционирование, т. е. взаимодействие всех частей этой организации, не заканчивается каким-либо полезным для системы результатом и если отсутствует обратная информация в управляющий центр о степени полезности этого результата». Мы видим, что еще в 30-е годы наш великий соотечественник в своей теории функциональных систем предвосхитил главные черты биокибернетики, т. е. принципы саморегулирующихся систем, работающих на основе обратных связей. К. В. Судаков (1984) образно назвал результат «визитной карточкой» каждой функциональной системы. Полезный результат работы нейроэндокринной системы также достигается при взаимодействии многих ее компонентов. В основе ее работы лежит иерархический принцип организации. На рис. 1 схематически представлены функциональные уровни нейроэндокринной системы, которые определяют каскадное усиление специфического действия гормонов на периферии.
Основным уровнем, на котором базируется пирамида нейроэндокринной системы, где реализуются гормональные эффекты, являются органы-мишени, клетки которых, дифференцируясь в период эмбрионального морфогенеза, физиологической или репаративной регенерации, приобретают специфические рецепторы к гормонам. Через последние происходят гормональная интеграция и синхронизация функций территориально разобщенных органов. Вторым уровнем, находящимся на ступеньку выше в иерархической лестнице, являются периферические эндокринные железы. Секретируемые ими гормоны, поступая в кровь, оказывают дистанционное и пролонгированное во времени действие. Воздействуя на территориально разобщенные органы- мишени, гормоны синхронизируют биоритм их работы, иначе говоря, интегрируют их специфическую ответную реакцию. Третий уровень нейроэндокринной системы занимает гипофиз. Посредством тропных гормонов эта железа,
21
Рис. 1. Функциональные уровни нейроэндокринной системы.
как дирижер, управляет сложным ансамблем периферических эндокринных желез. Центральную, ведущую роль в нейроэндокринной системе играет гипоталамус (четвертый уровень), в нейроцитах которого вырабатываются нейро-
гормоны и нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и др.), регулирующие биосинтез и секрецию тропных гормонов аденогипофиза. Наконец, пятый уровень в совокупности составляют экстрагипоталамические структуры, непосредственно участвующие в регуляции «эндокринного гипоталамуса». К ним прежде всего относится амигдалярный комплекс.
22
С каждым расположенным выше уровнем функциональные возможности нейроэндокринной системы значительно возрастают. Полезным результатом деятельности нейроэндокринной системы является взаимосодействие различных гормонов в периферических тканях. Отсюда информация о малейших флюктуациях гормонов в крови, скорости их утилизации в тканях, а главное, о прямых физиологических эффектах гормонов на периферии по принципу обратных связей (коротких, ультракоротких, длинных, отрицательных и положительных) поступает в каждое расположенное выше звено (уровень) системы, включая кору и подкорковые структуры головного мозга. Ряд подкорковых образований, прежде всего ядра миндалины и гиппокамп, можно отнести к «акцептору результата действия» нейроэндокринной функциональной системы или по крайней мере некоторых ее подсистем. В этих структурах осуществляется «сопоставление» реального результата действия гормонов на периферии с необходимым эффектом в данный для организма момент, который непрерывно меняется, и информация об этих изменениях поступает дополнительно через органы чувств и корковые анализаторы. В «акцепторе результата действия» принимаются «решения», и через гипоталамус корректируется секреция тропных гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез. Вся эта сложнейшая по организации система, изложенная нами очень схематически, создана и отшлифована в филогенезе так, что от земноводных до приматов практически не претерпела кардинальных изменений. Нейроэндокринная система обеспечивает гормонально-метаболический «фон», адекватный для каждого живого организма с учетом его пола, возраста, многочисленных ситуаций, сопряженных с физическими и/или эмоциональными нагрузками, рассматриваемых в системе единого времени.
Оптимальный результат любой функциональной системы зависит прежде всего от того, насколько полно и точно информируются центры о конечном результате всей системы на периферии. Эту связь между периферией и центром П. К. Анохин назвал обратной афферентацией. Именно обратная афферентация, чаще называемая обратными связями, является тем ключевым фактором, который определяет существование любой функциональной системы. Обратная афферентация лежит в основе всех без исключения приспособительных реакций организма на постоянно меняющиеся условия внутренней и внешней среды. В нейроэндокринной системе информация из центра на пери-
23
ферию и с периферии в центр передается по нервным и гормональным «каналам».
Центральным звеном нейроэндокринной системы, как мы уже указывали, является гипоталамус, точнее, те его ядра, которые оказывают регулирующее влияние на секрецию тропных гормонов гипофиза. Ниже мы рассмотрим микротопографию «эндокринного» гипоталамуса, в котором происходит трансформация нервных импульсов, несущих в него по нервным каналам многообразную информацию, в гормональные факторы, т. е. рилизинг-гормоны. Они в свою очередь, поступая через портальную систему кровоснабжения гипофиза, контролируют секрецию его тропных гормонов, прицельно регулирующих функцию конкретной периферической эндокринной железы. Через гипоталамус реализуются влияния таких мощных внешних синхронизаторов биоритмов, как солнечный свет (смена дня и ночи, сна и бодрствования); информация, поступающая через обонятельный, слуховой, вкусовой и другие анализаторы. Рассмотрим эти важные ассоциативные и эфферентные связи.
Гипоталамус. Внешними ориентирами гипоталамической области являются спереди перекрест зрительных нервов (хиазма), по бокам — тракты зрительных нервов, сзади — мамиллярные тела. Однако И. Г. Акмаев (1979) в фундаментальной работе, посвященной анализу структурных основ гипоталамической регуляции эндокринных функций, справедливо отмечает, что общепринятые внешние ориентиры неточно определяют истинные границы гипоталамуса. Действительно, передние его границы простираются еще более кпереди и кверху от хиазмы, где располагается важная для эндокринных функций передняя преоптическая область гипоталамуса. Ее передней границей служит эпендимное образование lamina terminalis, ограничивающая спереди супраоПтическую бухту полости III желудочка мозга (recessus supraopticus). Из структур собственно под- бугорья особого внимания и более подробного анализа заслуживают ядра переднего и медиобазального гипоталамуса, которые морфологически и функционально связаны с гипофизом. Эта так называемая гипофизотропная область гипоталамуса включает прежде всего ядра медиального подбугорья: аркуатное ядро (АЯ), или инфундибу- лярное (nucl. arcuatus, nucl. infundibularis), вентромеди- альнос (nucl. ventromedialis), дорсомедиальное (nucl. dorsomedialis), заднее перивентрикулярное (nucl. periven- tricularis posterior). Аксоны нейроцитов гипофизотропной24
области, составляющие туберо-инфундибулярный тракт, оканчиваются на первичных портальных капиллярах срединного возвышения. Нейроциты медиобазального гипоталамуса, продуцирующие различные рилизинг-гормоны, обеспечивают базальный уровень нервного контроля секреции тропных гормонов гипофиза. Среди ядер переднего гипоталамуса, имеющих прямые связи с гипофизом, ведущая роль принадлежит так называемым крупноклеточным нейросекреторным ядрам. К ним относятся парные супраопти- ческое и паравентрикулярное (nucl. supraopticus, nucl. paraventricularis) ядра высших позвоночных и непарное преоптическое ядро (nucl. preopticus) низших позвоночных (рыб, амфибий). Из него в процессе эволюции и выделились парные супраоптические и паравентрикулярные ядра. Аксоны нейросекреторных клеток этих ядер, составляющие в совокупности супраоптико-паравентрикулогипофизарный тракт, проходят во внутренней зоне срединного возвышения в заднюю долю нейрогипофиза. Сюда из перикариона клеток по аксонам транспортируется нейросекрет с его нейрогормонами — вазопрессином и окситоцином. Нервные терминали оканчиваются на кровеносных капиллярах, куда секретируются нейрогормоны, а кровь поступает в общий кровоток. Исчерпывающая информация о морфофункциональных связях гипофиза с крупно- и мелкоклеточными ядрами переднего и медиобазального гипоталамуса представлена в ряде фундаментальных работ [Сентаготаи Я. и др., 1965; Войткевич А. А., 1967; Поленов А. Л., 1968; Алешин Б. В., 1971; Войткевич А. А., Дедов И. И., 1972; Акмаев И. Г., 1979; Bargmann W., 1954; Diepen R., 1962].
Нервные связи гипоталамуса. И. Г. Акмаев (1979) обобщил обширный материал, касающийся связей гипоталами- ческой области с различными структурами мозга. Мы намерены кратко рассмотреть те нервные связи, через кото- рые.другие отделы мозга, оказывая регуляторные влияния на гипоталамус, как стимулирующие, так и ингибирующие, имеют прямое или опосредованное отношение к регуляции эндокринных желез, к поддержанию биоритмов в их работе. К таким отделам ЦНС относятся: 1) кора большого мозга, 2) область перегородки (septum), 3) средний мозг,4) сетчатка.
К о р т и к о - г и п о т а л а м и ч е с к и е н е р в н ы е с в я зи. Филогенетически более древние структуры мозга, непосредственно связанные с обонятельной функцией, имеют прямые контакты с гипоталамусом. Так, медиальный пучок переднего мозга начинается от обонятельных центров
25
(bulbus olfactorius, tuberculum olfactorium, regio periamig- dalaris, gyrus diagonalis Broca, nucl. accumbens septi). Основная часть этого пучка оканчивается в области ма- миллярных тел, а часть аксонов — в медиобазальном гипоталамусе. Исключительно важные функциональные связи имеет гипоталамус с такими участками древней коры, как лимбическая система (gyri hippocampi, cinguli). Мощная система связей свода отдельными пучками оканчивается в ядрах перегородки, таламуса, а отдельные из них проникают в гипоталамус, в его супрахиазматическое ядро (СХЯ), АЯ и вентромедиальное ядра. В этих же ядрах оканчиваются пучки нервных волокон системы stria terminalis.Рассмотренные нервные связи гипоталамуса с древними
отделами коры, лимбической системой, перегородкой являются мощными афферентными каналами, через которые передается информация, так или иначе модулирующая работу эндокринной системы. В частности, информация, поступающая в гипоталамус через филогенетически древнейшую систему обонятельного анализатора, участвует в формировании половых мотиваций. Хорошо развитые у животных, эти связи в ходе эволюции не редуцировались у человека. Например, синдром Каллмана у мужчин, характеризующийся клиникой гипогонадизма, обусловлен резким снижением или полным выпадением обонятельного анализатора.Н е р в н ы е с в я з и с с е т ч а т к о й . Из всех извест-
ных внешних факторов свет оказывает наиболее сильное влияние на все живое. У низших и высших позвоночных энергия света, трансформируясь в сетчатке глаза в нерв
ные импульсы, передается в различные отделы ЦНС и прежде всего в гипоталамо-гипофизарную систему. Сразу после обнаружения интимной связи между циркадианным и сезонным фотопериодизмом и репродуктивной функцией начался поиск прямых нервных связей между сетчаткой и гипоталамусом. После односторонней энуклеации или перерезки зрительных нервов циркадианные ритмы становятся свободнотекущими, не зависящими от режима освещения.У млекопитающих известны четыре нервных пучка, от
ходящих от сетчатки: главный зрительный тракт, верхний и нижний добавочные тракты, ретиногипоталамический тракт. Предполагается, что через последний реализуются прямые функциональные связи между сетчаткой и СХЯ гипоталамуса. И хотя результаты работ с перерезкой раз-
личных нервных пучков, ставивших целью уточнить топографию этих связей, требуют дальнейшего развития, получены достоверные данные о том, что фотопериодизм реализуется именно через ретиногипоталамический тракт.
С у п р а х и а з м а т и ч е с к и е я д р а . Расположены над хиазмой, длина их у крыс составляет около 1,6 мм, диаметр — 0,6 мм. СХЯ состоят из мелких нейронов с крупным ядром, ядрышком, умеренно развитой эндоплазмати- ческой сетью и митохондриями. В комплексе Гольджи оформляются мелкие гранулы секрета с осмиофильным центром. На теле нейроцитов СХЯ выявлены многочисленные холин- и адренергические синапсы. С помощью иммуногистохимического метода в отдельных нейронах СХЯ обнаружен люлиберин (ЛГ-РГ). Прямые нервные связи между сетчаткой и СХЯ через ретиногипоталамический тракт, волокна которого вступают в СХЯ, отмечены у многих видов млекопитающих (схема 1).
С Х Е М А 1
Нервные связи СХЯ
Впервые К. Fuxe и соавт. (1964) обнаружили серото- нинергические терминали в пределах СХЯ. Это наблюдение позже подтвердили G. Aghajanian и соавт. (1966), обнаружившие источник данных серотонинергических нервных терминалей в СХЯ, которыми оказались нейроциты верхнего центрального ядра срединного шва. В последую
27
щем было показано, что в СХЯ оканчиваются аксоны, исходящие из передней гипоталамической области, в том числе от передней части перивентрикулярного ядра и туберальной зоны гипоталамуса. Образовавшийся в гиппокампе пучок нервных волокон проходит по соседству с СХЯ и с дендритами нейронов СХЯ вступает в АЯ. Эти связи демонстрируют исключительно важную роль гиппокампа, имеющего рецепторы к кортикостероидам, на которых «замыкается» обратная афферентация в регуляции функции коры надпочечников, и СХЯ в обеспечении биоритмов надпочечников. Медиальный кортикальный гипо- таламический тракт оканчивается в той части гипофизо- тропной области подбугорья, где обнаружен биосинтез кортиколиберина.
Методом цитоавторадиографии с помощью меченых аминокислот показаны широкие ассоциативные внутриги- поталамические связи СХЯ. Часть аксонов нейроцитов СХЯ, проходя через перивентрикулярную область, оканчиваются в перивентрикулярном ядре, а через ретрохиаз- мальную зону вступают в медиальный гипоталамус. Аксоны нейронов СХЯ, проходящие рострально в перивентри- кулярной области, вступают в туберо-инфундибулярный гипоталамус и оканчиваются в АЯ и срединном возвышении. Достоверно установлены и афферентные связи СХЯ с ретикулярной формацией ствола мозга, ядрами промежуточного и спинного мозга и многими другими нервными структурами. Разрушение или деафферентация СХЯ нарушает циркадианные ритмы многих гормонов.
У хронобиологов сложилось твердое мнение о том, что СХЯ у млекопитающих является ведущим циркадианным иейсмекером. N. Moore (1979), анализируя обширный экспериментальный материал, касающийся роли ЦНС в регуляции циркадианной ритмичности эндокринных желез, предложил два варианта организации центрального, или ведущего, нервного осциллятора эндокринных ритмов. В пёрвом варианте роль ведущего внутреннего синхронизатора ритмов играет СХЯ, через которое трансформируется информация света (фотопериодизм) и других внешних факторов. Во втором варианте СХЯ играет роль соединяющего осциллятора, интегрирующего информацию, поступающую от воздействия на организм разнообразных внешних факторов, исключая свет. Роль ведущего синхронизатора, в который передаются информация от СХЯ и световые сигналы, могут гипотетически выполнять структуры, лежащие каудальнее СХЯ и ростральнее АЯ. Пред28
полагая и второй, альтернативный вариант, автор тем не менее еще и еще раз подчеркивает, что именно СХЯ, а не какая-то другая гипоталамическая область, является ведущим эндогенным пейсмекером биоритмов эндокринной системы. Опыты на золотистых хомячках показали, что СХЯ составляет важную часть фотопериодического механизма. СХЯ участвует в управлении циркадианными ритмами и их захватывании. Действительно, после разрушения этих ядер ритмы многих гормонов дают сбои или исчезают [Moore R., 1977, 1978; Rusak В., Lucker G., 1979]. Многие авторы склонны «внутренние биологические часы» ассоциировать с СХЯ. Оказалось, что повреждение области СХЯ нивелирует у крыс не только циркадианную половую эстральную цикличность и ритмическую секрецию надпочечниками кортикостероидов. Такие животные утрачивают суточный биоритм двигательной активности и питьевого режима. Утрачивается циркадианный ритм серо- тонин-Ц-ацетилтрансферазы и концентрации мелатонина в эпифизе [Reisman R., Brown-Grant С,, 1977].
Влияние фотопериодизма на ритмичность в работе эндокринной системы в целом и каждой железы в отдельности опосредуется не только через гипоталамус, в частности через СХЯ, но и через эпифиз.
Для гипоталамуса характерно исключительное многообразие афферентных и эфферентных связей со средним мозгом (дорсальный продольный пучок), таламусом, продолговатым мозгом, ядрами ствола мозга. Через афферентные связи между ретикулярной формацией среднего мозга и гипоталамусом, по мнению ряда авторов, реализуются стрессорные реакции организма, протекающие, как известно, с максимальной мобилизацией нейроэндокринной системы. Через межэнцефальные связи ядрам медиобазального гипоталамуса передается мощный поток информации, поддерживающий циркадианную ритмичность в работе нейроэндокринной системы. В частности, через эти связи реализуется влияние на нейроэндокринную систему фотопериодизма.
Нейроархитектоника самого гипоталамуса, как отмечает И. Г. Акмаев (1979), весьма разнообразна. По мнению Я. Сентаготаи и соавт. (1965), синаптическая структура его нейронов является уникальной, поскольку они носят почти произвольный характер, в результате чего каждый нейроцит может иметь функциональные связи с большинством окружающих его соседних клеток. Возникает сложная многомерная нейронейрональная сеть, в которой воз-
29
буждение распространяется не только по аксонам, но через ассоциативные связи может распространяться в любом направлении, индуцируя практически бесконечное число вариантов замкнутых самовозбуждающихся цепей. Такая цитоархитектоника гипоталамуса является морфологическим базисом для обеспечения временной организации нейроэндокринной системы, регулирующей одновременно все эндокринные периферические железы, водно-электролитный баланс, т. е. сложнейший гормонально-метаболический «фон» на периферии. Для поддержания его оптимального режима ЦНС на уровне гипоталамуса, «включая» или «выключая» из системы те или иные нейрональные цепочки, осуществляет как бы «перебор» нужных степеней свободы нейроэндокринной системы. Таким образом осуществляется тончайшая координация работы отдельных эндокринных желез, их оптимальное взаимодействие, достигается полезный конечный результат на периферии. Вероятно, исключительным многообразием функций, которые несет на себе гипоталамус, й определяется именно такая его архитектоника, отличная от обычных нервных центров и весьма сходная по этому признаку с ретикулярной формацией ствола мозга. Исключительная функциональная мобильность и плюрипотентность гипоталамических нейро- цитов определяются, кроме того, тем, что они получают регуляторные (стимулирующие и ингибирующие) сигналы из различных отделов ЦНС через широкий спектр нейротрансмиттеров.
Г и п о т а л а м о - г и п о ф и з а р н ы е с в я з и . Эфферентные связи гипоталамуса — это прежде всего его связи с гипофизом, образующие единый по своей сути морфофункциональный гипоталамо-гипофизарный комплекс. Среди гипоталамических ядер, прямо или опосредованно участвующих в регуляции тропных функций гипофиза, выделяют крупноклеточные нейросекреторные ядра и мелкоклеточные ядра. В настоящее время четко показано, что у млекопитающих, в том числе и у человека, регуляция тропных функций гипофиза и эндокринных желез осуществляется вырабатываемыми в гипоталамусе рилизинг-гор- монами. В экспериментах с разрушением, электростимуляцией и деафферентацией гипоталамических ядер установлено, что источником образования рилизинг-гормонов являются мелкоклеточные ядра медиобазального подбугорья, составляющие в совокупности «гипофизотропную область». Эти сведения получили подтверждение в работах, выполненных с помощью электронной и флюоресцентной ми30
кроскопии. Оказалось, что на первичных портальных капиллярах срединного возвышения, куда высвобождаются рилизинг-гормоны, оканчиваются аксоны туберо-гипофи- зарной (туберо-инфундибулярной) системы. Нервные тер- минали аксонов, формирующих эту систему, образуют исключительно плотное сплетение в наружной зоне срединного -возвышения. Их источником являются нейроциты АЯ, а также супрахиазматического и переднего перивентрикулярного ядер медиобазального гипоталамуса. Не исключено участие других клеточных групп гипоталамуса в формировании туберо-инфундибулярной системы, в частности скопления небольших нервных клеток, расположенных вблизи вентромедиального ядра.
В состав крупноклеточной нейросекреторной системы входят парные супраоптические и паравентрикулярные ядра переднего гипоталамуса. Аксоны нейродитов этих ядер, входя в супраоптико-паравентрикуло-гипофизарный тракт, идут транзиторно во внутренней зоне срединного возвышения и их терминали оканчиваются на капиллярах задней доли нейрогипофиза, где и высвобождаются октапептиды нейросекрета, вырабатываемого нейродитами этих ядер. Из задней доли гипофиза октапептиды нейросекрета дренируются в общий кровоток и, следовательно, не принимают непосредственного участия в регуляции тройных функций аденогипофиза. Вместе с тем флюктуации уровней гормонов эндокринных желез в крови вызывают значительные изменения в состоянии гипоталамо-гипофизар- иой нейросекреторной системы, что дало повод для предположения о прямых регуляторных влияниях данной системы па тройные функции гипофиза и эндокринные железы. Тщательное изучение взаимоотношений между мелкоклеточной и крупиоклсточиой нейросекреторной системами в эксперименте позволило четко разграничить их функции. Исходя из того, что гормоны вызывают значительные изменения в распределении жидкостей и электролитов,.эти изменения были поставлены в причинную связь с реорганизацией гипоталамо- гипофизарной нейросекреторной системы [Дедов И. И., Ходжиматов В. А., 1973], поскольку вазопрессин нейросекрета выполняет важнейшую роль в поддержании водносолевого гомеостаза. Именно регуляция водно-солевого обмена является результатом содействия двух функциональных систем: нейросекреторной (антидиуретическийгормон) и нейроэндокринной (гормоны). Интеграция этого эффекта октапептидов и гормонов (прежде всего минерал - кортикондов) происходит на уровне нефрона почки.
31
Регуляция гипоталамических нейроцитов, продуцирующих рилизинг-гормоны, осуществляется посредством различных нейротрансмиттеров, несущих стимулирующий или ингибирующий сигналы. В гипоталамусе и срединном возвышении обнаружены практически все известные нейротрансмиттеры: катехоламины, индоламины, гистамин,ГАМК и др., причем здесь же обнаружены и ферментные системы, катализирующие их биосинтез и метаболизм. Участие каждого трансмиттера в регуляции гипоталамо- гипофизарного комплекса более сложное, чем обычная передача информации через аксо-аксональные или аксо-ней- рональные синапсы. Эффект конкретного нейротрансмиттера зависит от действия (силы, продолжительности) в тот же момент других нейротрансмиттеров, состояния гормонального гомеостаза, физиологического (физического, эмоционального) статуса, в котором в данный момент находится организм человека или животного. Через систему нейротрансмиттеров многие лекарственные средства могут оказывать существенное влияние на секрецию гормонов гипофиза [Федотов В. П. и др., 1985]. Ряд пептидов мозга, которые встречаются в высоких концентрациях и в других тканях, не оказывая прямого влияния на гипофиз, опосредованно участвуют в регуляции секреции его тропных гормонов. К таким регуляторным олигопептидам относятся субстанция Р, гастрин, холецистокинин, вазоактивный кишечный полипептид, ангиотензин, нейротензин, бомбезин, а также опиатные пептиды — эндорфины и энкефалины. В ряде обзоров обобщены данные о биохимической структуре, локализации и возможном механизме участия некоторых из них в регуляции функций гипофиза [Кригер Д., 1985].
ГЛАВА 3
ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ
В этом разделе рассматриваются циркадианные ритмы основных гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез у здорового человека в зависимости от возраста, пола, приема пищи и других синхронизирующих факторов.
В процессе индивидуального развития происходит становление временной организации различных систем и функций организма. Основная масса имеющихся данных касается сроков возникновения и динамики отдельных циркадианных ритмов, их синхронизации и параметров (период, фаза, амплитуда) или только одного из них. Наблюдаемые циркадианные ритмы характерны в основном для постна- тального периода развития. Возможность же выявления суточных ритмов какой-либо железы очень часто зависит от того, с какой частотой производятся измерения. В большинстве случаев циркадианный ритм какой-либо функции может быть обнаружен после завершения развития самой функции, т. е. разные ритмы появляются в разное время и большинство этих ритмов проходят некоторую стадию «созревания». Например, суточные ритмы сна и бодрствования появляются на 2-м месяце после рождения, в то время как ритм кортикостероидов в крови иногда отсутствует до 2-летнего возраста. Возможно, что появление циркадианных ритмов, в том числе и гормонов, у человека в большей степени зависит от уровня зрелости младенца, чем от его возраста. Например, у недоношенных детей циркадианные ритмы многих функций развиваются после рождения [Hellbrugge Т., 1974]. По мере созревания ритма его амплитуда обычно возрастает.
3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса
В последние годы значительный успех в изучении гипо- таламо-гипофизарных отношений у плода человека был обусловлен широким использованием чувствительного и3 Зякаа Ni 1604 33
специфического метода радиоиммунологического определения уровня гормонов в различных биологических жидкостях и тканях. Немалая доля успеха в этих исследованиях связана с развитием и использованием метода культивирования клеток гипофиза плодов человека; позволившего изучать механизмы секреции тропных гормонов гипофиза и, что особенно важно, исследовать влияние гипоталамуса на функциональную активность гипофиза на самых ранних этапах эмбрионального развития.
Известно, что гипофиз развивается из кармана Ратке. В течение первых месяцев эмбрионального развития карман Ратке подрастает под воронку и образует с ней тесные контакты. При этом клетки передней стенки, кармана Ратке начинают пролиферировать, что в последующем приводит к образованию передней (pars anterior) и тубераль- ной (pars tuberalis) долей гипофиза, а клетки задней стенки, расположенные напротив стенки воронки, из которой будет развиваться нервная доля (pars nervosa), дают начало промежуточной доле (pars intermedia). К концу 3-го месяца беременности в передней доле гипофиза, состоящей из большого количества клеток, оформленных в эпителиальные фолликулы или тяжи, погруженные в мезенхиму, с помощью РИА-методов обнаружены ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ, МСГ и СТГ [Кобозева Н. В., Чуркина Ю. А., 1986; Kaplan S. et al., 1976]. Тщательное изучение ткани эмбрионального гипофиза и сыворотки крови эмбрионов показало, что уже на 10—14-й неделе беременности гипофиз способен не только синтезировать тропные гормоны, но и секретировать их в кровь в количестве, достаточном для их выявления.
Одновременно с развитием передней доли гипофиза происходит дифференцировка базального гипоталамуса. Специфические скопления клеток отчетливо выявляются на 8-й неделе беременности. И именно на этот срок с помощью иммунофлюоресцентного метода были впервые выявлены ЛГ-РГ и ТРГ [Kaplan S. et al.., 1976; Paulin С. et al., 1977],. Соматостатин обнаружен на 10-й неделе [Aubert М. et al., 1977], а дофамин, норадреналин, серотонин на 11-й неделе беременности [Нуурра М., 1972]. К концу I триместра беременности происходит интенсивное развитие кровоснабжения этой области гипоталамуса, а также передней доли гипофиза и срединного возвышения. Однако капилляры первичного портального сплетения срединного возвышения впервые выявляются лишь на 18—20-й неделе беременности, и, вероятно, этот срок мож
34
но определить как начало функционирования прямых ги- поталамо-гипофизарных связей в эмбриогенезе.
Нервная доля гипофиза впервые определяется как локальное утолщение дна диэнцефалона на 6-й неделе беременности. Разрастаясь, нейроэктодермальная ткань спускается вниз, подрастает к карману Ратке и дает начало стеблю, нервной доле гипофиза и срединному возвышению. Паравентрикулярное ядро (ПВЯ) и супраоптическое ядро (СОЯ) Переднего гипоталамуса на 3-м месяце беременности хорошо дифференцированы, а аксоны нейроцитов этих ядер проходят вдоль области срединного возвышения в зачаток задней доли гипофиза, которая к этому сроку представляет собой короткое широкое углубление с толстыми стенками и широким просветом, выстланное эпендимными клетками. Начальным сроком проявления активности гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, по-видимому, является 12—17-я неделя развития, так как вазопрессин с помощью иммуноцитохимического метода впервые начинает выявляться у 12-недельного, а окситоцин у 14-недельного плода [Khan-Dawood F. et al., 1984]. К концу II триместра беременности аксоны нейроцитов сформированных СОЯ и ПВЯ транзиторно проходят через срединное возвышение и стебель в нервную долю гипофиза. При этом нейросекреторный материал, хорошо окрашивающийся альдегид-фуксином, обнаруживается как в клетках ПВЯ и СОЯ, так и в нервной доле гипофиза. Таким образом, есть основания говорить о том, что формирование анатомической связи между передним гипоталамусом и нервной долей гипофиза заканчивается в течение I и II триместров беременности.
Развитие анатомических связей между гипоталамусом и гипофизом завершается к середине беременности. Вполне вероятно, что к этому сроку происходит и функциональное объединение всех звеньев^ в единый гипоталамо- гипофизарный комплекс, функционирующий по принципу нисходящих влияний ЦНС на гормонопоэз в аденогипофизе. Следовательно, в развитии гипоталамо-гипофизарного комплекса можно условно выделить две фазы (стадии): в течение первой половины беременности их структурное и функциональное развитие является относительно автономным процессом; с развитием портальной системы капилляров срединного возвышения устанавливается анатомическая связь и гипоталамические регуляторные механизмы могут принимать непосредственное участие в контроле тропных функций передней доли гипофиза.
3* 35
3.2. Гипофиз — надпочечники
В гипофизе АКТГ впервые обнаруживается у 9—10-недельных эмбрионов и его содержание прогрессивно нарастает до 26-й недели беременности, когда уровень гормона становится сравним с таковым у новорожденных. В крови иммунореактивный АКТГ появляется в сравнительно высоких концентрациях с 12-й по 34-ю неделю беременности. Но к рождению уровень гормона в крови резко падает и остается на низких цифрах в течение 1-й недели после рождения.
Как уже отмечалось, в течение последних 6—8 нед до рождения в гипофизе плода постоянно поддерживается высокий уровень АКТГ, тогда как в крови уровень гормона снижается. Эти факты позволяют предположить о том, что механизм отрицательной обратной связи действия надпочечниковых стероидов начинает развиваться в конце беременности, а функционировать уже в раннем пост- натальном периоде [Reiter Е. et al., 1977]. Это и приводит к быстрому увеличению концентрации кортикостероидов в крови. Синтез АКТГ начинает активно контролироваться гипоталамусом, вероятно, в III триместре, о чем свидетельствует высокое содержание гормона в гипофизе в последние недели беременности. Именно в этот период развития гипоталамические факторы, контролирующие АКТГ- функцию гипофиза, являются необходимым звеном в синтезе АКТГ, поскольку у анэнцефалов уровень АКТГ в гипофизе очень низкий или не определяется [Cavallo L. et al., 1980].
Концентрация АКТГ в крови у детей в возрасте 1—3 лет немного выше, чем у 4—5-летних мальчиков и 8—9-летних девочек. В дальнейшем существенных различий в концентрации АКТГ ни от возраста и пола, ни от стадии полового созревания не обнаружено и остается на уровне, свойственном взрослому организму [Gennazzani А. et al., 1983]. Продукция АКТГ гипофизом существенно не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона.
Надпочечники закладываются на 31-е сутки эмбриогенеза, и к концу 2-го месяца уже отчетливо дифференцируется наружная и внутренняя, или фетальная, зоны. У новорожденных фетальная зона составляет около 60% всего объема коры надпочечника. В течение 1-й недели после рождения внутренняя зона подвергается быстрой
36
атрофии, что приводит к значительным изменениям гормональной функции надпочечников. Это прежде всего относится к продукции андрогенов, так как в плодном периоде именно в фетальной зоне коры надпочечника образуется большое количество 16-оксигенированных андрогенов (главным образом дигидроэпиандростерона и его сульфата), предшественников синтеза эстриола в плаценте. Кортизол в крови плода определяется на 12—18-й неделе беременности. Базальный уровень кортизола в крови у1—2-дневных детей достоверно не отличается от такового у детей препубертатного [Pintor С. et al., 1980] и пубертатного возраста. Не было отмечено и половых различий в содержании кортизола в крови [Gennazzani A. et al., 1983]. Альдостерон в крови эмбриона впервые выявляется с 15—20-й недели беременности, и до конца ее концентрация гормона существенно не меняется. После рождения содержание альдостерона в крови прогрессивно нарастает, достигая уровня, характерного для взрослого человека, к периоду половой зрелости. В пожилом возрасте снижается не только содержание альдостерона в крови [Heg- stad R. et al., 1983], но и скорость его экскреции с мочой. В частности, у лиц . старше 50 лет скорость экскреции альдостерона значительно ниже, чем у молодых людей в возрасте 30 лет. В группе лиц, обследованных в возрасте от 67 до 88 лет, отмечено также и снижение метаболического клиренса альдостерона [Flood С. et al., 1967].
Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) в крови начинает обнаруживаться у 9—11-недельных плодов и концентрация его прогрессивно нарастает к концу беременности. После рождения уровень ДГЭА быстро снижается, что коррелирует с атрофией фетальной зоны коры надпочечников. Например, базальный уровень ДГЭА-сульфата у 1—2-днев- ных детей был достоверно выше, чем у детей более старшего возраста [Pintor С. et al., 1980), но ниже, чем у новорожденных [Korth-Schutz S. et al., 1976]. На фоне низкой концентрации кортизола у детей 6—7-летнего возраста в крови резко возрастает содержание андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА и его сульфата, андростендиона и 11-ОН-андростендиона). При этом имеет место усиление роста ретикулярной зоны коры надпочечников. Данный феномен резкой активизации функции ретикулярной зоны коры надпочечников у детей 6—7-летнего возраста, сопровождающийся значительным увеличением в крови концентрации андрогенов надпочечникового происхождения, получил название «адренархе» [Albright F.,
37
1947]. Механизм этого феномена пока неясен. Выло сделано несколько предположений: а) существует неиденти- фицированный гипофизарный или парагипофизарный фактор, который избирательно стимулирует секрецию андрогенов надпочечниками, действуя через АКТГ [Parker L., Odell W., 1979]; б) стимуляция роста ретикулярной зоны может инициироваться изменением градиента внутринад- почечниковой концентрации кортизола [Anderson D., 1980]. Кроме того, в качестве кандидатов, выполняющих контроль секреции андрогенов надпочечниками, рассматривались эстрогены [Warne G. et al., 1978], гонадотропины [Albright F., 1947], пролактин [Vermeulen A. et ah, 1977]. Если существует фактор, избирательно стимулирующий секрецию андрогенов, то он может изменить чувствительность надпочечника к АКТГ, не стимулируя образование новых клеток в ретикулярной зоне (что всегда имеет место при адренархе) и не изменяя структуры и- функции существующих стероидсинтезирующих клеток, а будет действовать непосредственно как стимулятор секреции андрогенов надпочечниками [Rich В. et al,, 1981]., Альтернативной гипотезой является смена путей биосинтеза надпочечниковых стероидов с возрастом [Swerdloff R., Odell W., 1975; Rich В. et al., 1981]. Эта гипотеза получила развитие в работе С. Kelner и С. Brook (1983). Авторы изучали секрецию надпочечниковых стероидов у здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет, а также активность ферментов, участвующих в процессе их метаболизма. Показано, что экскреция ДГЭА возрастала, особенно с 7—7,5 до 11 лет. В период адренархе обнаружены снижение активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и 1 ip-гидроксилазы, слабое увеличение активности 17а-гидроксилазы, значительное увеличение активности 17,20-лиазы. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период адренархе происходит .угнетение синтеза кортизола. Это сопровождается увеличением секреции АКТГ, который, поддерживая скорость секреции кортизола, может непосредственно участвовать в контроле роста ретикулярной зоны при адренархе и одновременно способствовать синтезу надпочечниковых андрогенов. Кроме того, показано, что в период адренархе АКТГ стимулирует увеличение соотношений в плазме 17-гидроксиПрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, ДГЭА и андростендиона. При этом снижается соотношение 17-гид- роксипрегненолон/ДГЭА, что свидетельствует об угнетении активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и увеличении активности 17,20-лиазы [Rich В. et al., 1981]. Следо
38
вательно, организму человека нет необходимости иметь особый андрогенстимулирующий гормон. Изменение чувствительности надпочечника к АКТГ при адренархе может быть обусловлено самим надпочечником.
Впервые циркадианный характер секреции кортизола появляется у детей 2—3-месячного- возраста [Beitins J. et al., 1975; Csengeri A., et al., 1980]. Изучая уровень 17-OKC в крови и моче, R. Frank (1967) показал, что циркадианная ритмичность его колебаний, аналогичная таковой для взрослого организма, устанавливается в возрасте 1—3 лет. В среднем соотношение между уровнем17-ОКС, определяемым в 08.00 (акрофаза ритма у взрослых) и 20.00 у детей различных возрастных групп, составляло 14% У недоношенных детей в возрасте 1—64 дня; 0 % У доношенных в возрасте 1—4 мес; 20% в возрасте 8—12 мес; 38% у детей в возрасте 22—26 мес и 79% (как и у взрослого человека) в возрасте 3—13 лет.
Циркадианные ритмы . уровня кортизола и АКТГ в крови являются достаточно устойчивыми и остаются неизменными практически в течение всей активной жизни человека. Например, беременность сопровождается значительным увеличением концентрации в крови кортизола, ДГЭА, альдостерона, кортизолсвязывающего глобулина [Nolten W. et al., 1980]. Однако суточный ритм колебаний концентрации кортизола в крови у беременных и небеременных фактически идентичен. Циркадианный ритм уровней кортизола и АКТГ не зависит от пола. Обследование женщин после менопаузы (средний возраст 55 лет) не выявило каких-либо значительных изменений в среднесуточной концентрации (мезор) и амплитуде колебаний концентрации кортизола по сравнению с таковой у женщин репродуктивного возраста.
В 1943 г. впервые Пинкус, а позже F. Halberg (1960) отметили суточный характер секреции кортизола (по уровню в плазме крови и моче) с минимальной концентрацией в поздние вечерние и максимальной в ранние утренние часы. Характеристики этого ритма были подтверждены при многочисленных обследованиях людей различных этнических групп, живущих в различных географических регионах. На рис. 2 показана кинетика секреции АКТГ и11-ОКС в плазме крови, взятой у здоровых мужчин и женщин через каждые 30 мин в течение 24-часового периода. Хорошо видна синхронность секреции АКТГ и кортизола с максимальной амплитудой секреции в последние часы сна и первые 0,5—2 ч бодрствования. На фоне сни-
39
Рис. 2. Циркадианный ритм концентрации в крови АКТГ (1) и 11-ОКС (2) у здоровых женщин (а) и мужчин (б).
По оси абсцисс—время суток; по оси ординат: слева — концентрация АКТГ, мкг/мл; справа — 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 1971].
женной волнообразной кинетики гормонов в период между полуднем и полуночью заметны отдельные подъемы, совпадающие с приемом пищи. Следует обратить внимание на то, что у женщин увеличение секреции АКТГ и 11-ОКС начинается в середине сна, т. е. несколько раньше, чем у
40
Рис. 3. Суточная динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови (а — ж) здоровых мужчин. Заштрихованная часть — время сна
[Weitzman Е., Heilman L., 1983].
мужчин, у которых начало пика наступает за 2—3 ч до пробуждения. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) провели более детальное исследование циркадианного ритма секреции кортизола. У 7 здоровых мужчин в течение 1 сут через каждые 20 мин определяли уровень гормона при 8-часовом сне (рис. 3). Первая 6-часовая фаза минимальной секреторной активности (0,2 мг кортизола/ч) начинается за 4 ч до сна и включает первые 3 ч сна. Вторая 3-часовая фаза (между 3-м и 5-м часом сна) составляет предшествующий ночной эпизод секреторной активности (1,7 мг кортизола/ч). Третья 4-часовая фаза максимальной секреции охватывает последние 3 ч сна и 1-й час бодрствования. И, наконец, четвертая фаза «меняющейся секреторной активности» продолжается в течение 11 ч. Важно отмстить, что такая фазность секреции кортизола имела место у всех обследуемых. При этом мелкофракциониро- иаппое (через каждые 20 мин) определение кортизола
41
обнаружило высокую лабильность секреции кортизола. Выявлена исключительно важная и характерная закономерность секреции кортизола: его концентрация уменьшается до минимальных показателей, практически до нуля, в первые 3—4 ч сна, а затем следует прогрессивно увеличивающаяся секреция гормона, достигающая максимальных величин в последние 1—2 ч сна и первые часы бодрствования. Создается впечатление, что временное «затухание» гипофизадреналовой системы в первые часы сна знаменует собой как бы накопление потенциала, который находит максимальную реализацию к моменту пробуждения и в первые часы бодрствования, т. е. в самые оуветственные часы мобилизации всего организма к новому трудовому дню, с его физическими и эмоциональными нагрузками,, обеспечивает «адаптационную готовность» организма к воздействию различных экстремальных факторов внешней среды. Обнаруженный циркадианный ритм АКТГ-кортизо- ла не зависит, как было показано выше, от пола и универсален для всех возрастных групп людей [Nakamura J., Yakata М., 1984]. На рис. 4 показана высокая корреляция в ритмичности секреции 11-ОКС у лиц различного возраста, в том числе у 15 юношей и 95 пожилых: максимальная
Рис. 4. Концентрация в крови 11 -ОКС в течение суток у людей различного возраста:
а _ 15—20 лет; 6 — 21—30 лет; в —31—40 лет; г — более 41 года. По оси ординат—.концентрация 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 19711.
42
концентрация в 08.00 и синхронное снижение у всех обследуемых до минимальных цифр перед сном в 22.00. В табл. 2 представлены данные о динамике содержания надпочечниковых стероидов в плазме крови здоровых людей в течение суток.
Т а б л и ц а 2. Циркадианный ритм содержания надпочечниковых андрогенов в плазме крови здоровых людей
Г ормон Акрофаза Литература
ДГЭА 07.30—10.00 Н. Guignard и соавт.(1979)
ДГЭА-сульфат 10.00—18.00 R. Hermida и соавт.(1985)
Андростендион 09.00—11.00 J. Goldman и соавт.(1985)
05.30—09.30
Из представленных данных очевидно, что суточные ритмы содержания в крови кортизола и надпочечниковых андрогенов имеют сходство.
Мы привыкли думать, что гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковая система наиболее мобильна. Она оперативно реагирует на любые неожиданные ситуации, на действие экстремальных факторов. И это положение получило подтверждение в многочисленных экспериментальных и клинических работах. Но это ситуационная реакция системы. Между тем циркадианная ритмичность системы достаточно устойчива. Врачам известно, что при госпитализации, особенно в первые дни, пациенты, а также совершенно здоровые люди при смене обстановки (например, при поселении в гостиницу) ощущают определенный внутренний дискомфорт, называемый нами периодом адаптации.
Определение секреции кортизола у здорового человека в первые 2 сут и на 120—121-й день после госпитализации показало, что циркадианный характер секреции кортизола практически одинаков в первые часы и спустя 4 мес пребывания человека в стационаре. D. Krieger (1983) приходит к выводу, что циркадианная ритмичность гормонов коры надпочечников не зависит от возраста, пола и продолжительности пребывания в стационаре.
Важно проследить суточную ритмичность секреции кортикостероидов, столь интимно связанную со сменой цикла
43
сон — бодрствование, устойчивость этих связей в условиях нарушения привычного распорядка сон — бодрствование. С этой целью Е. Weitzman и соавт. (1968, 1970) провели
( следующее исследование. Одну группу здоровых молодых людей в течение 2 нед подвергали так называемой инверсии на 180° режима сон — бодрствование, а затем в течение 1 нед определяли ритмичность секреции 17-ОКС. Другая группа обследуемых находилась в идентичном режиме изменения соотношения сон — бодрствование (время сна с 10.00 до 18.00) в течение 3 нед, а в последующие 3 нед их вновь вернули в обычный режим (сон с 22.00 до 06.00) — период реинверсии или реабилитации. Результаты этого остроумного опыта показаны на рис. 5. Хорошо видно, что циркадианная ритмичность секреции кортикостероидов (17-ОКС) резко деформируется в период инверсии, утрачивая закономерную динамику, хотя продолжительность сна не изменилась, оставаясь равной 8 ч. Совершенно очевидна исключительная связь между циркадианным ритмом гипофизарно-надпочечниковой системы и естественным режимом фотопериодизма, но не с режимом сон — бодрствование. Вместе с тем эта система проявляет высокую функциональную гибкость, своеобразную «упругость». Затем этих же обследуемых перевели на обычный режим сна. В течение 1-й недели у них восстанавливался нормальный циркадианный ритм секреции гормонов коры надпочечников.
Нами проведено определение циркадианного ритма АКТГ и кортизола у 3 здоровых 20-летних мужчин. В течение 2 сут они адаптировались к условиям стационара с8-часовым сном с 22.00 до 06.00. На 3-и сутки госпитали-
Рис. 5. Динамика концентрации в крови 17-ОКС (в мкг/мл) в течение ночного сна:
а — до реверсии на 180° фаз сон — бодрствование; б—1-я неделя после реверсии; в—2-я неделя после реверсии [Weitzman Е., Heilman L.. 1983].
44
450 г-
Рис. 6. Хронограмма концентрации кортизола у 3 (а, б, в) мужчин в течение суток. По оси ординат — концентрация кортизола, мкг/мл.
зации через каждые 4 ч брали кровь для определения концентрации гормонов. На рис. 6 показана динамика секреции исследуемых гормонов в течение суток. Вторую группу испытуемых составили 13 практически здоровых студентов в возрасте 20—24 лет, у которых в поликлинических условиях определяли в течение суток уровень различных гормонов через каждые 6 ч. Ночь они провели (с 24.00 до 06.00) в отделении эндокринологии в учебной комнате практически без сна. Затем после завтрака приступили к занятиям по программе и в назначенное время (12.00, 18.00 и 24.00) приходили для сдачи крови. На рис. 7 показан характер секреции кортизола у студентов, лишенных ритма сон — бодрствование, обычного 3—5-разового питания, с 12-часовым напряженным рабочим днем, с переездами из клиники в клинику на занятия, испытывающих состояние постоянного эмоционального напряжения. Совершенно очевидна значительная разница между первой группой обследуемых лиц того же возраста, но живущих в условиях относительного комфорта стационара, и что, вероятно, самое главное, выдерживающих режим сон — бодрствование, отдыха и питания.. Студенты же лишены возможности сохранить эти ключевые параметры распорядка
45
дня, которые играют важную роль в поддержании характерной циркадианной ритмичности секреции гормонов коры надпочечников. "Хорошо зная неупорядоченный режим дня студентов и анализируя явно нарушенный ритм секреции кортизола — основного глюкокортикоида, можно предположить вероятные причины развития у них болезней желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертонии, нарушений менструального цикла и др. Наши данные о влиянии режима питания и действия физических и эмоциональных нагрузок на циркадианные ритмы гормонов, в том числе и кортикостероидов, согласуются с результатами других авторов [Vance М., Thorner М., 1989]. Различные внешние факторы неоднозначно влияют на циркадианный ритм гормонов надпочечников.
Е. Haus (1976) провел остроумное исследование на добровольцах. Одна группа из них в течение 10 дней основной объем дневного рациона съедала утром, вторая — в обед. На рис. 8 показана реакция на такой режим питания секреции кортизола и инсулина. Уровень инсулина, как и ожидалось, резко повышался в часы приема пищи, а динамика секреции кортизола оказалась независимой от изменения режима. Между тем в экспериментах на животных обнаружена зависимость уровня кортизола от приема пищи. Можно было бы привести целый ряд версий для объяснения такой зависимости, но совершенно ясно и то обстоятельство, что этот важный вопрос требует дополнительно изучения.
Разумеется, не только режим питания, но огромное множество других, часто непредвиденных факторов и событий, происходящих в течение суток, безусловно, влияют
46.
Рис. 8. Динамика секреции ин- сулина (1) и кортизола (2) у мужчин в течение суток при различных режимах питания (а — норма; б—«завтрак»; в—«обед»). По оси ординат — процентное от- ношение к среднесуточной кон- центрации гормонов [Haus Е.,
1976].
02 00 08 00 14 00 20 00
Рис. 9. Динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови у слепых людей в течение суток. Заштрихованная часть — время сна
[Weitzman Е.( Heilman L., 1983].
на ситуационную секрецию АКТГ и кортикостероидов. Основной же суточный ритм гормонов гипофизарно-адреналовой системы тесно связан с режимом сон — бодрствование и с фотопериодизмом. В этой связи важно было изучить, как функционирует данная система у слепых лиц, лишенных такого мощного внешнего синхронизирующего фактора, как свет. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) обследовали 5 человек с врожденной слепотой и обнаружили, что у них при 8-часовом сне сохраняется циркадианная ритмичность секреции кортизола, характерная для здоровых лиц с акрофазой в последние часы сна и первые часы бодрствования и минимальной секрецией в ночные часы (рис. 9). D. Orth и соавт. (1979), исследуя в течение 50 сут динамику концентрации кортизола в крови слепой женщины, установили два биоритма: основной биоритм длительностью 24,5 ч и дополнительный продолжительностью 24 ч. Максимум основного ритма приходился на06.00, а минимум — на 19.00, тогда как акрофаза второго ритма совпадала с пробуждением. Авторы считают, что эндогенные циркадианные ритмы у человека имеют приблизительную «настройку» на суточный период, а синхронизатором, обеспечивающим точную суточную периодичность таких ритмов, является чередование света и темноты.
48
Следует отметить, что циркадианная ритмичность деятельности гипофизарно-адреналовой системы может проявляться на уровнях надпочечника, гипофиза, гипоталамуса. Например, гипофизэктомированные крысы с подсаженным источником АКТГ имели отчетливый циркадианный ритм секреции кортикостерона, но со сдвигом по фазе [Meier А., 1976]. Следовательно, можно предположить, что периодичность секреции кортикостерона есть следствие эндогенного ритма самого надпочечника. В пользу этого предположения свидетельствует снижение реактивности надпочечников у человека на введение АКТГ в 23.00 по сравнению с таковой в 08.00. Вместе с тем если человеку вводить небольшое количество АКТГ с постоянной скоростью в течение 24 ч, то концентрация кортизола в крови остается на неизменном уровне, что указывает на отсутствие эндогенного ритма в изменении чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ. Хотя данные о ритмах чувствительности клеток коры надпочечников у человека менее доказаны, теоретическое и практическое значение таких сведений совершенно очевидно. Известно, что наиболее выраженное ингибирующее действие кортикостероиды ока- зывают при их введении вечернее время. В условиях полного подавления функции системы гипофиз — надпочечники, как это, например, имеет место у больных с врожденной гипоплазией коры надпочечника, дозы кортикостероидов, вводимые вечером, оказались более эффективными, чем аналогичные дозы, но введенные в утренние часы. Напротив, при сохранении нормальной чувствительности данной системы у больных, получавших длительное время с лечебной целью кортикостероиды, в большинстве случаев гормоны вводили утром, так как именно в утренние часы было отмечено менее выраженное подавление функции системы гипофиз — надпочечники. Вместе с тем циркадианные ритмы могут проявляться и на уровне гипофиза. Например, циркадианные ритмы концентрации АКТГ в крови были выявлены у больных аддисоновой болезнью с удаленными надпочечниками, хотя при этом уровень АКТГ был значительно выше такового в норме [Gewirtz G., Yo- low R., 1974]. Существование циркадианных ритмов АКТГ у больных с удаленными надпочечниками, вероятно, указывает на то, что эта периодичность не имеет с надпочечниками обратной связи. И, наконец, сравнительно недавно было установлено, что опиаты мозга (р-липотропин, р-эн- кефалин, p-эндорфин) имеют дневной ритм секреции, тесно коррелирующий во времени с ритмом секреции АКТГ и4 Заказ № 1604 49
кортизола [Jranmanesh A. et al., 1989]. F. Petroglia и соавт. (1983) провели тщательное исследование циркадианного ритма четырех гормонов (АКТГ, кортизол, р-липо- тропин, р-энкефалин) в крови у 5 здоровых мужчин и 1 женщины в возрасте 23—29 лет с интервалом 4 ч в течение суток и показали, что суточные ритмы этих гормонов тесно коррелировали — акрофаза приходилась на08.00. Представленные данные дают достаточно оснований для заключения об автономности (эндогенности) проявления циркадианных ритмов функций различных уровней гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.
Выше мы отмечали, что суточная ритмичность секреции АКТГ у пожилых людей в возрасте от 74 до 84 лет не изменена [Rolandi Е\ et al., 1987]. Между тем циркадианный ритм секреции кортикостероидов у людей пожилого возраста претерпевает существенные изменения. Y. Touitou и соавт. (1982) провели сравнительное исследование адреналовой циркадианной системы у молодых и пожилых здоровых людей. Обследуемые были разделены на четыре группы. В первую группу вошли 8 молодых мужчин (средний возраст 24±3,9 года); во вторую — 6 пожилых людей, страдающих старческим слабоумием (2 мужчин и 4 женщины, 79,7±8,6 года); в третью — 6 пожилых мужчин (71,7±5,5 года); четвертую группу составили 6 пожилых женщин (74,7±10,4 года). Все наблюдаемые находились в идентичных условиях с трехразовым питанием. В плазме крови определяли концентрации 18-гидрокси-11- деоксикортикостерона (18-ОН-ДОК), кортизола (общую и свободную фракцию), а в моче—18-ОН-ДОК и свободную фракцию кортизола, 17-ОН-ОКС и 17-КС. Были получены следующие результаты: среднесуточный уровень общего кортизола оказался выше у пожилых женщин, чем у мужчин; уровень свободной фракции кортизола у пожилых был выше, чем у молодых людей, хотя достоверных различий в уровне общего кортизола между группами молодых и пожилых людей не обнаружено; содержание общего кортизола и его свободной фракции не зависело от возраста, пола и наличия старческого слабоумия; акрофаза секреции 18-ОН-ДОК наступала раньше у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Между тем амплитуда18-ОН-ДОК у пожилых не зависела от пола, но всегда была ниже у больных, страдающих старческим слабоумием; циркадианный ритм экскреции 18-ОН-ДОК, свободного кортизола, 17-ОН-ОКС был идентичным во всех обследуемых группах; было отмечено небольшое запаздывание
50
между акрофазами концентрации 18-ОН-ДОК в плазме и моче, а также свободными фракциями кортизола в плазме и моче. Важно отметить, что время максимального повышения концентрации свободной фракции кортизола в крови хорошо коррелировало с временем (около 04.00) резкого увеличения транскортинсвязывающей активности плазмы. Полученные данные дают основание полагать о существовании временной организации в секреции кортизола, его свободной фракции, транскортина и общего белка, являющейся ключевой в проявлении суточной периодичности эффективности воздействия кортикостероидов на' эффектор. И такой характер временной организации функции коры надпочечников сохраняется практически в течение всей жизни. Вместе с тем следует обратить внимание па результаты изучения циркадианного ритма кортизола у лиц в возрасте 91—100 лет [Mtlcu S., et al., 1978]. Оказалось, что у лиц данного возраста суточный ритм гормона сохраняется, но акрофаза сдвигается и опережает соответствующий пик у взрослых молодых людей на 4—8 ч. Возможно, что сдвиг фазы связан с утренней бессонницей у престарелых людей. Кроме того, отмечено постепенное уменьшение амплитуды колебаний с тенденцией к монотонности и стертости ритма [Blichert-Toft М., 1975]. Сдвиги акрофазы по времени, отмеченные также Y. Touitou и соавт. (1982), вероятно, отражают тенденцию к расстройству синхронизации ритма (сон — бодрствование, отдых — деятельность, прием пищи и др.). Важно отметить, что у мужчин с возрастом утрачивается циркадианная ритмичность концентрации ДГЭА в крови [Montanini V. et. al., 1988]. При этом нарушение ритма секреции ДГЭА является избирательным, поскольку продукция других андрогенов надпочечникового происхождения практически не изменяется. Авторы считают, что с возрастом у мужчин андрогенная и глюкокортикоидная функции надпочечников изменяются независимо друг от друга.
3.3. Половая система
Половое развитие охватывает период от закладки эмбриональных гонад до формирования комплекса первичных и вторичных половых признаков. Оно проходит одновременно с соматическим развитием и строго координировано с ним.
В ткани гипофиза ФСГ и ЛГ определяются на 8—10-й неделе беременности [Кузнецова Л. В., 1974; Мицке-
4* 51
вич М. С., 1977]. Уровень этих гормонов в гипофизе по- степенно нарастает до 29-й недели, после чего происходят его стабилизация или даже некоторое снижение. Динамика концентрации ФСГ и ЛГ в сыворотке крови эмбриона существенно отличается как по характеру, так и по срокам. Уровень ЛГ в сыворотке крови исключительно высок в течение всей беременности. Только к концу ее концентрация ЛГ в крови резко снижается и при рождении практически не определяется. Уровень ФСГ в крови эмбриона начинает повышаться с 10—12-й недели внутриутробного развития, достигая пика к середине беременности, причем у плодов женского пола выше, чем у плодов мужского пола [Минкина А. И. и др., 1980]. В течение второй половины беременности вплоть до рождения концентрация гормона в крови снижается до уровня порога чувствительности РИА-метода. ЛГ-РГ в ткани эмбрионального гипоталамуса выявляется на 8—10-й неделе беременности. Полагают, что гипоталамический контроль секреции гонадотропинов у эмбриона человека начинает функционировать после 13—14-й недели внутриутробного развития, поскольку гипофиз 16—35-недельных эмбрионов обоих полов на введение ЛГ-РГ отвечает значительным увеличением секреции гонадотропинов в эмбриональную кровь [Така- gi S. et al., 1977]. Вместе с тем важно отметить, что тесной корреляции между содержанием ЛГ-РГ в гипоталамусе и уровнем гонадотропинов как в гипофизе, так и в крови эмбриона не обнаружено. Возможно, это объясняется тем, что половые стероиды (эстрогены, андрогены) уже у плода способны модифицировать регуляторный эффект гонадолиберинов на тропную функцию гипофиза, так как уровень эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови достаточно высок к 20-й неделе внутриутробного развития. Возможно, именно высокий уровень тестостерона в крови плодов мужского пола ответствен за снижение уровней ЛГ и ФСГ по сравнению с таковыми у плодов женского пола. Если это так, то механизм действия андрогенов по принципу отрицательной обратной связи на гипоталамиче- ском и/или гипофизарном уровнях уже развит к 20-й неделе беременности. Напротив, высокий уровень ЛГ и ФСГ у плодов женского пола в этот период, несмотря на повышенный уровень эстрогенов преимущественно материнского происхождения, свидетельствует о том, что механизм эстрогеновой отрицательной обратной связи еще не развит. Критическим моментом для нормального развития яичников является повышение концентрации гонадотропи-
52
нов в крови, поддерживаемое постоянно стимулирующим действием гонадолиберинов. Это становится вполне очевидным из данных литературы о том, что у анэнцефалов в атрофированных яичниках развития фолликулов не происходит [dementi J. et al., 1976].
При рождении механизм отрицательной обратной связи действия эмбриональных половых стероидов на гипотала- мическом и гипофизарном уровнях развит как у мальчиков, так и у девочек. Вследствие этого к концу беременности у плодов обоего пола высокий уровень половых стероидов приводит к снижению содержания ЛГ-РГ в гипоталамусе, угнетению реактивности гонадотропов на стимулирующее действие ЛГ-РГ, к резкому падению уровня гонадотропинов в крови. В течение первых 48 ч после рождения введение ЛГ РГ не изменяет концентрации ФСГ в крови.
Дифференцировка зачатков яичников происходит на9—10-й неделе эмбрионального развития. К 16-й неделе корковое вещество яичника достаточно четко дифференцируется от мозгового; с 17-й по 23-ю неделю происходят интенсивное деление и дифференцировка фолликулярных клеток, формирование первичных фолликулов; в течение 27—30-й недели в яичниках выявляются многочисленные фолликулы на различных стадиях развития. У плодов последних недель беременности появляются полостные и ат- резирующие фолликулы. Между тем следует заметить, что яичник в эмбриональный и плодный периоды развития половые стероиды не продуцирует. Формирование внутренних и наружных половых органов находится под контролем гормональной функции семенника. К 8-й неделе эмбрионального развития в семенниках между половыми тяжами клеток мезенхимы появляются клетки Лейдига. Их количество и размеры особенно заметно увеличиваются между 10-й и 11-й неделей внутриутробного развития, что свидетельствует об интенсивной продукции тестостерона, необходимого для дифференцировки урогенитального тракта (до 10 нед). Максимальная концентрация тестостерона в семенниках и плазме крови обнаруживается между 11-й и 18-й неделей беременности. Высокий уровень тестостерона необходим и для последующего, не менее ответственного, периода формирования половой функции, т. е. дифференцировки нервных, в частности гипоталамических, структур. Критическая фаза половой дифференцировки гипоталамуса у человека приходится, вероятно, на 4—7-й месяц внутриутробного развития. Полагают, что именно в этот период
63
устанавливаются механизмы тройного влияния гипофиза на гормональную функцию семенников [Кузнецова Л. В., 1982]. Высокая концентрация андрогенов в этот период приводит к утрате функциональной активности гипотала- мичсского центра, определяющего циклический характер секреции гонадотропинов, и, таким образом, у взрослых сохраняется лишь тонический тип секреции как гонадоли- беринов, так и гонадотропинов. После 6 мес внутриутробного развития клетки Лейдига уменьшаются в объеме, что свидетельствует о недостаточности тропного влияния гипофиза на их секреторную активность. Вскоре после рождения большинство интерстициальных клеток дегенерирует и гормональная функция семенников резко снижается, а в препубертатной стадии вновь происходит активация гипофизарно-половой системы.
Развитие в онтогенезе системы гипоталамус — гипофиз— гонады завершается формированием прямых и обратных связей между половыми, гонадотропными и гипо- таламическими гормонами, при этом взаимоотношения между различными звеньями системы построены по принципу взаимосодействия и направлены на получение конечного полезного приспособительного результата. Прямые воздействия гонадотропинов на гормональную функцию семенников проявляются уже в начальный период их секреции в кровь. Семенники 17—20-недельных плодов отвечают максимальной секрецией тестостерона при добавлении в культуру ткани гонадотропинов. В этот период отмечается максимальная продукция тестостерона. После 6-месячного внутриутробного развития гонады плодов постепенно теряют чувствительность к действию гонадотропных гормонов, и к рождению гормональная функция семенников резко угнетается. Развитие нисходящих гипофизарнополовых регуляторных влияний происходит параллельно с развитием обратной связи, т. е. зависимостью гонадотропной функции гипофиза от гормональной активности гонад. Половые различия содержания гонадотропинов в крови можно объяснить ингибирующим действием (по принципу отрицательной обратной связи) высоких концентраций тестостерона на секрецию гонадотропинов у плодов мужского пола. Снижение уровня гонадотропинов в крови плода, наблюдаемое в конце III триместра беременности [Кузнецова Л. В., Скебельская Ю. Б., 1978], вероятно, обусловлено повышением чувствительности не только гипофиза, но и гипоталамуса к действию половых стероидов. Таким образом, в течение III триместра вну
54
триутробного развития происходит формирование прямых и обратных связей между центральными (гипоталамус, гипофиз) и перйферическими (гонады) звеньями половой системы.
Период новорожденности и 1-й год жизни ребенка характеризуются значительными изменениями в деятельности половой системы. Уже в течение 1-й недели после рождения из организма ребенка практически полностью выводятся все гормоны плацентарного происхождения — ХГ, плацентарный лактоген, пролактин, прогестерон, эстрогены [Ларичева И. П. и др., 1980]. В связи с этим функциональные взаимоотношения в системе гипоталамус.— гипофиз — гонады у детей в первые месяцы жизни существенно перестраиваются. Поскольку гистологически было установлено, что вскоре после рождения клетки Лейдига дегенерируют, то считалось, что гормональная функция семенников угнетается и только в препубертатной стадии происходит их активация. Однако в последние годы стало очевидным, что даже у детей первых недель жизни половая система функционирует согласно механизмам обратной связи. Действительно, иммунореактивные ФСГ и ЛГ определяются в крови неполовозрелых детей в любой из исследованных возрастных групп. У здоровых новорожденных детей имеет место временная активация системы гипоталамус — гипофиз — гонады, имеющей половые различия в продукции гонадотропинов и половых гормонов, хотя в пуповинной крови половые различия в концентрации ЛГ и ФСГ отсутствуют [Shinkawa О. et al.,1983]. Концентрация ФСГ в крови у мальчиков оставалась низкой длительное время после рождения, тогда как у девочек того же возраста уровень гормона увеличивался, достигая максимальных значений между 11-м и 30-м днем после рождения, а затем снижался. Этот пик был более значительным и продолжительным у недоношенных детей, чем у детей, родившихся в срок [Shinkawa О. et al., 1983]. Уровень ЛГ в крови у детей независимо от пола быстро снижался к 2,5 мес. Низкий уровень гонадотропинов у мальчиков может быть следствием повышения активности семенников, повышения концентрации тестостерона, который по принципу отрицательной обратной связи ингибирует ЛГ-функцию гипофиза. В этом отношении особенно показательными являются данные по возрастной динамике уровня тестостерона в крови у мальчиков. В течение 1-й недели жизни уровень гормона в крови снижается. Но уже со 2-й недели наблюдается повышение концентра
ции тестостерона, которая достигает максимальных величин между 30-м и 60-м днем жизни, по данным одних ав- торов [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984], согласно другим от 60-го до 90-го дня [Amendt P. et al., 1979].При этом концентрация тестостерона становится весьма значительной (6,92—9,17 нмоль/л) [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984] и его секреция носит пульсирующий характер [Waldhapser F. et al., 1981]. Следует заметить, что как у доношенных, так и у недоношенных детей раннего возраста отмечается сходная динамика уровней тестостерона в крови. Это является дополнительным свидетельством гормональной активности семенников в раннем детском возрасте. Возможно, что сравнительно высокий уровень тестостерона в крови детей данного возраста необходим для развития семенных канальцев и придатков яичек, которые в этот период жизни могут иметь особое значение для опускания яичек.
Достоверное повышение концентрации ЛГ и ФСГ в крови начинается в конце 1-й недели жизни ребенка и сохраняется в течение 1-го года с максимумом на 4—6-м месяце. При этом отчетливо выявляется ритмический характер их секреции [Waldhauser F. et al., 1981]. Сравнительное изучение динамики уровней тестостерона и ЛГ в крови мальчиков раннего детского возраста показало, что сели в первые 2 мес жизни высокий уровень тестостерона коррелирует с уровнем Л Г, то начиная с 3—4-месячного возрас.- та концентрация тестостерона снижается, а ЛГ остается на высоком уровне [Bildingmaier F. et al., 1983]. Отсутствие тесной корреляции в функционировании гипофиза и гонад у детей старше 2 мес свидетельствует о том, что характер функциональных отношений в системе гипоталамус— гипофиз — семенники несовершенен и система не способна адекватно реагировать на изменение концентрации половых стероидов в крови. Наиболее вероятной причиной несовершенства функциональных взаимоотношений в данной системе является незрелость рецепторного аппарата семенников к гонадотропинам и гипоталамо-гипофи- зарного комплекса к андрогенам. ,
У девочек максимальная концентрация тестостерона в крови выявляется в первые 15 дней жизни. В последующие 2,5—3 мес уровень тестостерона в крови снижается почти вдвое. Между 3—5-м и 7—12-м месяцем концентрация гормона в крови практически не изменяется. В отличие от девочек у мальчиков в течение первых 3 мес жизни отмечается значительное увеличение концентрации тесто
56
стерона в крови. Затем наступает быстрый спад и к концу1-го года жизни половые различия в содержании тестостерона в крови нивелируются. У мальчиков до 6-месячного возраста выявляется высокая концентрация ЛГ в крови, тогда как у девочек этого возраста ЛГ в крови практически отсутствует. От 6 мес до 2 лет концентрация ЛГ в крови у девочек достоверно выше, чем у мальчиков. В возрасте 2 лет половые различия в содержании ЛГ в крови исчезают. Половые различия в секреции ФСГ отсутствуют в течение первых 6 мес после рождения. От 6 мес до 4 лет уровень ФСГ в крови девочек достоверно выше, чем у мальчиков. Однако возрастной динамики содержания ФСГ в течение этого периода у девочек нет. Концентрация ФСГ в крови мальчиков аналогичного возраста значительно ниже, чем у девочек, но у них есть положительная динамика содержания ФСГ в крови: уровень гормона у мальчиков в возрасте 2—4 лет выше, чем в возрасте 0,5—2 лет. В период с 4—5 до 9 лет достоверных половых различий в содержании ФСГ и ЛГ в крови детей нет.
П р е п у б е р т а т н ы й период у детей длится от 2 до 10 лет и характеризуется состоянием покоя во взаимоотношениях различных звеньев системы гипоталамус — гипофиз — гонады. Сохраняется низкая чувствительность последних к гонадотропным гормонам гипофиза и высокая чувствительность гипоталамуса к половым стероидам. Уровень гонадотропных гормонов и тестостерона резко снижается по сравнению с таковым на 1-м году жизни [Sizo- nenko P., 1978]. Инертность половой системы наблюдается в течение всего препубертатного периода. Вместе с тем следует заметить, что приблизительно с 6-летнего возраста в организме детей происходят заметные качественные и количественные изменения в спектре половых стероидов, которые обусловлены повышением функции коры надпочечников: увеличивается продукция андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА, ДГЭА-сульфат, андро- стендион). Существует определенная последовательность секреции различных стероидов надпочечниками. Так, уровень ДГЭА в крови начинает повышаться примерно с 6-летнего возраста, затем в период от 8 до 10 лет наблюдается подъем концентрации андростендиона, и к началу пубертатного возраста (пубертата) в крови прогрессивно нарастает концентрация тестостерона и эстрогенов [Sizo- nenko P., 1978]. Продукция эстрогенов начинает усиливаться приблизительно за год (в возрасте 9—10 лет) до повышения концентрации тестостерона. Поскольку в этом
57
возрасте гонадотропная функция гипофиза угнетена, то можно предположить, что увеличение концентрации этих стероидов вызвано активизацией функции коры надпочечников. У мальчиков 8—10-летнего возраста до наступления пубертата происходит повышение продукции тестостерона, которое тесно коррелирует с увеличением концентрации ЛГ в крови детей данного возраста [Савченко О. Н. и др., 1976]. В отличие от ЛГ концентрация ФСГ у мальчиков в возрасте 8—9 лет достоверно ниже, чем у девочек. Следовательно, в препубертатном периоде ЛГ-функция гипофиза у мальчиков играет более важную роль в развитии репродуктивной системы, чем у девочек.
Для характеристики зрелости половой системы особое значение имеет наличие циркадианных ритмов. Как известно, зрелая мужская половая система характеризуется ночным пиком секреции ЛГ и подъемом уровня тестостерона ранним утром. Достоверных данных о циркадианных ритмах половых гормонов у детей препубертатного возраста нет. Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) приводят собственные наблюдения ритмичности секреции половых гормонов у мальчиков в возрасте 8—9 лет, не имевших клинических признаков пубертата. У части обследованных детей авторы обнаружили отчетливую суточную ритмичность секреции ЛГ и тестостерона, напоминающую циркадианные ритмы у подростков пубертатного возраста, но отличающуюся меньшей величиной амплитуды. Эти данные указывают на то, что половая система у мальчиков препубертатного возраста лишена той инертности, на которую указывали многие авторы. Повышение продукции тестостерона, осуществляемое под контролем ЛГ, играет важную роль в подготовке вступления организма в завершающую фазу полового развития — пубертат.
В течение п у б е р т а т а происходит созревание полового аппарата и организм достигает репродуктивной зрелости. Особая роль в развитии полового аппарата и становлении репродуктивной функции организма принадлежит половым гормонам. Активизации гормональной функции семенников предшествует повышение продукции гонадотропинов гипофизом. Данные о сроках включения гонадотропинов в регуляцию гормональной функции гонад противоречивы. С развитием половой зрелости в крови начинает увеличиваться концентрация ЛГ и ФСГ. Средний возра,ст, при котором происходит их повышение, составляет соответственно 10,9 и 9,8 лет у девочек и 12 и 11,5 лет у мальчиков [Burr I. et al., 1970; August С. et al., 1972].
58
Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) достоверное увеличение концентрации ФСГ у мальчиков отметили в 11-лет - нем возрасте, тогда как повышение уровня ЛГ обнаружено только в возрасте 14 лет. Повышение концентрации ФСГ в крови мальчиков на более ранних стадиях пубертата имеет большое физиологическое значение. Воздействуя на эпителиальные и половые клетки гонад, ФСГ оказывает морфогенетический эффект на развитие извитых семенных канальцев и стромы яичек, что сопровождается достоверным увеличением размеров яичек до появления вторичных половых признаков.
У мальчиков в 14-летнем возрасте происходит существенный подъем уровня ЛГ и второе повышение концентрации ФСГ в крови. Возможно, с этого возраста наступает заключительная фаза развития — созревание репродуктивных органов и развитие вторичных половых признаков. Концентрация тестостерона в крови мальчиков после 14 лет прогрессивно увеличивается и в 17—18-летнем возрасте достигает уровня, характерного для взрослого организма. Таким образом, синхронно с увеличением продукции ЛГ происходит повышение концентрации тестостерона. Как было отмечено, повышение уровня ФСГ в крови детей происходит раньше, чем ЛГ. При этом следует отметить, что если уровень ЛГ, достигнув величин, свойственных взрослому организму, в 14-летнем возрасте, далее не меняется (продукция тестостерона даже в 17 лет остается ниже, чем у взрослых мужчин), то концентрация ФСГ продолжает постепенно увеличиваться до 13—16 лет. У мальчиков старше 14 лет изменяется спектр секреции андрогенов. В период полового созревания семенники сек- ретируют, помимо тестостерона, его 5а-редуцированные производные и главным образом 5а-дигидротестостерон, тогда как в допубертатном возрасте преобладает секреция андростендиона и его производных. Увеличение соотношения тестостерон/эпитестостерон в прльзу тестостерона также свидетельствует о созревании гормональной функции яичек. Секреция эпитестостерона с возрастом увеличивается и у детей препубертатного возраста преобладает над секрецией тестостерона. Однако при наступлении пубертата так же, как и у взрослых мужчин, доминирует секреция тестостерона. В частности, усиление экскреции с мочой тестостерона по сравнению с эпитестостероном отчетливо выражено у 14-летних мальчиков. Семенники мальчиков пубертатного возраста, а также взрослых мужчин, помимо андрогенов, секретируют эстрогены. Например, в возрасте
59
11 лет было выявлено увеличение концентрации эстрадио- ла в крови по сравнению с предыдущими возрастными группами [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984], причем концентрация эстрадиола была достоверно выше таковой у девочек того же возраста. Повышение уровня эстрадиола в крови мальчиков по времени совпадает с повышением уровня ФСГ в крови. Вероятно, одной из основных физиологических функций усиления секреции ФСГ у мальчиков в период раннего пубертата является стимуляция секреции эстрогенов. Высокая концентрация эстрогенов наряду с андрогенами в пубертате у мальчиков — одно из важных и необходимых условий для созревания гипоталамических структур и завершения полового развития.
Таким образом, начальная активность гонад относится к плодному периоду, в течение которого андрогены обеспечивают половую дифференцировку центральных нервных структур и половых органов. Во второй половине внутриутробного развития происходит некоторый спад активности системы гипофиз — гонады, и к рождению ребенка продукция андрогенов поддерживается в основном надпочечниками. Однако уже в первые месяцы постнатальной жизни происходит повышение гонадотропной функции гипофиза и гормональной активности семенников, которое продолжается в течение первого полугодия. Затем до6—7-летнего возраста функция данной системы вновь понижается, что связано с низкой чувствительностью семенников к действию гонадотропных гормонов и высокой восприимчивостью гипоталамуса к половым стероидам. Изменение этой чувствительности, вероятно, и является ведущим фактором «запуска» пубертата. Большая роль в этом процессе принадлежит андрогенам надпочечникового происхождения.
В период адренархе (6—7 лет) надпочечниковые андрогены обеспечивают стимуляцию половой системы, приводящей к созреванию половых центров ЦНС. Первые признаки активации функции семенников у мальчиков выявлены в возрасте 8—10 лет, что в дальнейшем оказывает влияние на развитие взаимоотношений гипофиза и гонад и на некоторые антропометрические показатели. Однако высокая чувствительность гипоталамуса к половым стероидам в этот период еще сдерживает наступление пубертата, и происходит очередной спад активности половой системы. Пик функциональной активности гипоталамо-ги- пофизарного комплекса наступает в период полового созревания. Снижается чувствительность гипоталамических
60
структур к ингибирующему влиянию половых стероидов, что приводит к активации гонадотропной функции гипофиза. Повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови сопровождается значительным увеличением количества рецепторов к гонадотропным гормонам в гонадах и как следствие активацией гормональной функции семенников. Начинается резкий пубертатный подъем секреции тестостерона. Последний наряду с СТГ способствует завершению физического и полового созревания мальчиков к концу пубертата.
Процесс пубертата у девочек сопровождается сложными перестройками не только в эндокринной системе, но и в физическом статусе, которые завершаются развитием вторичных половых признаков и становлением менструального цикла. С начала пубертатного возраста у здоровых девочек прогрессивно нарастает продукция гонадотропинов с преобладанием ФСГ. Это стимулирует образование фолликулов в яичниках и продукцию ими эстрогенов. С 11— 12 лет начинает формироваться циклический тип секреции гонадотропинов в кровь, что приводит к развитию первой менструации — менархе. Средний возраст наступления менархе варьирует в значительных пределах (10— 15 лет) и зависит от социальных и географических факторов, национальных особенностей. Однако наступление менархе не знаменует собой начало периодической (месячной) цикличности функционирования половой системы у девочек. Даже к концу пубертатного возраста, когда циклический характер деятельности половой системы в основном завершается и обеспечивается установлением двухфазного полового цикла, имеет место недостаточность функциональной активности желтого тела [Бодяжина В. И. и др., 1971; Кононенко Т. А. и др., 1981].
Таким образом, процесс полового созревания у девочек можно разделить на два этапа [Минкина А. И. и др.,1980]. Первый этап (ранний пубертат) характеризуется повышением в крови концентрации ФСГ и ЛГ и изменением чувствительности механизма отрицательной обратной связи взаимодействия гонадотропинов и половых стероидов. Со вторым этапом (от середины до конца пубертата) связано формирование положительной обратной связи, отражающей завершение половой дифференцировки гипоталамуса и становление центральных механизмов регуляции репродуктивной функции, окончательное закрепление полового цикла. Появление суточной ритмичности секреции гонадотропинов и половых гормонов служит одним из ран
61
них признаков наступления пубертата. Как мы отмечали, ритмическая секреция половых гормонов обнаружена у мальчиков до появления признаков полового созревания. Между тем во многих исследованиях не обнаружили циркадианных ритмов колебаний уровня ЛГ в крови у детей до 9-летнего возраста [Boyar R. et al., 1974; Johanson A., 1974; Chipman J. et al., 1982]. Появление циркадианного ритма ЛГ приходится на поздний препубертат [Penny R. et al., 1977; Jakacki R. et al., 1982] и, вероятно, знаменует собой начало полового созревания — пубертата. Устойчивость ритмов повышается с увеличением стадии полового развития. Вначале появляется ритмическая секреция ЛГ с пиком в ночное время. В период препубертата ночные подъемы уровня ЛГ становятся более выраженными. Вместе с тем ряд авторов отрицают зависимость формирования указанных ритмов секреции ЛГ от стадии полового развития, так как подъем уровня ЛГ был одинаково выражен как в препубертатном, так и в пубертатном возрасте [Малеева А. П., Миланов С. X., 1980; Aschoff J., 1978].
Периодичность секреции ФСГ в течение суток у мальчиков выявлена также в сравнительно раннем возрасте — 8—10 лет [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984]. Если ритмичность секреции ФСГ у мальчиков не вызывает сомнений, то сведения об акрофазе ритма противоречивы. J. Dunn (1974) определил максимальный уровень ФСГ в крови в 14.00, тогда как Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) отмечают ночной пик секреции гормона. Созревание половой системы характеризуется не только увеличением секреции половых стероидов, но и появлением - все более четких суточных колебаний гормональной активности гонад. Циркадианный ритм секреции половых стероидов имеет место у детей обоего пола уже на стадии позднего препубертата. Во всяком случае у детей в возрасте до 11 лет уровни тестостерона, эстрадиола, ДГЭА-сульфата в течение суток не изменялись [Jakacki R. et al., 1982]. Суточные-ритмы секреции тестостерона и эстрадиола близки и имеют максимум подъема в 06.00—08.00 [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984; Faiman С., Winter J., 1971]. Характерно, что у девочек амплитуда секреции эстрадиола становится максимальной на поздних стадиях полового развития, а у мальчиков — в 10—13 лет. Однако па последующих стадиях пубертата циркадианный ритм колебаний уровня эстрадиола в крови нивелируется, а тестостерона стабилизируется. Очевидно, у девочек роль эстрогенов увеличивается по мере полового развития, тог
62
да как у мальчиков эстрогены играют существенную роль именно в раннем пубертате, включаясь в общий механизм «запуска» полового созревания, в котором определяющим моментом является их воздействие на гипоталамус. Найдены убедительные доказательства ведущей роли эстрогенов в формировании нейронных систем гипоталамуса, ответственных за регуляцию гонадотропной функции гипофиза. Этот процесс начинается в период половой дифференцировки мозга и завершается в пубертатном возрасте. При этом эстрогены являются эффективными стимуляторами секреции гонадолиберинов как у девочек, так и у мальчиков. Широко обсуждается роль андрогенов в созревании гонадостата. В этом плане особое значение придается стадии адренархе (возраст 6—7 лет), во время которой надпочечники активно продуцируют гормоны со слабым андрогенным эффектом. Вместе с тем известны случаи преждевременного полового созревания детей (до 6 лет) без предшествующего подъема уровня андрогенов надпочечникового происхождения. Наиболее вероятной причиной, обусловливающей начало полового развития, является изменение чувствительности различных звеньев системы гипоталамус— гипофиз — гонады на стимулирующее или угнетающее действие гонадолиберинов, гонадотропинов и половых стероидов. Появление циркадианных ритмов секреции половых стероидов в позднем препубертате может быть, с одной стороны, внешним проявлением начала полового созревания, с другой — «пусковым» механизмом, вероятной причиной изменения тканевой чувствительности звеньев половой системы на действие половых гормонов.
В. Saxena и соавт. (1968), определяя уровень ЛГ в крови у 3 здоровых мужчин с интервалом в 4 ч в течение суток, выявили, что утром концентрация гормона выше, чем вечером. Через год эти же авторы подтвердили свои наблюдения (максимальная концентрация в 08.00, а минимальная в 16.00), но уже на 13 здоровых добровольцах [Saxena В. et al., 1969]. Однако это исследование, как и более раннее, они провели с таким же 4-часовым интервалом. Между тем в последующих исследованиях аналогичного плана при использовании более частых взятий крови (от 30 мин до 2 ч) это заключение не было подтверждено [Fainman С., Winter J., 1971; Bodenheimer В. et al., 1972]. В этих и других работах было показано, что амплитуда и частота пиков концентрации ЛГ в крови не отличаются в течение суток [Krieger D. et al., 1972; Yen S. et al., 1974; Miyatake A. et al., 1980]. Кроме того, среднесуточный уро
63
вень гормона (мезор) существенно не изменялся. Аналогичные изменения были отмечены и при изучении суточной динамики концентрации ФСГ: при редких пробах — очевидный циркадианный ритм (максимум в 05.00—08.00 и минимум в промежутке между 16.00 и 24.00), учащение взятия проб крови для анализа сопровождалось утратой циркадианного ритма уровня ФСГ в крови.
В отношении суточной периодичности концентрации те-_ стостерона в крови в большинстве случаев получены данные, свидетельствующие о четком циркадианном ритме секреции этого гормона с максимумом ранним утром и минимальной концентрацией вечером. Эти данные были получены как при дробном заборе крови (с различной частотой), так и при постоянном. Среднесуточная концентрация тестостерона в крови в ночное время значительно выше, чем в период бодрствования. R. Rubin и соавт. (1975), анализируя временные взаимоотношения Л Г и тестостерона, обнаружили, что между пиками концентрации этих гормонов в течение ночи существует тесная связь: повышение концентрации тестостерона следует за подъемом уровня ЛГ с временным интервалом ~ 60 мин. Ночное повышение концентрации тестостерона связывают с активизацией гормональной функции семенников, которое, как полагают, является следствием увеличения чувствительности клеток Лейдига к ЛГ [Judd Н. et al., 1974].
Проведенное нами определение суточных ритмов ФСГ и ЛГ у двух групп здоровых мужчин — в условиях стацио-
Рис. 10. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мк/МЕ/мл) (1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у здоровых мужчин в условиях стацио
нара,
64
Рис. 11. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мкМЕ/мл) (1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у студентов.
Рис. 12. Суточная динамика концентрации в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) у 15-летнего мальчика [Weitzman Е., Heilman L., 1983].
нара (рис. 10) и у студентов (рис. 11) — еще раз убедило нас, что клинические условия с четким режимом сна и бодрствования являются наиболее оптимальными для получения достоверной информации. У мужчин-добровольцев отмечен ночной подъем концентрации гонадотропинов, у студентов же содержание гормонов в крови остается стабильным в течение суток. В ряде лабораторий были проведены исследования циркадианного ритма ЛГ у лиц различных возрастных групп, в том числе у молодых здоровых мужчин, мальчиков и девочек пубертатного и препубертат- ного возраста, а также у здоровых молодых женщин в разные фазы менструального цикла. Аналогичные исследо-б Заказ № 1504 65
Рис. 13. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 10,5 лет. Зависимый от сна подъем уровня гормонов отсутствует. По оси ординат концентрация ЛГ (в мкМЕ/мл) и тестостерона (в нг/мл) [Judd Н. et al., 1977].
вания были предприняты и нами. Однако и мы не обнаружили существенных колебаний ЛГ в течение 24 ч, хотя в фазу сна уровень ЛГ был всегда несколько выше. Между тем у юношей 15-летнего возраста, равно как и у девочек пубертатного возраста отмечен явный подъем ЛГ во время сна (рис. 12). Показательно, что у мальчиков в препубер- татном возрасте (6—11 лет) не обнаружено увеличения
Рис. 14. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 13,7 лет. Показано за
висимое от сна увеличение концентрации гормонов в течение обеих ночей [Judd Н. et al., 1977].
66
концентрации ЛГ в фазу сна в отличие от половозрелых юношей (рис. 13, 14). Циркадианный ритм у них напоминает таковой у взрослых мужчин, только на более низком уровне, что, вероятно, связано с формированием центральных механизмов регуляции (моноамины, опиатные пептиды и др.), гонадотропин-рилизинг-гормонами, в том числе формированием функциональных отношений между различными структурами ЦНС, определяющими циркадианные ритмы организма, включая прежде всего кору большого мозга, ее функциональные связи с подкорковыми структурами, гипоталамусом, стриоамигдалярным комплексом, органами чувств и др.
Динамика секреции ЛГ в различные фазы менструального цикла хорошо изучена, и ниже подробнее рассматриваются эти. данные. Здесь же мы представим динамику суточного ритма концентрации ЛГ в крови в фолликулино- вую фазу менструального цикла. На рис. 15 показана динамика циркадианного ритма содержания ЛГ у молодой женщины в раннюю фолликулиновую фазу. Обнаружено 10—15 эпизодов подъема уровня гормона. Наиболее выраженные колебания содержания ЛГ в ночное время — период сна. Интервал между такими «всплесками» концентрации ЛГ составил около 120 мин, а также ритмичность секреции ЛГ сохранялась как днем (в период бодрствования), так и ночью (фаза сна). По сравнению с детьми пубертатного возраста секреция ЛГ у женщин в фолликулиновую фазу не имела выраженного увеличения в ночное
Рис. 15. Суточная динамика концентрации Л Г (в мкМЕ/мл) у здоровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструаль
ного цикла [Weitzman Е.. Heilman L., 1983].
5* 67
время, но вместе с тем у всех 5 женщин отмечено значительное снижение уровня ЛГ в первые 3 ч после сна. В позднюю фо'лликулиновую фазу цикла, накануне овуляции отмечен нарастающий подъем уровня Л Г в период между 05.00 и 08.00 утреннего сна, что отражает перестройку нейроэндокринной системы, прежде всего гипота- ламических центров, их подготовку к обеспечению сложного процесса овуляции. Частота и выраженность эпизодической секреции гонадотропинов в течение менструального цикла изменяются в зависимости от фазы цикла. И это особенно характерно для тех исследований, в которых частота забора крови составляла 10—15 мин. Показано, что такие изменения имеют характер пульсаций, т. е. резких подъемов и спадов уровней гормонов в крови. Периодичность пульсаций составляет около 90 мин в течение всех фаз цикла, за исключением середины и окончания лютеи- новой фазы, когда интервал увеличивается до 3—4 ч. Размах таких «импульсов» концентрации ЛГ в крови наиболее выражен в середине цикла и минимально — в конце фол- ликулиновой фазы. Возможно, что разница в амплитуде импульсов ЛГ в раннюю и позднюю стадии фолликулино- вой фазы объясняется прогрессивно повышающейся концентрацией эстрадиола, который по принципу обратной связи угнетает секрецию ЛГ. Вместе с тем нельзя исключить и ингибирующий эффект прогестерона на центральные механизмы, регулирующие продукцию ЛГ. Пульсации концентрации ФСГ менее выражены и не так часты, как содержание ЛГ.
Частота пульсаций гонадотропинов в течение ранней фолликулиновой фазы выше, чем в другие фазы цикла. У здоровых женщин значительное снижение концентрации ЛГ в крови в течение первых 3 ч сна было отмечено только в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла. При изучении характера секреции половых стероидов необходимо всегда учитывать фазу менструального цикла. Кроме того, не следует забывать, что половые стероиды образуются не только в яичниках, но и в надпочечниках. При этом вклад той или иной железы в продукцию всего пула половых гормонов также зависит от фазы менструального цикла. Следовательно, для более полного представления о характере циркадианного ритма половых стероидов яичникового происхождения следует забор крови производить из яичниковой вены. На рис. 16 представлены данные о циркадианных ритмах прогестинов, андрогенов, гонадотропинов и половых- стероидов в крови у здоровых
женщин в раннюю фолликулиновую фазу. Поскольку циркадианные ритмы всех представленных гормонов тесно коррелируют, можно предположить, что в их реализации участвует какой-то общий механизм. Это особенно показательно для циркадианных ритмов андростендиона и кортизола в течение фолликулиновой и лютеиновой фаз менструального цикла (см. рис. 16, II).
Циклические изменения деятельности гипоталамо-гипо- физарно-половой системы сопряжены с суточной ритмикой концентраций других гормонов. Повышение концентрации эстрадиола в крови в середине цикла синхронизируется с повышением уровня соматотропного гормона (СТГ), про- лактина, АКТГ, эстрогенчувствительного нейрофизина (рис. 17). Физиологическое значение этих изменений пока недостаточно ясно. Не исключено, что именно циклические изменения половых стероидов дают мощный толчок к генерализованной активации механизмов ЦНС, определяющих не только циклический характер изменений в деятельности других эндокринных желез, но и гомеостаза в целом.
Удобной моделью изучения гипоталамо-гипофизарно-по- ловой системы являются больные с дисгенезией гонад, поскольку развитие этой системы у них проходит независимо от половых стероидов. Примечательно, что у таких больных даже в ранние детские годы вырабатывается достаточно большое количество гонадотропинов и такой характер взаимоотношений яичников и гипоталамо-гипофизарно- го комплекса продолжается до пубертата. Отмечают фазный характер изменений секреции ФСГ и ЛГ в зависимости от возраста. Базальный уровень ФСГ и ЛГ в крови таких больных повышается до 4-летнего возраста, а затем (между 4-м и 10-м годом) наступает резкий спад, за которым вновь следует подъем. Аналогичный характер секреции ФСГ наблюдали у здоровых девочек от раннего детского до подросткового возраста. Кроме того, показано, что реакция гонадотропинов на введение экзогенного ЛГ-РГ у больных дисгенезией гонад имеет динамику в течение первого десятилетия жизни, качественно сходную с изменениями, наблюдаемыми у здоровых девочек пубертатного возраста. Об интактности гипоталамо-гипофизарной системы у больных дисгенезией гонад свидетельствует также существование как отрицательных, так и положительных обратных связей. Вероятно, что снижение концентрации ЛГ в крови, наблюдаемое в возрасте от 4 до 10 лет, является следствием функционирования механизма отрицатель-
69
Рис. 16. Биоритмы концентраций гормонов у 2 здоровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструального цикла [Re
bar R„ Yen S., 1979].
Рис. 16. Продолжение.I — циркадианный ритм концентраций в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), кортизола
(в нг/мл) (2), ДГЭА (в нг/мл) (3), андростендиона (в пг/мл) (4), тестостерона (в пг/мл) (5), эстрона (в пг/мл) (6), эстрадиола (в пг/мл) (7).
II — циркадианные ритмы концентраций в крови прогестинов (а) и андрогенов (б) в сравнении с кортизолом. По оси ординат — процентное отношение
к среднесуточной концентрации гормонов.1—кортизол; 2 — прегненолон; 3—17-ОН-прегненолон; 4—прогестерон; 5 — 17-ОН-прогестерон; б — ДГЭА; 7 — андростендиол; 8 — андростендион; 9 — те
стостерон.
ной обратной связи стероидов надпочечникового происхождения на гипоталамо-гипофизарном уровне. Уровень гонадотропинов как у здоровых детей, так и больных дисгенезией гонад препубертатного возраста заметно снижается при введении небольших (5 мг) количеств эстрогенов. Следовательно, развитие ЦНС является определяющим фактором в инициации половой зрелости, связанной с ритмической секрецией ЛГ.
Несколько слов о возрастных изменениях. Большин- ство данных литературы свидетельствует о том", что с возрастом функция гонад прогрессивно снижается. При этом уменьшение скорости продукции тестостерона и эстрогенов
71
Рис. 17. Динамика концентраций в крови гормонов гипофиза в течение менструального цикла:
1—‘ЛГ (в мкМЕ/мл); 2 — ФСГ (в мкМЕ/мл); 3 — ПРЛ (в нг/мл): 4 — ТТГ (в mkiME/мл); 5 — СТГ (в нг/мл); 6 —АКТГ (в пг/мл); 7 — эстрогенчувстви-
тельный нейрофизин (в нг/мл). По оси абсцисс —дни от пика подъема уровня ЛГ (0) [Rebar R., Yen S., 1979].
и снижение их концентрации в крови наиболее заметны у мужчин в возрасте 70 лет, а у женщин в постменопаузе [Zumoff В. et al., 1982; Bremner W. et al., 1983; Vermeu- len A., 1983],. К этому следует добавить зависимое от возраста увеличение активности тестостеронсвязывающего глобулина, сопровождающееся значительным уменьшением свободной фракции тестостерона в крови. Возрастное снижение функции гонад сопровождается увеличением сред-
72
Рис. 18. Суточный ритм концентрации тестостерона (в иг/мл) в сыворотке крови у здоровых молодых (1) и пожилых (2) мужчин
[Bremner W. et al., 1983].
несуточного уровня гонадотропинов в крови. Поскольку с возрастом чувствительность гонад к действию ХГ снижается [Nieschlag Е. et al., 1982], а реакция гонадотропинов на стимулирующее действие ЛГ-РГ существенно не меняется, то можно предположить, что значительное увеличение концентрации ФСГ и ЛГ в крови пожилых людей явля- ется адекватной реакцией гипоталамо-гипофизарного комп- лекса половой системы на снижение уровня половых стероидов в крови.
У женщин в постменопаузе яичник продолжает секрецию тестостерона со скоростью близкой к таковой у молодых женщин, за исключением андростендиона и других андрогенов. Снижение секреции надпочечниковых андрогенов, особенно ДГЭА и андростендиона, а также прогестерона у мужчин и женщин наблюдается после 40 лет [Murano Е. et al., 1982].
Как мы отмечали, половая зрелость характеризуется установлением устойчивых циркадианных ритмов колебаний уровней половых стероидов в крови. С возрастом снижается не только среднесуточная концентрация таких гормонов, как тестостерон, эстрон, эстрадиол, ДГЭА, анд- ростендион, прогестерон, но и уменьшается амплитуда суточных колебаний в крови вплоть до полного исчезновения [Bremner W., et al., 1983; Zumoff В. et al., 1982]. На рис. 18 изображена хронограмма концентрации тестостерона в крови молодых и пожилых мужчин в течение суток. Очевидна утрата ритмичности секреции гормона у
73
пожилых людей. Циркадианные ритмы ЛГ и ФСГ в крови пожилых мужчин не определяются, тогда как у пожилых женщин эпизодичность секреции ЛГ в течение суток не только не изменена, но и увеличена амплитуда этих колебаний [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианной ритмичности концентрации тестостерона в крови может быть обусловлена возрастными изменениями секреции гонадотропинов или снижением чувствительности семенников к действию гонадотропинов, что приводит к возрастному уменьшению функции семенников.
На примере тестостерона можно предложить несколько вариантов механизма исчезновения циркадианной ритмичности колебаний уровней половых стероидов в крови. Известно, что эпифиз играет важную роль в нейроэндокринном контроле секреции гонадотропных гормонов гипофизом как у животных, так и у человека. Возможно, что угнетение циркадианного ритма половых стероидов является результатом редукции суточного ритма мелатонина [Igu- chi Н. et al., 1982]. Однако данные о возрастных изменениях циркадианного ритма мелатонина неоднозначны. Например, Y, Touitou и соавт. (1981) не обнаружили изменений биоритма мелатонина у пожилых людей (акрофаза с 02.00 до 04.00), хотя среднесуточная концентрация мелатонина в плазме крови у них составляла около 50% от таковой у молодых людей. В этой связи важно указать на следующее обстоятельство. Если у молодых людей имеет место положительная корреляция между колебаниями содержания в крови мелатонина и ФСГ, а также мелатонина и пролактина, .то у пожилых людей такие корреляции отсутствуют [Touitou Y. et al., 1982].. Следовательно, есть основания говорить о нарушении временной организации, регулирующей функционирование центрального ги- поталамо-гипофизарного комплекса половой системы. Механизм утраты циркадианного ритма тестостерона может быть связан с возрастными изменениями синтеза и секреции гипоталамических нейротрансмиттеров, в частности катехоламинов, которые могут изменить циркадианный ритм секреции гонадотропинов и тем самым нарушить биоритм секреции тестостерона. Наиболее предпочтительным, на наш взгляд, механизмом угнетения циркадианного ритма тестостерона у пожилых людей является возрастное снижение чувствительности семенников к гонадотропинам. Это является причиной существенного повышения концентрации в крови ФСГ и ЛГ у пожилых мужчин. Семенники не способны адекватно реагировать на изменившийся уро
74
вень гонадотропинов в крови, и секреция тестостерона приобретает тонический характер.
Пролактин в гипофизе впервые обнаруживается между10-й и 14-й неделей внутриутробного развития. До середины беременности уровень гормона в гипофизе существенно не изменяется. Повышение концентрации ПРЛ в крови плода начинается во II триместре беременности, достигает максимальных величин к концу беременности. В течение первой половины беременности клетки эмбрионального гипофиза, продуцирующие ПРЛ, практически не чувствительны к действию экзогенного тиролиберина. И только во второй половине беременности (после 16 нед) экстракты гипоталамуса эмбриона оказывали выраженный ингибирующий эффект на секрецию ПРЛ гомологичным’ гипофизом in vitro [McNeilly A. et al., 1977].. M. Aubert и соавт. (1975) выявили, что у 5 анэнцефалов уровень ПРЛ в крови был сравним с таковым у нормальных детей, а 2 из них реагировали адекватно на введение тиролиберина. Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что пролактинсекретирующая функция (ПРЛ-функция) гипофиза у эм’бриона развивается автономно, независимо от гипоталамических влияний. Важно при этом отметить, что развитие реактивности ПРЛ-функции гипофиза на действие тиролиберина во второй половине беременности протекает параллельно с .увеличением концентрации эстрогенов в крови эмбрионов. Поскольку ПРЛ через плаценту практически не проникает, то можно предположить, что активизация ПРЛ-функции гипофиза во второй половине беременности может быть инициирована повышением уровня эстрогенов в крови.
Следовательно, есть все основания полагать, что этот период знаменует собой начало функционирования механизма обратной связи (положительной) во взаимоотношениях ПРЛ и эстрогенов.
Гипоталамический контроль (пролактинингибирующий фактор, дофамин) ПРЛ-функции гипофиза отсутствует вплоть до рождения, так как уровень ПРЛ в крови анэнцефалов аналогичен таковому у нормальных новорожденных. Но возможен и другой вариант объяснения; высокие концентрации эстрогенов в течение беременности стимулируют секрецию ПРЛ эмбриональным гипофизом и вместе с тем делают его рефрактерным к действию пролактинин- гибирующих факторов гипоталамуса или действие пролак- тинингибирующих факторов может маскироваться стимулирующим действием эстрогенов. И только после рожде-
75
имя, когда происходит резкое-снижение уровня эстрогенов в крови, наступает активация пролактинингибирующих механизмов гипоталамуса. Это приводит к быстрому снижению уровня пролактина в крови. Данное предположение позволяет объяснить то обстоятельство, что вторая половина беременности характеризуется высокими концентрациями дофамина и пролактинингибирующего фактора в гипоталамусе [McNeilly A. et al., 1977] и эмбриональный гипофиз in vitro реагирует на введение в среду дофамина и пролактинингибирующего фактора достоверным угнетением секреции ПРЛ. Следовательно, пролактинингибирую- щие механизмы гипоталамуса уже существуют, однако уровень ПРЛ в крови в течение второй половины беременности неуклонно нарастает, и это есть несомненное свидетельство незрелости гипоталамического контроля ПРЛ- функции гипофиза в этот период.
В течение первых 3 дней жизни концентрация ПРЛ в сыворотке крови детей составляет более 200—300 нг/мл. Затем она снижается до 100 нг/мл и на таком уровне поддерживается в течение первых 4 нед после рождения. В последующем уровень гормона в крови вновь снижается и с 3-го по 12-й месяц после рождения составляет около 10 нг/мл. В период с 2 до 12 лет концентрация "гормона в крови незначительно отличается от таковой в крови взрослых людей (до 10—15 нг/мл). Затем в позднем пубертате у девушек следует заметное повышение концентрации ПРЛ в крови, и этот период совпадает с увеличением продукции эстрогенов.
Динамика концентрации ПРЛ в крови мальчиков и девочек до начала полового созревания существенно не отличается. Во время пубертата уровень гормона в крови у девочек резко возрастает, тогда как у мальчиков не обнаружено выраженной динамики продукции ПРЛ в зависимости от стадий полового созревания [Скоро- док Л. М., Савченко О. Н., 1984; Lee P. et al., 1982]. С возрастом среднесуточная концентрация ПРЛ в крови у женщин снижается [Haus Е. et al., 1980], а у мужчин не изменяется.
Циркадианный ритм колебаний уровня ПРЛ в крови выявлен у детей препубергатного возраста с максимальной концентрацией гормона во время сна. При пробуждении уровень гормона в крови быстро снижается.
J. Sassin и соавт. (1972), исследуя в течение суток концентрацию ПРЛ в крови (интервалы забора крови составили 20 мин) у б здоровых молодых людей (3 женщи-76
Рис. 19. Суточный ритм концентрации в крови ПРЛ (1) и СТГ (2) у 5 здоровых обследуемых. По оси ординат — процентное отношение к средней суточной концентрации гормонов [Sassin J. et al., 1972].
ны и 3 мужчины), обнаружили пик секреции гормона в ночное время (рис. 19). Надо заметить, что этот ночной пик ПРЛ ни по времени, ни по продолжительности не соответствовал повышению концентрации СТГ. Между тем оставалось неясным, связан ли ночной пик ПРЛ со сном, подобно СТГ, или является свободнотекущим ритмом. В многочисленных последующих исследованиях эпизодическая природа секреции ПРЛ была подтверждена. Было установлено, что дневной сон также связан с отчетливым увеличением концентрации ПРЛ в крови. В условиях «перевернутых» соотношений сон — бодрствование (день — ночь) максимальная концентрация гормона появлялась через 10—68 мин после того, как испытуемые засыпали днем. Таким образом, сон (а не время суток) является основной детерминантой повышения концентрации ПРЛ и
77
крови в ночное время. При этом D. Parker н соавт. (1979) заметили, что низкий уровень ПРЛ в крови соответствовал фазе быстрого движения глаз, а конец этой фазы сопровождался подъемом уровня ПРЛ в крови. Помимо сонза- висимой секреции ПРЛ, в некоторых исследованиях было подчеркнуто постоянно встречающееся повышение уровня ПРЛ в крови сразу после приема пищи. У женщин концентрация ПРЛ в крови не намного, но достоверно выше, чем у мужчин. Кроме того, имеет место более выраженная реакция ПРЛ на действие факторов, стимулирующих его секрецию [Diaz S. et al., 1989]. Однако ни возрастных, ни половых различий в циркадианном ритме ПРЛ не обнаружено.
Нами проведено определение концентраций ПРЛ и СТГ в течение суток в крови у 3 мужчин в возрасте 20— 23 лет с 8-часовым сном. Если содержание СТГ достигает максимума в первые часы сна, то уровень ПРЛ с незначительными колебаниями удерживается на максимальных величинах в течение всего периода сна. В первый час бодрствования концентрация ПРЛ в крови быстро падает до базального уровня, который характерен для всего дневного периода. Сравнение динамики секреции СТГ и ПРЛ показывает, что акрофазы гормонов не совпадают; повышение концентрации ПРЛ начинается через ~40 мин после того, как содержание СТГ достигает пика (см. рис. 19).
С возрастом циркадианный ритм ПРЛ у мужчин исчезает, а у женщин не изменяется [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианного ритма концентрации ПРЛ в крови выявлена также и у детей с гипопитуитаризмом [Sagge- se G. et al., 1980].. О тоническом характере секреции ПРЛ свидетельствует и тот факт, что у этих детей средние концентрации гормона в крови в течение дня и ночи не отличаются. Показано, что у взрослых мужчин, больных гипогонадотропным гипогонадизмом, отсутствует ночной пик секреции ПРЛ [Esposito V. et al., 1982],. Нивелирование циркадианного ритма у этих больных может быть следствием снижения уровня гонадотропинов и половых стероидов в крови. Авторы считают, что утрата суточной ритмичности секреции ПРЛ у больных гипогонадотропным гипогонадизмом может служить достоверным диагностическим признаком.
Известно, насколько сложна регуляция секреции ПРЛ, в том числе ингибирующий гипоталамический контроль (вероятно, не только дофаминергический), влияние эстрогенов и прогестерона, опиатных пептидов и др. На цир
78
кадианный характер секреции ПРЛ сильное влияние ока зывают стрессорные факторы, у женщин, в частности, кормление ребенка, гипогликемия, колебания уровней гормонов периферических эндокринных желез, особенно при эндокринопатиях (гипотиреоз, диффузный токсический зоб, склерокистоз яичников, болезни надпочечников и др.), назначение психотропных препаратов. Нарушение циркадианного ритма концентрации ПРЛ при ряде болезней репродуктивной системы может играть существенную роль в" патогенезе таких распространенных заболеваний, как синдром гиперпролактинемического гипогонадизма (ГГ) и др.
Менструальный цикл — пример выраженного биоритма организма. Он отчетливо связан с лунйым ритмом и колеблется в пределах 21—30 дней. Детородный период женщины характеризуется циклическими изменениями в корковом веществе яичников: созреванием фолликулов, овуляцией, образованием желтого тела и его расцветом (в случае беременности) или редукцией (при отсутствии беременности). Развитие примордиального фолликула начинается с размножения клеток фолликулярного эпителия, который приобретает многослойное строение. Так формируется зернистая оболочка. Одновременно с развитием фолликулярного эпителия растет яйцеклетка, овогония превращается в яйцеклетку, вокруг которой образуется прозрачная оболочка. Автономный рост фолликулов ограничивается временем, в течение которого образуется четыре слоя гранулезной оболочки. С этого момента рост и развитие фолликула протекают под контролем гонадотропных гормонов гипофиза, прежде всего ФСГ. Эпителиальные клетки гранулезы1, дифференцируясь, начинают продуцировать жидкость, которая по мере накопления в фолликуле формирует полость. Яйцеклетка, окруженная одним слоем гранулезных клеток, оттесняется к полюсу фолликула, непосредственно контактирующего с поверхностью яичника. Закончившие свое развитие, фолликулы уже носят название «пузырчатый фолликул» или «граафовы пузырьки». Одновременно с формированием гранулезной оболочки снаружи вокруг фолликула образуется внутренняя и внешняя соединительнотканные оболочки, отделенные от гранулезных клеток базальной мембраной. При этом если
1 Гранулезу правильнее называть зернистым слоем, а гранулезные клетки—зернистыми клетками или зернистыми лютеоцитами. П р и м е ч . р е д .
7!)
наружная оболочка построена в основном из клеток фи- бробластического ряда, то во внутренней оболочке, особенно по ходу сосудов, имеет место пролиферация интерстициальных с жировыми включениями клеток, напоминающих клетки эпителия. С момента образования полости клетки фолликула начинают синтезировать половые гормоны, содержание которых достигает максимального уровня на стадии граафова пузырька. Из фолликулярной жидкости выделены все три классических овариальных эстрогена: эстрон, эстрадиол, эстриол.
Период развития и созревания фолликула в женском организме знаменует собой эстрогеновую фазу, характеризующуюся проявлением их специфического воздействия как на органы-мишени, так и на организм в целом. В середине полового цикла под влиянием гонадотропных гормонов гипофиза, особенно ЛГ и других факторов, происходит процесс овуляции — разрыв стенки граафова пузырька и выход яйцеклетки в брюшную полость. Стенки лопнувшего фолликула спадаются и на его месте образуется желтое тело, претерпевающее целый ряд последовательных изменений, в результате чего оно приобретает способность секретировать прогестины (в частности, прогестерон) с принципиально отличным от эстрогенов биологическим действием на органы-мишени. Так, в яичниках формируется желтое тело и в организме женщины наступает лютеиновая фаза полового цикла. Гормонопоэтическая функция желтого тела продолжается в течение7—12 дней. Если наступает беременность, то желтое тело (беременности) функционирует 4—5 мес и достигает максимального развития — «расцвета». Если же яйцеклетка' погибает, желтое тело подвергается дегенерации и на его месте образуется рубцовое «белое тело», которое может сохраняться в течение ряда лет.
Яичники продуцируют все три группы половых гормонов— эстрогены, гестагены и андрогены. Морфологическим источником биосинтеза половых стероидов являются: 1) гранулезные клетки фолликула; 2) гранулезо-лютеино- вые клетки желтого тела; 3) стромальная тека-ткань коркового вещества яичников и ее производные (тека-лютеи- новые клетки, интерстициальные); 4) гилюсные клетки. При этом инкреторная функция различных категорий железистых клеток яичников взаимосвязана. Только при сохранении морфофункциональных связей друг с другом они способны секретировать гормоны. Каждая популяция клеток не может изолированно друг от друга осуществлять
80
полный синтез гормонов. Так, для образования эстрогенов необходима кооперация клеток внутренней оболочки ин- терстиция с гранулезными и лютеиновыми клетками. Биосинтез прогестинов и андрогенов также осуществляется комплексом из нескольких типов клеток. Вероятно, одни из них выполняют преимущественно секреторную, гормонопоэтическую, функцию, а другие играют «сервисную» роль с функцией своеобразных сателлитов. Для завершения полного цикла в биосинтезе эстрогенов необходимо участие тека-клеток. Но в тека-клетках отсутствуют ферменты, катализирующие превращение андрогенов в эстрогены. Первый этап синтеза эстрогенов (образование андрогенов) осуществляется тека-клетками, а финальная часть процесса— ароматизация андрогенов, образование эстрогенов — протекает в гранулезных клетках.
Нормально функционирующие яичники выбрасывают в кровь незначительные порции андрогенов — андростендио- на и тестостерона. В табл. 3 и 4 показано содержание половых стероидов и их метаболитов в крови и моче женщин различных возрастных групп (в скобках — средние арифметические величины).
Т а б л и ц а 3. Содержание половых гормонов в сыворотке периферической крови у женщин различных возрастных групп
[Савченко О. Н., 19791
Эстрогены, нг/мл Андрогены, нг/мл
Группаэстрадиол эстрон тестосте
ронандро-
стендион
Прогестерон, нг/мл
Девочки 10 лет (до начала полового созревания) 22,5—62,4 0,1—2,2 0,1-0,4Женщины репродуктивного возраста:
начало фол- ликулиповой фазы 30—77 40-71 0,1—1,5 1,4—2,0 0,3—1,0предовуля- торный период 350—600 160—200 0,3—0,8 2,0—2,5 0,5—2,0лютеиноваяфаза 89-130 100—200 0,1—1,4 1,4—1,6 5,0—15,0
Женщины постменопаузального периода 4—24 22—68 — — 0,3-1,5
6 Заказ № 1504 81
Т а б л и ц а 4. Суточная концентрация половых гормонов и их метаболитов (в микрограммах) в моче женщин различных
возрастных групп [Савченко О. Н., 1979)
Специфическим стимулом для разрыва фолликула может быть предшествующее разрыву повышение давления внутри фолликула. Истончение граафова пузырька и раздражение нервных рецепторов индуцируют выброс из задней доли гипофиза окситоцина, который стимулирует сокращение стенок фолликула и облегчает его разрыв. Отмечено, что стенка граафова пузырька, выступающая над поверхностью яичника, перед овуляцией истончается под влиянием лизосомальных протеолитических ферментов и гиалуронидазы. Одним из источников протеолитических факторов является матка.
Регуляция половых желез осуществляется совместным действием ФСГ и ЛГ с известным «разделением» функций. Если ФСГ подготавливает морфологические структуры фолликула к синтезу половых гормонов, то ЛГ стимулирует образование из холестерина прегненолона — основного предшественника всех половых гормонов. Следовательно, каждый из гонадотропных гормонов несет ответственность за строго определенные функции в половых железах. В женском организме первая фаза менструального цикла, всецело связанная с развитием фолликула в яичниках, регулируется ФСГ. Он ответствен за формирование гранулезной оболочки фолликула, стимулирует гиперплазию
82
гранулезных клеток и биосинтез ими эстрогенов. В фолли- кулиновую или эстрогеновую фазу для оптимального эффекта ФСГ достаточно небольшой концентрации ЛГ. Нов сложном процессе разрыва созревшего фолликула доминирующую роль играет ЛГ. Однако, для того чтобы произошла овуляция, требуется целый комплекс факторов, в том числе и подъем уровня ФСГ, но ведущая роль в процессе разрыва граафова пузырька принадлежит все-таки ЛГ. В день овуляции происходит так называемый овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. После того как произошла овуляция, гранулезные клетки трансформируются в лютеиновые и начинают продуцировать прогестерон. Так формируется желтое тело. Гормональная активность его поддерживается ЛГ и пролактином гипофиза. Пролактин вместе с гормоном желтого тела прогестероном подавляют в яичниках развитие новых фолликулов. Если произошло оплодотворение, они обеспечивают имплантацию яйцеклетки и формирование плаценты. Эти гормоны ответственны за подготовку репродуктивных органов к родам, они способствуют развитию молочных желез, регулируют лактацию. Женские половые гормоны оказывают специфическое действие на органы-мишени, в частности на матку, влагалище, молочные железы. Взаимосвязанные механизмы, обеспечивающие различные фазы менструального цикла, составляют в женском организме внутреннее звено саморегуляции половой функциональной системы.
Андрогены в женском организме образуются яичниками и надпочечниками. Они поддерживают биосинтез белков, в том числе и в репродуктивной системе. Андрогены формируют и усиливают половое влечение женщин. Овариальный, или менструальный, цикл в женском организме характеризуется Закономерными изменениями содержания всех без исключения гормонов. Особый интерес представляет динамика гормонов, принимающих непосредственное участие в регуляции репродуктивной функции женщины. Наиболее характерная особенность кривой содержания ЛГ —это наличие крутого пика в середине цикла, когда в течение 24—48 ч концентрация гормона в крови повышается в 3—10 раз по сравнению с базальным уровнем. До и после подъема уровень ЛГ низкий, хотя и имеет место небольшое повышение в течение лютеиновой фазы. Этого небольшого количества достаточно для поддержания функции желтого тела. Для кривой концентрации ФСГ характерно начальное высокое содержание гормона (мер вые 5 дней менструального цикла), которое постепенно
снижается до минимальных цифр за 1—2 дня до пика уровня ЛГ. Затем наступает резкий подъем, который или солроцождает пик ЛГ, или следует за ним. В среднем содержание ФСГ в люгеиновую фазу заметно меньше, чем в фолликулиновую. Если интервалы между взятием крови делать чаще, чем раз в день, то кривая концентрации ЛГ изменится и будет состоять из серии быстрых осцилляций. Повышение уровня ЛГ в крови женщин всегда происходит за 24—40 ч до овуляции.
На ранней стадии развития фолликула, когда уровень ФСГ в крови достаточно высокий, концентрация эстрогенов остается низкой (рис. 20). Этот период может составить 7—10 дней от начала менструации. Затем происходит резкий подъем концентрации эстрадиола в крови с максимумом до или в течение пика ЛГ, после чего происходит его короткий и быстрый снад до разрыва фолликула. Форма кривых динамики гормонов в крови заметно изменится, если уменьшать интервалы между взятиями крови. На рис. 21 представлены хронограммы уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона, измеренных в течение 5 дней (до середины цикла) каждые 2 ч. Пики ЛГ и ФСГ начинаются быстро и круто, и по времени они связаны со снижением уровня эстрадиола и увеличением концентрации прогестерона. Начало быстрого снижения уровня ЛГ сопровождается резким понижением содержания эстрадиола в крови и дальнейшим быстрым увеличением концентрации прогестерона. Следующий период в динамике секреции эстрогенов — это постепенное повышение уровня до достаточно высоких значений в течение 5—10 дней после овуляции. Следует заметить, что хотя кривые концентрации эстрогенов и прогестерона отличаются друг от друга, но их динамика в лютеиновую фазу сходна, подъем и спад происходят приблизительно в одни и те же сроки (см. рис. 20). К началу менструации концентрация эстрадиола возвращается к базальному уровню.
Характерной особенностью динамики прогестерона является его низкий уровень в течение 2 нед развития фолликула с постепенным повышением и последующим снижением, связанным с ростом желтого тела и его регрессией (см. рис. 20, 21). При более частом взятии крови оказалось, что подъем уровня прогестерона происходит в течение первых 12 ч после начала пика ЛГ. Следовательно, увеличение концентрации прогестерона не может быть обусловлено повышением продукции ЛГ. Также очевидно, что прогестерон может секретироваться в течение несколь-
84
Рис. 20. Средние концентрации ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), ФСГ (в мкМЕ/мл) (2), прогестерона (в нг/мл) (3) и эстрадиола (в пг/мл) (4) в крови у 10 здоровых женщин в течение менструального цикла
[Mishell D. et al., 1971].
Рис. 21. Хронограмма изменений концентрации ЛГ (1), ФСГ (2), эстрадиола (3) и прогестерона (4) в течение 5 дней (от середины цикла). По оси абсцисс—время (часы) от начала (0) подъема ЛГ; по оси ординат—концентрация ЛГ и ФСГ (в мкМЕ/мл), эстрадиола (в мг/мл) и прогестерона (в пг/.мл) [Yen S.,
1986].
ких часов от начала повышения концентрации ДГ, но до овуляции, которая, как упоминалось выше, происходит в пределах 24—40 ч после начала пика ЛГ. Достоверного суточного ритма концентрации прогестерона в течение лютеиновой фазы не отмечено в сравнении с таковым, наблюдаемым у беременных женщин (максимум в 16.00, а минимум в 08.00). Из других прогестинов следует обратить внимание на динамику 17а-гидроксипро- гестерона, которая в лю- теиновую фазу идентична прогестерону, но в середине цикла происходит дополнительное повышение и пик. Именно этот пик по времени совпадает
с пиком ЛГ. Кроме того, имеет место параллелизм в динамике 17а-гидроксипрогестерона и эстрадиола. Содержание прогестинов в фолликулиновую фазу ниже, чем в лютеи- новую.
Содержание андрогенов мало изменяется в течение менструального цикла, хотя и имеется тенденция к повышению в лютеиновую фазу. Уровень тестостерона незначительно повышается в середине цикла и затем быстро снижается в лютеиновую фазу. На рис. 22 демонстриру-
Рис. 22. Циркадианный ритм концентраций в крови андрогенов в сравнении с кортизолом у женщин в раннюю фолликулиновую фазу
менструального цикла.
1—кортизол; 2 — ДГЭА; 3 — андростен- диол; 4 — андростендион; 5—тестостерон. По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации [Теи S.,
1986].
ются циркадианные ритмы андрогенов в крови у женщин в раннюю фолликулиновую фазу в отношении к кортизолу (интервал взятия крови составил 1 ч). Перераспределение продукции андростендиона между яичниками и надпочечниками зависит от времени дня и фазы овариального цикла. Поскольку андростендион надпочечникового происхождения контролируется АКТГ, его ритм сходен с таковым кортизола.Таким образом, в утренние часы около 80%. гормона продуцируется надпочечниками с существенным понижением вечером. У здоровых женщин около 25%, общего тестостерона образуется в яичниках, 25% — в надпочечниках, а остальныеприблиз. 50% образуются в результате метаболизма андростендиона в печени, жировой ткани, коже и возвращаются в кровь как тестостерон. Близкородственные отношения между андрогенами надпочечникового и яичникового происхождения отражаются и в тесной корреляции их циркадианных ритмов (см. рис. 22). Из других надпочечниковых стероидов следует обратить внимание на аль- достерон, поскольку он совместно с эстрогенами и прогестероном интимно связан с водно-солевым обменом. На рис. 23 показана динамика уровня альдостерона и рениновой активности плазмы у женщин в течение менструального цикла. Совершенно очевиден параллелизм
Н7
изменений концентраций этих гормонов в течение всего цикла с хорошо выраженным пиком в середине лютеиновой фазы. Вместе с тем кривая концентрации рениновой активности плазмы имеет дополнительный пик в середине цикла, характерный для эстрогенов. Интересно также отметить и то, что динамика этих гормонов очень сходна с динамикой уровня прогестерона.
Из других гормонов следует упомянуть о СТГ и ПРЛ. Связать динамику концентрации СТГ с менструальным циклом довольно сложно, поскольку на содержание этого гормона оказывает влияние очень много факто
ров. Кривая концентрации СТГ имеет заметный пик в середине цикла и несколько подъемов в течение лютеиновой фазы. Для динамики уровня ПРЛ характерно равномерное распределение в течение всего цикла. Суммируя изложенное выше, следует отметить следующие моменты. На ранней стадии фолликулиновой фазы (1-я неделя менструального цикла) происходит увеличение концентрации ФСГ, тогда как эстрогены находятся на базальном уровне. В течение следующей недели начинает повышаться уровень эстрогенов (вначале слабо, но затем следует резкий подъем). При этом уровень ФСГ снижается до минимальных цифр. Середина цикла характеризуется резким повышением концентрации ЛГ и ФСГ. Одновременно быстро начинает нарастать концентрация эстрогенов. Снижение концентрации гонадотропинов сопровождается падением уровня эстрогенов, которое всегда предшествует разрыву фолликула. Вторая половина менструального цикла проходит в условиях доминирующей функции желтого тела, его развития и инволюции. Продукция как прогестинов, так и эстрогенов в течение 1-й недели лютеиновой фазы на
Рис. 23. Динамика концентраций альдостерона (в пг/мл) (1) и рениновой активности плазмы (в нг/мл/ч) (2) в течение нормального менструального цикла. По оси абсцисс—дни цикла [Katz F., Rofh P.,
1972].
растает, а во 2-й следует угнетение их секреции и затем возврат к базальному уровню, характерному для начала менструации. К сожалению, мы не располагаем информацией о динамике содержания в крови гипоталамических гонадолиберинов, непосредственно контролирующих гонадотропную функцию гипофиза, а также других факторов той или иной природы, участвующих в центральной эндокринной регуляции менструального цикла (катехоламины, нейротрансмиттеры, мелатонин и др.). В последнее время внимание исследователей акцентируется на роли опиатных пептидов мозга в регуляции половой системы. Например, известно, что опиаты снижают секрецию Л Г за счет урежения частоты пульсаций гормона [Ferin М., Wiele R.,1984], а активность (в частности, р-эндорфина) резко возрастает в лютеиновую фазу. Вполне вероятно, что опиаты принимают участие в снижении уровня ЛГ в лютеиновую фазу наряду с другими факторами и их истинное место в системе эндокринных факторов, контролирующих фазы развития менструального цикла, предстоит выяснить.
Беременность у женщин сопровождается глубокими перестройками в деятельности всех звеньев нейроэндокринной функциональной системы. В течение беременности прогрессивно нарастает концентрация половых стероидов, прогестерона, ПРЛ в крови; активизируется функция надпочечников, в частности, значительно повышается уровень альдостерона, ДОКА, общего кортизола и его свободной фракции; заметно возрастает концентрация кортикосте- роидсвязывающего глобулина. Беременность у женщин сопряжена с многими ритмически протекающими процессами. Специфика уникальной функциональной системы мать — плод определяется сложным характером процессов взаимной адаптации матери и плода, постоянно изменяющихся в течение беременности. Результаты исследования циркадианных ритмов физиологических функций организма матери во время беременности позволяют судить не только о динамике беременности, но и понять процессы взаимной адаптации матери и плода; временной организации системы саморегуляции организма беременной, обеспечивающей оптимальные условия роста и развития плода. Устойчивость ритмической организации физиологических функций свидетельствует о состоянии адаптационных возможностей организма в целом. В первую очередь представляют интерес данные о суточной динамике содержания гормонов в организме беременных. В табл. 5 суммированы резуль-
89
Т а б л и ц а 5 . Циркадианные ритмы концентраций некоторых гормонов в крови беременных женщин в III триместре
Гормон§ X
ir о О
Интервалмежду
взятиямикрови
Циркадианный ритм, акрофаза Авторы
1 2 3 4 5
Эстриол (свободная фракция в- сыворотке)
9 30 мин в течение 9 ч
17.00—20.00 J. Beck и соавт. (1978)
Эстриол (свободная фракция в сыворотке)
8 2 ч 20.00 I. Goebel и Е. Kuss (1974)
Эстриол (свободная фракция в плазме)
10 0,5—2 ч 22.00—08.00 М. Hull и соавт. (1978)
Эстриол (общий в плазме)
12 3-6 ч 09.00 Н. Katagiri и соавт. (1976)
Эстриол (свободная фракция в плазме)
12 3—6 ч 06.00 Те же
Эстриол (иммунореактив- ный в плазме)
12 3—6 ч Нет Те же
Эстриол (в моче)
12 3—6 ч 06.00—09.00 » »
Эстриол (общий в плазме)
7 4,5—5 ч Нет М. Levila и соавт. (1974)
Эстриол (в плазме)
11 1 ч 22.30—00.30 J. Patrick и соавт. (1979)
Эстриол (в плазме)
30 1 ч 01.30—03.30 на 30—31-й неделе беременности;22.30—00.30 на 34-й неделе Нет на 38—39-й неделе
J. Patrick и соавт. (1979)
То же 2 20 мин Нет P. Meis и соавт. (1983)
Эстриол (общий в плазме)
8 2 ч 05.00 G. Zucconi и соавт. (1974)
90
П р о д о л ж е н и е
таты некоторых исследований циркадианного ритма концентраций половых стероидов, прогестерона, ПРЛ, кортизола, ДГЭА-сульфата в крови женщин в III триместре беременности.
Из представленных данных видно, что суточная ритмичность секреции половых стероидов при беременности сохраняется с одновременным значительным повышением среднесуточной концентрации этих гормонов в крови.
Известно, что повышение секреции ПРЛ у беременных женщин начинается вскоре после имплантации и остается на повышенном уровне в течение всей беременности, что, вероятно, обусловлено высоким уровнем циркулирующих эстрогенов в крови. Для ранних сроков беременности характерна циркадианная ритмичность секреции ПРЛ. Но уже в III триместре статистически значимого суточно-
91
Рис. 24. Циркадианный ритм концентрации кортизола (в мкг/мл) в плазме крови беременных (1) (III триместр) и небеременных (2)
женщин [Nolten W. et al., 1980].
го ритма концентрации ПРЛ, а также прогестерона в крови не обнаружено. Таким образом, амплитуда концентрации ПРЛ в крови в течение беременности прогрессивно снижается, несмотря на постепенное нарастание мезора. Мы считаем, что устойчивость и постоянство этого феномена у беременных женщин могут послужить хорошим прогностическим признаком нормального течения беременности. Суточная ритмичность секреции кортизола, несмотря на значительное повышение его среднесуточной концентрации, сохраняется в течение всей беременности (рис. 24). На устойчивость циркадианного ритма кортизола указывает и тот факт, что через 3 мес после родов, когда среднесуточная концентрация гормона нормализуется, кривые суточной периодичности тесно коррелировали (рис. 25). Незначительные, но статистически значимые суточные изменения содержания общего эстрадиола и его фракций наблюдали у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом и поздними токсикозами [Katagiri Н. et al., 1976].
Значение циркадианных ритмов гормонов у беременных женщин позволяет судить не только о количественной и качественной сторонах деятельности эндокринной системы у них, но и о временных характеристиках обмена веществ, что, несомненно, важно для клинической, особенно акушерской, практики, для успешного решения вопросов ранней
92
Рис. 25. Циркадианный ритм концентрации в крови кортизола (в мкг/мл) у молодой женщины в течение III триместра беременности
(1) и через 3 мес после родов (2) [Nolten W. et al., 1980].
диагностики возможных нарушений метаболизма у матери и плода, своевременной и эффективной хронотерапии и хронофармакологии.
3.4. Соматотропный гормон. Соматомедины
Рост организма есть результат комплексного воздействия питания, анаболических и катаболических факторов, а также реакций на них органов-мишеней. Среди анаболических факторов особая роль принадлежит половым гормонам, СТГ гипофиза, а также соматомединам, через которые опосредуется физиологическое действие СТГ.
Гипофиз трехмесячного эмбриона способен синтезировать и секретировать иммунореактивный СТГ, идентичный таковому у взрослого организма [Kaplan S. et al., 1976; Goodyer С. et al., 1977]. Концентрация СТГ в ткани гипофиза постепенно увеличивается от 1 мкг/гипофиз в 10 нед беременности до 600 мкг/гипофиз и более при рождении. В течение 1-го года жизни содержание гормона в гипофизе мало изменяется. И так продолжается вплоть до половозрелости, когда происходит 10-кратное и более увеличение его содержания [Kaplan S, et. al., 1976]. СТГ в крови эмбриона определяется не ранее 10-й недели беременности и к 20—24-й неделе достигает максимальных величин, но к концу беременности происходит быстрое его снижение. Уровень гормона в крови продолжает снижать
93
ся и после рождения, достигая базального уровня, характерного для детей раннего детского возраста (до 5—7лет), к 3-месячному возрасту. Содержание СТГ в крови, относительно невысокое в нрепубертагном возрасте (7—10лет), начинает быстро увеличиваться на первых этапах полового созревания (10—12 лет), оставаясь на высоком уровне до 15—16 лет. Затем происходит быстрое снижение концентрации гормона в крови, и у 17-летних юношей уровень СТГ сравним с таковым у взрослого человека. Значительный подъем концентрации гормона в крови целиком приходится на пубертатный период, и его снижение совпадает с заключительной фазой полового созревания. Половых различий в содержании СТГ в крови мальчиков и девочек в возрасте от 2 до 18 лет не обнаружено. Базальный уровень СТГ в крови и гипофизе человека с возрастом не изменяется [Shibasaki Т. et al., 1984]. Таким образом, в раннем эмбриональном периоде происходит одновременное увеличение концентрации СТГ в гипофизе и крови, но с середины беременности наступает преобладание синтеза гормона (или его накопление в гипофизе) над секрецией в крови. Быстрое снижение уровня гормона в крови плода во второй половине беременности объясняют тем, что в дифференцирующемся гипоталамусе по каким-то причинам снижается содержание соматолиберина или имеет место секреция гипоталамических ингибиторов синтеза СТГ. Например, иммунореактивный соматостатин в гипоталамиче- ской ткани обнаруживается на 10-й неделе беременности и к 22-й неделе происходит некоторое повышение его содержания в ткани [Aubert М. et al., 1977]. При этом гипофиз 10—22-недельных эмбрионов in vitro в ответ на введение в среду соматостатина реагирует заметным снижением секреции СТГ [Goodyer С. et al., 1979]. Степень ингибирующего эффекта была сравнима с таковой для гипофиза взрослого человека. И вместе с тем окончательное становление гипоталамических механизмов, регулирующих, секрецию СТГ, происходит в пост- натальном периоде. Об этом свидетельствуют следующие данные: 1) введение новорожденным глюкозы вызывает парадоксальный подъем уровня СТГ в крови; 2) значительно снижена реакция гормона на инсулининдуцирован- ную гипогликемию; 3) в течение первых 3 мес жизни происходит монотонная секреция СТГ в течение суток [Kaplan S. et al., 1976].
Ритм секреции СТГ теснейшим образом связан со сном, и, строго говоря, эта цикличность не носит циркадианного
94
Рис. 26. Хронограмма концентрации в крови вазопрессина (в мкМЕ/мл) (1), альдостерона (в пг/мл) (2), ПРЛ (в нг/мл) (3),тестостерона (в нг/мл) (4), ЛГ (в мкМЕ/мл) (5), ФСГ (мкМЕ/мл) (6), АКТГ (в пг/мл) (7) и СТГ (в нг/мл) (8) в течение 8-часового
сна у здоровых мужчин [Rubin R., Roland R., 1982].
характера. На рис. 26 представлена динамика уровня СТГ в сравнении с другими гормонами в течение 8-часового сна у здоровых молодых мужчин. Резкий подъем уровня гормона наступает практически в 1-й час сна. Повышение, например, концентрации АКТГ начинается во второй половине сна.. Весьма показательными в этом отношении оказались результаты, полученные D. Parker и соавт. (1979). Авторы провели обследование 21 здорового молодого человека в возрасте 19—30 лет после их адаптации к окружающим условиям. Прием пищи — 07.30, 13.30 и 17.30. Сон с 23.00 до 06.30. Взятие крови производили с интервалом 20 мин. На рис. 27 суммированы результаты
95
проведенного исследования. Увеличение концентрации гормона четко связано со сном. Особенно резкий подъем в период засыпания (дремы). Следовательно, сон в данном случае выступает в качестве осциллятора. Характерно, если человек в течение суток засыпает несколько раз, то подъем уровня СТГ синхронизирован с началом очередного засыпания. Ночной подъем уровня СТГ, выявляемый в первые 3—4 ч сна, не подавляется введением глюкозы. Если сутки условно разделить на ночной (с 21.00 до 08.00) и дневной (с 09.00 до 21.00) периоды, то оказывается, что более 90% значений концентраций СТГ выше 5 нг/мл приходится на ночной период, тогда как 60%, всех значений концентрации СТГ менее 2 нг/мл приходится на дневной период [Drobny Е. et al., 1983]. У женщин секреция СТГ более лабильна, чем у мужчин (рис. 28).
По данным Е. Weitzman и L. Heilman (1983), у слепых максимальная секреция СТГ совпадает с первыми часами сна, хотя ранее D. Krieger и соавт. (1971) не обнаружили у слепых четкой зависимости секреции СТГ от сна. На секрецию этого гормона оказывает сильное влияние множество факторов, в том числе действие стрессор- ных факторов, нагрузка глюкозой, гипогликемия [Nathan С. et al., 1980]. P.,Garry и соавт. (1985), изучая ночную секрецию СТГ у 6 здоровых мужчин после инъекции 50 мкг соматолиберина в 09.00 или 20.00, обнаружили, что стимуляция как утренней, так и вечерней секреции СТГ не влияет на ночной ритм секреции СТГ. Вместе с тем непрерывное внутривенное введение соматолиберина обследуемым в течение ночи во время сна вызывало дозозави-
Рис. 27. Динамика концентрации в крови СТГ (в нг/мл) в течение 1,5 сут. Заштрихованные столбики — время сна [Parker D. et al.,
1979].
a
б
Рис. 28. Суточная динамика концентраций в плазме крови АКТГ (в пг/мл) (1) и СТГ (в нг/мл) (2) в норме у женщин (а) и муж
чин (б). Стрелки — прием пищи [Krieger D. et al., 1979].
7 Заказ № 1504
симое увеличение ночной секреции СТГ [Sassolas С. et al., 1986]. Однако роль соматолиберина в поддержании суточного ритма СТГ пока недостаточно выяснена, а о динамике секреции соматолиберина мы можем судить только по результатам одной работы L. Castango и соавт. (1987), которые обнаружили значительно более высокий уровень соматолиберина в 14.00, чем в 07.00 и 21.00. К сожалению, секреция соматолиберина во время сна не изучалась.
Нерегулярные повышения уровня СТГ в крови в течение сна обнаружены у новорожденных детей. Однако организация типичной зависимости от сна секреции СТГ происходит в возрасте 4 мес, что совпадает с установлением четкого ритма сон—бодрствование. У детей в препубер- татном и пубертатном возрасте увеличивается не только среднесуточная концентрация гормона, но и повышается амплитуда колебаний. Мезор в пубертатном возрасте в 71/2 раз выше, чем в препубертатном. На рис. 29 представлена динамика соотношений содержания СТГ и периода сна у мальчиков разного возраста. Пик секреции СТГ в ранней стадии характерен для всех возрастных групп, но максимальным он был у детей пубертатного и постпубертатного возраста. У мальчиков препубертатного и раннего пубертатного возраста отмечено уплощение и снижение амплитуды. Примечательно, что у них в отличие от взрослых секреция СТГ была максимальной в последние 2/3 сна. У пожилых людей в возрасте 60 лет и старше среднесуточная концентрация СТГ, а также амплитуда колебаний во время сна резко снижаются по сравнению с молодыми людьми (25—30 лет), а затем пик СТГ исчезает совсем [Carlson Н. et al.1, 1972; Lakatua D. et al., 1984; Vermeulen A., 1987]. Одной из причин утраты зависимого от сна ритма колебаний уровня СТГ в крови у пожилых людей, вероятно, являются ночные пробуждения и длительные периоды бодрствования, и, следовательно, связанные с этим энцефалографические показатели фазы сна с медленными волнами снижаются. Не исключается возможность и того, что с возрастом может снижаться чувствительность гипофиза к соматолиберину. Так, введение соматолиберина людям в возрасте от 40 до 80 лет не вызывало, особенно у стариков, адекватного повышения концентрации СТГ в крови [Shibasaki et al., 1984]. К этому следует добавить, что у пожилых людей резко снижена реакция СТГ плазмы на инсулин- и аргинининдуцирован- ную гипогликемию. Утрата сонзависимого ритма концентрации СТГ в крови характерна и для некоторых заболева-
98
Рис. 29. Динамика уровня СТГ (в нг/мл) в крови здоровых мужчин разного возраста в течение сна.
а — 9—13 лет; 6 — 12—17 лет; в—19—23 года; г — 25—80 лет [Parker D et al.,1979].
ний, сопровождающихся нарушением роста, как у взрослых (акромегалия) [de Boer Н. et al., 1989], так и у детей (микрогенитализм, ложная адипозогенитальная дистрофия, конституционально-соматогенная задержка полового развития) [Скородок JI. М., Савченко О. Н., 1984], хотя в норме имеет место тесная корреляция между ритмом секреции СТГ и скоростью роста детей [Rochiacioli P. et al., 1989]. У детей с гипопитуитаризмом ночной пик секреции СТГ
7* 99
отсутствует и на протяжении суток достоверных колебаний концентрации гормона в крови не обнаружено (тонический тип секреции) [Sagges G. et al., 1980]. При синдроме неправильного пубертата появляются в отличие от нормы два выраженных подъема уровня СТГ в крови — в 08.00 и 20.00 [Скородок JI. М., Савченко О. Н., 1984]. У девочек при синдроме Тернера среднесуточная концентрация СТГ (мезор) значительно понижена в сравнении даже с низкорослыми девочками одного возраста [Villadolid М. et al., 1988], причем уровень гормона у них снижен как днем, так и ночью. Зависимое от сна повышение уровня гормона в крови отсутствует. Полагают, что у больных при синдроме Тернера имеет место недостаточность СТГ- функции гипофиза даже в тех случаях, когда отмечается адекватное повышение уровня гормона на провоцирующие факторы [Villadolid М. et al., 1988].
С о м а т о м е д и н ы . Ранняя острая реакция организма на введение СТГ характеризуется снижением содержания глюкозы в крови и другими инсулиноподобными эффектами, тогда как длительные или повторные введения гормона сопровождаются выраженным контринсулярным эффектом. Это действие СТГ связано с продукцией под его влиянием вторичных соединений, получивших название соматомедины, которые опосредуют стимулирующее действие СТГ на синтез белка и рост. В настоящее время получены убедительные данные о тесной связи или идентичности сомато- мединов компоненту плазмы, обладающему инсулиноподобной активностью, но не подавляемому антителами к инсулину и растворимому в кислом этаноле. При тщательной очистке оказалось, что это вещество плазмы состоит из двух полипептидов с инсулиноподобной активностью, стимулирующих in vitro размножение фибробласгов куриного эмбриона, и поэтому получили название «инсулиноподобные факторы» (ИПФ-1 и ИПФ-2). Соматомедины «А» и «С» оказались гомологичными ИПФ-1. Соматомедины, продуцируемые эмбриональными клетками и злокачественными опухолями, идентифицированы как ИПФ-2 [Marqu- ardt Н. et al., 1981]. В крови большинство соматомединов связано с белками-носителями, отличающимися длительным периодом полужизни. Уровень соматомединов в крови и механизмы их регуляции существенно изменяются с возрастом. Считается, что печень является одним из основных источников образования соматомединов.
ИПФ-1. Беременность у женщин сопровождается значительным повышением уровня ИПФ-1 в крови, тогда как
100
у плода их концентрация очень низка [Hall К., Sara V.,1983]. На основании этих данных авторы пришли к заключению, что соматомедины не проникают через плацентарный барьер. К концу беременности концентрация ИПФ-1 в крови плода начинает быстро повышаться, и при рождении уровень его составляет около половины такового у взрослого организма [Sara V. et al., 1981]. В течение раннего детского возраста концентрация ИПФ-1 постепенно повышается, достигая к 8—10 годам уровня взрослого человека [Hall К. et al., 1981],. В период полового созревания происходит троекратное и более повышение концентрации ИПФ-1 и уровень его становится таким же, как у взрослого человека [Luna A. et al., 1983]. Резкое повышение концентрации ИПФ-1 у мальчиков в период полового созревания наступает на 2 года позже, чем у девочек, и это по времени совпадает с началом быстрого пубертатного роста. Примечательно, что у мальчиков пубертатный подъем уровня ИПФ-1 начинается тогда, когда семенники достигают размеров 6—8 мл. При задержке полового созревания у мальчиков концентрация соматомединов остается на уровне препубертата и коррелирует со стадией полового созревания и костным возрастом. После 20-летнего возраста содержание ИПФ-1 в крови постепенно снижается и у пожилых мужчин соответствует уровню, характерному для новорожденных [Bala М. et al., 1981; Hall К. et al., 1981].
Соматомедины имеются во всех отделах нервной системы, где, вероятно, они образуются и оказывают паракрин- ное действие, стимулируя анаболические процессы [Sara V. et al., 1981]. В коре большого мозга широко распространены специфические рецепторы к соматомединам. Максимальная концентрация соматомединовых рецепторов отмечена в антенатальный период развития, что связано с активными пролиферативными процессами в ткани головного мозга [Sara V. et al., 1983]. Оказалось, что соматомедины, регулируя рост развивающейся нервной системы, оказывают прямое стимулирующее действие на синтез ДНК и клеточную пролиферацию в культуре клеток мозга эмбриона человека или крысы. При этом соматомедины действуют как гормоны, поддерживая анаболический эффект в клеточном метаболизме. Следовательно, нарушение продукции соматомединов может оказаться определяющим в изменении процессов развития мозга (болезнь Дауна) или проявлении таких заболеваний, как деменция [Hall К-, Sara V., 1984],
Причина значительного повышения уровня ИПФ-1 в
101
крови в середине полового созревания неясна. Поскольку СТГ является мощным модулятором содержания соматомединов в крови, то пубертатное увеличение продукции СТГ может быть индуцировано повышением секреции соматомединов. Но в этом процессе существенную роль могут играть и другие факторы (эстрогены, тестостерон), которые способны действовать самостоятельно или в сочетании с СТГ в его инициирующем влиянии на повышение продукции ИПФ-1 или ингибировании его выведения из крови, изменяя активность белков, связывающих соматомедины. Считают, что постепенный подъем уровня ИПФ-1 в течение раннего детского и пубертатного возраста может быть вторичным по отношению к изменению уровня СТГ или увеличению чувствительности к СТГ, так как известно, что у детей с дефицитом СТГ реакция соматомединов на СТГ увеличивается с возрастом. Однако данное предположение маловероятно в связи с тем, что только содержание соматомединов, а не уровень СТГ, достигает значений, характерных для больных акромегалией. Другие же гипофизарные гормоны не играют существенной роли в этот период. Гонадотропины не оказывают прямого действия-на эффект соматомединов, так же как и половые стероиды, высокие дозы которых ингибируют повышение иммунореактивного ИПФ-1 и угнетают рост. Отмеченная тесная корреляция между увеличением гонад и пубертатным повышением содержания соматомединов может свидетельствовать о том, что подъем уровня соматомединов в крови в этот период может быть обусловлен их дополнительной секрецией гонадами [Hall К. et al., 1981]. Снижение концентрации соматомединов в крови с возрастом может быть связано как с уменьшением продукции СТГ, так и угнетением чувствительности к действию СТГ. Так, введение СТГ в дозе 4 мг/день в течение 3 сут приводило к значительному увеличению уровня соматомединов у здоровых людей 25—50-летнего возраста, тогда как у здоровых пожилых людей в возрасте более 70 лет эффекта не было [Hall К.-, Sara V., 1984].
Сведения о динамике колебаний уровня ИПФ-1 в крови в течение суток практически отсутствуют. Существует мнение, что циркадианный ритм уровня ИПФ-1 аналогичен таковому для СТГ [Rudman D. et al., 1981]. Имеющиеся данные литературы не позволяют определенно указать на механизм или механизмы регуляции продукции НПФ-1. Можно сослаться только на некоторые факты. Повышение концентрации соматомединов в крови у беременных жен102
щин сопровождается увеличением концентрации хорионического соматомаммотропина (плацентарный лактоген). Обнаруженная тесная корреляция позволяет предположить, что СТГ не является регулятором продукции ИПФ-1 в период беременности. Это подтверждается также и тем, что у женщин с дефицитом гормона роста имеет место увеличение концентрации соматомединов в крови при беременности ( I I I триместр) [Merimee Т. et al., 1982]. Полагают, что про л актин может действовать на продукцию ИПФ-1 как стимулятор, так и как ингибитор [Hall К., Sara V., 1984], Инсулин у человека не влияет на продукцию ИПФ-1, хотя у крыс и собак стимулирует его секрецию. У детей с гипотиреозом задержка роста не связана со снижением уровня соматомединов. Нормальный уровень этих гормонов выявлен также и у больных с гиперпродукцией кортизола. Полагают, что задержка роста, наблюдаемая у детей с болезнью Иценко—Кушинга, является результатом непосредственного действия кортизола [Tho- ren М. et al., 1981]. Эстрогены и андрогены снижают повышенный уровень соматомединов в крови [Clemmons D. et al., 1980; Hall К. et al.., 1981].
ИПФ-2. Данные о возрастных изменениях ИПФ-2 и ИПФ-1 существенно отличаются. Уровень ИПФ-2 при рождении ниже, чем в последующие годы жизни. Содержание ИПФ-2 в отличие от ИПФ-1 уже к концу 1-го года жизни достигает уровня взрослого организма [Zapf J. et al.,1981]. На протяжении всей жизни концентрация ИПФ-2 в крови существенно не изменяется; отсутствует и пубертатный подъем уровня ИПФ-2 [Luna A. et al., 1983]. Считается, что ИПФ-2 не менее зависим от наличия СТГ, чем ИПФ-1. Так, низкий уровень ИПФ-2 обнаружен у больных с дефицитом СТГ, хотя не было выявлено увеличения концентрации ИПФ-2 у больных акромегалией. У беременных женщин в III триместре происходит небольшое увеличение концентрации ИПФ-2 в крови. Снижение уровня ИПФ-2 в крови, почти всегда обнаруживаемое у больных с дефицитом СТГ, обусловлено не только угнетением его продукции, но и синтеза белка-носителя, который контролируется СТГ. Кроме того, следует отметить, что задержка роста обнаружена у детей как с высоким уровнем СТГ, так и соматомединов [Lanes R., et al., 1980], что может быть связано с нарушением рецепторного аппарата. Для anorexia nervosa у детей также характерно снижение соматомединов в крови соответственно замедлению роста, а улучшение течения данного заболевания сопровождает -
103
ся повышением их концентрации в крови. Снижение уровня соматомединов почти всегда имеет место у больных с нарушением процессов всасывания в кишечнике. Заболевания печени, как правило, сопровождаются снижением концентрации соматомединов (ИПФ-1 и ИПФ-2) [Zapf J. et al., 1981], поскольку печень является одним из основных источников образования соматомединов.
3.5. Тиреотропный гормон — тиреоидные гормоны
Впервые иммунореактивный ТТГ в гипофизе эмбриона человека выявляется на 12—14-й неделе беременности [Fisher D. et al., 1977]. К 6 мес содержание гормона в гипофизе значительно возрастает и на высоком уровне поддерживается до рождения. Динамика уровня ТТГ в крови аналогична таковой в гипофизе до середины беременности (концентрация гормона очень низка); к 7-му месяцу происходит значительный подъем концентрации гормона, и до рождения имеет место постоянное повышение до уровня, сходного с материнским. При рождении наблюдается повторный подъем концентрации ТТГ в крови, который поддерживается в течение 2—3 сут после рождения, вероятно, как результат адаптации новорожденного к условиям внешней среды. К концу 1-го месяца жизни ребенка концентрация ТТГ в крови снижается, оставаясь на уровне цифр, близких для взрослого организма. С возрастом имеется тенденция к незначительному повышению уровня ТТГ в крови [Savin С. et al., 1983].
Зачаток щитовидной железы у плода образуется на 17-е сутки эмбрионального развития из эпителиального тяжа пищеварительной трубки в месте слепого отверстия и к концу.7-й недели развития железа занимает положение, свойственное взрослому организму. В дальнейшем развитии щитовидной железы плода выделяют три фазы: а) преколлоидную (от 47-го до 72-го дня), характеризующуюся тем, что в первичной щитовидной железе формируются экстрамедуллярные коллоидные пространства и впервые выявляется тиреоглобулин; б) раннюю коллоидную фазу (73—80-й день): в это время отмечается активное поглощение йода, образование тиреоидных гормонов и коллоида; в) фолликулярную фазу (от 80 дней и до рождения), в течение которой происходит развитие фолликулов, заполняющихся коллоидом. Таким образом, начиная с11—12-й недели беременности, щитовидная железа плода приобретает способность аккумулировать йод, синтезиро
104
вать и секретировать тиреоидные гормоны. В первые 3 мес внутриутробного развития обеспечение плода тиреоидными гормонами осуществляется главным образом организмом матери, так как в этот период щитовидная железа плода не синтезирует тиреоидных гормонов. Эти данные, в частности, объясняют клинические наблюдения, свидетельствующие об отсутствии повреждения щитовидной железы плода при приеме матерью радиоактивного йода в ранние сроки беременности (до 12 нед). Между 16-й и 22-й неделей внутриутробного развития концентрация тиреоидных гормонов значительно возрастает, что свидетельствует об активности щитовидной железы плода. При этом в крови постепенно повышается содержание свободной фракции тироксина и к 20-й неделе беременности достигает уровня, характерного для новорожденных. Следует отметить, что щитовидная железа плода синтезирует преимущественно тироксин ( Т 4) , в меньших количествах трийодтиронин (Т3) и обратный Т3. В III триместре и до конца беременности содержание общего и свободного Т3 прогрессивно увеличивается, но остается в пределах, характерных для гипотиреоидного состояния у взрослого человека. Между тем содержание обратного Т3, который, как и Т3, образуется в периферических тканях, в крови плода оказалось чрезвычайно высоким [Chopra I. et al., 1975]. Такая высокая концентрация обратного Т3 в крови плода объясняется тем, что у плода Т4 метаболизируется не в Т3, как у взрослого человека, а преимущественно в обратный Т3. Низкий уровень Т3, основного метаболита тироксина, связан, возможно, с пониженной скоростью превращения Т4 в Т3 периферическими тканями плода. Можно также предположить, что низкий уровень Т3 в крови плода является своеобразным защитным механизмом, направленным на предотвращение действия на плод Т3, биологически более активного гормона, чем тироксин и обратный Т3.
Уровень ТТГ в крови новорожденных стремительно увеличивается уже в первые 30 мин после рождения, содержание Т3 — через 2 ч, а пик Т4 наступает только спустя 24 ч после рождения. Следовательно, при рождении стимулируется не только подъем ТТГ; но и увеличивается скорость продукции Т3 через монойодирование Т4, т. е. механизм монойодирования развит уже у плодов и стимулируется при рождении в результате воздействия факторов внешней среды; к концу 1-го месяца жизни соотношение Т3/Т4 соответствует таковому у взрослого организма. Между 30-й неделей беременности и 1-м месяцем постна-
105
тальной жизни отмечено прогрессивное увеличение соотношений Т4/ТТГ и Тз/ТТГ.
На фоне относительно стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови отмечают два пика концентрации Т4 в возрасте, предшествующем половому созреванию (8— 10 лет), и в позднем пубертате (15—16 лег). Известно, что с возрастом снижается скорость секреции тиреоидных гормонов/хотя концентрация гормонов в крови существенно не меняется в течение всей жизни. Наличие стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови свидетельствует о том, что вероятно, параллельно снижению скорости секреции тиреоидных гормонов происходит ингибирование их метаболизма в периферических тканях. И тем не менее в старческом возрасте (у мужчин старше 60 лет, а у жен- щин после 80 лет) происходит снижение уровня тиреоид- ных гормонов в крови [Sawin С. et al., 1983]. О большей стабильности плтоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы
у женщин по сравнению с мужчинами свидетельствует и тот факт, что концентрация тиролиберина в гипоталамусе у женщин с возрастом не меняется [Parker С., Porter J.,1984]. Как мы уже отмечали, для второй половины беременности характерны повышение ТТГ-функции эмбрионального гипофиза и активизация функции щитовидной железы. Ряд клинических наблюдений также убедительно свидетельствуют о формировании и функционировании ги- пофизарно-тиреоидной системы у плода во второй половине беременности. Например, у матерей, принимавших ти- реостатические препараты (тиоурацил и др.) в период беременности, рождались дети с клиническими признаками развития зоба. Патогенез зоба очевиден. Гиреостатики, проникая через плаценту, угнетали функцию щитовидной железы плода. В ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов повышалась продукция ТТГ гипофизом плода и как следствие длительного стимулирования функции железы увеличивались ее размеры. И хотя тиролиберин в гипоталамусе определяется на 8—40-й неделе беременности, а гипофиз в культуре ткани способен отвечать на введение в среду тиролиберина 2—5-кратным повышением концентрации ТТГ [Goodyer С, et al., 1979], есть все основания считать, что становление функциональных взаимоотношений в системе тиролиберин — ТТГ всецело будет определяться анатомическим развитием капилляров первичного портального сплетения срединного возвышения. Если анатомическое развитие всех звеньев гипоталамо-ги- пофизарно-тиреоидной системы происходит автономно, не-
106
зависимо друг от друга, то становление функциональных отношений в этой системе будет проходить в тесной связи с развитием механизма обратной связи. Существует ряд косвенных доказательств того, что механизм обратной связи регуляции секреции ТТГ развит уже у эмбрионов. Например, у анэнцефалов уровень ТТГ в сыворотке крови очень низкий [Cavallo L. et al., 1980]. Кроме того, в отличие от нормальных новорожденных у анэнцефалов отсутствует быстрый подъем уровня ТТГ сразу же после рождения. Следовательно, гипоталамический тиролиберин необходим для нормальной секреции ТТГ эмбриональным гипофизом во второй половине беременности. Женщины, у которых беременность была осложнена эндемическим зобом, рождали детей с клиническими признаками развития зоба. Уровень ТТГ в крови эмбриона в последние 10 нед беременности снижается при существенном повышении концентрации Т3 и Т4 [Fisher D. et al., 1977]. Кроме того, in vitro было показано, что добавление в среду Т3 ингибирует стимулирующий эффект тиролиберина на секрецию ТТГ эмбриональным гипофизом. Эти факты свидетельствуют о том, что уже к концу беременности механизм обратной связи регуляции секреции ТТГ функционирует. И вместе с тем уровень ТТГ в гипофизе и в крови даже при рождении остается выше, чем у матерей. Этот факт говорит о том, что существует специфический постоянный стимулятор секреции ТТГ или, что более вероятно, гипоталамо-гипофизарные отношения еще несовершенны и не обеспечивают адекватной реакции на высокий уровень тиреоидных гормонов в крови эмбрионов.
Таким образом, развитие гипоталамо-гипофизарного контроля функции щитовидной железы у человека происходит в период между 20-й и 30-й неделей антенатального развития и 1-м месяцем постнатальной жизни. К 10—12-й неделе внутриутробного развития отдельные звенья гипо- таламо-гипофизарно-тиреоидной системы находятся в стадии формирования и постепенно переходят в фазу созревания, начало которой знаменует повышение уровня ТТГ (вторая половина беременности). В этот период щитовидная железа уже способна отвечать адекватным повышением уровня тиреоидных гормонов в крови на эфферентные импульсы гипоталамо-гипофизарного регуляторного комплекса. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о том, что уже у плода функционирует механизм отрицательной обратной связи.
Известно, что с возрастом секреторная функция щито107
видной железы у людей снижается. Возрастное уменьшение среднесуточной концентрации общего Т4 в крови и его свободной фракции у мужчин наступает раньше, чем у женщин. Вместе с тем на введение тиролиберина сохраняется адекватная реакция щитовидной железы, что свидетельствует о достаточности ее функциональных резервов.
Если циркадианные ритмы гормонов системы гипофиз — надпочечники были достаточно убедительно продемонстрированы во многих исследованиях, то в отношении гипота- ламо-гипофизарно-тиреоидной системы полученные результаты отличаются большой вариабельностью. В отношении суточных ритмов секреции ТТГ мнение большинства авторов однозначно: максимальная концентрация гормона выявляется в течение ночи (между 20.00 и 02.00 с акро- фазой перед засыпанием); минимальная — днем (рис. 30).
Рис. 30. Суточный ритм концентраций в крови ТТГ (1), Т4 (2) и Т3 (3). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной
концентрации гормонов [Chan М. et al., 1978].
108
Следует, однако, отметить широкие индивидуальные особенности проявления ритмов уровня ГТГ в крови, связанные с воздействием различных синхронизирующих факторов внешней среды. Наиболее значимыми с этой точки зрения являются прием пищи, режим сна и бодрствования, хотя и признается, что пик секреции ТТГ не связан со сном [Lucke С. et al., 1977; Rose S., Nisula В., 1989]. Например, кратковременное голодание вызывает сдвиг акрофазы [Hugus J. N. et al., 1983]. Половые и возрастные различия в циркадианной ритмичности секреции ТТГ отсутствуют [Nicolau G. et al., 1985; Del Ponte A. et al.,1985]. Если на среднесуточный уровень ТТГ в крови заметное влияние оказывают тиреоидине и половые гормоны, глюкокортикоиды, то колебания уровней этих гормонов не влияют на суточный ритм секреции ТТГ. Для Т4 также характерна суточная ритмичность секреции. Максималь- ный уровень гормона в крови выявляется утром, а минимальный — ночью (см. рис. 30). Динамика экскреции Т4 с мочой подтверждает отмеченную закономерность, наблюдается повышение ее утром и заметное снижение днем. Циркадианного ритма секреции Т3 не существует (см. рис. 30, хотя можно отметить незначительное повышение" уровня гормона в крови с 02.00 до 08.00. Экскреция Т3 с мочой в течение суток не меняется. Поскольку данные литературы о суточной ритмичности секреции тиреоидных гормонов чрезвычайно противоречивы, иногда и прямо противоположны, в некоторых исследованиях предложено изучать динамику суточных ритмов свободных Т3 и Т4 или их молярные отношения. Так, A. Nimalasuriya и соавт. (1986) для оценки циркадианного ритма функциональной активности щитовидной железы использовали такой показатель, как соотношение концентрации Т3 и Т4 в плазме (Т3/Т4). Обнаружен отчетливый циркадианный ритм соотношения Т3/Т4 с акрофазой в ночные часы, который поддерживался на фоне подавления секреции ТТГ введением Т4, но исчезал после 6-дневного голодания.
У пожилых людей выявлены значительные изменения суточных ритмов Т3 и Т4, которые выражались в уменьшении амплитуды колебаний и сдвиге акрофазы по времени. Наиболее глубокие изменения вплоть до полной инверсии ритма и снижение уровня тиреоидных гормонов до 60% по отношению к среднему значению, характерному для здоровых молодых людей, отмечены у пожилых людей в возрасте 90—100 лет [Милку Ш., Николаи Г., 1982]. Вместе с тем у пожилых людей (старше 65 лет) независи
109
мо от пола сохраняются циркадианные ритмы секреции ТТГ (максимальные в полночь, а минимальные в полдень) [Custro N., Seaglione R., 1980],. Следовательно, возрастное уменьшение функциональной активности гипофизтирео- идной системы при сохранении временной организации ее деятельности, вероятно, связано do снижением порога тканевой чувствительности различных звеньев гипогаламо-ги- пофизарно-тиреоидной системы.
3.6. Инсулин. Глюкоза. С-пептид
Клетки панкреатических островков, секретирующие инсулин, глюкагон, соматостатин, появляются у 12—13-не- дельных эмбрионов [Stefan Y., et al., 1983]. К этому периоду внутриутробного периода развития содержание инсулина в поджелудочной железе достигает 2 ед., а к 23—24-й неделе составляет уже около 6 ед. В сыворотке крови эмбриона иммунореактивный инсулин появляется на 11— 19-й неделе его развития. В 17 нед отмечена высокая концентрация фетального инсулина не только в крови, но и в околоплодных водах [Кобозева Н. В., Чуркин Ю. А., 1986]. Вторая половина беременности характеризуется бурным развитием островкового аппарата у плода, и секреция гормонов в течение короткого времени устанавливается на уровне, свойственном стадии полной дифференцировки. Чувствительность секреции инсулина к изменению уровня глюкозы отсутствует до 24 нед беременности, т. е. гормональная регуляция углеводного обмена у плода с участием инсулина формируется в период между 5-м и 6-м месяцем внутриутробного развития.
Циркадианный ритм колебаний уровня инсулина в крови наблюдается у детей препубертатного возраста [Laka- tua D. et al., 1974]. При этом максимальная концентрация гормона в крови отмечена днем, а минимальная — ночью (во время сна). С биоритмом колебаний инсулина в крови тесно коррелируют суточные ритмы глюкозы и С-пептида. При этом циркадианные ритмы инсулина, глюкозы и С-пептида являются устойчивыми и сохраняются в течение всей жизни человека. На рис. 31 представлены хронограммы концентраций инсулина, глюкозы и С-пептида в крови пожилых здоровых мужчин и женщин (средний возраст 77±8 лет), которые были адаптированы к госпитальным условиям с 3-разовым питанием (08.30, 13.00 и 18.00) [Nicolau.Y. et al.; 1983], Динамика уровней иммунореак- тивного инсулина, глюкозы и С-пептида в крови свиде-
1 1 0
Рис. 31. Циркадианный ритм концентраций в крови пожилых людей С-пептида (в нг/мл)'' (1), инсулина (мкМЕ/мл) (2) и глюкозы (в ммоль/л) (3). Заштрихованная часть — время сна [Nicolau Y. et al, 1983].
тельствует о четкой суточной периодичности. Следует обратить внимание на временное совпадение акрофаз циркадианного ритма инсулина и С-пептида, которые на несколько часов предшествуют акрофазе суточного ритма глюкозы. Несмотря на множество факторов, в той или иной степени влияющих на уровень инсулина и глюкозы в крови, наиболее выраженное воздействие они оказывают друг на друга. Характер временных взаимоотношений этих двух факторов также до конца не выяснен. Например, существующие циркадианные ритмы являются следствием присущего этой системе эндогенного ритма, или они вторичны по отношению к внешним синхронизирующим факторам, таким как питание, двигательная активность, эмоциональное и физическое состояние и др. В качестве модели, исключающей влияние фактора питания, его частоты и структуры, нередко используется голодание. В большинстве случаев исследователи не обнаружили ритмических колебаний концентрации глюкозы в крови у здоровых голодающих людей [Fainman С., Moorhoose J, 1967; Frein- kel N.. et al, 1968],. Вместе с тем у больных сахарным диабетом были отмечены достоверные суточные ритмы концентрации глюкозы в крови с максимальным содержанием утром и постепенным снижением в течение дня и повторным повышением в течение ночи. Следует подчеркнуть, что
111
этот ритм наблюдали как у леченых, так и нелеченых больных, а также голодавших или принимавших пищу. Полагают, что циркадианный ритм уровня глюкозы в крови у голодающих связан с уровнем толерантности к глюкозе или состоянием процессов всасывания и обмена глюкозы. Использование глюкозотолерантного теста при проведении биоритмологических исследований показало, что уровень глюкозы в крови по этому тесту был всегда выше при приеме сахара в полдень, чем утром. Аналогичный дневной ритм отмечен и при внутривенном введении глюкозы. Это значит, что у здорового человека функциональное состояние кишечника и уровень инсулина в крови в изменении реакции на прием глюкозы per os не играют существенной роли в генезе обнаруженных суточных биоритмов. Реакция инсулина на введение глюкозы (per os, внутривенно) была минимальной в полдень или вечером по сравнению с таковой утром. Аналогичная реакция инсулина отмечена и при введении аргинина и глюкагона. Вместе с тем именно в полдень имело место снижение гипогликемического эффекта инсулина, тогда как максимальный эффект приходился на период между 18.00 и 24.00 [Jarrett R., 1979]. Больные диабетом также по-разному реагируют на внутривенное введение инсулина в различное время суток.
Известно, что интегральный уровень глюкозы в крови определяется также концентрацией С'ГГ, глюкагона,. кортикостероидов, катехоламинов. Между тем зависимости между уровнем СТГ в крови и суточными колебаниями глюкозы или инсулина не найдено. Циркадианный биоритм кортизола находится в обратном соотношении с таковым для инсулина и глюкозы, хотя у больных сахарным диабетом (с дефицитом инсулина или без такового) циркадианный ритм кортизола в крови может влиять или даже определять наблюдаемые колебания уровня глюкозы в крови. Кроме того, считается, что уровень кортизола в крови может влиять на чувствительность тканей к инсулину как у больных сахарным диабетом, так и у здоровых людей. Следовательно, отдельные пики уровня глюкозы в крови, наблюдаемые в течение суток как у здоровых людей в условиях голодания, так и у больных сахарным диабетом, не имеют циркадианного характера. Они определяются процессами экзогенного и эндогенного поступления глюкозы в кровь и ее усвоения тканями (окисление, синтез гликогена, липогенез). Эти процессы находятся под постоянным контролем инсулярных и контринсулярных гор112
монов, среди которых наибольшую роль играют кортизол, катехоламины, глюкагон, СТГ и тиреоидные гормоны, большинство из которых имеют свои циркадианные ритмы [Gagliardino J. et al., 1984]. Динамика секреции инсулина как у здоровых лиц, так и у больных сахарным диабетом сопряжена с колебаниями уровня глюкозы в крови, связанными главным образом с приемом пищи. F. Goetz и соавт. (1976) обследовали здоровых людей, которые получали одноразовое питание в 2000 ккал. При этом в течение 7 дней прием пищи приходился на утро, а в течение последующей недели — на вторую половину дня. При утреннем приеме пищи (07.00—08.00) акрофаза секреции инсулина отмечалась в 10.24. При переходе на вечерний прием пищи (в 17.30—18.30) акрофаза сместилась на 19.56, т. ё. максимум секреции инсулина наступал через 2—2,5 ч после приема пищи. Авторы исследовали также суточную динамику содержания глюкагона в крови. Если после утреннего приема пищи максимум секреции глюкагона и инсулина по времени совпадал, то после вечернего приема секреция глюкагона запаздывала по отношению к уровню инсулина на 5 ч. Представленные данные свидетельствуюто том, что соотношение инсулярной и контринсулярной систем регуляции уровня глюкозы в крови является непостоянным и меняется в течение суток. R. Behrraan и соавт.(1978) обследовали 5 здоровых людей, а также 14 больных сахарным диабетом (из них у 6 был сахарный диабет1 типа и у 8 — II типа), в плазме крови которых изучали динамику содержания глюкозы, инсулина, глюкагона в течение суток. Было показано, что базальная концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона в течение суток не изменяется. Вместе с тем уровень гормонов в крови существенно возрастал после приема пищи. При этом максимальная концентрация инсулина и глюкагона была выявлена через 60—90 мин после еды. В течение суток как у взрослых лиц, так и у больных сахарным диабетом выявлена тесная корреляция между соотношением молярных концентраций инсулина и глюкагона и уровнем глюкозы в крови. Авторы считают, что прямая зависимость между такими показателями, как соотношение инсулин/глюкагон и уровень глюкозы в крови связана с быстрым усвоением глюкозы после приема пищи. Нарушение этого физиологического механизма регуляции углеводного обмена, по-видимому, играет определенную роль в патогенезе сахарного диабета.
У человека установлены циркадианная ритмичность то-8 Заказ № 1504 ИЗ
лерантности к глюкозе, а также чувствительность тканей к инсулину. Так, J. Gagliardino и соавт. (1984) отметили максимальную чувствительность тканей к инсулину с 18.00 до 24.00. Толерантность к глюкозе в утренние и вечерние часы была подробно изучена у практически здоровых пожилых женщин в возрасте от 67 до 77 лет с нормальной массой тела [Coscelli'C. et al, 1978]. Каждой обследуемой вводили внутривенно глюкозу из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела в 08.00, после чего в течение 85 мин проводили взятие крови для определения уровня глюкозы и инсулина. Через 3 дня такое же исследование проводили в 18.00. Все обследуемые до взятия крови голодали не менее 12 ч. Базальный и стимулированный уровни глюкозы в крови оказались выше в 18.00, а содержание инсулина до и после введения глюкозы существенно не отличалось от та- кового в 08.00. Соотношение глюкоза/инсулин было" выше в утренние часы как в исходном состоянии, так и после проведения теста. Полученные данные позволили авторам предположить, что утром чувствительность эндокринных клеток поджелудочной железы к стимулирующему влиянию глюкозы выше, чем вечером. Снижение толерантности к глюкозе у здоровых людей в вечернее время по сравнению с утренними показателями P. Burhol и соавт. (1984) объясняют тем, что введение углеводов в организм человека вечером вызывает более выраженное и длительное повышение уровня соматостатина в крови, чем утром и днем. С помощью аппарата искусственной поджелудочной железы изучали циркадианный ритм чувствительности к экзогенному инсулину у 5 здоровых добровольцев и 5 пациентов, имевших диабетический тип кривой толерантности к глюкозе [Schulz В. et al, 1983]. Оказалось, что в течение дня (с 12.00 до 18.00) потребность в инсулине на единицу вводимой глюкозы была минимальной. Среднесуточная величина соотношения инсулин/глюкоза у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе была в 2,6 раза выше, чем у здоровых людей. Снижение толерантности к глюкозе и ослабление реакции инсулинпродуцирующих клеток на эндогенные и экзогенные стимулы в вечерние часы характерны для здоровых людей, но у больных сахарным диабетом данная закономерность не отмечена [Capani F. et al, 1979; Gagliardino J. et al, 1984].
Несомненный интерес вызывают сведения о циркадианных ритмах концентраций в крови таких мощных контр- инсулярных агентов, какими являются катехоламины. В большинстве исследований был выявлен отчетливый цир114
кадианный ритм уровней норадреналина и адреналина в крови (максимум днем, а минимум в течение ночи) [Lin- sell С. et al., 1985],, который тесно коррелировал с таковым системы инсулин — глюкоза. Такие синхронизирующие факторы, как сон — бодрствование, прием пищи, не оказывали заметного влияния на суточную динамику секреции катехоламинов. Следует также отметить отчетливый циркадианный ритм экскреции катехоламинов с мочой, причем акрофаза концентрации катехоламинов в моче у здоровых людей наступает в полдень [Заславская Р. М. и др., 1983; Natali G. et al., 1982]. С возрастом циркадианный характер секреции катехоламинов не изменяется. Вместе с тем у пожилых людей (60 лет — 82 года) среднесуточная концентрация норадреналина в крови значительно выше, чем у молодых, тогда как мезор адреналина не изменяется [Printz P. et al., 1984],.
3.7. Рениновая активность плазмы. Альдостерон.Вазопрессин (антидиуретический гормон) — окситоцин
Термин «рениновая активность плазмы» (РАП) используется для обозначения скорости высвобождения ангиотензина I в реакции: ренин плазмы + ангиотензиноген = ангиотензин I + остаточный белок. У здоровых людей динамика концентрации РАП имеет отчетливый суточный ритм с акрофазой ранним утром и минимальным уровнем около 16.00. Поскольку концентрация ренина в плазме представляет собой в итоге разницу между скоростью его продукции и скоростью метаболического клиренса, то отмеченный циркадианный ритм: может быть результирующей изменений любого из них. Вероятно, повышение РАП и концентрации ренина в плазме в дневное время связано с ортостатическим положением тела, поскольку известно, что вставание с кровати обязательно сопровождается утренним повышением РАП, снижением кровотока в печени. Это приводит к снижению деградации ренина. Вполне реальное участие в реализации циркадианных колебаний концентрации ренина в крови могут принимать катехоламины (норадреналин и адреналин) в связи с тем, что они непосредственно участвуют в одних и тех же физиологических процессах, а их суточные ритмы тесно коррелируют. Концентрация ренина в крови изменяется при снижении уровня калия в плазме, которому присущи достоверные циркадианные ритмы колебаний с максимумом в полдень.В реализации суточного ритма РАП существенная роль,8* 115
вероятно, принадлежит просгагландинам, так как они непосредственно участвуют в процессе физиологической регуляции секреции ренина.
У крыс циркадианный биоритм РАП четко коррелирует с биоритмом альдостерона и кортизола. При этом реверсия в соотношении день/ночь также приводит к изменению динамики всех трех ритмов. Для динамики концентрации альдостерона в крови у человека также характерна суточная ритмичность с акрофазой в 06.00 [Bartler Д\ et al., 1979]. Полагают, что утренний подъем уровня альдостерона в крови связан с изменением положения тела и, следовательно, с изменением секреции ренина. По данным ряда авторов [Cugini P. et al., 1982, 1985; Pitzel L. et al., 1984], акрофаза РАП на 1—2 ч опережает акрофазу секреции альдостерона. В изменении секреции альдостерона существенную роль может играть изменение чувствительности клубочковой зоны коры надпочечников к воздействию центральных регулирующих стимулов, в частности АКТГ, адренергических стимулов, содержания натрия в пище, фазы сна, возраст. Так, P. Cugini и соавт. (1983) показали, что у пожилых людей мезор и амплитуда колебаний РАП снижаются, тогда как циркадианный ритм секреции альдостерона хорошо сохраняется с акрофазой в 06.40. R. Rubin и соавт. (1975), изучая динамику содержания вазопрессина в течение ночи у молодых мужчин и ее связь с уровнем натрия в плазме, стадиями сна, временем ночи, нашли несколько пиков повышения концентрации гормона (на 100—300%) в течение ночи. Однако эти подъемы были непродолжительными, что объясняется коротким периодом полужизни вазопрессина в крови, поскольку уровень натрия в течение ночи оставался постоянным.
Изменение температуры окружающей среды является одним из внешних синхронизирующих факторов, которые могут оказывать влияние на проявление суточных ритмических колебаний концентрации вазопрессина в крови. Характеристики циркадианного ритма вазопрессина в крови зависят также и от двигательной активности и положения тела. Интересные исследования были проведены W. Segar и W. Moore (1968). Обследуемые в течение 1 ч находились в положении лежа на спине, после чего сидели в течение 1 ч, а затем стояли 20 мин. Повышение уровня вазопрессина прогрессивно нарастало при переходе от положения сидя к положению стоя, хотя концентрация натрия и хлора не изменялась. Более высокий уровень116
вазопрессина был выявлен у больных, лежащих с приподнятой головой [Auger R. et al., 1970]. Таким образом, секреция вазопрессина быстро реагирует на внугрисосуди- стое перераспределение массы крови без видимых изменений осмолярности плазмы. Хотя секреция вазопрессина стимулируется изменением положения тела от горизонтального к вертикальному, из этого не следует, что уровень гормона в течение дня будет больше, чем в течение ночи. Напротив, С. George и соавт. (1975) показали, что средняя концентрация вазопрессина в крови днем составила 1,08±0,14 пг/мл, тогда как ночью возрастала до 2 пг/мл без изменения осмолярности плазмы или гематокритного числа. И это вполне объяснимо, поскольку в течение ночи резко возрастает реабсорбционная функция почек. Дневные флюктуации концентрации вазопрессина в крови можно объяснить изменениями гемодинамики. Возможно, именно циркадианный ритм изменений объема крови, а также снижение артериального давления ночью приводят к ночному подъему концентрации вазопрессина [Evans P. et al., 1986].
Суточный ритм секреции АДГ у 11 молодых людей, страдающих ночным энурезом, изучали J. Norgaard и соавт. (1985). У этих больных в отличие от здоровых людей не наблюдалось ночного подъема уровня^ антидиурети- ческого гормона (АДГ) в крови. Была отмечена лишь незначительная тенденция к снижению секреции гормона между 20.00 и 24.00 и к повышению его содержания в период с 04.00 до 07.00. Поскольку в основе ночного энуреза лежит несоответствие между продукцией мочи и емкостью мочевого пузыря, авторы считают, что нарушение ночной секреции АДГ у больных, страдающих ночным энурезом, может играть существенную роль в патогенезе данного заболевания. Нарушение суточного ритма секреции АДГ у обследованных больных обусловлено гиперактивностью у них волюморецепторов, что приводит к подавлению продукции вазопрессина при переходе в горизонтальное положение и к увеличению минутного объема крови.
Циклические изменения окситоцина прямо коррелируют с суточной периодичностью секреции половых стероидов, и такая связь двух сложных гормональных систем, контролирующих репродуктивную функцию, представляется вполне очевидной. Хорошо известны периодические пульсации секреции окситоцина в кровь в течение родов. У кормящих матерей сосание индуцирует активную секрецию окситоцина через 2—3 мин после начала сосания.
117
Мелатонин — гормон эпифиза, зачатки которого у эмбриона появляются на 6—7-й неделе беременности. Эпифиз представляет собой выпячивание крыши промежуточного мозга. Ко второй половине беременности он уже сформирован. Первые признаки функционирования эпифиза обнаружены на 3-м месяце беременности. В период новорожденное™ и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10—40 лет достигает максимального выражения, после чего наступает спад. Уровень мелатонина в крови человека подвержен значительным колебаниям, обусловленным действием таких факторов, как сон, свет, темнота, смена фаз менструального цикла у женщин,'время года и др. Для мелатонина характерен циркадианный ритм колебаний уровня в крови: максимальные значения в течение ночи, а минимальные — днем. При изучении динамики содержания в крови мелатонина и его основного метаболита 6-ОН-мелатонина у детей в возрасте от 3 до 16 лет обнаружена суточная ритмичность как секреции мелатонина, так и экскреции 6-ОН-ме- латонина, свойственная для взрослого организма [Tet- suo М. et al., 1982],. Значительное увеличение экскреции метаболита отмечено у девочек с началом роста молочных желез (II стадия по Тернеру), тогда как у мальчиков аналогичного возраста изменений не отмечено.
Для понимания циркадианного ритма секреции мелатонина эпифизом наибольший интерес представляет N-аце- тилтрансфераза — фермент, который превращает серотонин в N-ацетилсеротонин, а последний под влиянием гидрокси- индол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин. Низкая активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе в течение дня коррелирует с высоким уровнем серотонина. Повышение активности фермента ночью сопровождается увеличением продукции N-ацегилсеротонина и снижением содержания серотонина. Циркадианный ритм содержания мелатонина, серотонина и активности N-ацетилтрансферазы в эпифизе является истинным и сохраняется в условиях постоянной темноты или у ослепленных- животных. Полагают, что суточная периодичность активности N-ацетил- транеферазы контролируется гипоталамусом. Нейрональный осцияляторный механизм, по-видимому, расположен в СХЯ гипоталамуса, поскольку разрушение этого ядра блокирует активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе. Наиболее вероятным кандидатом на роль такого нейро-
3.8. Мелатонин
118
трансмиттера является норадреналин. Действие норадре- налина на метаболизм индолов опосредуется через β1-ре- цепторы. Блокада рецепторов в течение ночи приводит к реверсии метаболизма индола и характер изменения кривой уровня мелатонина в крови соответствует дневному профилю. Другие трансмиттеры, включая дофамин, гистамин, ГАМК, таурин не повторяют эффекта норадрена- лина или если и вызывают аналогичный эффект, то только в случае использования чрезвычайно высоких концентраций.
Мощным синхронизирующим фактором, который влияет на циркадианные ритмы индолов, является свет. Нервные импульсы, индуцированные светом в сетчатке глаза, через ретиногипоталамический тракт достигают СХЯ, где и оказывают ингибирующее влияние на деятельность «внутренних часов» циркадианного ритма мелатонина. Это приводит в итоге к снижению его уровня в крови. В темноте деятельность эпифиза резко активизируется. Ритм N-аце- тилтрансферазы, серотонина и мелатонина становится сво- боднотекущим.
Как мы уже отмечали, с возрастом происходит прогрессивное снижение концентрации мелатонина в крови. Однако характер суточной ритмичности колебаний концентрации мелатонина в крови не изменяется, хотя амплитуда колебаний у пожилых людей снижается по сравне- нению с молодыми [Iguchi Н. et al., 1982], И все-таки, несмотря на многие очевидные факты, функция циркадианного ритма мелатонина в крови у человека неясна. Данные некоторых клинических наблюдений позволяют предположить, что мелатонин может влиять на развитие полового созревания. Например, у детей, имеющих опухоли эпифиза или вблизи его, развивалось преждевременное половое созревание [Reichlin S., 1981]. Ночное увеличение концентрации мелатонина совпадает с зависимым от сна увеличением содержания ЛГ после наступления половой зрелости [Sklar С. et al., 1978]. Между тем ряд других клинических наблюдений не подтвердили данного предположения. В частности, J. Ehrenkranz и соавт. (1982) показали, что динамика суточной экскреции мелатонина у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста, взрослых здоровых мужчин и у мужчин с преждевременным половым созреванием (идиопатическим и семейным) достоверно не отличалась. Есть все основания полагать, что в «запуске» полового созревания мелатонин не играет существенной роли, поскольку колебания уровня мелато
119
нина в крови у детей с экзогенным ожирением и у детей с синдромом Прадера — Билли не отличались от нормы [Tamarkin L. et al., 1982].
3.9. Паратгормон. Кальцитонин
Паратгормон (ПТГ) — пептид, повышающий уровень кальция в крови,— обнаруживается в пуповинной крови плодов второй половины беременности. К концу ее концентрация ионов кальция в кровн плода регулируется паращитовидной' железой по принципу отрицательной обратной связи. Установлено, что фосфорно-кальциевый обмен в организме человека имеет отчетливый циркадианный ритм [Halberg F., 1981]. Одновременно с акрофазой содержания фосфора в крови обнаруживается ночной подъем уровня ПТГ. Т. Shina и соавт. (1975) изучали суточную динамику секреции ПТГ у здоровых людей, а также у больных с первичным гиперпаратиреозом и псевдо- гиперпаратиреозом. Циркадианный ритм секреции ПТГ был выявлен у больных всех обследованных групп. Концентрация гормона в крови возрастала после 20.00, оставаясь высокой в течение ночи, а в 08.00 заметно снижалась. Минимальное содержание ПТГ в крови было в период с 08.00 до 12.00. Интересно отметить, что динамика секреции ПТГ в течение суток была одинаковой у всех обследованных, но при этом у больных с гиперпаратиреозом были повышены мезор и амплитуда колебаний уровня ПТГ. Внутривенное капельное введение ионизированного кальция из расчета 4 мг на 1 кг массы тела в час в течение 4 ч (с 20.00 до 24.00) угнетало секрецию ПТГ и предотвращало повышение концентрации гормона в ночные часы как у здоровых людей, так и у больных с гиперпаратиреозом и псевдогиперпаратиреозом. Е. Haus и соавт. (1982) также обнаружили отчетливый циркадианный ритм ПТГ, хотя его акрофаза была отмечена в 14.00. Данные о возрастной динамике содержания ПТГ в крови немного- числены и противоречивы. Например, P. Wiske и соавт.(1979) показали, что с возрастом продукция иммунореак- тивного гормона нарастает, тогда как G. Klein и соавт. (1984) не нашли возрастной динамики концентрации ПТГ в крови. Для суточной динамики концентрации гормона в крови характерным является значительное повышение его содержания в течение ночи с пиком около 20.00. Это время хорошо согласуется с хронограммой колебаний уровней фосфатов в крови и моче в течение суток. Циркадиан1 2 0
ный ритм кальция отличается большой вариабельностью, так как его содержание завибит от многих факторов.
Кальцитонин (КТ)—белковый гормон С-клеток щитовидной железы — снижает уровень кальция в крови. Считается, что этот полипептид синтезируется зачатком щитовидной железы в ранний эмбриональный период развития и уровень гормона в крови плода прогрессивно нарастает к концу беременности. У новорожденных детей концентрация КТ приближается к цифрам, характерным для взрослого организма, а к 7-м суткам даже превосходит их [Hillman L., et al, 1977], Причина такого значительного повышения концентрации К.Т в таком раннем возрасте неизвестна. Поскольку КТ играет заметную роль в постна- тальной минерализации скелета, можно предположить, что повышение уровня гормона в течение 1-й недели после рождения является ответной реакцией на раннюю неонатальную гипокальцемию. Сравнительно высокий уровень гормона в крови, достигнутый в течение 1-й недели, длительное время поддерживается на стабильном уровне [Klein G. et al, 1984]. В пожилом возрасте базальный уровень КТ и его реакция на введение кальция снижается независимо от пола, что свидетельствует о возрастном снижении секреторных потенций С-клеток щитовидной железы. Необходимо отметить также, что возрастное снижение уровня гормона в крови проходит одновременно с уменьшением концентрации фосфора и кальция в крови. В отношении циркадианного ритма уровня КТ в крови, к сожалению, нет единого мнения. С. Hillyard и соавт. (1977) показали, что у здоровых мужчин молодого возраста наиболее высокая концентрация гормона в крови приходится на полдень. Вместе с тем К. Emmertsen и соавт. (1983) ни у здоровых, ни у больных инсулинзависимым сахарным диабетом достоверных ритмов колебаний концентрации иммунореактивного КТ в крови не обнаружили.
Резюмируя представленные данные, следует обратить внимание на следующие моменты. Развитие человека в онтогенезе как биосистемы характеризуется определенной стадийностью. При этом каждый период отличается спецификой, особенно возрастной, являющейся- следствием длительного существования организма в адекватных или неадекватных условиях внешней среды. Во взаимодействии постоянно развивающегося организма с внешней средой происходит реализация известных механизмов онтогенеза. Объем реализации генетической информации, или «программы», онтогенеза зависит от многих факторов, глав
121
ными из которых следует признать силу и продолжительность воздействия неадекватных условий внешней среды. О-ни могут сыграть решающую роль в развитии цепи адаптивных реакций, способствующих не только выживанию организма, но и сохранению его жизнедеятельности в полном объеме. Между тем в реализации указанных «программ» могут произойти определенные изменения, и не только в период формирования жизненно важных функциональных систем, в том числе в нейроэндокринной, но и у взрослого организма в нарушении сбалансированных механизмов организации и интеграции его многочисленных функций на различных структурных уровнях с учетом их иерархической соподчиненности. При этом развиваются явления дезадаптации, которые характеризуются пространственно-временной спецификой их динамики и прогноза в зависимости от возрастных периодов. Если бы удалось найти наиболее лимитирующие звенья и средства реализации новых длительных адаптационных процессов, обеспечивающих адекватное сосуществование организма с внешней средой, то появилась бы возможность более эффективной их коррекции и прогнозирования исходов встречи организма с неадекватными условиями внешней среды.
Анализ представленных данных свидетельствует о том, что в качестве такого лимитирующего звена и одновременно средством реализации адаптивных процессов у человека и животных могут быть механизмы становления циркадианных ритмов секреции гормонов в онтогенезе. Для нарушений развития нейроэндокринной системы характерно, как правило, отсутствие суточной ритмичности секреции соответствующих гормонов. Старение организма также часто сопровождается угасанием циркадианных ритмов секреции гормонов. Все это является дополнительным свидетельством того, что циркадианный ритм секреции гормонов есть в сущности отражение адекватности реакций организма на его взаимодействие с внешней средой. Циркадианные ритмы деятельности нейроэндокринной системы, несомненно, изменяются с возрастом. Чаще всего это проявляется в изменении амплитуды ритмов. По мере старения амплитуда снижается, и ритм может даже исчезнуть. Помимо таких изменений отдельных ритмов, еще больший интерес представляет повышение с возрастом вероятности спонтанной внутренней десинхронизации (вплоть до полной инверсии ритма). Возрастное распределение случаев такой внутренней десинхронизации асимметрично и отклоняется в пожилом возрасте. Видимо, способность цирка-
122
диашюй системы поддерживать согласованность в деятельности нейроэндокринной системы может изменяться с возрастом, что ведет к изменению фазовых отношений между ритмами и снижению способности приспосабливаться к новым режимам. Внутренняя десинхронизация циркадианной деятельности нейроэндокринной функциональной системы, возможно, частично обусловлена отсутствием в старости социальных контактов и жесткого режима, которые обычно выступают в роли принудителей. Наличие
фактов возрастного изменения временной организации деятельности нейроэндокринной функциональной системы означает, что изменяется и оптимальное время суток для лечебных воздействий. Кроме того, вредные последствия нарушения временной организации системы зависят от воздействия и в глубокой старости, возможно, становятся критическими. В связи с этим изучение интимных механизмов становления циркадианных ритмов секреции гормонов открывает новые перспективы в познании патогенеза дез- адаптационных состояний, развивающихся в организме при длительном воздействии на него неадекватных условий внешней среды.
Становление функциональных систем, поддерживающих циркадианные ритмы гормонов в онтогенезе человека, информация о циркадианных ритмах гормонов в различные возрастные периоды, безусловно, являются важнейшими критериями в диагностике и дифференциальной диагностике не только различных эндокринопатий, но соматических заболеваний, а также важнейшим критерием для выбора метода и средств лечения, по которым можно и должно корректировать тактику лечения, объективно прогнозировать исход заболевания. В следующем разделе работы на примере ряда эндокринных заболеваний, как нам кажется, достаточно убедительно показана исключительная роль биоритмов гормонов в патогенезе, диагностике и лечении эндокринопатий.
ГЛАВА 4БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ
Биоритмы гормонов являются тем фундаментом, на котором базируется гомеостазис. Они лежат в основе защитно-адаптационных реакций организма, причем идет ли речь о сиеминутных ситуациях или о длительных мощных по отрицательному воздействию на организм факторов. Обеспечение биоритмов секреции гормонов, в том числе, казалось бы, самых лабильных, прежде всего циркадианных, поддерживается исключительно сложными функциональными системами. Эти системы, как правило, очень надежны, поскольку они «отшлифованы» в течение многих миллионов лет и последовательно закреплены в филогенезе у различных классов позвоночных, включая человека. Однако если происходит серьезный сбой в системе, поддерживающей секрецию гормонов гой или иной эндокринной железы, то наступает катастрофа, развивается болезнь, И уже нарушенный ритм гормона и/или гормонов становится начальным звеном в патогенезе болезни. Нарушенный ритм гормона влечет за собой шлейф гормональнометаболических изменений, который и приводит к поражению практически всех функциональных систем. В этой связи определение ритма, точнее, характера нарушения ритма секреции гормонов в комплексе с клинической картиной и другими лабораторными маркерами является важным критерием в диагностике, дифференциальной диагностике, выборе методов и средств лечения и прогнозировании течения болезни.
На примере ряда эндокринопатий рассмотрим хроно- биологические аспекты болезней.
4.1. Синдром тотального гиперкортицизма
Данный симптомокомплекс характерен для ряда нозологий: болезни Иценко—Кушинга (БИК), синдрома Ицен- ко—Кушинга (СИК), вызванного опухолью коры надпочечника (кортикостеромой или кортикобластомой), и СИК,124
Рис. 32. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые взаимоотношения в норме, при БИК и СИК: I — норма; II—БИК; III — СИК (кортико- стерома); IV — ятрогенный СИК; V — эктопический АКТГ-сиидром.
вызванного апудомой— опухолью АПУД-системы, продуцирующей АКТГ-подобные вещества. При очень сходной клинической картине этиология их различна. На рис. 32 схематично представлена организация системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников при БИК и обоих СИК, характерных для тотального гиперкортицизма. В норме у здорового человека гипоталамо-гипофизарно-кортико- адреналовая система функционирует на принципах обратной связи. При избыточном уровне глюкокортикоидов срабатывает длинная обратная отрицательная связь. Через этот «канал» ингибируются биосинтез и секреция кор- тиколиберина, АКТГ и в итоге снижается выработка кортикостероидов до уровня, оптимального для конкретной ситуации, в которой оказался организм. При дефиците гормонов по принципу положительной обратной связи стимулируется выброс дополнительного количества кортико- либерина, АКТГ, и в результате в кровь и ткани поступает строго лимитированное количество гормонов коры надпочечников. Разумеется, механизм реализации обратных связей очень сложен, в него включены структуры стриопал- лидарного комплекса, серотонин-, норадреналин-, дофамин-, опиатергические системы гипоталамуса. Следует обратить особое внимание на то обстоятельство, что функ-
125
ция указанной сложной системы направлена на поддержание оптимального уровня гормонов в тканях. Это и есть полезный результат действия любой системы. Физиологически оптимальный эффект гормонов в тканях — «визитная карточка» нейроэндокринной функциональной суперсистемы.
Так функционирует гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовая система у здоровых лиц. А что же происходит при БИК и СИК?
В основе начального звена патогенеза БИК лежит нарушение механизма обратной отрицательной связи, при котором «центр» не реагирует на информацию с периферии. В результате длительно повышенной секреции корти- колиберина, характерной для классического варианта БИК, развивается гиперплазия кортикотропоцитов аденогипофиза. При этом возможно образование кортикотропи- ном. Под влиянием длительной гиперсекреции АКТГ в надпочечниках развиваются двусторонняя диффузная, иногда узелковая гиперплазия и аденоматоз коры надпочечников. В качестве причин, которые приводят к нарушению механизма обратной связи на уровне ЦНС, чаще всего называют сильные стрессовые воздействия, травмы черепа, нейроинфекции, а также эндогенные факторы, например, изменение функциональной активности гипоталамиче- ских центров во время беременности и родов или в климактерическом периоде.
При СИК избыточная секреция глюкокортикоидов не зависит от гипогаламо-гипофизарной системы. Более того, гиперкортицизм подавляет секрецию кортиколиберина и АКТГ. При СИК повышенная секреция кортикостероидов обусловлена следующими причинами: 1) избыточной продукцией гормонов опухолями коры надпочечников (кор- тикостерома, кортикобластома), 2) эктопированными в гонады опухолями из надпочечниковой ткани, 3) автономной продукцией АКТГ-подобных гормонов апудомами — опухолями разной локализации (тимус, щитовидная и поджелудочная железы, легкие, желчный пузырь, кишечник и др.). Чаще всего причиной АКТГ-экгопированного синдрома является мелкоклеточный рак бронхов. В кратком резюме приведем дефиниции болезней, протекающих с гиперкорги- цизмом, данные об их этиологии и патогенезе.
Болезнь Иценко—Кушинга — заболевание гипоталамо- гипофиз-адреналовой системы, характеризующееся нарушением функционирования механизма обратной связи вследствие снижения чувствительности гипоталамуса к ин-
126
гибирующсму влиянию кортизола с периферии. Это приводит к нарушению циркадианного ритма секреции АКТГ и вторичной гиперплазии коры надпочечников, клинически проявляющейся синдромом тотального гиперкортицизма.
Синдром Ицевко—Кушинга — тотальный гиперкорти- цизм, индуцированный: 1) опухолями надпочечников (кор- тикостерома, кортикобластома, глюкостерома), АПУД-си- стемы, гонад (липидно-клеточные опухоли); 2) приемом -с лечебной целью глкжокортикоидов или (реже) препаратов АКТГ (ятрогенный СИК).
В этиологии БИК выделяют экзогенные (черепно-мозговые травмы, стрессовые воздействия, нейроинфекции, интоксикации) и эндогенные факторы (беременность, роды, климакс). В этиологии СИК существенное значение имеют общие причины развития опухолей любой локализации, высокие дозы и длительный прием стероидов или АКТГ, индивидуальная повышенная чувствительность тканевых рецепторов.
В патогенезе БИК основная роль принадлежит нарушению регуляторного механизма обратных связей в нейроэндокринной системе на уровне центральных структур, сопровождающемуся повышенной секрецией кортиколибери- на, гиперплазией кортикотропов гипофиза до развития кортикотропином, повышенной секрецией АКТГ, гиперплазией коры надпочечников: клубочковой зоны — гиперпродукция минералкортикоидов (артериальная гипертензия, гипокалиемия); пучковой зоны — избыток глюкокортикои- дов (артериальная гипертония, генерализованный остеопог роз, стрии, ожирение, понижение резистентности к инфекции, нарушение углеводного обмена (стероидный сахарный диабет); сетчатой зоны — гиперпродукция надпочечниковых половых стероидов (гипертрихоз).
Патогенез СИК обусловлен избыточной продукцией гормонов опухолями коры надпочечников, а также эктопированными в гонады опухолями из надпочечника. Кортикостероиды подавляют секрецию АКТГ и кортиколиберина, вызывают атрофию второго надпочечника, действуют на другие органы и системы. Автономная продукция АКТГ- подобных гормонов опухолями (апудомами) тимуса, щитовидной и поджелудочной желез, бронхов, желчного пузыря, кишечника сопровождается гиперплазией коры надпочечников и гиперпродукцией кортикостероидов, коуорые угнетают секрецию АКТГ и кортиколиберина, действуют на другие органы и системы. При ятрогенном СИК чрезмерное введение АКТГ и кортикостероидов подавляет сек
127
рецию АКТГ и кортиколиберина, приводит к атрофии обоих надпочечников и, кроме того, действует на другие органы и системы.
Поскольку физиологические эффекты кортикостероидов исключительно многообразны, то клиника, вызванная гиперпродукцией кортикостероидов, особенно дебют заболевания, также очень разнообразны и у каждого больного болезнь характеризуется индивидуальными особенностями. У одних начало бурное, стремительное, с быстрым форми
рованием характерного синдрома, у других — медленное (торпидное), причем может манифестировать гипертрихозом, вызванным повышенной секрецией половых гормонов, или ожирением и нарушением углеводного обмена. Часто тотальный гиперкортидизм дебютирует артериальной гипертонией, вызванной повышенной секрецией альдостеро- на. Следовательно, начало синдрома тотального гиперкор- тицизма представляет собой очень мозаичную картину, что затрудняет своевременный диагноз и, следовательно, правильное лечение. Как правило, такие больные обращаются к разным специалистам — терапевтам, гинекологам, дерматологам, травматологам и др. Начинается безуспешное лечение от «давления», борьбы с «волосами» на лице, от «болей в пояснице». Теряется время, пока из отдельных симптомов-«фрагменгов» болезни не воссоздастся полная «картина» гиперкортицизма. К сожалению, к эндокринологам такие больные попадают спустя многие месяцы и годы, уже в тяжелом состоянии. В табл. 6 представлен перечень самых типичных ошибок «входного» диагноза при БИК и СИК.
Т а б л и ц а 6. Диагностические ошибки при различных формах тотального гиперкортицизма
Диагноз при поступленииКлинический
диагноз
Гипертоническая болезнь БИКСИК
Сахарный диабет »Мочекаменная болезнь БИКГипоталамический синдром »Гиперандрогения неясного генеза »Аменорея СИКОтечный синдром неясной этнологии БИКСистемная красная волчанка СИКНедифференцированный коллагеноз БИКМиопатический синдром »
128
В этой связи приводим краткую характеристику клинической картины тотального гиперкортицизма. Больные
жалуются на общую слабость, головную боль, боли в спине и конечностях, нарушение менструального цикла, понижение либидо и потенции, изменение внешности, цвета лица, перераспределение подкожного жирового слоя, рост волос по мужскому типу (у женщин), сонливость, апатию, снижение интеллекта.
При осмотре больного обращают внимание на своеобразный тип ожирения (на лице, шее, груди), «климактерический горбик», атрофию мышц (относительно тонкие конечности), мраморную, истонченную кожу, ее сухость с регионарной потливостью, стрии (патогномоничный симп-
том), развитие гнойников, обострение латентной инфек- ции, внутрикожные кровоизлияния, гипертрихоз, гирсутизм
(у женщин), артериальную гипертонию (преимущественно диастолическую), изменения ЦНС и психики, дисгормо- нальную миокардиодистрофию с аритмиями, нередко встречаются грыжи.
Тотальный гиперкортицизм сопровождается поражени- ем костной системы (остеопороз, деформации и переломы костей, несоответствие болевой реакции костным измене- ниям), сердечно-сосудистой системы (тахикардия, гормо
нально-метаболическая миокардиодистрофия, расширение границы сердца влево, артериальная гипертония, развитие хронической недостаточности кровообращения), органов дыхания (бронхиты, атипично протекающая пневмония, туберкулез легких, опухоли), органов пищеварения (хронический гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), почек и мочевыводящих путей (гиперкальциурия, нефролитиаз, уролитиаз, пиелонефрит), нервно-мышечной системы и психики (амиотрофический, болевой, пирамидный, стволово-мозжечковый, астено-вегетативный синдромы), эндокринной системы (импотенция, снижение либидо, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, атрофия матки, яичников, молочных желез).
По тяжести тотальный гиперкортицизм подразделяют на легкую, среднюю и тяжелую степень, по течению — на прогрессирующее и торпидное.
Считаем важным, особенно для врачей-интернов, дать более подробную характеристику ключевым симптомам тотального гиперкортицизма.
9 Заказ № 1504 129
1. Симптомы, обусловленные избытком минералкортикоидовA. Артериальная гипертония.Б. Гипокалиемический алкалоз и калий-натриевый дисбаланс, усу
губляющий течение миопатий.B. Дисгормональная миокардиодистрофия с нарушением ритма
(мерцательная аритмия, экстрасистолия) и недостаточностью кровообращения, обусловленная нарушением электролитного баланса, артериальной гипертонией и стероидным диабетом.
2. Симптомы, обусловленные избытком глюкокортикоидовA. «Верхний» тип ожирения. Ожирение наблюдается у 90% боль
ных, даже при его отсутствии (у крайне тяжелых больных) имеется перераспределение подкожной жировой клетчатки. Избирательность ожирения объясняют неодинаковой чувствительностью жировой ткани различных частей тела к глюкокортикоидам. Последние, усиливая метаболизм белка, ускоряют глюконеогенез, что приводит к избыточному синтезу триглицеридов в жировой ткани.
Б. Атрофия мышц, особенно заметная в области плечевого и тазового поясов конечностей, возникающая в результате катаболическо- го и антианаболического действия глюкокортикоидов. Атрофия мышц передней брюшной стенки приводит к появлению грыжевых выпячива- ний по белой линии живота.
B. Полосы растяжения — стрии — появляются в результате прогрессирующего ожирения и катаболизма коллагена кожи.
Г. Стероидный сахарный диабет, возникающий вследствие усиления глюконеогенеза. Его течение отличается рядом особенностей: редкостью гипогликемий и кетоацидоза, умеренно выраженной инсулин- резистентностью.
Д. Сниженная сопротивляемость организма к инфекциям, обусловленная иммунодепрессивиым эффектом глюкокортикоидов и проявляющаяся развитием абсцессов, обострением латентной инфекции, в том числе специфической. Течение инфекционного процесса становится малосимптоматичным, атипичным.
Е. Вялое и длительное заживление ран связано с катаболическим действием глюкокортикоидов и нарушением толерантности к углеводам. При нераспознанном гиперкортицизме операции (например, по поводу грыжи, нефролитиаза и др.) опасны.
Ж. Стероидный остеопороз, во многом определяющий тяжесть гиперкортицизма; при компрессионных переломах диагностируется тяжелая форма.
З. Нефролитиаз является следствием нарушения обмена кальция и фосфора.
И. Артериальная гипертония, преимущественно диастолическая, обусловленная минералкортикоидным эффектом глюкокортикоидов.
К. Изменения ЦНС, в том числе и психики (снижение памяти, депрессия или эйфория вплоть до стероидных психозов).
3. Симптомы, обусловленные избытком половых стероидовА. Гипертрихоз и гирсутизм, нарушения менструальной функции
вплоть до аменореи (за счет гиперандрогении).Б. Снижение потенции и гинекомастия у мужчин (за счет гипер-
эстрогенемии).4. Гиперпигментация обусловлена, вероятно, как «меланогропной»
активностью АКТГ, так и гиперпродукцией МСГ.
130
Алгоритм диагностического поиска при синдроме тотального гиперкортицизма исключительно сложен [Дедов И. И. и др., 1983, 1989]. Он включает тщательный анамнез, функциональные обследования и, наконец, на заключительном этапе — лабораторно-инструментальнаяверификация диагноза. Лабораторно-инструментальное исследование позволяет получить как косвенное, так и прямое подтверждение гиперкортицизма. Косвенные данные могут быть получены при клиническом анализе крови (ней- трофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, эритроцитоз; эозинопения, лимфоцитопения), мочи (щелочная реакция, глюкозурия, белок, цилиндры), биохимических исследованиях крови (возможны гиперкалиемия, гипернатриемия, гипергликемия, гиперфосфатемия, увеличение уровня креа- тинина и остаточного азота, повышенная активность щелочной фосфатазы), рентгенографии костей (остеопороз тел грудных и поясничных позвонков, являющийся патогномо- ничным признаком, в том числе спинки турецкого седла). Прямое подтверждение гиперкортицизма — это обнаружение повышенного уровня кортикостероидов в крови. Для «визуализации» надпочечников используются следующие методы: пневморетроперитониум (пневморен), пневмопери- нефрос, экскреторная урография, ангиография, радионуклидная сдинтиграфия, компьютерная томография, эхолокация. В комплексной программе постановки диагноза важную роль играют определение циркадианного ритма уровня АКТГ, кортизола и на фоне динамического определения гормонов проведение функциональных проб, направленных на подавление исходно повышенной секреции гормонов.
На рис. 33 показана динамика секреции АКТГ и глю- кокортикоидов (кортизола и 11-ОКС) у здоровых людей и при БИК и СИК. В большинстве работ, посвященных БИК [Krieger D., 1979; Liddle G., 1981; Baxter J., Tyrel J., 1981; Sekiya K- et al., 1986; Tourniaire J. et al., 1986], на большом клиническом материале авторы обнаружили утрату циркадианных ритмов секреции АКТГ и кортизола. Для нормального суточного ритма концентрации АКТГ и кортизола характерно резкое повышение в течение последних 3—5 ч сна, достигающее максимума через 1 ч после пробуждения (рис. 33, а). Заметно довольно быстрое изменение концентрации АКТГ и кортизола на прием пищи. При этом «всплески» уровней АКТГ и кортизола на кривых, связанные с приемом пищи, характерны и для хронограммы гормонов у больных БИК (рис. 33,6).
9* 131
Это исключительно важное обстоятельство, связанное с утратой циркадианного ритма концентрации АКТГ и кортизола, послужило основанием для специалистов предложить использовать его в качестве диагностического признака болезни тотального гиперкортицизма [Старо L., 1979]. Важно отметить, что не во всех работах было отмечено нарушение циркадианного ритма секреции АКТГ и кортизола [Glass A. et al., 1984; Liu J. et al., 1987; Tera- yama Y. et al., 1987]. Эта кажущаяся противоречивость результатов, вероятно, объясняется прежде всего тем, что исследования проводились на различных группах больных, отличающихся по длительности и тяжести течения заболевания, возрасту, полу и другим параметрам. Характерно,
Рис. 33. Биоритмы уровней АКТГ (в пг/мл) (1) и кортизола (в нг/мл) (2) в крови здоровых женщин (А) и у 2 больных БИК (Б)
[Liu J. et al., 1987].
132
что у больных БИК с кортйкотропинбмой (АКТГ-проду- цирующей аденомой гипофиза) циркадианная ритмичность секреции АКТГ п кортизола практически всегда утрачена [Tourniaire J. et al.., 1986].
Утрата циркадианной ритмичности секреции кортизола в крови сопровождается его нерегулярными «всплесками» на хронограмме (рис. 34). Природа и частота осцилляций
133
Рис. 34. Суточные ритмы концентрации 11-ОКС (в мкг/мл) в плазме крови у 3 (а, б, в) больных БИК. Стрелки — прием пищи [Krie-
ger D. et al., 1971].
схожи у больных БИК и СИК. При удалении аденомы надпочечника у больных СИК циркадианный ритм концентрации кортизола в крови нормализуется, хотя для этого требуется не менее 1 года после операции [Кле- ger D., Gewirlz G., 1974]. Удаление микроаденомы гипофиза у больных БИК также приводит к восстановлению суточного ритма секреции кортизола. Эти данные позволяют утверждать, что первопричина нарушения суточного биоритма секреции АКТГ и кортизола при БИК и СИК локализована на уровне гипоталамуса. Вместе с тем Т. Yokoe и соавт. (1984) исчезновение циркадианного ритма уровня кортиколиберина в спинномозговой жидкости у больных БИК считают вторичным, индуцированным выраженным гиперкортицизмом. В этой связи необходимо отметить следующее. Если при БИК происходит «поломка» центра, то в понятие «центр» включается и гипоталамус и прежде всего надгипоталамические структуры, в которые входит стриопаллидарный комплекс с его мощными афферентными и эфферентными связями в ЦНС. Исходя из этого нарушение функционирования принципа обратной связи при БИК может быть локализовано далеко от нейро- цитов гипоталамуса, продуцирующих кортиколиберин.
Известно, что программирование секреции АКТГ клетками гипофиза осуществляется на большом «плато» структурного генома клетки в виде проопиомеланокартина. Эта большая молекула в результате процессинга затем распадается на молекулы АКТГ, МСГ, β-липотропина и β-эн- дорфина. Характерно, что при БИК синхронно,с нарушением циркадианного ритма АКТГ изменяется ритмичность секреции (3-липотропина и β-эндорфина. К. Sekiya и соавт. (1986) при БИК обнаружили нарушение циркадианного ритма секреции β-липогропина, тогда как биоритм β-эндор- фина оставался сохраненным.
Очень часто при избыточной секреции гормонов клиническая картина не позволяет с уверенностью исключить БИК или СИК. Повышенная секреция кортизола (11-ОКС) и экскреция 17-ОКС в сочетании с нарушением ритма секреции кортизола при неясной клинической картине требует проведения малого теста Лиддла (малой дексаметазоновой пробы). По результатам этой пробы делают заключение о нормальном функционировании обратной связи у человека, у которого есть подозрения на гиперкортицизм. Иными словами, по результатам пробы решается вопрос, есть ли патологический гиперкортицизм. Проба проводится в течение 3 дней: в 1-й день собирают «исходную» мочу
135
для определения базальной экскреции 17-ОКС; во 2-й и 3-й день больной получает по 1 табл. (0,5 мг) дексамета- зона через каждые 6 ч (всего 8 табл.); на 3-й день на фоне приема дексаметазона повторно собирают мочу для определения 17-ОКС. Дексаметазон по принципу обратной связи ингибирует секрецию АКТГ. У здорового человека при проведении малого теста Лиддла экскреция 17-ОКС снижается в 2 раза и более. При БИК механизм обратной связи нарушен и проведение малой пробы недостаточно для подавления экскреции 17-ОКС, в результате чего уровень этих показателей снижается менее чем в 2 раза. При СИК гиперкортицизм не зависит ог гипофизарного АКТГ и, следовательно, практически никакая (!) доза дексаметазона не может подавить секрецию АКТГ и кортизола (17-ОКС).
Если же клиническая картина гиперкортицизма ясна, то при обнаружении повышенной секреции кортизола для дифференциальной диагностики БИК и СИК проводится большой тест Лиддла (большая дексаметазоновая проба). Большая проба проводится так же, как и малая, с той лишь разницей, что больной получает не по 1, а по 4 таблетки (2 мг) дексаметазона через каждые б ч. При БИК большой тест Лиддла ингибирует секрецию гипофизарного АКТГ и как следствие угнетение секреции кортизола (17-ОКС) в 2 раза и более. Следовательно, ритм секреции АКТГ и кортикостероидов является мощным фактором в адаптации организма к экстремальным ситуациям, определяет тонус организма, его физические и нравственные кондиции, наконец, его выживаемость.
Изменение циркадианного ритма функционирования ги- поталамо-гипофизарно-адреналовой системы является пусковым звеном в сложном патогенезе тотального гиперкортицизма, и поэтому обнаружение этих изменений в секреции АКГГ и кортизола играет исключительно важную роль в диагностике конкретной нозологической формы тотального гиперкортицизма. На рис. 35 показан циркадианный ритм 17-ОН-прогестерона у женщин с синдромом Штейна—Левенталя (поликистоз яичников) и врожденной гиперплазией надпочечников. Очевидно нарушение ритма секреции гормона по сравнению с таковым у здоровых женщин. Однако проведение малого теста Лиддла, как правило, оказывается достаточным для постановки правильного диагноза и дифференцирования тотального гиперкортицизма от болезней или состояний, имитирующих его (гипоталамический синдром, пубертатно-юношеский
136
Рис. 35. Циркадианный ритм концентрации 17-ОН-прогестерона (в нг/мл) в крови здоровых женщин (1), с синдромом ПКЯ (2) и
врожденной гиперплазией надпочечников (3) [Liu J. et al., 1987].
диспитуитаризм, синдром Штейна—Левенталя, ожирение экзогенно-конституциональное). На рис. 36 приведены результаты малого и большого теста Лиддла при дифференциальной диагностике тотального гиперкортицизма. У всех женщин отмечено нарушение ритма секреции 11-ОКС. При проведении малого теста Лиддла достоверно подавлена секреция гормона у 3 женщин, поэтому тотальный гиперкортицизм был исключен. Затем был верифицирован диагноз «гипоталамический синдром Морганьи— Стюарта—Мореля», ожирение экзогенно-конституционального генеза, синдром Штейна—Леванталя. Однако у
Рис. 36. Циркадианный ритм секреции 11-ОКС (в мкг/мл) у женщин с предполагаемым диагнозом «тотальный гиперкортнцизм».
1 — гипоталамический синдром; 2 — аденома надпочечника; 3 — ожирение; 4 — синдром Штейна — Левенталя; АП71 — малый, тесг Лиддла; БТЛ — большой тест
Лиддла.
1 пациентки ни малый, ни большой тесты Лиддла не подавили секрецию кортикостероидов. С помощью инструментальных методов была выявлена крупная солитарная аденома коры левого надпочечника, которая была оперативно удалена. Клиницисты хорошо знают, что результаты приведенных выше тестов Лиддла не всегда совпадают с клинической картиной. В этой связи обследование больного с гиперкортицизмом для уточнения диагноза (БИК или СИК?) должно обязательно включить инструментальные методы «визуализации» надпочечников. К методам, позволяющим судить о размерах и форме надпочечников, относятся пневморетроперитониум (пневморен), пневмо- перинефрос, экскреторная урография, ангиография, радионуклидная сцинтиграфия, ультразвуковое исследование, компьютерная томография и ЯМР-томография. Наш опыт показал, что ЯМР-томография является методом выбора на заключительном этапе дифференциальной диагностики тотального гиперкортицизма. Приведем клинические примеры.
Больной 3., 29 лет. Считает себя больным с 1983 г. Жалобы на головную боль в лобной и височной областях, кожный зуд, боли в области поясницы, выраженную слабость в конечностях при движе-
138
нии, полосы растяжения на животе и бедрах, увеличение массы тела.Общее состояние относительно удовлетворительное. Рост 170 см,
масса тела 76 кг. Кожные покровы цвета загара, угревая сыпь на передней поверхности грудной клетки, розовые стрии на животе и внутренней поверхности бедер, следы расчесов. Перераспределение подкожного жирового слоя по кушингоидному типу. Болезненность при пальпации остистых отростков поясничных позвонков (Ln-iv), АД 190/90 мм рт. ст. Циркадианный ритм секреции АКТГ отсутствовал, а 11-ОКС был извращен.
Большая дексаметазоновая ироба: 17-ОКС (в мкмоль/сутки) — до проведения пробы — 17,1; после — 2,6; 17-КС (в' мкмоль/сутки)—44,2 и 12,4, до и после проведения соответственно. На краниограмме размеры турецкого седла не изменены, остеопороз спинки турецкого седла. Компьютерная томография надпочечников выявила умеренное увеличение обоих надпочечников.
Диагноз: Болезнь Иценко—Кушинга средней тяжести.Больная С., 48 лет. В 39 лет появился рост волос на подбородке,
стали нерегулярными менструации. При осмотре гинекологом выявлена миома матки небольших размеров. В возрасте 43 лет появились прогрессирующая слабость и боли в нижних конечностях, увеличилась масса тела (ожирение по кушингоидному типу), усилились рост волос на лице и боли в поясничной области, появилась общая слабость. Больная госпитализирована для обследования и лечения. При осмотре: гипотрофия мышц плечевого пояса, бедер, голеней, матро- низм, гиперемия лица, гипертрихоз на подбородке. Суточный ритм секреции АКТГ и кортизола нарушен. Результат большой дексамета- зоновой пробы: 17-ОКС (в мкмоль/сутки) до проведения пробы — 30,1, после — 7,2; 17-КС (в мкмоль/сутки)—59,4 и 26,4 до и после проведения соответственно. Для верификации диагноза проведена визуализация надпочечников с помощью ЯМР-гомографии: на томограммах обнаружен аденоматоз обоих надпочечников.
Не только клинически выраженные формы БИК, сопровождающиеся аденоматозом, но и более легкие также протекают с изменениями суточных ритмов. В качестве примера приводим еще одну историю болезни.
Больная Д., 38 лет. Больна с 1982 г. Жалобы на приступообразные головные боли в лобной области, в поясничном отделе позвоночника и области ключиц, кистей рук, общую слабость, изменение внешности из-за усиленного роста волос на теле, лице, перераспределение жира по кушингоидному типу. При осмотре общее состояние больной относительно удовлетворительное. Рост 170 см, масса тела' 64 кг. Избыточное оволосение на лице, конечностях, вокруг сосков. АД 150/100 мм рт. ст. При обследовании выявлено увеличение суточной экскреции 17-ОКС—32,4 мкмоль/сутки. Ритм секреции АКТГ:08.00 — 43,2 нмоль/л, 12.00 — 37,4 нмоль/л, 18.00 — 29,3 нмоль/л,24.00 — 22,0 нмоль/л. После большой дексаметазоновой пробы уровень 17-ОКС составил 8,3 мкмоль/сут. На краниограммах размеры турецкого седла не изменены, выраженный остеопороз. Томография надпочечников в условиях пневморена не выявила патологических изменений в почках и надпочечниках, в том числе признаков аденоматоза.
Заключение окулиста: органы зрения без патологических изменений.
Диагноз: болезнь Иценко—-Кушинга средней тяжести. Микроаденома гипофиза. Артериальная гипертония, Гирсутизм.
139
В основном определение ритмов секреции АКТГ, кортизола (и/или 11-ОКС, 17-ОКС) используется для дифференциального диагноза болезни (СИК от так называемого гипоталамического синдрома нейро- эндокриниой формы, состояния, имеющего некоторые черты клинического сходства с БИК и СИК). Следует, однако, предостеречь от абсолютизации этого факта. В качестве примера приводим историю болезни больной К-, 36 лег.
Больна с 1969 г., когда резко увеличилась масса тела, появились нарушения менструального цикла по типу олсоменореи. Приблизительно с 1976 г. появились головные боли, повышение АД до 200/140 мм рт. ст. Получала кристепин, допегит, адольфан, однако повышение АД сохранялось. Суточные ритмы: АКТГ—08.00—28,6 нмоль/л; 16.00 —40,3 нмоль/л; 24.00 — 41,1 нмоль; 08.00—67,1 нмоль/л; 11-ОКС —08.00 — 60,0| нмоль/л; 16.00—341,9 нмоль/д; 24.00—719,3 нмоль/'л;08.00 — 80,1 нмоль/л.
На краниограммах патологических изменений турецкого седла не обнаружено.
Сцинтиграфия надпочечников с 13Ч-холестеролом: признаков патологического увеличения надпочечников не выявлено.
Диагноз: гипоталамический синдром, нейроэндокринная форма с ожирением и опсоменореей.
Таким образом, у больной с типичным гипоталамиче- ским синдромом было выявлено нетипичное для данного заболевания изменение суточных ритмов, не повлиявшее, однако, на нашу диагностическую концепцию. В дальнейшем на протяжении 5 лет мы продолжали наблюдать и обследовать больную. Признаков гиперкоргицизма в течение этого времени не было обнаружено.
На рис. 34 показан циркадианный ритм концентрации 11-ОКС в крови 3 больных БИК [Krieger D. et al., 1971]. Демонстративна постоянная секреция гормона на высоком уровне. Максимально полную информацию о ритме содержания АКТГ и кортизола в крови у больных, страдающих синдромом тотального гиперкоргицизма, получают при многократных определениях гормонов в крови через постоянный катетер в клубочковой вене. Определяя через каждые 20 мин концентрацию АКТГ и кортизола, J. Liu и соавт. (1987) показали тонкую динамику гормонов в течение суток у здоровой женщины. У 2 больных БИК уровень АКТГ поддерживался на умеренно повышенном, уровне с небольшими пульсирующими выбросами. Однако такого ритма секреции АКТГ достаточно, чтобы поддержать на высоком уровне гиперкортицизм (гиперкортизо- лизм). Этот постоянно высокий уровень секреции кортикостероидов приводит к развитию тяжелейшего клинического симптомокомплекса.
Нами разработан трехэтапный алгоритм диагностического поиска при синдроме тотального гиперкортицизма.
140
На первом этапе учитываются жалобы больного, наследственность, анамнез жизни и заболевания; на втором — объективное функциональное обследование больного; на третьем этапе — лабораторно-инструментальное исследование, в процессе которого сложный поиск завершается верификацией диагноза [Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 1983]. Определение повышенного уровня кортизола или его метаболитов при нарушении ритма их секреции является веским аргументом в пользу синдрома тотального ги- перкортццизма. При этом, однако, необходимо провести малый тест Лиддла для подтверждения нарушенного в работе нейроэндокринной системы механизма обратной связи. В результате этих этапов диагностического поиска уточняется не только диагноз тотального гиперкортицизма, но и выясняется конкретная нозологическая его форма: БИК или СИК, далее определяется конкретный вариант синдрома (кортикостерома или апудома).
В кратком резюме приведем критерии различных форм тотального гиперкортицизма.
Критерии диагноза БИК:1. Характерный клинический симптомокомплекс с кушингоидным изме
нением внешности.2. Повышенный и нарушенный циркадианный ритм секреции АКТГ и
кортизола (11-ОКС, 17-ОКС).3. Отрицательный малый тест Лиддла, но положительный большой
тест Лиддла.4. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, выявляемая с по
мощью пневморетросупраренографии, радионуклидной «визуализации», компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.
Критерии диагноза СИК, вызванного опухолью надпочечника (кортикостерома, кортикобластома):1. Характерный симптомокомплекс.2. Повышенный и нарушенный циркадианный ритм секреции кортизо
ла, 11-ОКС, 17-ОКС, 17-КС, но резко сниженный, монотонный ритм секреции АКТГ.
3. Отрицательные малый и большой тесты Лиддла.4. На томограммах выявляют один увеличенный округлой формы над
почечник; при радиоизотопном исследовании 1311-холестеролом «светится» один надпочечник.
5. При кортикобластоме помнить о возможных метастазах. Они чаще локализуются в легких. • '
Критерии дагноза СИК, вызванного апудомой (АКТГ-эктопированный синдром):
1. На фоне характерного кушингоидного симптомокомплекса выделяется прогрессирующая гиперпигментация кожных покровов и гипо- калиемия.
141
Рис. 37. Суточный ритм концентрации кортизола (в мкг/мл) у больных БИК с кортикотропиномой гипофиза—макроаденома (I), микроаденома (II) и отсутствие опухоли (III) [Van Cauter Е., Refe-
toff S., 1985].
2. Чрезвычайно высокие уровни в крови AKТГ и кортизола, повышенная экскреция 17-ОКС и 17-КС, отсутствие циркадианного ритма уровня кортизола.
3. Отрицательный малый и большой тесты Лиддла.4. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников..
На рис. 37 показан суточный ритм секреции кортизола при различных нозологических формах синдрома тотального гиперкортицизма. Очень демонстративна ценность определения суточного ритма для диагностики этих тяжелейших заболеваний. Структура хронограммы уровней АКТГ и кортизола в крови во многом определяется причиной гиперкортицизма. Для аденомы коры надпочечников характерным является отсутствие циркадианного ритма секреции АКТГ и кортизола. При этом кривая уровня кортизола в крови у таких больных практически остается без «всплесков» (рис. 38) [Старо L., 1979; Hallbreich U. et al., 1982; Fevre-Montange M. et al., 1983]. У больных с эктопической секрецией АКТГ, лишенной ритмичности, секреция кортизола протекает на чрезвычайно высоком уровне и при очень низкой его амплитуде [Tourniaire J. et al.,1986]. При БИК на начальных этапах гиперплазии коры надпочечников суточный ритм концентрации кортизола в крови может сохраняться, несмотря на высокий мезор. При этом динамика концентрации кортизола в крови в течение суток представляет пилообразную кривую, на которой резкие подъемы сменяются глубокими спадами.
142
В сложном генезе БИК известную роль играют серотонин-, дофамин- и индоламинергическая системы гипоталамуса. Хронограмма уровня мелатонина в крови таких больных имеет одну характерную особенность: быстрое повышение концентрации гормона в крови в течение дня при неизменном уровне в ночное время. Причина такого резкого увеличения секреции мелатонина днем у этих больных неясна. Не исключено, что это может быть обусловлено нарушением процессов обмена мелатонина. В этой связи следует помнить, что циркадианный ритм мелатонина в крови не зависит от суточной ритмичности в системе АКТГ — кортизол [Fevre-Montagne М.. et al., 1981].
В ряде работ показано, что нарушения циркадианного ритма АКТГ и кортизола при гиперкортицизме имеют периодичность. Так, К. Jordon и соавт. (1982), определяя уровень АКТГ и кортизола в течение часа (с 10.00 по 11.00) через каждые 10 мин, обнаружили 2—6-дневный цикл повышения содержания гормонов. Авторы отметили, что сдвиг акрофазы с раннего утра на середину дня, т. е. искаженный диркадианный ритм АКТГ, может являться причиной той крайне драматической ситуации, которая определяется как клиника синдрома тотального гиперкор- тицизма. Характерна и функциональная активность гипоталамуса, центрального компонента системы, регулирующей секрецию АКТГ и кортикостероидов. Т. Jokoe и соавт. (1984) показали, что концентрация кортиколиберина в спинномозговой жидкости больного БИК в течение суток остается монотонно высокой (рис. 39). Вероятно, именно аритмичная повышенная секреция кортиколиберина поддерживает повышенную секрецию АКТГ с возможным развитием кортикостеромы и как следствие гиперсекрецию кортизола. Определение ритма секреции АКТГ и кортизола является не только ключевым фактором в диагностике болезней, протекающих с клиникой гиперкортицизма, но ритм секреции АКТГ следует рассматривать как основной критерий эффективности выбранного метода лечения и прогноза. В комплексной терапии БИК, включающей химио- и радиотерапию, ведущим остается оперативное лечение — удаление надпочечников. После адреналэктомии начинается сложная перестройка гипофизарно-адреналовой системы. На рис. 40 показан ритм секреции АКТГ у больного СИК до операции и в течение длительного периода (113 сут) после удаления надпочечников. Обращает на себя внимание мощный подъем АКТГ после операции, трудно ингибируемый заместительной терапией гидрокор-
143
тизоном. Исключительно важно подобрать оптимальную дозу и оптимальный алгоритм введения кортикостероидов для обеспечения полной компенсации неизбежного дефицита практически всего спектра гормонов коры надпочечников (минерало- и глюкокоргикоиды, половые стероиды) и ири этом блокировать повышенную секрецию АК.ТГ. Эта задача для врача сложна и она выполнима только при
Рис. 38. Состояние гипофизадреналовой системы у больных с тотальным гиперкортицизмом.
I — концентрация АКТГ (в пг/мл) в плазме крови больных с тотальным ги- перкортицизмом: I — Б И К (70 больных); 2 — опухоль коры надпочечников
(18 больных); 3 — актопический АКТТ-синдром (81 больной). Заштрихованная часть—норма (Rees L., Landon J., 1976].
II—циркадианный ритм уровня кортизола (а) и мелатонина (б) у больных СИК с аденомой надпочечника (1) и у здоровых (2). По оси ординат — процент от среднесуточной концентрации гормонов [Fevre-Montagne М. et аl.,
1983].
10 Заказ № 1504 145
О ---- 1------- --------- 1— ---- 1________1_________ i_______ I
08 00 16 00 24 00 08 00
Рис. 39. Циркадианный ритм кортиколиберина (1), АКТГ (2) и кортизола (3) в крови у больной БИК [Jokoe Т. et al., 1987].
е{ 1
Рис. 40. Уровень АКТГ (в пг/мл) в крови у больного СИК до и после операции. Стрелки — время введения гидрокортизона, а — 3 0 0 мг; б — 200 мг; в — 30 мг. По оси абсцисс—дни до (I) и после (II)
операции [Jordon R. et al., 19821.
условии динамического определения содержания АКТГ. Циркадианный ритм секреции АКТГ при этом является единственным критерием подбора заместительной терапии после двусторонней адреналэктомии. Если же по незнанию или по «техническим» причинам (слабая лабораторная служба, что часто встречается) больному не подобрана оптимальная заместительная терапия, концентрация АКТГ остается высокой, в результате чего развивается синдром Нельсона. Этот синдром характеризуется формированием кортикотропиномы — опухоли гипофиза, продуцирующей АКТГ, сдавливающей хиазму, вызывающей прогрессирую-
146
Рис. 41. Суточные ритмы уровня АКТГ (в пг/мл) (1) и 11-ОН-кор- тикостерона (в мкг/мл) (2) в крови больного, страдающего болезнью
Аддисона [Krieger D., 1979].
щее сужение полей зрения, выраженную меланодермию, индуцируемую АКТГ и МСГ.
Иной характер носят нарушения функциональных связей между гипофизом и корой надпочечников (кортикосте- рома) при хронической надпочечниковой недостаточности или болезни Аддисона. Основными причинами развития этой болезни являются аутоиммунная агрессия и туберкулез с разрушением железистой паренхимы коры надпочечников. Процесс деструкции может развиваться стремительно и даже при незначительной стрессовой ситуации завершиться острой надпочечниковой недостаточностью, но чаще протекает волнообразно в течение ряда месяцев или лет с фазами обострения и ремиссии. По мере разрушения коры надпочечников резко уменьшается секреция кортикостероидов, возрастает содержание АКТГ, но циркадианный ритм его, несмотря на очень высокий мезор, сохраняется (рис. 41). Амплитуда колебаний концентрации АКТГ резко возрастает. У больных хронической надпочечниковой недостаточностью D. Krieger (1979) обнаружила циркадианный ритм секреции β-липотропина и β-эндорфина. В отличие от БИК, характеризующейся нарушением циркадианного ритма АКТГ, в результате «поломки центра» при хронической надпочечниковой недостаточности, даже при очень мощном положительном сигнале с периферии (дефицит
10* 147
гормонов в тканях), но интактных функциональных связях между центральным звеном нейроэндокринной системы и гипофизом, циркадианный ритм секреции АКТГ сохраняется, по крайней мере в начальный период болезни. Между тем при сохраненном ритме секреции АКТГ, но при высокой его амплитуде у таких больных постепенно развивается характерная клиническая картина синдрома Нельсона. Исходя из этого для больных аддисоновой болезнью, равно как и для больных Иценко—Кушинга после двусторонней адреналэктомии, необходимо подобрать оптимальные дозы кортикостероидов для проведения заместительной терапии. Оптимальный алгоритм поддерживающей дозы кортикостероидов является следующим: максимальная часть дозы, составляющая 1/2—2/3 суточной, назначается утром, 7з утренней дозы больной получает днем перед обедом и 1/4 дозы — вечером перед ужином. Такой режим заместительной терапии, по существу имитирующий природный циркадианный ритм работы гипофизарнонадпочечниковой системы, оптимально поддерживает гомеостазис ор- ганизма, оптимально нормализует ритм и уровень секреции АКТГ и, следовательно, предупреждает развитие кортико- тропиномы гипофиза с клиникой синдрома Нельсона. Если больному назначена поддерживающая заместительная терапия, например 2 таблетки кортизона-ацетата, то препарат следует принимать так: 1 или 11/4 таблетки — утром, 1/2—днем и 1/4 таблетки — вечером. Среди множества лекарственных форм кортикостероидов предметом выбора являются те из них, которые оказывают комбинированное действие, т. е. дают глюко- и минералкортикоидный эффект. К таковым относятся: кортинеф, кортизон-ацетат. При назначении «чистых» глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон) возникает проблема поддержания АД (сохранение ионов Na, Cl, стабильного объема циркулирующей жидкости). Необходимо дополнительное назначение минералкортикоидов, например ДОКА. Назначение «чистых» глюкокортикоидов, особенно таких очень мощных синтетических аналогов, как дексаметазон, быстро приводит к гиперкортиколизму с клиникой генерализованного катаболического синдрома (осгеопороз, миокардиодистро- фия, кушингоидный тип ожирения, стероидный сахарный диабет, стероидный эрозивный гастрит или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), к выраженному общему иммунодефициту и на его фоне развиваются многочисленные сопутствующие болезни (пневмонии, пиелонефрит и др.).
148
Таким образом, нормально функционирующая нейроэндокринная система, поддерживающая циркадианный ритм секреции АКТГ и кортикостероидов,— это залог прочности организма, его способности адаптироваться к действию многочисленных, часто мощных и длительных, сгрессорных (физических и эмоциональных) факторов. Циркадианный ритм секреции АКТГ и кортикостероидов — это надежный и достаточно точный ориентир, но которому врач сверяет свой диагностический поиск и лечебную тактику, определяет прогноз болезни. В качестве примера, подтверждающего исключительную роль динамического определения уровня АКТГ и кортизола в диагностике и лечении различных форм гиперкортицизма, приводим следующий пример.
У больной К., 20 лег, в июне 1983 г. после сильного эмоционального стресса началось увеличение массы тела. Появились жалобы на выраженную слабость, головную боль, увеличение массы тела с перераспределением подкожной клетчатки по кушингоидному типу, сухость во рту, жажду, полиурию, полидипсию, кожный зуд, боли в коленных и плечевых суставах, нарушение менструального цикла, ярко-розовые стрии на внутренней поверхности бедер, руках, животе, молочных железах. При исследовании выявлены гипергликемия, глюкозурия с характерной клиникой сахарного диабета. В ноябре 1983 г. в стационаре была назначена инсулинотерапия в дозе 58 ЕД в сутки в сочетании с 1 табл. (5 мг) манинила. Однако состояние больной продолжало прогрессивно ухудшаться. В январе 1984 г. поступила в нашу клинику. При осмотре: рост 160 см, масса тела 68 кг, распределение подкожной жировой клетчатки неравномерное (по кушингоидному типу), выраженный матронизм, мраморность кожи, багрово-синие стрии шириной 1—1,5 см на животе, бедрах, руках и ногах, молочных железах. АД 150/80 мм рт. ст. Лабораторные данные: АКТГ —40,3 нмоль/л; 11-ОКС — 197 мкг/мл; 17-ОКС — 56,7 мкмоль/суг; 17-КС — 67 мкмоль/сут; ритмы АКТГ и 11-ОКС извращены; большая дексаметазоновая проба отридательна. Уровень кальция в крови — 2,8 ммоль/л. Гликемический профиль: 08.00 — 7,5 ммоль/л; 13.00 —16,1 ммоль/л; 17.00 — 5,5 ммоль/л; 20.00 9,2 ммоль/л; 24.00 —17,7 ммоль/л. Суточная экскреция глюкозы—20 г. При ультразвуковом исследовании обнаружено увеличение надпочечника до размеров 2,5X2,5 см. Компьютерная томография надпочечников выявила деформацию левого надпочечника и увеличение его размеров; правый надпочечник не визуализировался. Увеличение левого надпочечника отмечено и при сцинтиграфии надпочечников с 131I-холестеролом.
Диагноз: Синдром Иценко—Кушинга, кортякостерома левого надпочечника.
Лечение: операция — удаление опухоли левого надпочечника, заместительная терапия, адебиг 50 мг по 1 таблетке 3 раза в день с постепенной его отменой.
На рис. 42 показана динамика болезни, которая завершилась выздоровлением. Наблюдая больную в течение нескольких лет, мы вместе с ней пережили ряд тревожных критических периодов. Первый из них наступил после по-
149
150
лучения результатов гистологического изучения удаленной опухоли надпочечника. Выявлена не кортикосгерома, а кортикобластома, т. е. метасгазирующая опухоль. После удаления гормонпродуцирующей опухоли на фоне атрофии второго (правого) надпочечника наступила резкая кортикостероидная недостаточность. Больная получала длительное время гидрокортизон и преднизолон.
Радионуклидным методом с 131I-холестеролом не обнаружили явных метастазов. Это позволило с помощью синтетического АКТГ-синкарпина стимулировать развитие оставшегося атрофированного надпочечника. Однако такую активную тактику сдерживал риск стимуляции метастази- рованных клеток кортикобластомы, если онц все-гаки были в организме и остались необнаруженными. А такая опасность всегда возможна. Мы решили.использовать собственные резервы организма. Начали снижать дозу препаратов в расчете, что возрастающий уровень АКТГ неизбежно окажет стимулирующее действие на функцию атрофированного надпочечника. В течение 3 лет в фазе субкомпенсации больная получала минимальные поддерживающие дозы преднизолона с постоянно увеличивающимися периодами полной отмены препарата. Больная была предупреждена, что при ухудшении состояния, вызванном эмоциональным напряжением, физическими нагрузками, воздействием метеорологических факторов, присоединением даже любой инфекции, она должна сразу же возобновлять прием гормонов. Самочувствие ее в первый год было нестабильным, с частыми фазами декомпенсации, характеризующимися гипотонией, слабостью, быстрой утомляемостью, тошнотой, признаками надпочечниковой недостаточности. В последующие годы состояние ее улучшилось. Концентрация кортикостероидов в крови нарастала, содержание АКТГ снижалось. По нашему согласию она поступила на работу, отказалась от инвалидности. В период с 1987 по 1988 г. полностью отказалась от заместительной терапии. Больная окрепла. У нее нормализовался менструальный цикл, восстановился полностью фенотип с изосексуальным характером ожирения. Она вышла замуж, забеременела, выносила и родила здорового ребенка.
4.2. Сахарный диабет
Сахарный диабет (СД) — системное гетерогенное заболевание, обусловленное абсолютным (I тип, инсулинзависимый диабет) или относительным (II тип, инсулиннеза-
151
висимый диабет) дефицитом инсулина, индуцирующим вначале нарушение углеводного обмена, а позднее мощный шлейф гормонально-метаболических изменений, приводящих в итоге к поражению практически всех функциональных систем.
По данным экспертов ВОЗ, в 1988 г. число больных СД на нашей планете достигло фантастической цифры — 100 млн человек. В развитых странах число больных СД составляет в среднем 3—5% от общей популяции. Ежегодно общее число больных увеличивается на 5—7% и к 2000 г. превысит 120 млн человек. В СССР, по оценкам специалистов, насчитывается 10—12 млн больных СД. Остроту проблемы определяет не только широкая распространенность, но и быстро прогрессирующие осложнения, приводящие к инвалидизации и смерти. Действительно, СД по смертности после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований занимает третье место. Из всех болезней СД характеризуется самой ранней инва- лидизацией. Уместно напомнить, что в различных странах общество слепых на 60—85% составляют больные СД. Около 50—60% больных СД I типа умирают от хронической почечной недостаточности. Среди больных СД в 2—5 раз чаще диагностируется инфаркт миокарда, чем в популяции того же возраста. Гангрена нижних конечностей встречается в 200 раз чаще и является «уделом» больных СД. Если болезнь проявляется в 5—6-летнем возрасте, то летальный исход, как правило, наступает в среднем через 35 лет. Очевидно, что СД является острейшей медико-социальной проблемой, требующей чрезвычайных мер для своего решения. Но уместно задать вопрос, так ли драматична жизнь больных СД и неизбежен ли трагичный ее финал. Есть ли пути эффективного лечения СД на современном этапе и какова перспектива для больных СД в обозримом будущем? Для ответа на эти и многие другие вопросы уместно кратко изложить современные факты и концепции о СД.
Сахарный диабет — это действительно неоднородное заболевание. Если называют данные о его распространенности, то имеют в виду эссенциальный диабет. Огромный контингент больных с симптоматическими формами диабета (при некоторых болезнях печени, поджелудочной железы, ряде эндокринопатий, при приеме некоторых лекарственных препаратов и др.) не входит в число больных истинным СД. По современной классификации ВОЗ, вся популяция больных СД страдает одним из двух основных
152
типов диабета: инсулинзависимый, ранее называемый юношеским, и инсулиннезависимый, или диабет взрослых.
Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1985)
А. Клинические классы:Сахарный диабет
Инсулинзависимый сахарный диабет; Инсулиннезависимый сахарный диабет:
а) у лиц с нормальной массой тела;б) у лиц с ожирением.
Сахарный диабет, обусловленный недостаточностью питания.Другие типы диабета, связанные с определенными
состояниями и синдромами: 1) заболеванием поджелудочной железы; 2) болезнями гормональной этиологии; 3) состояниями, вызванными приемом лекарственных средств или воздействием химических веществ; 4) аномалиями инсулина или его рецепторов; 5) определенными генетическими синдромами; 6) смешанными состояниями.
Нарушенная толерантность к глюкозе:а) у больных с нормальной массой тела;б) у больных с ожирением.
Сахарный диабет беременных.Б. Классы статистического риска (лица с нормальной то
лерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития СД).
Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе.Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.
СД I типа дебютирует в возрасте до 30 лет, а СД II типа — после 40. В возрастной период между 30 и 40 годами люди могут заболеть СД I и II типа. В связи с этим очень важно установить точный диагноз, ибо по этиологии, патогенезу, характеру осложнений они принципиально отличаются друг от друга. Среди всей популяции больные СД I типа составляют только 10—20%. Основная же масса приходится на долю больных СД II типа, причем у 80—90% из них СД протекает на фоне ожирения. Точнее, причиной развития такого типа СД является ожирение. СД I типа есть следствие нарушения иммунологического надзора организма, происходят «сбои» в главной системе гистосовместимости, появляются «запретные» (форбидные) клоны Т-лимфоцитов (киллеров и хелперов), которые,
153
вступая в функциональную связь с В-лимфоцитами, индуцируют аутоиммунные процессы, разрушающие р-клетки поджелудочной железы. Кроме того,, ряд вирусов (коксаки, эпидемического паротита, краснухи и др.) обладают явным «тропизмом» к ^-клеткам, т. е. их атака приводит к разрушению |3-клеток и как следствие развитию абсолютного дефицита инсулина. Возможны смешанные варианты развития СД I типа, т. е. ситуации, когда включаются аутоиммунный, а также и вирусный механизмы разрушения р-клеток панкреатических островков (Лангерганса).
Локусы генома, регулирующие продукцию HLA-антиге- нов, расположены на коротком плече хромосомы 6, которые представляют собой всего лишь 1/1000 общего генома человека. Но здесь локализованы многие гены, олределяго- щи е клеточно-поверхностные антигены. Идентифицированы 5 локусов: А, В, С, D и DR. Предполагается, что локус А контролирует 20 антигенов, локус В — 32, ло- кус С — 6, локус D — 11 и DR — 7 антигенов гистосовместимости. Разработаны точные методы определения в крови антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II классов: А, В, С, D. Наибольший риск развития СД I типа связан с локусами В (В8, Bi5), D (DR3, DR4), Da. Появление в крови HLA-антигенов двух локусов, например В8, В15, DR.3, увеличивает риск развития болезни в несколько раз, а иногда в несколько десятков раз.
В ряде работ показано, что носительство HLA-антигенов присуще популяциям населения различных этнических групп и географических регионов. Так, в западноевропейских популяциях СД I типа ассоциируется с аллелями HLA-Bs и В15, в США — с HLA-B8. У больных инсулинзависимым диабетом в Японии наиболее часто определяется HLA-B54, между тем как у негров и мексиканцев — DRW4. Характерно, что носительство одного из антигенов (В8 или В15) превышает относительный риск заболеваемости СД в 2—27я раза, а одновременное их носительство — в 8 раз. Для европейцев и негров особо патогномоничным маркером являются антигены локуса D, в частности DR3 и DR4. Обнаружение обоих антигенов повышает риск приблизительно в 5 раз, а одновременное носительство HLA-антиге- нов локусов В (В8, В15 и BW62) и D (DR, DR4, Da) в различных сочетаниях может повысить риск в 50—100 раз. Обнаружены HLA-антигены с протекторными свойствами. Для европейской, негритянской и мексиканской популяций такими защитными типами главного комплекса гнсгосо- вместимости являются DRW2, В7 и некоторые антигены154
локуса А. Многие антигены имеют подтипы, например, ло- кус генома хромосомы 6, регулирующий биосинтез антигенов DR4, представляющих собой суммарный комплекс, разделяющийся на подтипы (DR4_b DR4-2 и др.). И только один из подтипов из множества определяет риск заболеть СД.
Таким образом, нммуногенетика, в частности определение Н LA-анти генов, открывает реальную перспективу формирования групп и степени относительного риска развития СД I типа. Эти достижения современной биологии особенно важно учитывать при изучении так называемых «ядер- ных или «информационных» семей», в которых имеется один или несколько больных СД I типа, особенно дети. Формирование групп риска на основе данных определения HLA-антигенов — это принципиально новая ступень профилактики диабета. Работы по изучению очень сложного механизма аутоиммунного развития СД I типа, по мнению специалистов, могут привести к открытию механизма, блокирующего развитие этой противоестественной аутоагрессии, разрушающей β-клетки и приводящей к развитию СД. Это может обеспечить один из реальных путей профилактики СД I типа, прежде всего того подтипа, в основе патогенеза которого лежит аутоагрессия.
Развитие СД II типа не связано с главной системой гистосовместимости человека. Основной причиной этого вида СД является ожирение. Жировая ткань как своеобразный экран «блокирует» специфическое действие инсулина на ткани-мишени. В связи с этим эффективный путь его профилактики — это борьба с ожирением.
Диагностика СД при выраженной клинической форме не составляет особых затруднений. По предложению группы экспертов ВОЗ во всем мире приняты сравнительно жесткие критерии СД по уровню глюкозы в крови, выявляемому с помощью унифицированного перорального теста толерантности к глюкозе. Утром натощак определяют уровень сахара в капиллярной крови прямым глюкозокси- дантным методом. Затем обследуемый per os принимает 75 г глюкозы в 250 мл воды в течение 5 мин, и через 2 ч вновь в капиллярной крови определяют концентрацию сахара. В табл. 7 приведено диагностическое значение результатов перорального теста.
Этот тест используется при обширных эпидемиологических исследованиях с целью выявления СД. При проведении теста толерантности к глюкозе следует помнить о том, что обследуемые лица должны находиться на привычном,
155
Т а б л и ц а 7 . Диагностическое значение результатов перорального теста при СД и нарушенной толерантности к глюкозе
ДиагнозКонцентрация глюко
зы в капиллярной крови, ммоль,'Л
Сахарный диабет:натощак >6,7через 2 ч после нагрузки глюкозой
>11.1Нарушение толерантности к глюкозе:натощак >6,7через 2 ч после нагрузки глюкозой 7,8
Здоровые:3,3—5,5натощак
сложившемся ранее режиме питания и перерыв между последним приемом пищи (ужином) и определением сахара натощак должен составлять 12 ч. Это очень важно. Уменьшение этого срока может привести к ошибке. Опыт показывает, что при сомнительных случаях лучше 2—3 раза дополнительно проверить, прежде чем поставить диагноз СД. По данным ВОЗ, около 30%, лиц после постановки им диагноза СД находятся в стрессовом состоянии, из которого они долгое время не могут выйти. В связи с этим ошибочный диагноз чреват серьезными последствиями, особенно для эмоциональных натур. В развитии СД независимо от этиологического фактора, вызвавшего болезнь, главными «действующими лицами» являются гормоны панкреатических островков; инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид. За миллионы лег эволюции природа отобрала только один гормон — инсулин, способный утилизировать глюкозу и множество контринсуляр- ных факторов, гормональных и метаболических агентов, действие которых направлено на поддержание в крови и тканях оптимального уровня глюкозы.
Инсулин образуется β-клетками из предшественника — проинсулина, состоящего из 86 аминокислот с молекулярной массой около 9000. Он синтезируется рибосомами гранулярной эндоплазматической сети и включает три поли- пептидные цепи. Цепи А и В соединены С-пепгидом и дисульфидными мостиками. По канальцам эндоплазматической сети проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, где под влиянием протеолитических ферментов С-пептид отщепляется от проинсулина. Оставшиеся цепи А и В составляют молекулу инсулина, его молекулярная масса равняется 6000. Инсулин и С-пептид в
156
секреторных гранулах содержатся и эквимолекулярных количествах, что позволяет по уровню последнего в сыворотке крови судить о секреции инсулина. Гранулы секрета представляют собой своеобразную форму депонирования инсулина. Суточная потребность здорового человека в инсулине составляет около 50 ЕД. Резерв же его в поджелудочной железе равен 250 ЕД, что обеспечивает высокую надежность в регуляции углеводного обмена. Процесс высвобождения инсулина из р-клеток называется эмиоцнто- зом. Установлено, что к свободному концу В-пептида в молекуле проинсулииа присоединена полипептидная цепь из 23 аминокислот. Эта большая молекула проинсулина существует в период синтеза на полисомах.
Факторы и вещества, изменяющие секрецию инсулина, представлены в табл. 8.
Т а б л и ц а 8. Вещества и факторы, влияющие на секрецию инсулина
Стимулирующие секрецию Подавляющие секрецию
Глюкоза ГипогликемияАминокислоты Стимуляция α-адренергическихТриглицериды рецепторовГлюкагон ДифенинГастрин Никотиновая кислотаСекретинПанкреазиминСульфаниламидыСтимуляция бета-адренергиче
ских рецепторов
Наибольшее стимулирующее влияние на секрецию инсулина оказывает глюкоза, причем только D-глюкоза (L- глюкоза не проникает в β-клетки и не влияет на секрецию инсулина). Глюкоза усиливает продукцию гормона, вероятно, через рецепторы клеточной мембраны. Стимуляция секреции инсулина глюкозой происходит, когда ее концентрация в крови превышает 5,5 ммоль/л.
При резком ступенеобразном повышении уровня глюкозы в крови, например при внутривенном ее введении с постоянной скоростью в течение 2—3 ч, секреция инсулина носит двухфазный характер. Первая фаза продолжается не более 5—10 мин. В это время происходит быстрая секреция инсулина, в результате чего концентрация гормона в крови за первые 3—5 мин повышается в 10 раз. В по
157
следующие 5 мин уровень инсулина возвращается к исходным показателям. Если путем внутривенного введения поддерживать повышенную концентрацию глюкозы на постоянно высоком уровне более 2 ч, то наступает вторая фаза секреции инсулина, которая характеризуется повышением концентрации инсулина в течение 1—2 ч до максимальных величин и остается на этом уровне до окончания перфузии глюкозы. В случае постепенного повышения уровня глюкозы в крови, например при пероральном приеме углеводов, имеет место однофазное повышение концентрации инсулина.
Механизмы стимуляции секреции инсулина в настоящее время реализуются, вероятно, следующим образом. Связываясь с рецепторами β-клетки, глюкоза активирует аденилагциклазу, вследствие чего в р-клетках накапливается циклический АМФ (цАМФ), который высвобождает ионы кальция из митохондрий в цитоплазму. Кроме того, сама глюкоза подавляет выход кальция из |3-клеток. Все это приводит к повышению концентрации кальция в клетке. Внутриклеточное повышение уровня кальция стимулирует транспортную микротубулярную систему р-клетки, по которой гранулы секрета быстро продвигаются к цитомембране, и путем эмиоцитоза из них инсулин высвобождается в межклеточное пространство, а затем в капилляры. Циклический АМФ стимулирует секрецию инсулина и без участия кальция, но в присутствии кальция этот процесс происходит значительно активнее.
Некоторые аминокислоты, особенно аргинин, триглицериды, содержащие не более 8—10 углеводных атомов (среднецепочечные), и алкоголь также стимулируют секрецию инсулина. Гастроинтестинальные гормоны играют существенную роль в физиологической стимуляции секреции инсулина. Характерно, что после приема пищи повышение концентрации инсулина крови предшествует подъему уровня глюкозы крови, что обусловлено стимулирующим влиянием гастроинтестинальных гормонов на секрецию инсулина. Кроме того, пероральный прием глюкозы вызывает повышение концентрации инсулина крови на 70% больше, чем такое же количество глюкозы, введенное внутривенно. Это также объясняется дополнительным стимулирующим влиянием гастроинтестинальных гормонов, выделяемых в ответ на прием пищи (рис. 43). Пока точно неизвестно, какой из гастроинтестинальных гормонов имеет ведущее значение в регуляции секреции инсулина на прием пищи. Наиболее вероятно, что им является GIP
158
Рис. 43. Колебания концентрации глюкозы (1) (в ммоль/л), глюка- гона (2) (в пг/мл) и инсулина (3) (в мкЕД/'мл) в крови в течение
суток у здоровых лиц, употребляющих смешанную пищу. Стрелками показано время приема пищи [Tasaka Y. et al., 1975].
(гастроинтестинальный подавляющий полипептид). Секреция последнего в ответ на физиологический стимул (прием пищи) повышается в 2—4 раза, его вполне достаточно для стимуляции секреции инсулина. Другие гастроинтестинальные гормоны (например, секретин, холецистокинин) стимулируют секрецию инсулина в дозе, обычно значительно превышающей физиологическую.
Секрецию инсулина стимулируют препараты сульфанил- мочевины как при внутривенном, так и пероральном введении. При длительном их приеме этот эффект исчезает. Симпатическая нервная система также оказывает регулирующее влияние на секрецию инсулина: β-адренергическая стимуляция повышает, а α-адренергическая снижает секрецию инсулина: Стимулирующее действие катехоламинов на секрецию инсулина реализуется через систему адени- латциклаза — цАМФ.
Секреция инсулина прекращается, если концентрация глюкозы в крови падает ниже нормы (3,5 ммоль/л). Этот важный механизм в обеспечении гомеостаза углеводного обмена, направленный против гипогликемии, поддерживается одновременной гиперсекрецией таких гормонов, как глюкагон, СТГ и глюкокортикоиды, повышающих концент
159
рацию глюкозы в крови. Гипергликемия может возникать на фоне приема лекарственных препаратов, подавляющих секрецию инсулина. К ним относятся диазоксид, дифенин, никотиновая кислота и др.
Инсулин утилизируется и разрушается многими тканями, прежде всего печенью и почками. Его период полураспада составляет около 20 мин. Печень и почки разрушают около 80%, секретируемого инсулина, причем в печеночной вене концентрация инсулина приблизительно в 2 раза ниже, чем в воротной вене. Процесс разрушения инсулина в печени происходит в два этапа. Вначале он катализируется глютатион-трансгидрогеназой, которая разрывает дисульфидные связи в молекуле инсулина, и инсулин распадается на составляющие цепи А и В. На втором этапе циркулирующие в крови цепи А и В быстро фрагментируются протеолитическими ферментами. Проинсулин и С-пептид также разрушаются в печени, но в значительно меньшей степени, чем инсулин. Плазматическая мембрана адипоцитов содержит инсулинразрушающую систему ферментов, что может иметь физиологическое значение в модуляции действия гормона на клетки-мишени.
Инсулин влияет на многие ткани организма, но печень, мышцы и жировая ткань являются основными тканями-мишенями физиологического действия инсулина, и поэтому их называют инсулинзависимыми тканями. Клетки мозга, почки, эритроциты, хрусталик не реагируют на инсулин, т. е. являются инсулиннезависимыми тканями. В табл. 9 показаны основные физиологические эффекты инсулина.
Т а б л и ц а 9. Физиологические эффекты инсулина в инсулинзависимых тканях
Действие Печень Жировая ткань Мышцы
Антикатаболи-ческое
↓Гликогенолиз ↓Глгоконеогенез ↓Кетогенез
↓Липолиз ↓Распад белка ↓Выход аминокислот
Анаболическое ↑Синтез гликогена↑Синтез жирных кислот
↑Синтез глицерина
↑Синтез жирных кислот
↑Поглощение аминокислот ↑Синтез белка ↑Синтез гликогена
160
На белки, жиры и углеводы инсулин оказывает анаболическое и антикатаболическое действие, стимулируя накопление этих веществ в организме и подавляя их распад. Влияние инсулина на углеводный обмен заключается в стимуляции транспорта глюкозы через клеточные мембраны мышечной и жировой ткани по градиенту концентрации. Поскольку в клетках мышечной и жировой тканей глюкоза превращается в гликоген и жир, соответственно градиент концентрации глюкозы всегда направлен внутрь этих клеток и поэтому под действием инсулина глюкоза всегда поступает из крови в клетки этих тканей. В печени инсулин, с одной стороны, стимулирует образование гликогена (гликогенез) из глюкозы, которая свободно проникает через плазматическую мембрану гепатоцита. С другой стороны, инсулин подавляет в печени образование глюкозы из гликогена (гликогенолиз), а также из аминокислот (нео- глюкогенез), в основном из аланина. В результате этих основных эффектов инсулина концентрация глюкозы- крови снижается.
Инсулин усиливает транспорт аминокислот через плазматические мембраны, стимулирует синтез белков и подавляет протеолиз. Действие инсулина проявляется в основном на обмен белков в мышечной ткани. Инсулин стимулирует биосинтез АТФ, ДНК и РНК, включение свободных жирных кислот (СЖК), циркулирующих в крови, в триглицериды адипоцитов и подавляет липолиз. Механизм этих реакций следующий. Повышая включение в адипоцит глюкозы, инсулин усиливает образование α-глицерофосфата, который используется для этерификации свободных жирных кислот. Инсулин, активизируя синтез липопротеиновой липазы — фермента, гидролизирующего триглицериды хиломикронов крови, способствует высвобождению СЖК из хиломикронов, а затем депонированию их в ади- поцитах. Кроме того, инсулин подавляет в адипоците активность гормонально-зависимой липазы (ее активность зависит также и от глюкагона), тем самым ингибирует образование в адипоцитах СЖК из триглицеридов и как следствие выход их в кровь.
Физиологическое действие инсулина начинается со связывания его молекулы высокоспецифичными рецепторами инсулинзависимых клеток, которые локализуются на их плазматической мембране. Инсулиновые рецепторы насыщаемы, поэтому степень связывания инсулина рецепторами и биологическая активность инсулина не прямо пропорциональны его концентрации в крови, а достигают максимумаП Заказ № 1604 161
только при его концентрации 20—30 мкЕД/мл. Молекула инсулина не разрушается в процессе взаимодействия с рецептором, и в этой реакции дисульфидные связи не принимают участия. Инсулин, являясь первым носителем информации в гормональном эффекте, после связывания с рецептором передает сигнал внутрь клетки через второй носитель информации, который влияет на ферментативные процессы в клетке. Таким образом, гормон оказывает свое действие без проникновения внутрь клетки. Две ферментные системы, связанные с цитомембраной, реагируют на воздействие инсулина с рецептором: система аденилатци- клаза — цАМФ и система Na+, К+-АТФаза, активируемая магнием. Инсулин стимулирует транспорт калия внутрь клетки. В свою очередь калий оказывает существенное влияние на потенциал клеточной мембраны и внутриклеточные ферментативные процессы. Инсулин также вызывает накопление магния в клетке, который активирует многие ферментные системы. Несмотря на твердо установленные указанные выше внутриклеточные эффекты инсулина, природа второго носителя информации в инсулиновом ответе пока не изучена.
В настоящее время концентрация инсулина в плазме определяется РИА-методом. Натощак концентрация инсулина плазмы составляет 5—15 мкЕД/мл. Уровень инсулина плазмы после еды или приема 50 г углеводов может повышаться в 5—10 раз по сравнению с таковым при определении натощак. Скорость секреции инсулина вне пищевой нагрузки (базальная скорость) составляет 0,5— 1,0 ЕД/ч и увеличивается приблизительно в 5 раз после приема пищи. Среди регуляторных и контринсулярных гормонов доминирующую роль играет глкжагон.
Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий рз 29 аминокислот, имеет молекулярную массу 3485, разрушается рядом ферментов, включая амино- и карбоксипеп- тидазы и химотрипсин. Фрагментированный ферментами глюкагон теряет свою биологическую активность. Секреция глюкагона регулируется многими факторами, но главными из них являются глюкоза, аминокислоты, гастроинтестинальные гормоны и симпатическая нервная система. В противоположность инсулину гипогликемия стимулирует, а гипергликемия подавляет секрецию глюкагона. Прием пищи, особенно белковой, увеличивает секрецию глюкагона через стимуляцию секреции гастроинтестинальных гормонов, среди которых ведущая роль принадлежит панк- реазимину. Симпатическая нервная система прямо или
162
косвенно повышаает секрецию глюкагона, что проявляется при эмоциональных стрессах, физических нагрузках и др. Секреция глюкагона подавляется соматостатином, что использует-ся для лечения инсулинзависимого диабета, сопро- вождающегося гиперглюкагонемией. Кроме поджелудочной железы, глюкагон вырабатывается эндокринными клетками слюнных желез и тонкой кишки. Период полураспада глюкагона в крови около 10 мин. Глюкагон разрушается главным образом в печени и почках путем ферментативного разрыва пептидных связей.
Основной точкой приложения физиологического дейст- вия глюкагона является печень, а доминирующим эффектом — стимуляция продукции печенью глюкозы. Это действие на печень реализуется через два главных механизма — стимуляцию гликогенолиза и активацию глю- консогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами, локализованными на плазматической мембране гепатоцита, и активирует фермент аденилатциклазу. Циклический АМФ превращает неактивную фосфорилазу В в активную фос- форилазу А, участвующую в процессе гликогенолиза. Повышая внутриклеточное содержание цАМФ, глюкагон тем самым активирует ряд важных ферментов, катализирующих глюконеогенез и ингибирующих ключевые ферменты гликолиза. Другой точкой приложения действия глюкагона является жировая клетка (адипоцит). Глюкагон, кроме того, стимулирует гидролиз триглицеридов до глицерина и жирных кислот. Этот эффект опосредуется через цАМФ, который активирует гормонально-зависимую липазу. В результате в крови повышается уровень свободных жирных кислот, которые превращаются в печени в кетоновые тела. В фармакологических дозах глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце, повышая сердечный выброс и частоту сердечных сокращений; вызывает расширение артериол, снижая периферическое сопротивление; уменьшает агрегацию тромбоцитов, моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию гастрина, пан- креазимина и панкреатических ферментов. Глюкагон стимулирует секрецию таких гормонов, как инсулин, катехоламины, СТГ и кальцитонин. Кроме того, он стимулирует секрецию воды и электролитов.
Базальная концентрация глюкагона натощак составляет в норме 50—70 пг/мл. Концентрация глюкагона возрастает после приема пищи, особенно белковой, а также в процессе голодания. Гиперглюкагонемия характерна для инсулинзависимого СД, при котором прекращается продук
11* 163
ция инсулина β-клетками, а также для хронической печеночной и почечной недостаточности. Предполагается, что гипергликемия и кетонемия, наблюдаемые у этих больных, обусловлены, хотя бы частично, гиперпродукцией глюкагона.
Инсулину и глюкагону принадлежит основная роль в поддержании гомеостаза глюкозы, белков и жиров в организме. Благодаря своим противоположным влияниям на обмен веществ эти гормоны позволяют поддерживать постоянное и адекватное снабжение тканей энергетическими субстратами (глюкозой, СЖК и аминокислотами) как в интервалах между приемами пищи, когда используются депонированные энергетические субстраты, так и во время приема пищи, когда избыточный для сиюминутной метаболической потребности поток энергетических субстратов направляется в депо (печень, мышечную и жировую ткань). Глюкоза поглощается в организме главным образом мозгом, причем для его нормального функционирования интенсивность потока глюкозы в ткань мозга должна быть постоянной. Это обеспечивается в норме относительно постоянной концентрацией глюкозы крови. Около 70%, глюкозы, метаболизируемой организмом в течение дня до двуокиси углерода и воды, приходится на долю клеток мозга.
Инсулин и глюкагон являются ключевыми гормонами в поддержании гомеостаза глюкозы в крови. Если уровень сахара в крови падает (например, при длительном интервале между приемами пищи или голодании), то следует снижение секреции инсулина и повышение глюкагона. В отсутствие инсулина усиливаются липолиз и протеолиз, что приводит к повышенному поступлению в кровоток СЖК и аминокислот. Синхронно возрастает продукция глюкозы печенью вследствие утраты тормозящего влияния инсулина на гликогенолиз и глюконеогенез и стимулирующего действия глюкагона на гликогенолиз. Эти реакции в итоге повышают степень гликемии.
Увеличение концентрации глюкозы крови во время приема пищи стимулирует секрецию инсулина, но подавляет продукцию глюкагона. Это приводит к снижению гликемии через механизмы, противоположные тем, которые срабатывают при голодании. Подъем уровня инсулина крови влечет за собой торможение липолиза, стимуляцию синтеза белков и снижение катаболизма белков в мышечной ткани до аминокислот, используемых в качестве субстрата в глюконеогенезе. Поглощение глюкозы инсулинзависимыми тканями также усиливается. Подавление секреции глю-
164
кагон в свою очередь приводит к снижению липолиза, глюконеогенеза и гликогенолиза.
Соматостатин. Ранее было показано, что соматоста- тин гормон, тормозящий высвобождение гипофизарного СТГ, подавляет секрецию многих гипофизарных и экстра- гипофизарных гормонов, в том числе и таких кишечных гормонов, как гастрин, секретин, холецистокинин, мотилин и вазоактивный интестинальный пептид. Соматостатин, первоначально выделенный из гипоталамуса, в последующем был обнаружен и в других отделах мозга. Высокая концентрация иммунореактивного соматостатина выявлена также в определенном типе паракринно-эндокринных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника и в поджелудочной железе [Elkeles R., 1985]. Учитывая быстрый клиренс соматостатина из кровообращения и необходимость относительно высоких доз его для получения тормозящих эффектов, можно полагать, что он, по-видимому, выступает в качестве местного гормона, звена паракрин- ной системы.,
Соматостатин — тетрадекапептид, в положениях 3 и 14 содержит два цистеиновых остатка. Циклическая форма его оказывает более сильное ингибирующее влияние на секрецию СТГ и инсулина. Кроме того, в поджелудочной железе он также ингибирует паракринным путем секрецию глюкагона. На инсулин этот пептид оказывает действие в течение обеих фаз высвобождения гормона, стимулированного глюкозой, толбутамидом, глюкагоном или секретином. В связи с' коротким периодом полураспада (приблизительно 4 мин) это тормозящее влияние обратимо вскоре после прекращения инфузии. Угнетая секрецию глюкагона, соматостатин уменьшает концентрацию глюкозы в крови за счет уменьшения гликогенолиза. Однако после длительной инфузии соматостатина наблюдается гипергликемия вследствие периферической утилизации глюкозы из-за дефицита инсулина, секреция которого угнетается соматоста- тином.
Итак, очевидны сложнейшие отношения между гормонами, участвующими в регуляции углеводного обмена: с одной стороны, инсулин, единственный в природе фактор, утилизирующий глюкозу, с другой стороны, имеется ряд контринсулярных или регуляторных гормонов и иной природы факторов, поддерживающих гликемию. Их нельзя назвать антагонистами. Напротив, действие множества различных по механизму действия факторов направлено в одном направлении, подчинено одной цели — поддержанию
165
уровня гликемии, уровня биоэнергетики, адекватного для организма в конкретной ситуации. Оптимальным уровнем гликемии у здорового человека натощак являются хорошо известные константы — 3,3—5,5 ммоль/л. Но за этими цифрами стоит «титаническая» работа сложнейшей функциональной суперсистемы, поддерживающей гликемию. С помощью различных гормонов регуляторная система через глюконеогенез, используя различные биохимические субстраты, поддерживает уровень гликемии.
Итак, в основе сахарного диабета лежат глобальные метаболические нарушения, сопровождающиеся дефицитом биоэнергетики. Ткани, несмотря на высокий уровень глюкозы в крови, испытывают нарастающий «энергетический голод», получивший определение «голод среди изобилия». Мы отмечали, что при СД за первым витком нарушения энергетического баланса — изменением углеводного обмена— в качестве компенсации включаются другие метаболические пути выработки энергии, в частности пути утилизации таких биосубсгратов, как жиры и белки. Целесообразно привести современные данные о реализации указанных метаболических путей у здоровых добровольцев практически при исключении из диеты глюкозы. При дефиците глюкозы как биосубстрата энергии организм с помощью «гормонального канала» включает другие источники энергии. Н. Gerich и соавт. (1976), К. Unger (1983) провели оригинальные исследования на добровольцах с лишней массой тела (+100% идеальной массы и более) с нормальным углеводным обменом по внутривенному тесту к глюкозе, нормальным уровнем ГГГ, тироксина и трийодтиронина. До эксперимента в течение 4—7 дней они получали сбалансированную диету с общим калоражем 2500 ккал. Затем в течение 6—8 нед добровольцы голодали, получая ежедневно таблетки, содержащие хлориды натрия и калия, и не менее 2 л воды. В первые 3—5 дней падает концентрация инсулина и затем стабилизируется на этом уровне. Содержание трийодтиронина заметно снижается, между тем как секреция глюкагона именно в первые 3—5 дней достигает максимального уровня, затем, несколько снижаясь, стабилизируется. Уровень СТГ, слегка повышаясь, постепенно снижается. Концентрация глюкозы на таком гормональном фоне снижается с 5 до 3,5 ммоль, в то время как уровень СЖК возрастает, но особенно резко активизируются процессы β-окисления,— значительно повышается содержание ацетоацегата и β-гид- роксибутирата. Характерно, что приблизительно 100—166
150 ммлоь в день гидроксибутирата и ацетоуксусной кислоты продуцируются организмом, а избыток неутилизи- рованных субстратов выводится с мочой. Добровольцы худели. Голодание активизировало катаболизм не только за счет липолиза, но и протеолиза, прежде всего белков скелетных мышц. Введение голодающим в течение 4— 6 нед инсулина (20 ЕД в течение суток) быстро и кардинально изменило гормонально-метаболический «фон».
В этой связи особый интерес представляют данные исследований, посвященных изучению катаболизма белков у голодающих добровольцев [Jaki Г. et al., 1975]. Судя по выходу β-гидроксибугирата и ацетоацетата, наиболее активный протеолиз белков происходит в мышцах предплечья и практически не меняется в почках и мозге. Выявлено значительное повышение соотношения лактата и пирувата в крови, оттекающей от мышц предплечья голодающих добровольцев. Следовательно, при голодании, резком ограничении приема с пищей углеводов происходит распад белков и через цикл Кори аминокислоты, прежде всего аланин, используются в печени на биосинтез глюкозы. Длительное голодание в течение 21 дня приводит к снижению соотношения β-гидроксибутирата и ацетоацетата в артериальной и венозной крови, оттекающей от мышц предплечья, и редукции их объема, снижению экскреции с мочой азота, что свидетельствует о торможении процессов глюконеогенеза в печени. Вероятно, это выражение сложных процессов защитно-адаптационных реакций организма, оберегающих его от разрушения, регулируется прежде всего гормонами. Характерна реакция в такой ситуации организма на введение различных гормонов. Так, перфузия 0,1 мг глюкагона в сутки в течение 4 дней длительно голодающим больным сопровождается резким возрастанием соотношения p-гидроксибутирата и ацетоацетата. Синхронно уменьшается экскреция главного метаболита белкового обмена — азота, свидетельствующего о значительном снижении процессов глюконеогенеза в печени. Введение инсулина (всего 20 ЕД в сутки) повышает уровень этих кислот, но ингибирует их экскрецию с мочой, что стимулирует утилизацию и тем самым общий анаболический эффект. По особенно резко возрастает в крови уровень β-гидрокси- бутирата и ацетоацетата при назначении голодающим в течение 7 дней 200 г белковой пищи. Трийодтиронин и гидрокортизон значительно снижают их уровень в крови, но стимулируют экскрецию с мочой.
Очевидно, инсулин является мощным фактором регу
167
ляции не только углеводного, но и жирового, и белкового обмена. Прием 150 г глюкозы в сутки (по 37,5 г через каждые 6 ч в течение 7 диен), снижая уровень инсулина, резко повышает в крови содержание различных субстратов глюконеогенеза. И, судя по сниженной их экскреции с мочой, такая инфраструктура питания повышает эффективность утилизации эиергетических субстратов тканями: прием 150 г глюкозы в день способствует накоплению 14 г белка,— таков анаболический эффект системы глюкоза — инсулин. Белковая же диета, резко стимулируя секрецию глюкагона, повышает уровень глюкозы в кровн на 150% -
При СД дефицит инсулина индуцирует первый виток нарушений углеводного обмена — распад гликогена, происходящий прежде всего в печени, кардиомиоцитах. Это начало катаболического синдрома, генерализованного процесса. Поскольку у больных диабегом при дефиците инсулина глюкоза не усваивается, то развиваются гипергликемия, глюкозурия, полиурия, глубокие нарушения водно-электролитного обмена. В тканях наступает энергетический голод. Из них идет мощный сигнал в систему, поддерживающую биоэнергетику организма. Система мобилизует липолиз СЖК и, наконец, индуцирует протеолиз белков до аминокислот, которые через глюконеогенез используются для биосинтеза глюкозы. Но при дефиците инсулина резко ингибированы процессы аэробного окисления, анаэробного гликолиза, |3-окисления, что влечет за собой накопление метаболитов, являющихся основными факторами риска развития атеросклероза, диабетических микро- и макро- ангиопатий. Таким образом, дефицит инсулина индуцирует ряд гормонально-метаболических изменений, которые приводят к поражению практически всех органов и тканей.
Нами проведено определение циркадианных ритмов различных гормонов у 27 больных СД I типа, средний возраст которых составлял 22 ±9 лет, продолжительность болезни—7±4 года. Практически без динамики на исходно низком уровне сохраняется ритм С-пептида, и это закономерно наблюдается у больных с низкой остаточной функцией |3-клеток и указанной продолжительностью болезни (рис. 44). Выраженные изменения претерпевает суточная секреция таких мощных контринсулиновых гормонов, как кортизол и СТГ (рис. 45). Значительные изменения претерпевает гипофизарно-тиреоидная система, характеризующаяся резким угнетением секреции Т4 и Т3 (рис. 46). Снижение амплитуды ритма секреции тестостерона (рис. 47) проходило на фоне монотонного ритма секреции168
Рис. 44. Суточные ритмы С-пептида (1) (в нг/мл) у больных- СД I типа и иммунореактивного инсулина (2) (в мкЕД/мл) у здоровых
лиц.
Рис. 45. Суточный ритм концентрации СТГ (в нг/мл) в крови у больных СД (1) и в норме (2):
а—прием пищи; б —работа; в —сон [Lundbaeck К., 1973].
ФСГ и ЛГ (рис. 48). Такая динамика секреции гонадотропных гормонов гипофиза, половых гормонов характерна для гипогонадотропного гипогонадизма. Между тем можно било ожидать сниженную секрецию гормонов периферических желез; по принципу обратной связи следовало бы ожидать повышения секреции ФСГ, ЛГ и ТТГ (рис. 49). Однако обратная связь у больных СД не сработала. Возможно, значительные метаболические изменения, происходящие в организме больных, оказывают сильное дезинтегрирующее влияние на гипоталамические центры и надги-
169
Рис. 46. Суточные ритмы Т4 (в нмоль/л) (а) и Т3 (в нмоль/л) (б) у больных СД I типа (1) ив контрольной группе (2).
Рис. 47. Циркадианный ритм тестостерона (в нг/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).
поталамические структуры, ответственные за регуляцию секреции рилизинг-гормонов, прежде всего ЛГ-РГ и ТРГ. Известно, что у больных СД глубокие изменения претерпевают дофамин-, норадреналин- и серотонинергические системы гипоталамуса, что не может не оказывать влияния на функции гипоталамо-гипофизарного комплекса и на реализацию длинной обратной связи с периферии в центр.
Наши данные согласуются с результатами других авторов, изучающих гормонально-метаболические нарушения у больных СД. Так, показана прямая корреляция между
170
Рис. 49. Суточный ритм ТТГ (в мкЕД/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).
циркадианными ритмами секреции инсулина, глюкозы и С-пептида [Asplin С. et al., 1979; Nicolau G. et al., 1983]. При этом прослежено, что указанные ритмы сохраняются до глубокой старости, хотя и имеет место снижение толерантности к глюкозе, обусловленное относительной резистентностью к инсулину [De Fronzo R., Ferannini E., 1982]. Недостаточность инсулинпродуцирующей функции поджелудочной железы сопровождается также изменениями динамики секреции гормонов в кровь. W. Bruns и соавт. (1982), изучая суточные ритмы концентрации инсулина и глюкозы у 21 больного неосложненным СД 1 типа, показали, что на фоне резко выраженной недостаточности инсу-
171
лина в крови характер секреции его оставался монотонным, т. е. циркадианный ритм отсутствовал. Исчезал и циркадианный ритм концентрации глюкозы в крови. При этом отмечена тесная связь между уровнем глюкозы в крови и режимом введения инсулина у обследуемых больных, особенно ранним утром и вечером. Авторы считают, что существуют критические периоды (утро, вечер) для назначения терапии и приема пищи, что является одним из конкретных примеров использования биоритмологических данных для оптимизации инсулинотерапии. Концентрация С-пептида в крови у больных СД I типа, так же как и у наблюдаемых нами пациентов, была очень низка; циркадианный ритм не определялся.
Сахарный диабет, как правило, сопровождается утратой циркадианных ритмов концентрации в крови ФСГ, ЛГ, иммунореактивного кальцигонина [Zeidler A. et al., 1981; Emmertsen К. et al., 1983]. У больных СД I типа, осложненным невропатией, исчезает циркадианный ритм мелатонина. Вместе с тем суточные ритмы секреции ПРЛ, тестостерона, кортизола сохраняются. У больных СД I типа, осложненным импотенцией, помимо ритмов ФСГ и ЛГ, исчезал и циркадианный ритм ПРЛ в крови (рис. 50). Суточная динамика инсулина, глюкозы, тестостерона у этих больных не изменялась. При обследовании 30 женщин, больных СД II типа, были получены характерные для нормы хронограммы суточных ритмов инсулина и глюкозы крови [Bruns W. et al., 1982]. Сохранены также циркадианные ритмы уровней ТТГ, тиреоидных гормонов, АКТГ и кортизола [Nicolau G. et al., 1984].
Очевидно, что циркадианные ритмы различных гормонов у больных СД прямо зависят от продолжительности болезни, осложнений, степени нарушений функциональных систем. В связи с этим результаты различных исследователей могут значительно отличаться и их прямое сравнение некорректно. Приведем два примера из нашей клинической практики.
Больной Е., 20 лет, болен с 1981 г. В эндокринологическом отделении терапевтической клиники I ММИ находился с 28.08.87 по 29.09.87 г. с диагнозом: СД I типа, тяжелого течения, в фазе декомпенсации; диабетическая ангиопатия сетчатки; липоидный некробиоз передней поверхности правой голени и внутренней поверхности правой руки. При поступлении жалобы на слабость, потливость, учащенное мочеиспускание, ухудшение зрения. При объективном обследовании общее состояние удовлетворительное. Рост 182 см, масса тела 72 кг. Данные лабораторно-инструментальных методов исследования: инсу- линсвязывающая способность сыворотки 23,5%; гликемический про-
172
Рис. 50. Суточные ритмы концентрации в крови ПРЛ (в нг/мл) (I), ЛГ (в мкЕД/мл) (II), ФСГ (в мкЕд/мл) (III), тестостерона (в нг/мл) (IV) и глюкозы (в млмоль/л) (V) у больных СД молодого возраста г импотенцией (а) и без нее (б). Заштрихованные столбики — время
сна [2eidler A. et al., 1981].
Рис. 51. Циркадианный ритм концентраций контринсулярных гормонов. I—кортизол (в нмоль/л); II — СТГ (в нг/мл); III—глюкагон (в пг/мл) в
плазме крови больного Е. в условиях традиционной инсулинотералии (а) и при использований дозатора инсулина (б).
Рис. 52. Циркадианные ритмы концентраций контринсулярных гормонов.
1—-кортизол (в нмоль/л); 2 — СТГ (в нг/мл); 3 — глюкагон (в пг/мл) в крови больного М .
филь от 1—2.09.87 г.: 20.00 — 11,4 ммоль/л; 23.00— 11,1 ммоль/л;03.00 — 11,7 ммоль/л; 07.00 — 15,4 ммоль/л; 09.00 — 12,0 ммоль/л;11.00—16,6 ммоль/л; 17.00 — 11,7 ммоль/л; глюкозурический профиль от 02.09.87 г.: I порция — 10,85 г; II — 8,4 г; III—сахара нет; IV —2,05 г.; V—сахара нет. Заключение окулиста: диабетическая ангиопатия сетчатки.
В клинике на фоне проводимой инсулинотерапии состояние больного улучшилось, что выражалось в увеличении массы тела на 2 кг; при выписке жалоб не предъявлял, уровень глюкозы в крови в тече-
174
ние суток был в пределах 6,6—10,3 ммоль/л, инсулинсвязывающая способность сыворотки равна 17,1%. Для эффективности лечения спустя месяц больной был повторно госпитализирован на 3 дня. При этом повторно исследовалось содержание СТГ, кортизола, глюкагона в плазме в течение суток. Результаты исследований представлены на рис. 51. Полученные данные гормонально-метаболического контроля позволили сделать вывод о большей эффективности инсулинотерапии инъектором по сравнению с традиционной.
Больной М., 16 лет, болен с марта 1987 г. В эндокринологическом отделении факультетской терапевтической клиники 1 ММИ находился с 20.05.88 по 06.06.88 г. с диагнозом СД I типа, средней тяжести, в фазе декомпенсации. При поступлении больной предъявлял жалобы на выраженную слабость, сонливость, сухость во рту. При объективном обследовании: общее состояние удовлетворительное. Рост 185 см, масса тела 76 кг. Кожные покровы обычного цвета, чистые, несколько суховатые. При осмотре невропатологом и окулистом патологических изменений не выявлено. Данные лабораторно-инструментальных методов обследования: гликемический профиль от 04.06.88 г.: 08.00 —7,6 ммоль/л; 14.00 — 7,0 ммоль/л; 18.00 — 8,9 ммоль/л; 23.00 —6,4 ммоль/л. Циркадианные ритмы СТГ, коргизола, глюкагона представлены на рис. 52.
Очевидно, что даже в начальных стадиях СД I типа, несмотря на компенсацию углеводного обмена, сохраняется нарушение секреции контринсулярных гормонов.
Гипергликемия часто диагностируется у пожилых людей с нормальным уровнем инсулина в крови. При этом циркадианные ритмы иммунореактивного инсулина, глюкозы и С-пептида в крови сохраняются. Нормальный суточный ритм концентрации инсулина в крови у пожилых людей с гипергликемией натощак свидетельствует о том, что начало развития СД у них является следствием повышения резистентности к инсулину. Наличие нормального циркадианного ритма С-пептида у таких больных позволяет предположить, что поджелудочная железа продуцирует достаточное количество инсулина, концентрация которого в течение суток прямо коррелирует с концентрацией глюкозы в крови.
Группой авторов показано [Nicolau G., et al., 1983, 1984], что циркадианные ритмы иммунореактивного инсулина, С-пептида и глюкозы у пожилых больных СД II типа имеют сезонный характер (рис. 53). У больных СД II типа (мужчин 49, женщин 51) в возрасте 77±8 лет определялся циркадианный ритм иммунореактивного инсулина и С-пептида весной, летом, осенью и зимой. Все обследуемые находились на стереотипном больничном режиме, с трехразовым питанием: завтрак в 08.30, обед в 13.00 и ужин в 18.30. Пища была практически идентична в течение года. Оказалось, что при наличии ритмов иммуно-
175
реактивного инсулина и С-пептида акрофаза этих гормонов обнаруживалась осенью и зимой. При равных условиях у мужчин секреция гормонов удерживается на более высоком уровне. На рис. 54—56 показаны хронограммы глюкозы, иммунореактивного инсулина и С-пептида у пожилых больных СД II типа и лиц того же возраста, не страдающих СД. На рис. 57—60 хорошо видны позитивные результаты коррекции секреции глюкозы, иммунореактивного инсулина и С-пептида с помощью диеты или таблетиро- ванных сахароснижающих препаратов.
Ключевыми факторами, на которых базируется лечение и профилактика как острых (комы), так и поздних диабетических осложнений (микро- и макроангиопатия, нейропатия и др.), являются диета, физические нагрузки, табле- тированные сахароснижающие препараты, инсулин, система самоконтроля. Вместе с тем следует особо подчеркнуть,
176
Рис. 53. Суточная хронограмма концентрации инсулина (в мкЕД/мл) у пожилых мужчин (1) и пожилых женщин (2) зимой (I), весной (II), летом (III) и осенью (IV). Темная часть оси абсцисс — время сна [Nicolau G. et al.,
1984].
что даже идеально подобранная сахарсодержащая терапия и оптимально скорректированный углеводный обмен не предупреждают гормонально-метаболических изменений. Хорошо подобранная терапия резко «сужает», но не «обрубает» полностью этот метаболический «шлейф». Среди
12 Заказ № 1504 177
Рис. 54. Циркадианный ритм уровня глюкозы (в ммоль/л) в крови больных СД II типа (I) и в контрольной группе (2) [Nicolau G. et
al., 1984].
Вис. 55. Циркадианный ритм концентрации инсулина (в мкЕД/мл) в крови больных СД II типа (1) и в контрольной группе (2)
[Nicolau G. et al., 1984].
Рис. 56. Циркадианный ритм концентрацииС-пептида (в нг/мл) в крови больных СД II типа (1) и в контрольной группе (2) [Nicolau G.
et al., 19:84].
метаболитов накапливаются факторы риска развития сосудистых осложнений: липиды низкой и очень низкой плотности, гликолизированные белки и липиды, мукопо- лисахариды и другие вещества, которые в итоге приводят к генерализованному ускоренному атеросклерозу крупных сосудов (аорты, сосудов сердца, мозга, почек, конечностей), изменению капилляров с деформацией базальных мембран, развитию осложнений, ранней инвалидизации, высокой летальности.
Комплексная терапия больных СД сложна и включает несколько групп лекарственных препаратов, в том числе иммуномодуляторы, иммунодепрессанты. Последние исключительно перспективны в лечении, в частности больных СД I типа. Назначение в комплексной терапии иммунодепрес-
178
Рис. 57. Циркадианный ритм концентрации глюкозы (в ммоль/л) в крови пожилых больных с ранним СД II типа, принимавших перо
рально гипогликемические препараты (1) или находящихся только на диете (2) [Nicolau G. et al., 1984].
Рис. 58. Циркадианный ритм уровня инсулина (в мкЕД/мл) в крови пожилых больных с ранним СД II типа, принимавших перорально гипогликемические препараты (1) или находящихся только на диете (2) [Nicolau G. et al.,
1984].
сантов позволяет ингибировать не только деструкцию
β-клеток в дебюте заболевания, но и способствует подавлению иммунной компоненты сложного патогенеза СД, ингибированию генерализованного агрессивного иммунного «фона», на котором реализуется действие гормонально- метаболических факторов риска осложнений диабета.
179
Рис. 59. Циркадианный ритм концентрации С-пептида (в нг/мл) в крови пожилых больных с ранним: СД II типа, принимавших перорально гииогликемические препараты (1) или находящихся только на диете (2) [Nicolau G.
et al., 1984].
Рис. 60. Хронограмма концентраций глюкозы (в ммоль/л) (А), инсулина (в мкЕД/мл) (В) и С-пептида (в пмоль/мл) (С) у больных
СД II типа до (1) и после (2) лечения инсулином. Стрелки—прием пищи [van Cauter Е., Aschoff J., 1985].
В этой связи нам представляется уместным привести результаты иммунодепрессантной терапии больных СД I типа, полученные нами в клинике эндокринологии I ММИ им. И. М. Сеченова.
В 1988—1989 гг. нами проведен первый опыт лечения больных инсулинзависимым СД иммунодепрессантами. В качестве последнего был выбран азатноприн. Препарат был назначен 12 больным в дозе 2 мг/кг массы в сутки, курс лечения составил 5—б мес. Лечение проводилось под еженедельным контролем числа лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Только у 1 больного отмечен побочный эффект в виде снижения числа лейкоцитов в периферической крови, нивелированный снижением дозы препарата. Клиническая характеристика больных и результаты лечения представлены в табл. 10.
Т а б л и ц а 10. Клиническая характеристика больных, леченных азатиоприном в дозе 2 мг/кг в сутки
БольныеВозраст
годы
Длительность
заболевания,мес
Экспрессияантигенов III.A-DR
Длительность
клинической ре- мисии,
мес
С-лептид, нг/мл
до лечения после лечении
с. Ф. 32 5 DR1,3 24 0,4 1.2э. а. 19 3 DRl,4 12 0,5 1,4п. р. 25 2 DR3,7 7 0,4 1,6м. к. 36 3 DR3
4 0,3 0,9Е. И. 23 4 DR3,7
4 0,2 0,7Г. 3. 24 1 DR4 4 0,3 0,1д. у. 24 12 DR4,7
— 0,2 0,6Т. А. 25 24 DRl,4
— 0 0,2О. г. 27 16 DR3 — 0,2 0,5д. ш. 18 36 DR3,4
— 0,1 0,4А. Г. 19 18 DR4 — 0,1 0,4И. д. 32 19 лет DR1,4 — 0 0
Клиническая ремиссия развивалась у 6 (50%) больных с сохраненной остаточной функцией β-клеток на 2-м или 3-м месяце приема препаратов. Длительность ремиссии составляла 24 мес, более 12 мес, 7 мес (через 4 мес после окончания курса лечения больная И. Р. забеременела и мы сочли необходимым назначить дробную инсулинотера- пию в суточной дозе 10—12 ЕД) и у 3 больных 4 мес.
181
У 6 больных с возникшей клинической ремиссией отмечено повышение содержания С-пептида до нормальных цифр, изначально сниженное. У больных с исходным нулевым уровнем С-пептида клиническая ремиссия не развивалась, однако уровень С-пептида повысился в среднем до 0,2 ± 0,04 нг/мл, что позволило уменьшить дозу вводимого инсулина. У больных с развившейся ремиссией заболевания на фоне лечения азатиоприном продолжительность диагностированного инсулинзависимого СД от 2 до 6 мес, остальные от 1 до 3 лет, один из них 19 лет. Таким образом, наше исследование подтверждает целесообразность применения иммунодепрессантов в комплексной терапии инсулинзависимого СД. Приведем примеры клинических наблюдений.
Больной А., 19 лет. Диагноз: СД 1 типа в фазе ремиссии.Страдает СД I типа с июня 1989 г., когда впервые стал ощущать
сухость во рту, жажду, общую слабость, полиурию, потерял в массе 5 кг за 1 месяц. При обследовании выявлены гликемия и глюкозурия. Сахар крови: 08.00—10,3 ммоль/л; 11.00—5,7 ммоль/л; 14.00 —3.5 ммоль/л; 17.00 — 9,1 ммоль/л; 20.00 —5,1 ммоль/л; сахар мочи — 18 г/сут. После проведенной дробной инсулинотерапии уровень сахара крови нормализовался: 08.00 — 6,7 ммоль/л; 11.00—8,2 ммоль/л;14.00—4,6 ммоль/л; 17.00—7,0 ммоль/л; 20.00 — 7,4 ммоль/л; глюко- зурии пет; С-пептид—0,5 нг/мл; глюкагон — 110 пг/мл; СТГ — 1,18 нг/мл; кортизол — 458 нмоль/л; при HLA-типировании выявлена экспрессия антигенов HLA-DR, и DR4 (рис. 61). На фоне дробной инсулинотерапии и хорошей компенсации СД был назначен азатио- прин в суточной дозе 2 мг/кг массы тела под еженедельным контролем показателей периферической крови и сахара крови. Через 1 мес приема препарата произошло снижение уровня сахара, что позволило уменьшить дозу инсулина и полностью отменить его через 2 мес. Через 5 мес иммунодепрессантной терапии уровень С-пептида повысился до 1,4 нг/мл. Курс приема азатиоприна продолжался 6 мес.
Больная Р., 25 лет. Диагноз: СД I типа в фазе субкомпенсации.Больна с января 1989 г., когда после перенесенного гриппа появи
лись жажда, полиурия, полидипсия, потеря массы тела. При обследовании выявлены гипергликемия (до 11,4 ммоль/л), глюкозурия, аце- тонурия. При обследовании в клинике эндокринологии в марте 1989 г. выявлена гликемия: 08.00 — 11,4 ммоль/л; 11.00—5,5 ммоль/л; 14.00 —3.5 ммоль/л; 17.00—11,1 ммоль/л; 20.00 — 9,7 ммоль/л; суточный сахар мочи—28 г. Больной проведена интенсивная инсулинотерапия, что позволило достигнуть следующего гликемического профиля: 08.00 —6.6 ммоль/л, 11.00 — 8,2 ммоль/л, 14.00—7,4 ммоль/л, 17.00 — 9,1 ммоль/л, 20.00 — 8,0 ммоль/л; глюкозурия исчезла; С-пептид — 0,4 нг/мл, глюкагон — 80 нг/мл, СТГ — 2 нг/мл, кортизол —362,9 нмоль/л. При HLA-типировании выявлена экспрессия антигенов HLA-DR3 и DR7 (рис. 62). На этом фоне был назначен азатиоприп в суточной дозе 2 мг/кг массы под еженедельным контролем показателей периферической крови и гликемии. Через 2 мес после начала приема препарата снижение уровня сахара крови позволило уменьшить дозу инсулина, а через 2 нед полностью отменить его. Курс
182
Рис. 61. Динамика клинической картины у больного А., страдающегоСД I тина.
1 — уровень С-пептида (а нг/мл); 2 — динамика концентрации глюкозы(в ммоль/д), 3 — инсулинотерапия; 4 — лечение азатиоприном (2 мг/кг в сутки);
5 — стрессовое состояние (экзамены).
Рис. 62. Динамика клинической картины у больной Р., страдающейСД I типа.
1 — уровень С-пептида (в нг/мл); 2—динамика концентрации глюкозы (в ммоль/л); 3 — инсулинотерапия; 4 — лечение азатиоприном; 5 — беременность;
6— ОРЗ.
Рис. 63. Динамика клинической картины у больного Ф.. страдающегоСД I типа:
1 — уровень С-пептида (в нг/мл): 2 —динамика концентрации глюкозы (в ммоль/л); 3—ингулинотерапия; 4—лечение азатиоприном (2 мг/кг в сутки);
5 — стрессовое воздействие; 61—ангина; 7 — ОРЗ; 8 — грипп; 9 — гнойный аппендицит, аттепдэктомия.
приема азатиоприна продолжался 5 мес, по окончании которого уровень С-пептида повысился до 1,6 нг/мл.
Больной Ф., 31 год. Диагноз: СД I типа в фазе субкомпенсации.Болен с января 1988 г., когда после перенесенного психоэмоцио
нального перенапряжения появились сухость во рту, жажда, полиу- рия, полидипсия, похудел на 8 кг за 2 мес.
При обследовании в клинике эндокринологии (май 1988 г.) выявлена гликемия: 08.00—8,4 ммоль/л; 11.00—10,3 ммоль/л; 14.00 —7,6 ммоль/л; 17.00 — 9,9 ммоль/л; 20.00— 11,4 ммоль/л; суточный уровень сахара мочи — 23 г. Больной получил интенсифицированную ин- сулинотерапию. При этом достигнут следующий гликемический профиль: 08.00— 6,3 ммоль/л; 11.00—8,2 ммоль/л; 14.00 — 7,4 ммоль/л;17.00 — 9,1 ммоль/л; 20.00— 7,0 ммоль/л; глюкозурии нет; С-пептид — 0,4 нг/мл; глюкагон — 42,7 пг/мл; СТГ — 1,78 нг/мл; кортизол —386,9 нмоль/л; при HLA-типировании выявлена экспрессия антигенов HLA-DR, и DR3 (рис. 63).
На фоне дробной инсулинотерапии и хорошей компенсации диабета был назначен азатиоприн в суточной дозе 2 мг/кг массы. На 2-м месяце приема препарата уровень сахара крови снизился до4,0—4,6 ммоль/л, что позволило постепенно уменьшить дозу .инсулина до полной отмены к 3-му месяцу приема азатиоприна. Через 4 мес от начала иммунодепрессантной терапии уровень С-пептида повысился до 1,2 нг/мл. Курс лечения азатиоприном продолжался 5,5 мес.
184
Продолжительный эффект иммунодепрессивной терапии при СД I типа .имеет два аспекта: 1) предупреждается иммунная атака на р-клетки поджелудочной железы, что открывает реальную перспективу сохранения остаточной функции р-клеток, определяющей клиническую ремиссию диабета по типу «медового периода»; 2) профилактика развития макро- и микроангиопатин. Вместе с тем очень важным в этом новом направлении в диабегологии остается выбор иммунодепрессанга и алгоритма его применения. Наш опыт лечения больных СД I типа азатиоприном в суточной дозе 2 мг/кг массы тела курсами по 6 мес показал необходимость назначения иммунодепрессивной терапии на самых ранних этапах заболевания, причем эффективность ее оказалась обратно пропорциональной длительности диагностированного СД I типа. Промедление «подключения» иммунодепрессивной терапии резко снижало ее эффективность. Комплексное изучение морфофункциональных характеристик почек у больных СД I типа, а также иммуногенетических, иммунных и гормонально-метаболических параметров показало сложный патогенез диабетической нефроангиопагии, имеющей два- ключевых фактора (иммунологический и гемодинамический), дальнейшее изучение роли которых открывает перспективу для разработки новых эффективных методов ранней диагностики, профилактики и лечения диабетической нефроангио- патии [Дедов И. И. и др., 1989].
4.3. Биоритмы гормонов и репродуктивная система
Ранее нами была дана характеристика иерархического построения нейроэндокринной системы, обеспечивающей репродуктивную функцию. В данном разделе кратко суммирована информация о становлении в постнатальном онтогенезе этой системы, рассмотрены возможности диагностики и лечения ряда синдромов, связанных с нарушением репродуктивной функции, и значение биоритмов гормонов в этих процессах.
4.3.1. Постнатальное развитие половых функций
W. Marschall и J. Tanner (1969, 1970) первыми предложили не только оригинальную научно обоснованную методику, но и обобщили обширные данные, касающиеся развития половой системы у мальчиков и девочек, выделив 5 основных стадий в период между 8 и 18 годами. У маль-
185
22.00 06.00 14.00 22 00
Рис. 64. Циркадианный ритм секреции ЛГ (в мкЕД/мл) (1) и ФСГ (в мкЕД/мл) (2) у 13-легней девочки (взятие крови производили
через каждые 20 мин) [Boyar R. et al., 1974].
чиков в соответствии со стадиями развития половых органов увеличение объема яичек происходит параллельно повышению концентрации тестостерона в крови. Синхронно, но более стремительно в период между I и II, III и IV стадиями нарастает в крови у мальчиков уровень ФСГ и ЛГ. Половое созревание девочек по таким критериям, как развитие молочных желез и оволосение лобка, также условно разделяется на пять последовательно сменяющихся стадий развития [Marschall W., Tanner J., 1969; Root A., Reiter E., 1976]. Стремительная динамика соматического развития и формирования женского фенотипа с характерным изосек- суальным распределением подкожной жировой клетчатки «обеспечивается» закономерным, строго лимитированным повышением уровня гонадотропных гормонов гипофиза и половых гормонов.
В сложную структуру нейроэндокринной системы, ответственной за поддержание уровня гормонов, оптимального для конкретного возрастного периода, включаются новые ее звенья, в совокупности обеспечивающие циркадианные ритмы секреции гормонов. На рис. 64 показан циркадианный ритм секреции ФСГ и ЛГ у 13-летней девочки через каждые 20 мин. Особенно демонстративны резкий подъем гонадотропных гормонов в фазу сна и импульсивный характер секреции гормонов на протяжении всего периода их определения в крови. Появление импульс-
186
ного характера секреции гонадотропинов свидетельствует о качественно новом этапе формирования половой системы, в частности о включении в систему гипоталамической компоненты, секрегирующей гонадотропин-рилизинг-гормо- ны, и вышележащих структур, участвующих в регуляции «эндокринного гипоталамуса».
Данные о становлении в пубертатный период нейроэндокринной системы представляют не только самостоятельный интерес. Определение ритмичности секреции гормонов позволяет диагностировать нарушения половых функций и выбирать единственно верную тактику их лечения. При- недем несколько таких примеров. G. Skorin и соавт. (1984) наблюдали 18-летнего юношу с синдромом пангипопитуи- таризма и резкой задержкой полового развития. У пациента была обнаружена краниофарингиома над турецким седлом, по предположению авторов, сдавливающая и как бы прерывающая функциональные связи между гипоталамусом и гипофизом. Действительно, введение ЛГ-РГ подтвердило диагностическую концепцию, так как гипофиз ответил па гопадолиберин мощным выбросом в кровь ФСГ н ЛГ. Длительное подкожное введение ЛГ-РГ — «пульсовые» инъекции по 20 мкг в течение 99 мин на протяжении 40 дней —дало хороший клинический эффект. При синдромах дисгенезии гонад, в том числе сцепленных с дефектом в кариотипе, необходимы не только определение ка- рногипа, проведение соответствующих гормональных анализов, инструментальных методов верификации степени дисгенезии гонад. Исключительную важность имеет динамика гормонов в различные возрастные периоды. F. Conte и соавт. (1975), наблюдая таких пациентов, обратили внимание на то, что у детей, по существу лишенных гонад, резкое повышение ФСГ и ЛГ обнаруживается в первые 3 года и после 10 лет, в то время как между 3 и 10 годами эти различия в секреции ФСГ и ЛГ в сравнении с нормально развивающимися детьми минимальны. Знать и помнить об этом гормональном феномене в различные периоды развития детей очень важно. Часто при подозрении на нарушения соматического или полового развития в таком возрасте на фоне стертой клинической картины основным критерием для постановки диагноза являются результаты гормонального анализа. Знания о системогенезе, о закономерностях становления нейроэндокринной системы, в том числе ее субсистемы, регулирующей развитие половых функций, позволяют избежать диагностических ошибок и в раннем возрасте определить верную тактику лечения.
187
Например, у девочек с дисгенезией гонад при кариотипе 46ХХ показана заместительная терапия половыми гормонами. В случае же мозаицизма сначала необходимо хирургическое удаление «тяжей», а затем назначение заместительной гормональной терапии.
4.3.2. Гормональные аспекты нормального менструального цикла
На схеме 2 представлена организация системы, регулирующей менструальный цикл у женщин. Эго очень сложная система на всех ее уровнях. Функции различных ее звеньев достаточно хорошо изучены [Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 1985]. Особый интерес представляют центральные гипоталамические звенья системы и структуры, участвующие в регуляции секреции гонадолиберинов. Ранее (см. рис. 20, 21) мы демонстрировали динамику классических гормональных маркеров менструального цикла: ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона. Итак, пики ФСГ и ЛГ совпадают в дни овуляции; максимальный подъем эстрогенов предшествует овуляции (предовуляторный пик); этот предовуляторный «всплеск» эстрогенов, включая в общую нейроэндокринную систему циклический сексуальный центр гипоталамуса, индуцирует овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. Последний играет ключевую роль в материализации финальной фазы овуляции с выходом из пузырчатого фолликула (граафов пузырек) яйцеклетки. На месте лопнувшего пузырчатого фолликула образуется желтое тело, обеспечивающее во вторую фазу цикла пролонгированную «волну» прогестерона. Только при наличии таких классических «профилей» основных гормонов возможен полноценный двухфазный менструальный цикл. Определение циркадианного ритма гормонов позволило уточнить сложный механизм овуляции.
Таким образом, в основе распознавания нарушений менструального цикла лежит выверенный алгоритм диагностического поиска, включающего обязательное определение ректальной температуры н содержания гормонов в различные фазы цикла. На основании данных о гормональном профиле, о ритмах секреции гормоиов ставится предварительное или окончательное заключение о том, на каком уровне гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы произошел «сбой» в ее работе. Часто дополнительно приходится проводить функциональные пробы. Например, очень эффективна проба ЛГ-РГ при проведении диффе-
188
С Х Е М А 2Организация и принципы функционирования гипоталамо-
гипофизарно-овариальной системы
А—адреналин; НА—норадреналин; ДА—дофамин; ЭОП — эндогенные опиоидные пептиды.
ренциальной диагностики между вторичными (гипофизарными) и третичными (гипоталамическими) формами нарушений менструального цикла. Нарушение ритма секреции гормонов играет особенно важную роль в развитии так называемых вторичных аменорей, или, точнее, вторичного бесплодия. Среди многочисленных клинических форм
189
этого ряда нарушений рассмотрим два наиболее распространенных синдрома: синдром поликистоза яичников (СПЯ) и гиперпролактинемического гипогонадизма. .
4.3.3. Синдром поликистоза яичника
Этот синдром представляет собой наиболее яркий пример хронической ановуляции, являющейся результатом нарушения механизма обратной связи в гипоталамо-гипо- физарно-овариальной системе с появлением извращенного ритма секреции гонадотропинов: резкое увеличение секреции ЛГ и угнетение секреции ФСГ. Высокий уровень ЛГ стимулирует в яичниках синтез и секрецию все возрастающего количества эстрогенов и андрогенов. Последние не только ингибируют развитие фолликулов, но и, частично превращаясь на периферии в эстрогены, вызывают дополнительное повышение чувствительности гипофиза к действию эндогенного ЛГ-РГ. Таким образом, замыкается патологический круг: секреция ЛГ еще более возрастает (рис. 65), увеличивается размах ее пульсаций без изменения их частоты [Venturoli S. et al., 1988]. Вместе с тем, как и у здоровых женщин, пульсирующая секреция гонадотропинов в большинстве случаев совпадает с хронограммой концентрации в крови эстрогенов и андрогенов (рис. 66). Между тем частота и амплитуда ФСГ и ПРЛ не отличаются от нормы [Murdoch A. et al., 1986; Venturoli S. et al., 1988]. Циркадианный ритм секреции андрогенов и прогестинов у этих больных также не отличается от нормы, что указывает на ингактность функциональных связей в гипофизарно-надпочечниковой системе при этой патологии. Этим обстоятельством, вероятно, объясняется и адекватная реакция надпочечников у женщин с СПЯ на введение АКТГ. Циркадианный ритм секреции эстрогенов сохранен, хотя и имеет место повышение базального уровня эстрона.
Известно, что частичный блок 21-гидроксиляции в биосинтезе кортизола приводит к значительному .накоплению 17-гидроксипрогестерона, что может служить дополнительным диагностическим признаком врожденной гиперплазии надпочечников. На рис. 35 представлены сравнительные хронограммы циркадианных ритмов этого гормона у больных с врожденной гиперплазией надпочечников и СПЯ, демонстрирующие важную диагностическую ценность определения циркадианных ритмов секреции гормона. Хорошо видно, что в течение дня базальный уровень 17-гидроксипрогестерона у здоровых женщин существенно не меняет-
190
Рис. 65. Хронограмма суточной секреции ЛГ (в мкЕД/мл) (1) и ФСГ (в ыкЕД/мл) (2) у 2 больных (А, Б) с синдромом поликистоза яич
ников [Yen S., 1986].
Рис. 66. Динамика концентраций JIГ (в мкЕД/мл) (1), ФСГ (в мкЕД/мл) (2), эстриола (в пг/мл) (3), эстрадиола (в пг/мл) (4), андростендиона (в пг/мл) (5) и тестостерона (в пг/мл) (6) в течение дня в крови у больной с поликистозом яичников. По оси абсцисс —
время, часы [Rebar R., Yen S., 1979].
ся, но затем начинается его прогрессивное повышение с максимумом между 04.00 и 08.00, т. е. имеет место циркадианный характер секреции. Уровень 17-гидроксипрогесте- рона при СПЯ ие имеет циркадианной периодичности, что свидетельствует об АКТГ-независимом овариальном источнике секреции этого стероида. У больных с поздним проявлением врожденной гиперплазии надпочечников резко возрастает синтез 17-гидроксипрогестерона в результате увеличения активности 17,20-десмолазы в период адренар- хе, но циркадианный ритм гормона сохраняется. Механизм утраты циркадианного ритма 17-гидроксипрогестерона у больных с СПЯ неясен, что, однако, не влияет на его высокую информационную ценность как в диагностике, так и дифференциальной диагностике этого заболевания.
На рис. 67 показана динамика секреции гонадотропинов, эстрогенов, прогестерона, тестостерона и андростен- диона в кровь у больных с СПЯ до и после клиновидной резекции яичников. Показательно, что в послеоперационном периоде восстанавливается характер секреции ЛГ (овуляторный пик), повышается продукция эстрогенов, восстанавливается динамика уровня прогестерона, происходит заметное снижение концентрации тестостерона и андро- стендиона. Механизм, с помощью которого клиновидная резекция вновь инициирует овуляцию, сложен и окончательно не выяснен. Тем не менее восстановленный ритм секреции гипофизарных и периферических половых гормонов при СПЯ в результате оперативного вмешательства или консервативной терапии (клостилбегитом в виде ионотерапии или в комбинации с пергоналом, ХГ и др.) является объективным критерием нормализации деятельности нейроэндокринной системы, контролирующей менструальный цикл у женщин.
Ановуляторные циклы, встречающиеся у девушек пубертатного возраста, сопровождаются неоднозначными изменениями уровня ЛГ в крови. Е. Porcu и соавт. (1987) при обследовании группы девушек пубертатного возраста с ановуляторным циклом выделили две группы: а) с высоким уровнем ЛГ в крови, в 2 раза и более превышающим таковой у взрослых женщин, и б) с концентрацией ЛГ на уровне контрольных цифр. Для первой группы обследуемых характерным было высокое содержание ЛГ, эстрадиола и прогестерона в крови, с выраженной суточной периодичностью концентрации ЛГ с акрофазой в утренние часы. Поскольку циркадианный ритм секреции ЛГ был характерен для пубертата, то авторы считают, что наличие13 Заказ № 1504 193
Рис. 67. Динамика уровней ЛГ (в мкЕД/мл) (1), ФСГ (в мкЕД/мл) (2), эстрадиола (в пг/мл) (3), эстриола (в пг/мл) (4), андростендио- на (в пг/мл) (5), тестостерона (в пг/мл) (6) и прогестерона (в нг/мл) (7) у больных с поликистозом яичников до и после клиновидной резекции яичников (стрелка). По оси абсцисс — дни до и после
рвуляции [Judd Н. et al., 1976].
циркадианных ритмов содержания ЛГ в крови у девушек может быть характерным гормональным маркером процесса продолжающегося полового созревания, тогда как его отсутствие в этом возрасте свидетельствует о нарушении формирования половой системы.
4.3.4. Нервная анорексия
Этиология, клиника, диагностика и лечение нервной анорексии (НА) рассмотрены в фундаментальной работе М. В. Коркиной (1988). Особый «психический настрой» таких пациентов, резкое уменьшение массы тела до истощения приводят к кардинальным изменениям различных функциональных систем организма, в том числе к дисфункции половой системы вплоть до аменореи. Известно, что репродуктивная система у девочек начинает функционировать при достижении критической массы тела, равной 46—48 кг. Эта масса, обязательно включающая 25% жировой компоненты, инициирует первые, хотя и ановулятор- ные циклы. Нельзя назвать это заболевание редким, ибо его распространенность составляет 0,24—1,6 на 100 000 населения. Наиболее часто НА встречается среди подростков и балерин, сопровождается хронической ановуляцией, вызванной нарушением секреции гипоталамического ЛГ-РГ. R. Boyar и соавт. (1974) у 4 из 9 женщин с аменореей в
Рис. 68. Циркадианный ритм секреции ЛГ (мкЕД/мл) у 2 (А, Б) больных с нервной анорексией [Yen S., 1986].
13* 195
Рис. 69. Циркадианный ритм секреции ЛГ (в мкЕД/мл) у больных с острой потерей массы тела и аменореей. Заштрихованная часть —
время сна [Kapen S. et al., 1981].
возрасте от 17 до 23 лет отметили усиление секреции ЛГ во время сна, что более характерно для девочек пубертатного возраста. У женщин более старшего возраста с такой патологией циркадианная периодичность ЛГ отсутствует. Однако характерным для большинства больных НА является низкая концентрация ЛГ и ФСГ как в период сна, так и в период бодрствования. На рис. 68 показан типичный циркадианный ритм секреции ЛГ у 2 больных с НА: у 1 из них полностью отсутствует суточный ритм концентрации ЛГ, а у другой — небольшой «всплеск» в течение сна. В условиях резкой потери массы тела, связанной с неправильным питанием, сопровождающейся аменореей, также происходят утрата пульсации ЛГ и появление зависимой от сна эпизодической секреции ЛГ, характерной для препубертатного возраста, но отличающейся очень редкими «всплесками» концентрации ЛГ с огромной амплитудой (рис. 69). Введение таким больным гонадолибе- рина в дозе 0,05 мкг/кг каждые 2 ч приводит к значительному выбросу гипофизарных гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и эстрадиола. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что при НА нарушение нейроэндокринной системы происходит на уровне гипоталамуса, обнаружен дефицит
196
Рис. 70. Циркадианный, ритм секреции кортизола (в нг/мл) у больных нервной анорексией в период рецидива (1) и ремиссии (2)
[Yen S., 1986].
гонадолиберинов. Гипофиз же сохраняет интактность, повышенную чувствительность к гипоталамическим стимулам. Для больных НА характерен высокий уровень корти- зола в крови на протяжении суток, и, несмотря на это, циркадианный ритм секреции кортизола сохранен, хотя и на более высоком уровне (рис. 70). Активация гипоталамо- гипофизарно-адреналовой системы у этих больных сопровождается подавлением секреции надпочечниковых андро-генов.
4.3.5. Психогенная аменорея
Для больных психогенной аменореей (ПА) характерен выраженный гиперкортицизм, поскольку эмоциональный стресс и депрессия связаны с активацией функции системы гипофиз — надпочечники. На рис. 71 изображен циркадианный ритм секреции кортизола у больных с ПА, иначе называемой гипоталамической аменореей, в течение ранней фолликулярной фазы менструального цикла. Гиперсекреция кортизола сопровождается усилением «пульсации», резким увеличением амплитуды подъемов уровня гормона и, что особенно важно, только в течение дня (с 08.00 до 16.00) без изменения секреции в течение ночи. Таким образом, значительное увеличение мезора секреции кортизола у этих больных обусловлено усилением дневной секреции гормона. Приведенные материалы достаточно убедительно демонстрируют необходимость определения ритмов секре-
197
ции гормонов и использования результатов гормонального анализа в качестве критерия для выбора оптимальной тактики лечения.
4.3.6. Гиперпролактинемический гипогонадизм
В клинике эндокринологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт по диагностике и лечению одного из самых распространенных синдромов нарушения репродуктивной системы — синдрома персистирующей галактореи-аменореи (СПГА). В этом разделе монографии с любезного разрешения доцента кафедры эндокринологии Г. А. Мельниченко нами использованы Материалы по этиологии, патогенезу, клинике, диагностике и лечению этого синдрома.
Широкое распространение СПГА стимулировало поиск диагностических приемов и лекарственных средств для лечения этого заболевания. В настоящее время разрабатываются классификации различных форм СПГА, определяются пути их дифференциальной диагностики, апробированы многие средства и методы их лечения. СПГА принято называть характерный симптомокомплекс, развивающийся у женщин либо вследствие повышения уровня ПРЛ, либо (реже) при нормальной концентрации ПРЛ, обладающего чрезмерной биологической активностью, или же чрезмерной чувствительности молочных желез. У мужчин хроническая гиперсекреция ПРЛ встречается значительно реже, сопровождается развитием импотенции, гинекомастии (иногда с галактореей), олигоспермии. В данном разделе речь идет только о женщинах, больных СПГА.
Поскольку клиническая картина заболевания не сводится к галакторее-аменорее и, более того, на фоне гипер- пролактинемии возможны отсутствие галактореи или даже регулярные менструации, термин «СПГА» не отражает сущности заболевания и является сугубо описательным, характеризующим некоторые варианты его течения. Нами подробно описана рабочая классификация различных форм заболевания [Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 1985]. В данной монографии для обозначения заболевания используется предложенный G. Besser (1978) термин «гиперпролактинемический гипогонадизм» (ГГ) как основной.
Рис. 71. Хронограммы суточной секреции кортизола (и нг/л) у 5 больных, страдающих психогенной аменореей (1), и 8 здоровых (2) в
раннюю фолликулиновую фазу [Yen S., 1986].
199
Полные статистические данные о реальной частоте ГГ и его конкретной формы — СПГА — отсутствуют. В последние два десятилетия частота диагностики этого состояния значительно возросла. По данным К. Miyami и соавт. (1986), в Японии гиперпролактинемия наблюдается у 17 человек па 1000 населения, причем у 50% из них она гипофизарного генеза (микро- и макроаденомы), у 50% — симптоматическая (при гипотиреозе, синдроме склерокистозных яичников, заболеваниях печени, почек; при приеме лекарственных препаратов и применении внутриматочных контрацептивов).
Этиология и патогенез ГГ. Если до начала 70-х годов само существование ПРЛ вызывало сомнение, то после идентификации и выделения человеческого ПРЛ, разработки радиоиммунного метода его определения, внедрения политомографии и компьютерной томографии турецкого седла и, наконец, завершения кропотливой работы по изучению влияния алкалоидов спорыньи на эндокринную систему прошедшее десятилетие стало, по справедливому замечанию Н. Friesen (1980), «десятилетием человеческого пролактина». Установлено, что ключевым звеном в развитии ГГ как самостоятельного заболевания является дезинтеграция в работе гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, обусловленная нарушением тонического ингиби- рующего контроля секреции ПРЛ и приводящая к по- стоянной или транзиторной гиперпролактинемии. Основным ПРЛ ингибирующим фактором является дофамин, рецепторы к которому на гипофизарных пролактотропах относятся к числу так называемых постсинаптических рецепторов. Однако неясно, локализуется ли первичный дефект дофаминового контроля при ГГ на уровне гипофиза и связан непосредственно с рецепторами пролактотропов или же первично нарушена функция гипоталамических ту- бероинфундибулярных нейроцитов и снижено поступление дофамина в гипофиз. Концепция первичного гипоталами- ческого генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию ПРЛ приводит сначала к гиперплазии клеток, секретирующих ПРЛ, а затем к формированию микро- и макропролакти- ном гипофиза. При этом допускается возможность перси- стирующей гиперплазии клеток, что лежит в основе так называемой идиопатической функциональной формы или же развития микропролактином, длительно не трансформирующихся в последующую стадию заболевания (макро- пролактинома).
200
С этой концепцией конкурирует гипотеза о первичном поражении аденогипофиза с развитием микроаденомы, не выявляемой на ранних стадиях обычными методами, но постепенно вырастающей в большую опухоль. Допускается, что пролактинома может возникнуть у больного вследствие мутагенного процесса, приводящего к дефекту в нейронах, секретирующих дофамин и пролактостатин. Стрессорные факторы, воздействуя на уровень рилизинг-гормона, состояние опиатной системы, дофамин-, норадреналин-, серо- тонинергических систем гипоталамуса, оказывают существенное влияние на реализацию этого дефекта. В то же время под воздействием половых стероидов могут ускоряться процессы, приводящие к гиперплазии и аденомато- зу. Дофаминмиметики могут ингибировать названные выше процессы, препятствуя различным стадиям развития опухоли. Допускается также существование двух независимых, нетрансформирующихся заболеваний. Основным аргументом в пользу автономности аденом служат случаи полного выздоровления после удаления микроаденомы или восстановления ранее (до операции) нарушенных реакций на введение фармакологических агентов. Доводом в пользу гипогаламического генеза нарушений с вторичным формированием аденом служат признаки гиперплазии пролактб- тропов в ткани, окружающей аденому, наличие аденома- тоза в гипофизах больных первичным ГГ, рецидивы заболевания после удаления аденомы.
Поскольку СПГА развивается нередко на фоне хронической внутричерепной гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, не исключена роль нейроинфекции или травмы черепа, в том числе в пре- и пост- натальном периодах, как причины неполноценности гипоталамических структур [Соловьева А. Д., Вознесенская Т. Г., 1988]. Другие авторы подчеркивают роль эмоциональных факторов в формировании СПГА, полагая, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, могут стать причиной стрессиндуцированной гиперпро- лактинемии и ановуляции [Mahajan К. et al., 1974].
Итак, вопрос о микроаденоме как о предстадии макроаденомы остается открытым, и изучение хронологии развития симптомов, по мнению Г. А. Мельниченко, может помочь в решении этой проблемы.
В настоящее время с учетом прекрасных клинических данных по использованию при ГГ агониста дофамина пар- лодела внимание исследователей сосредоточено преимущественно на дофаминергических механизмах регуляции
201
Рис. 72. Нейротрансмитгеры и нейропептиды, влияющие на секрециюПРЛ.
секреции ПРЛ. В тени остаются многочисленные другие факторы — серотонин-, норадрен- и холинергические структуры гипоталамуса, эндогенные опиоиды, простагландины. половые стероиды, тиролиберин (рис. 72). Еще два вещества— вазоактивный интестинальный пептид и ГАМК об суждаются в качестве важных регуляторов секреции ПРЛ Более того, вазоактивному интестинальному пептиду при
202
писывается роль пролактолиберина. Этот пептид может синтезироваться как в гипоталамусе, так и в гипофизе, влияя в последнем случае на секрецию ПРЛ аутокринным путем. Чисто анатомические причины, приводящие к нарушению поступления ингибиторов секреции ПРЛ в аденогипофиз или препятствующие их выработке (органические поражения гипоталамуса на фоне системных заболеваний, гормонально-неактивные опухоли гипогаламо-гипофизар- ной локализации), обусловливают развитие особых симптоматических-гиперпролактинемий, к которым, по нашему мнению, следует отнести и синдром гиперпролактинемии при лимфоцитарных гипофизитах. Известно огромное количество лекарственных средств, которые, воздействуя на дофаминергическую систему (например, допегит, галопери- дол и другие нейролептики, сульпирид, церукал), вызывают симптоматическую гиперпролактинемию. Резерпин, бло- каторы Нг-гистаминовых рецепторов, половые стероиды частично прямо изменяют уровень ПРЛ, т. е. независимо от дофаминергических структур гипоталамуса, что подтверждает необходимость изучения других веществ, влияющих на секрецию ПРЛ. Мало изучены механизмы нервнорефлекторной галактореи и гиперпролактинемии у больных с хронической почечной или печеночной недостаточностью.
Принятое в настоящее время объяснение гипогонадиз- ма при гиперпролактинемии заключается в том, что под влиянием гиперпролактинемии нарушаются циркадианные ритмы секреции ЛГ и ФСГ, а также характерные для менструального цикла особые ритмы секреции гонадотропных гормонов гипофиза.
Очевидно, что даже в группе первичных так называемых гипоталамо-гипофизарных гиперпролактинемий возможны различные по механизму варианты развития заболевания. Между тем во всех клинических случаях ключевым звеном в развитии ГГ, безусловно, является повышение уровня пролактина.
Формирование основных симптомов первичного ГГ. Содержание ПРЛ в сыворотке крови здоровой женщины составляет в среднем 8,0±4,9 мкг/л с колебаниями от 2 до 16 мкг/л. Физиологическая роль ПРЛ в организме человека в последнее время бурно изучается во всем мире. Физиологическое действие гормона столь многообразно, что P. Nicol 1 (1980) предложил назвать его версатилином (от versatil — многосторонний). По-прежнему наиболее изученными являются эффекты воздействия ПРЛ на молочную
203
железу и репродуктивную систему. Ниже мы приводим гипотетические эффекты ПРЛ у женщин.
I. К о ж а : I ) изменение кодентрадии электролитов в готе; 2) увеличение продукции совкалена (предшественника холестерина в железах, вырабатывающих сало); 3) уменьшение адренергических воздействий в коже; 4) нарушение превращения тестостерона в дигидротестостерон.
II. О п о р н о - д в и г а т е л ь н ы й а п п а р а т : 1) ускорение образования хондроитинсульфата в костях, стимуляция синтеза соматоме- дина в печени и почках; 2) снижение кальцификации костей (сочетание гиперпролактинемии с гиперэсгрогенемией является одним из факторов, провоцирующих патологические переломы); 3) увеличение синтеза 1,25-оксидевита в почках, что обусловливает увеличение всасывания кальция в кишечнике.
III. Д ы х а т е л ь н а я с и с т е м а ; 1) участие в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта.
IV. С е р д е ч н о - с о с у д и с т а я с и с т е м а : 1) стимулируеткардиальные B1-рецепторы; 2) гиперпролактинемии вызывает увеличение артериального давления; 3) оказывает аритмическое действие.
V. П и щ е в а р и т е л ь н а я с и с т е м а : 1) усиливает секрецию в желудке, в проксимальном отделе кишечника, в слюнных железах, выделение сока поджелудочной железы.
VI. П о ч к и . В о д н о - с о л е в о й о б м е н : 1) воздействие напролактинзависимые рецепторы почек вызывает задержку воды на почечном уровне; 2) у некоторых видов млекопитающих под влиянием ПРЛ снижается секреция натрия, калия, воды почками, потенцируются эффекты вазопрессина и альдостерона; 3) гиперпродактинемия вызывает задержку азота в организме; 4) у беременных, находящихся в состоянии преэклампсии, резко увеличен уровень ПРЛ плазмы;5) парлодел, уменьшая уровень ПРЛ, эффективен при легкой форме синдрома идиопатических отеков.
VII. Н а д п о ч е ч н и к и: 1) ПРЛ стимулирует синтез и выделение катехоламинов в кровь; 2) увеличивает в крови концентрацию кортикостероидов; 3) увеличивает уровень ДГЭА-сульфата, что у женщин с гиперпролактинемией обусловливает гипертрихоз.
VIII. Поджелудочная ж е л е з а . О б м е н ж и р о в , б е л к о в , у г л е в о д о в ; 1) у больных с гиперпролактинемией обнаружено уменьшение толерантности к глюкозе и увеличение инсулинового индекса; 2) ПРЛ ингибирует инсулярный аппарат, увеличивает скорость липолиза триглицеридов жировых депо, активизирует синтез жира из углеводов; 3) стимулирует синтез белка; 4) подавляет аэробный гликолиз, нормализует активность АТФазы, резко стимулирует анаэробное окисление, активирует ряд ферментов, участвующих в процессах гликолиза.
IX. Щ и т о в и д н а я ж е л е з а : 1) ПРЛ подавляет функцию щитовидной железы, нарушает прямую связь между тиреоидными гормонами и обратную связь между Т4 и ТТГ; 2) стимулирует секрецию КТ.
X. Я и ч н и к и: 1) ПРЛ стимулирует ЛГ-рецепторы желтого тела; 2) избыток ПРЛ угнетает продукцию эстрогенов; 3) при нормальном уровне поддерживает продукцию прогестерона; 4) ингибирует продукцию прогестерона при гиперпролактинемии.
XI. Г и п о т а л а м о - г и п о ф и з а р н а я с и с т е м а : 1) ПРЛ ингибирует высвобождение ЛГ-РГ; 2) снижает секрецию ФСГ; 3) блокирует положительную обратную связь влияния эстрадиола иа сек
204
рецию ЛГ, усиливает отрицательное влияние эстрадиола на секрецию ФСГ.
XII. М о л о ч н ы е ж е л е з ы : 1) высокий уровень ПРЛ оказывает защитное действие на клетки молочной железы, повышая их устойчивость к бласттрансформации, но в сочетании с гиперэстрогене- мией может явиться одним из провоцирующих факторов для развития опухолей; 2) стимулирует маммогенез, инициирует и поддерживает секрецию молока; 3) влияет на состав молока, на синтез жира в ткани молочной железы.
XIII. П с и х и к а и н е р в н а я с и с т е м а : 1) ПРЛ принимаетучастие в формировании материнского инстинкта; 2) повышенный уровень ПРЛ вызывает мигрень; 3) ПРЛ необходим для долгосрочной памяти; 4) участвует в развитии болезни Альцгеймера, эпилепсии, суицидального поведения, послеродовых психозов, галлюцинаций при шизофрении; 5) вызывает морфиноподобный эффект, выступая в роли агониста опиоидной рецепции.
XIV. И м м у н н а я с и с т е м а : 1) ПРЛ повышает миграцию лимфоцитов, активность фибробластов.
Очевидно несоответствие между огромным количеством эффектов ПРЛ и скудными клиническими проявлениями ГГ, сводящимися, по мнению многих авторов, в основном к галакторсе и нарушениям менструального цикла. В последние годы клинической картине ГГ уделяют мало внимания. Сложилась своеобразная ситуация: заболевание, при котором очень резко увеличен уровень гормона, оказывающего многообразные и малоизученные эффекты на многочисленные функции организма, некоторые авторы рассматривают не через призму клинической эндокринологии, а как социальную проблему, т. е. возможность восстановления фертильности: «гиперпролактинемия сама по себе не приводит к отдаленным последствиям, за исключением бесплодия, что составляет личную или социальную проблему» [Фромен Л. А., 1985]. Нейрохирурги со своих профессиональных позиций основной целью при ГГ считают раннее выявление и удаление аденомы гипофиза. Вместе с тем очевидно, что только изучение клинического течения заболевания на протяжении длительного времени во всех его вариантах дает основание выделить симптомы, связанные с гиперлролактинемией, оценить риск прогрессирования процесса и выбрать оптимальный вариант его коррекции.
Классификация различных форм галактореи и ГГ. Самое распространенное гипоталамо-гипофизарное заболевание— ГГ не имеет на сегодняшний день ни общепринятого названия, ни единой классификации. Эпонимическая классификация утратила значение; наименования описательного плана (послеродовая атрофия матки, лактацион-
205
пая атрофия половых органов, лактация внепослеродового периода, патологическая лактация) также имеют только историческую ценность. Э. Г. Вейнберг и соавт. (1982) предложили использовать термины «вторичная» и «первичная» гиперпролактинемия. В. В. Потин (1986) выделяет первичную и вторичную гиперпролакгинемическую дисфункцию яичников.
Для успешного выделения первичного ГГ из группы сходных состояний должны быть даны четкие критерии нормо- и гиперпролактинемии, уточнена роль пограничной, или транзиторной, пролакгинемии, big-пролактинемии, определены рамки патологической и физиологической га- лактореи, обсуждены диагностические критерии ранних (или минимальных) проявлений женского гипогонадизма. В зарубежных монографиях элементы классификации даются обычно в сводной таблице в виде так называемых «причин» гиперпролактинемии или в виде дифференциально-диагностических таблиц, не носящих, однако, характера классификации. Приводим подробную классификацию, предлагаемую Л. А. Фромен (1985).
Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии
I. Пролактинсекретирующая опухоль гипофизаII. Фармакологические средства
A. Ингибиторы синтеза моноаминов (допегиг)Б. Средства, снижающие запас моноаминов (резерпин)B. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутиро-
феноны, тиоксантины)Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрес
санты)Д. Эстрогены (оральные контрацептивы)Е. Наркотики (морфин, героин)
III. Изменения в ЦНСA. Воспалительные инфильтративные заболевания (саркоидоз, ги-
сгиоцитоз)Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза)B, Неопластические (гипогаламические или супраселлярные опу
холи)IV. Прочие
A. Гипотиреоз »Б. Недостаточность функции почекB. Цирроз печениГ. Опухоли неэндокриниых тканей с эктопической продукцией
гормонаД. Повреждения стенок грудной клетки Е. Повреждения спинного мозга
V. «Идиопатическая» гиперпролактинемия
206
В представленной схеме дифференциальной диагностики обращает внимание отсутствие выделения микро- и ма- кропролактином, а также отсутствие таких распространенных причин гиперпролакгинемии, как хроническая внутричерепная гипертензия и синдром «пустого» тур едкого седла, отсутствует указание на поликистоз яичников как одну из причин гипсрпролактинемии. Мы в настоящее время используем собственную классификацию.
Классификация основных форм гиперпролактинемического гилогонадизма
A. Гиперпролактинемический гипогонадизм («первичный» ГГ)1. «Идиопатические» функциональные формы2. Аденомы гипофиза:
а) микро- и макропролактиномы;б) пролактииомы в сочетании с аденомами в других эндокрин
ных железах;в) ГГ на фоне хронической внутричерепной гипертензии (ХВЧГ)
и синдрома «пустого» турецкого седла (СПТС)Б. Галакторея и/или гиперпролактинемия в сочетании с другими гипо-
таламо-гипофизарными заболеваниями1) акромегалия2) БИК и синдром Нельсона3) гормонально-неактивные новообразования гипоталамо-гипофизар-
ной области: аденомы гипофиза, краниофарингиомы, менингио- мы, глиомы, хондромы, ангиомы в области турецкого седла, опухоли дна III желудочка и др., диссеминация системных заболеваний (саркоидоз, ксантоматоз), лимфоцитарный гипофизит
B. Галакторея и/или гиперпролактинемия как синдром при эндокринных и соматических заболеваниях, нейрогенных нарушениях («вторичная» гиперпролактинемия)1. При поражении периферических эндокринных желез:
а) первичный гипотиреоз;б) опухоли, продуцирующие эстрогены;в) синдром Штейна—Левенгаля (склерокистоз яичников)г) врожденная дисфункция коры надпочечников;д) диффузный токсический зоб;е) первичный хронический гипокортицизм
2. Ятрогенные формы, обусловленные приемом лекарственных препаратов или введением внутриматочных контрацептивов
3. Перерезка или разрыв ножки гипофиза4. Нейрогенные нарушения5. Почечная и печеночная недостаточность6. Мастопатия7. Внегипофизарные опухоли, продуцирующие ПРЛ
Г. Смешанные причины
Некоторые подгруппы этой классификации в настоящее время чрезвычайно сложны как для интерпретации генеза гиперпролактинемии, так и для диагностики. Практически неизбежны ошибки в диагностике лимфоцитарного гипо- физита, не всегда даже после иммуногистохимического
207
изучения удаленной аденомы можно решить, была ли она гормонально-активной. Все чаще появляются сообщения о смешанных формах ГГ (например, микроаденома может сочетаться с типичным склерокистозом яичников). Формулируя диагноз ГГ, целесообразно определить, на наш взгляд, следующее:
1) характер ГГ (первичный или вторичный) (в последнем случае диагноз ГГ ставится после основного заболевания);
2) наличие или отсутствие аденомы гипофиза; наличие «пустого» турецкого седла; вероятно, в ближайшем: будущем станет возможна диагностика лимфоцитарного гипо- физита;
3). клинический синдром, развивающийся как следствие гиперпролактинемии — СПГА, галакторея в сочетании с опсоменореей и др.
При распределении больных на те или иные группы мы использовали разработанную нами классификацию, при этом «пустое» турецкое седло рассматривали как одну из форм первичного ГГ, а нормопролактинемическую галакто- рею — как легкую стадию идиопатической формы первичного ГГ.
Возможности диагностики различных форм ГГ. Патологическая лактация (галакторея) до середины 70-х годов рассматривалась как редкий и малоинформативный признак гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Практические врачи были мало знакомы с этой патологией и гиподиагноа стика основного синдрома, протекающего с галактореен, г. е. СПГА, была обычным явлением. В последние годы очевидные успехи в лечении СПГА и активная пропаганда знаний о ПРЛ-зависимых формах бесплодия привели к значительному уменьшению недооценки симптома галак- тореи, но, вероятно, как неизбежное следствие возросла тенденция к гипердиагностике СПГА у больных с другими формами галактореи.
Дифференциальная диагностика различных форм ГГ (или различных гипоталамо-гипофизарных заболеваний, проявляющихся синдромом ГГ)—это сложный процесс. Особые трудности возникают при дифференциальной диагностике идиопатических форм и микропролактином. Высокая стоимость используемых для этого методов исследования (определение гормонов в крови, преимущественно в процессе проведения функциональных проб, томография турецкого седла) не всегда дает достаточную информацию. Кроме того, концепция непрерывного развития процесса
208
требует динамического обследования для выявления не- диагностируемой в данный момент аденомы. В то же время работы, в которых был бы прослежен кагамнез «идио- патических» форм (и, следовательно, уточнение возможности трансформации их в аденомы), немногочисленны, поскольку адекватное обследование стало возможно лишь с 70-х годов, а к работам более раннего периода следует относиться критически. Наряду с современными методами компьютерной томографий и ЯМР-томографии с целью улучшения диагностики микропролактином предложен ряд гормональных показателей, рассматриваемых в качестве достоверных критериев гормонально-активной аденомы. К ним относятся базальная гиперпролактинемия (содержание гормона, превышающее 200 мкг/л, или, по другим данным 100 мкг/л), выявление изменного циркадианного ритма секреции гормона (известно, что максимальный уровень ПРЛ у здоровых наступает через 2—3 ч после засыпания); проведение фармакологических тестов, допускающих выявление парадоксальной реакции на стимулирующие воздействия клеток аденомы с измененной цитомембраной, или изменение секреции гормонов тканью, окружающей опухоль.
Все фармакологические тесты построены на предположении того, что микроаденома — это ранняя стадия ма- кропролактиномы, и, следовательно, надо изучить, как реагируют на тот или иной стимул больные с увеличенным турецким седлом, сравнить их с реакцией здоровых лиц, в том случае, если при неизмененном турецком седле будет выявляться анормальная реакция, можно считать, что у этих больных имеется микроаденома. Однако вполне допустимо, что микропролакгинома — это самостоятельное заболевание, отличающееся по своим клинико-лабораторным параметрам как от макропролактином, так и от идиопати- ческих форм ГГ. Исходя из этого особенно важны работы, в которых фармакологические тесты сопоставлены с результатами операционных вмешательств [Zgliczynski S., 1980; Mattox J. et al., 1986]. По отношению к ПРЛ-секре- тирующим аденомам используемые тесты можно условно разделить на две группы: тесты, стимулирующие или ингибирующие секрецию ПРЛ, и тесты, используемые для выявления резервных возможностей других тропных гормонов. Однако, как правило, несколько тропных гормонов в той или иной мере реагируют на введение фармакологически активного препарата. Таким образом выявляется сниженная реакция пролактотропов на все стимулирующие14 Заказ № 1504 209
воздействия у женщин с первичным ГГ независимо от наличия или отсутствия аденомы гипофиза. Создается впечатление, что при первичном ГГ достижение максимально возможной секреции гипофизарного ПРЛ в ответ на стимулирующие воздействия невозможно. Показательно, что даже кормление грудью у женщин, страдающих СПГА, не стимулирует секрецию ПРЛ. Таким образом, информативность диагностических фармакологических проб ограничена. Чаще они используются (например, проба с тиролибе- рином) для диагностики симптоматических форм ГГ. Очевидно, изолированное использование только рентгенорадиологических или только гормональных исследований не дает полной информации о конкретной форме ГГ. Если исключены симптоматические формы, то большинство исследователей в диагиостике различных форм используют критерии, представленные в табл. 11.
Т а б л и ц а 11. Рентгенологические (краниограмма) и гормональные (лролактин) критерии различных форм ГГ
Сод ржание ПРЛ, и кг, лСостояние
турецкого седлаДО 15 15—50 более 50
Норма Нормопролакти- нем ическая галак- торея
Иднопатиче- ская галакторея
Микроаденома
Признаки микроаденомы
Микроаденома Микроаденома »
Признаки макроаденомы или «пустого» турецкого седла
Гормонально-неактивная аденома макропролактино- ма с низкой секреторной активностью, «пустое» седло
Макроаденома Макропролак-тинома«Пустое» седло в сочетании с микроаденомой
4.3.6.1. Идиопатическая галакторея и микропролактиномы
Выше мы обращали внимание на ограниченность как методов рентгенорадиологической визуализации аденогипофиза, так и методов гормональной верификации диагноза. В связи с этим уже на стадии выделения различных групп первичного ГГ необходимо определение критериев для
210
выделения микропролакгином в отсутствие убедительных рентгенорадиологических данных только на основании уровня пролактинемии. Для этого необходимо оденить, во- первых, ритм секреции ПРЛ у одной и той же больной и, во-вторых, сопоставить уровень пролактинемии у больных с достоверно установленными микро- и макропролактино- мами гипофиза при других формах ГГ. Сопоставление данных обследованных нами больных с убедительными компьютерными и магниторезонансиыми томограммами или рентгенорадиологическими признаками того или иного поражения турецкого седла (даже при ингактном седле) с уровнем пролактинемии показало, что наибольшую информативность дает интервал от 151 мкг/л и более (табл. 12).
Т а б л и ц а 12. Распределение числа больных (в процентах) с первичным ГГ по уровню ПРЛ
Содержание ПРЛ, мкг/л
Диагноз<15 16-50 51-100 101-150 151-200 >200
Макроаденома(п=31)(п=28)*(п=3)**
Микроаденома(п=39)(п = 16)*(п=23)**
Идиопатическая галакторея (п=24)
СПТС, ХВЧГ (п = 15)
12,5 _ 12,5 12,5 25 37,54 30 30 18 9 9
25 12,5 37,5 254 18 18 30 26 4
— 58 21 2147 33 20
* Больные, не получавшие патогенетической терапии. ** Больные, получавшие ранее патогенетическую терапию.
У этих 26 больных с гиперпролактинемией обнаружено заболевание опухолевой природы, т. е. диагностическая ценность (выраженное в процентах отношение количества больных диагностируемой группы, обладающих определенным признаком, к общему количеству больных) указанного интервала составила 100%. У 32 (72%) из 44 больных с концентрацией ПРЛ в пределах 50—150 мкг/л обнаружены макро- и микропролактиномы. При выборе данного интервала в качестве диагностического критерия возмож
14* 211
но ошибочное принятие решения в 28% случаев преимущественно за счет больных идиопатической галактореей. При исключении пациенток, получавших в анамнезе патогенетическую терапию, информативность такого показателя, как уровень ПРЛ в крови, превышающий 50 мкг/л, существенно не изменялась. При содержании гормона от 16 до 50 мкг/л исключить опухолевый генез заболевания можно лишь у 63% больных, а при нормопролактине- мии — у 88%,. Однако при оценке уровней гормонов данных интервалов у женщин, не лечившихся ранее по поводу СПГА, их диагностическая ценность повышается до 92%. Аналогичные результаты были получены в ходе анализа пролактинемии у больных, диагноз у которых был верифицирован с помощью компьютерной томографии и ЯМР. Для более точного представления о степени гипер- пролакгинемии ряд исследователей считают необходимым многократное определение концентрации гормона. В связи с этим проведен анализ индивидуальных ритмов уровня пролактина в сыворотке крови. У 61 больной с галакто- реей-аменореей или ановуляторным менструальным циклом в нашей клинике проведено многократное (от 3 до 7 раз в течение месяца в одно и то же время — 09.00—10.00) определение базального уровня ПРЛ. Среди них были 12 больных с макропролактиномами гипофиза, 23 — с микроаденомами, 12 — с ИГ, 10 — с СПТС и ХВЧГ, 4 —с нормопролактинемической галактореей (НГ). Сначала для каждой больной, а затем в среднем по группам определялись амплитуда и средняя концентрация ПРЛ (табл. 13).
Т а б л и ц а 13. Уровень пролактина у больных с различными формами галактореи
ДиагнозЧисло иссле-
дованийСодержание
пролактина,мкг/л
Амплитуда
Макропролактинома 65 134,3±13,9 57,0± 14,5Микропролактинома 106 144,4±8,5 72,6± 10,0ИГ 58 49,7±6,4 26,5±,4,6СПТС, ХВЧГ 42 33,6±4,7 29,1 ±6,9НГ 20 5,6±0,7 5,2±0,2
Абсолютное значение амплитуды у больных с заболеваниями опухолевого генеза было значительно выше по сравнению с таковым у пациенток из других групп. Кроме того, выявлена прямая зависимость амплитуды от степени
212
гиперпролактинемии. Формально зависимость амплитуды (Ам) от среднего содержания гормона (П), оцененная с помощью метода линейной регрессии, выражается формулой:
Ам = 0,4 х П + 12.
Средняя относительная амплитуда у больных с макроаденомами составила 44,6± 9,14%; с микроаденомами — 52,0±6,37%; с СПТС и ХВЧГ — 93,7±20,5%; с ИГ — 84,5± 15,8%; с НГ—123,5± 17,7%. Следовательно, относительная величина амплитуды достоверно выше у больных с заболеванием неопухолевого генеза (р<0,01). Зависимость относительной амплитуды от величины среднего индивидуального уровня ПРЛ у каждой обследованной больной представлена на рис. 73. С нарастанием уровня ПРЛ степень вариабельности становится менее существенной. Итак, в случае выявления свойственной пролактиномам выраженной гиперпролактинемии повторные исследования могут отличаться от исходного показателя на 50 мкг/л и более. Однако диапазон отклонения составляет не более 25% от исходного уровня и практически не изменяет диагностической концепции, в связи с чем многократные определения содержания гормона не обязательны. В то же время при умеренно повышенном уровне ПРЛ для более точного представления о степени избыточной секреции гормона и соответственно определения оптимального алгоритма обследования и лечения целесообразны повторные исследования. Результаты повторных исследований могут
Рис. 73. Зависимость относительной амплитуды ряда от уровня ПРЛ: светлые квадраты—нормопролактинемия; темные треугольники — СПТС и ХВЧГ; светлые кружочки — макроаденомы; темные кружочки— микроаденомы; светлые треугольники—функциональные формы. По оси абсцисс — уровень ПРЛ, мкг/л; по оси ординат — относитель
ная амплитуда ряда, %.
213
отличаться от исходного: при концентрации ПРЛ от 0 до 15 мкг/л в среднем на 10 мкг/л; от 16 до 50 мкг/л — на 15 мкг/л, от 51 до 100 мкг/л — на 25 мкг/л; от 101 до 150 мкг/л — на 35 мкг/л, и выше 150 мкг/л — на 45 мкг/л. Таким образом, видно, что концентрацию ПРЛ на 100 мкг/л и более при интактном турецком седле следует принимать за диагностический критерий микропролакти- номы.
«Идиопатическая» галакторея. Среди 112 больных, отнесенных к ИГ, катамнез прослежен у 60%, продолжительность которого составляла от 1 года до 15 лет. Для изучения клинических особенностей течения ИГ выделено 4 группы больных. В 1-ю группу вошли 55 больных, у которых исходно при однократном или же при динамическом определении уровня ПРЛ не было получено цифр, превышающих нормальные колебания уровня гормона. Во 2-ю группу вошли 27 больных с уровнем ПРЛ 50 мкг/л и менее. В 3-й группе находились 18 больных с концентрацией ПРЛ ниже 75 мкг/л. И, наконец, 4-ю группу составили 12 больных с уровнем гормона от 75 до 99 мкг/л. Комплексное обследование проведено у 79 больных. Предъявляемые жалобы суммированы в табл. 14.
Уже при выделении групп заметно преобладание больных с нормальной или умеренно увеличенной пролактине- мией. Суммарно больные первых двух групп составляют 78,7% от общего числа женщин с пролактинемией ниже 100 мкг/л без рентгенологических признаков деформации турецкого седла. Для детального изучения жалоб отобрано 79 наиболее тщательио заполненных амбулаторных карт или историй болезни. Анамнестические данные о предполагаемой причине заболевания суммированы в табл. 15.
По мере увеличения уровня ПРЛ увеличивается частота специфических (бесплодие, аменорея) и уменьшается частота неспецифических (кардиалгии, головокружения и др.) признаков.
Хронологически галакторея как одни из симптомов заболевания появляется в группе больных с ИГ в 75% случаев, отделяемое классифицируется как молокоподобное в 52% и как молозиво или серозное — в 48%. При этом в группе больных со стойкой нормопролактинемией молокоподобный секрет отмечается лишь в 20%. Аменорея в этой группе встречается нечасто (в среднем в 29% случаев) и, как правило, является вторичной. Менструации нерегулярные у 49,4% больиых. На момент осмотра наличие отделяемого беспокоило 93—94% больных, но остальные
214
Т а б л и ц а 14. Частота жалоб, предъявляемых больными с ИГ
1-я и 2-я группы1 З-я и 4-я группы2
Симптомы абс. % от об абс. % о общечисло щего числа
больных число го числа больных
Галакторея 56 93,3 18 94,7Аменорея 15 25 8 42,1Нарушения менструального
51,7 42,1цикла 31 8Бесплодие 18 30,0 9 47,7Ожирение 22 36,7 6 31,6Головная боль 30 50 7 36,7Сексуальные расстройства 7 11,2 2 20,8Слабость, утомляемость 13 21,6 5 26,3Кардиалгии 11 18,3 1 5,3Отечность 6 9,6 1 0Головокружение 9 14,4 1 5,2Нарушение зрения 1 1,6 2 10,4
Избыточный рост волос (лицо,конечности) 12 20 4 21
Выпадение волос на голове 4 6,4 0 0Повышение АД 12 20 . 3 15,8
Желудочно-кишечные расстройства 12 20 1 5,3
Респираторные жалобы 3 4,8 0 0
1 Общее число обследованных больных -равно 60.2 Общее число обследованных больных равно 19.
Т а б л и ц а 15. Предполагаемые причины развития ИГ (n = 79)
Группы
Причины болезни1 2 3 и 4
Роды, беременность 32 7 6Начало половой жизни Психоэмоциональное на
4 2 2
пряжение 8 1 4Ятрогении
Нейроинфекции, травмы— 1
—черепа 2 — —
«Всегда была больна» 3 2 —Неизвестны 1 3 6
настойчиво подчеркивали наличие отделяемого в недавном прошлом (за 2 мес до обследования). Во всех случаях исчезновение отделяемого было спонтанным, у всех больных в дальнейшем вновь появлялась транзиторная галак-
215
торея; 3 больных делали попытки систематически сцеживать молоко.
Столь важная для ГГ жадоба, как бесплодие, в группе больных с ИГ встречалась относительно редко и в основном выражалась во вторичном бесплодии, а в двух семьях вина за бесплодие могла быть возложена и на супруга. В подгруппе больных с НГ бесплодие отмечено лишь в 7% случаев.
Как известио, при ГГ нередки жалобы на снижение либидо, отсутствие оргазма, явления диспареунии. Иногда женщины, заболевшие после нескольких лет нормальной половой жизни, отмечают появление этих симптомов на фоне возникшей галактореи-аменореи. Их исчезновение у многих больных на фоне лечения дофаминмиметиками подчеркивает связь с гиперпролактинемией или дофаминерги- ческой дисфункцией.
Среди больных ИГ с пограничной пролактинемией (группы 1 и 2) кардиалгический синдром зарегистрирован в 15 случаях; у 1 больной были отчетливые проявления нейроцнркуляторной дистонии, еще у 1 больной—синдром слабости синусового узла. В группах 3 и 4 кардиалгический синдром зарегистрирован у 3 больных.
Обобщая жалобы больных ИГ, можно заключить, что аменорея часто встречается в группах 3 и 4 с более высоким уровнем ПРЛ, а головная боль, отечность, кардиалгии, респираторные и абдоминальные проявления преобладают в группах 1 и 2. Почти с одинаковой частотой наблюдаются такие симптомы, как ожирение, сексуальные нарушения, слабость, избыточный рост волос, гипертония. Несмотря на нормальные размеры полей зрения, жалоба на ухудшение зрения неожиданно часто регистрируется у больных с идиопатической галактореей.
Анамнез жизни и заболевания. Средняя продолжительность заболевания составила около 7 лет. Первый пик заболеваемости приходится на 20—25 лет, второй — на 26—31 год в основном за счет больных с концентрацией ПРЛ 50—99 мкг/л (рис. 74). Спонтанные ремиссии длительностью более года в анамнезе — у 5 больных, у 4 — после родов рецидив, у 1 больной сохраняется ремиссия более 8 лет. Предполагаемые причины заболевания суммированы в табл. 15. Наиболее частой видимой причиной ИГ является начало половой жизни и беременность. Заболевание часто начинается одним из кардинальных симптомов— галактореей или аменореей (дисменореей). Но именно в этой' группе, особенно среди женщин с пограничной
216
Рис. 74. Средний возраст начала развития гиперпро- лактинемического гииогона-
дизма:1 — идиопатическая гиперпро- лактинемия; 2 — макропролак- тинома; 3 — микропролактино- ма. По оси абсцисс — возраст, годы; по оси ординат — число
больных.
пролактинемией, началу заболевания предшествовали различные нсспецифичсские жалобы и недомогания («больна с детства, но врачи ничего не находили»). Сведения о детородной функции 79 больных с ИГ суммированы в табл. 16.
Т а б л и ц а 16. Результаты лечения женщин
Группы
Результат1 2 3 и 4
Всего
Общее число больныхИз них:
41 19 19 79
беременели 28 8 6 42страдали бесплодием 8 10 9 27не жили половой жизныо 2 0 2 4предохранялись
Число беременностейИз них закончились:
4 1 1 6107
срочными родами преждевременными рода
28 6 6 40
мисамопроизвольным выки
0 1 0 1
дышем 5 2 0 7медицинским абортом 39 16 4 59
Рожденные дети (все живы) 28 7 6 41
217
Следует обратить внимание на снижение процента ранее беременевших женщин по мере увеличения уровня ПРЛ. В 1-й группе число ранее беременевших женщин составило 71,8%, в то же время в 3-й и 4.-й группах суммарно это число равняется 37,5% (р<0,05). Напротив, жалобы на бесплодие, составлявшие в группе с пограничной пролактинемией 20,5%, увеличиваются до 56,2% в группе женщин с ПРЛ более 50 мкг/л. Очень высоко число женщин, ранее прибегавших к искусственному прерыванию беременности. Максимальное количество прерванных беременностей в группах 1 и 2 составило 54 и 60% соответственно. Из числа бесплодных женщин с пограничной пролактинемией 3 в дальнейшем забеременели от прежнего полового партнера без какого-либо лечения. Вероятность спонтанного восстановления фертильности у женщин с пограничной пролактинемией и бесплодием составляет от 3 до 25%.
В семейном анамнезе у 27% больных с ИГ выявлены нарушения менструального цикла среди ближайших родственников (матери, сестры). В группе больных с НГ не было отклонений от нормы в течение перинатального периода, не выявлялись травмы черепа и сотрясения мозга, в то же время перинатальные отклонения при НГ зафиксированы у каждой пятой больной. В группе ИГ нарушения в перинатальном периоде выявлены у 14% больных, а перинатальные аномалии — у 43%. Сопутствующие гинекологические заболевания доминируют у больных с НГ (43%). Психогении, особенно конфликтные отношения с матерью в период пубертата, рассматривались как провоцирующие факторы. В нашей выборке они имеются у 20% женщин, но отсутствуют при НГ. При ИГ психотравмирующие ситуации выявляются чаще (в 58% случаев) по сравнению с 33% в других группах. Среди 60 здоровых женщин в возрасте 17—42 лет с регулярными менструациями конфликтные отношения с матерью были у 2.
Объективные исследования. Данные объективного исследования позволяют уточнить состояние различных органов и систем у больных ГГ, выявить специфические и неспецифические изменения. Известно, что при большинстве эндокрипопатий характерные изменения внешности позволяют иногда поставить диагноз при беглом взгляде на больного. Характерные изменения' внешнего облика женщин свойственны и больным, страдающим СПГА. Э. Г. Вейнберг и соавт. (1982) подчеркивают, что микросимптомы, наблюдаемые при ряде эндокринопатий (розо
218
вые и перламутровые сгрии, мраморность кожи, акне, «грязные» локти, «грязная» шея, акромегалоидные черты, диастема, гипотиреоидные черты — бледность, дастозность, брадикардия), часто выявляются при различных формах галактореи.
Состояние сердечно-сосудистой системы при ИГ характеризовалось достаточно высокой частотой как бради- кардий (в 25% случаев), так и тахикардий (в 20%). Кар- диалгический синдром при объективном обследовании мы расценили как проявление нейроциркуляторной дистонии у 14 больных и у 1 диагностировали синдром слабости синусового узла. Кроме того, объективные признаки патологии без субъективных жалоб зарегистрированы в двух случаях: у одного больного выявлены признаки мио- кардиодистрофии, у другого — брадикардия. Таким образом, кардиалгический синдром или объективные признаки патологии сердечно-сосудистой системы встречались у каждой третьей больной, т. е. чаще, чем при микроаденомах. Транзиторная артериальная гипертония отмечалась у 2 больных с нейроциркуляторпой дистонией. У 2 больных сформировалась гипертоническая болезнь, у 1 — болезнь Пцспко—Кушинга, периодические подъемы АД наблюдались у 8 больных.
Изменений в бронхолегочной системе не было ни у одного больного с ИГ, хотя синдром респираторных расстройств как проявление нейроциркуляторной дистонии выявлен у 2 больных.
Клинические признаки патологии желудочно-кишечного тракта выявлены у 22 больных. Наиболее часто (у 14 больных из 39) абдоминальный синдром выявлялся на фоне нормального уровня ПРЛ.
Половые органы. Молочные железы. Очень важны для диагностики СПГА данные гинекологического обследования. Типичные для «классического» описания признаки — атрофия матки и придатков, монотонно отрицательный синдром «зрачка» — выявляются в основном: при микро- и макроаденомах. Данные о состоянии матки, яичников- и половых желез при ИГ (обследовано 122 больных) суммированы в табл. 17.
Как видно из табл. 17, пальпаторно выявляемые изменения в области придатков матки нередко определяются у больных ИГ. Поскольку у некоторых женщин эти нарушения сочетались друг с другом, то в целом аномалии гениталий, отличные от гипоплазий, были выявлены у
219
Т а б л и ц а 17. Состояние молочных желез, матки и яичников при ИГ
Изменения в органах1 Группа 1 Группа 2 Группы 3 и 4
Гиперплазия
Матка2 1 4
Полипоз эндометрия, эндо- метриоз 4 — —
Эрозии шейки 3 — —
Хронический аднекситЯичники
12 2 3Оперативные вмешательства 3 — —
Молочные ЖелезыИнволюция 1 — —Фиброзно-кистозная масто
патия 12 7 7Фиброаденома — 1 —
1 Указано число больных, имеющих изменения.
20 больных, а синдром предменструального напряжения — у 1 больной.
Резюмируя этот материал, следует указать на преобладание среди больных ИГ пациентов с пограничной или нормальной пролактинемией, высокую частоту неспецифических жалоб, отсутствие нарастания пролактинемии в динамике у женщин, не получавших лечение парлоделом или половыми стероидами при исходно невысокой пролактинемии:
Микропролактиномы. Обобщенные нами сведения касаются 102 больных. Катамнез от 1 года до 15 лет прослежен у 79 женщин, в остальных случаях приведены данные однократного обследования. Средняя длительность заболевания около 7 лег, максимум заболеваемости приходится на возраст 20—25 лет. Предполагаемые причины заболевания суммированы в табл. 18.
Кроме того, у 2 больных первичная аменорея и у 8 дис- менорея продолжались со времени менархе, т. е. примерно у каждой 7-й больной дисфункция системы гипоталамус — гипофиз — яичники наступила в пубертатном или препубертатном периоде, но наиболее частой причиной заболевания являются беременность и роды.
Частота различных признаков прослежена по историям болезни 77 больных с микропролактиномами (табл. 19).
220
Т а б л и ц а 18. Предполагаемые причины развития микропролактином
Предполагаемая причина Число больных1
Роды, беременность 16Начало половой жизни 7Ятрогении 2Психоэмоциональное перенапряжение 2Нейроинфекции, травмы черепа 2Неизвестна 32
1 Всего был обследован 61 больвой,
Т а б л и ц а 19. Частота различных жалоб у больных с микроаденомами(п = 77)
Частота, % от общеЖалобы г о числа больных
Г алакторея 100Аменорея 83Нарушение менструального цикла 17Бесплодие 71Ожирение 44Головная боль 36Сексуальные расстройства 17Слабость, утомляемость 20Кардиалгии 14Отечность 8Г оловокружение 3Избыточный рост волос 20Нарушение зрения 0Выпадение волос на голове 3Абдоминальный синдром 5Артериальная гипертония 4
Галакторея и нарушение менструального цикла отмечались у всех больных, при этом в подавляющем большинстве случаев выявлялась аменорея (у 64 больных), у 12 — опсо- и олнгоменорея и у 1—полименорея. На бесплодие активно предъявляли жалобы 55 больных. Следовательно, при микроаденомах галакторея, как правило, постоянная, аменорея преобладает над другими нарушениями менструального цикла, а бесплодие становится доминирующей жалобой. Среди 45 больных с микропролак- тиномами, которым в условиях стационара была проведена рентгеноскопия грудной клетки, не было ни одной женщины с изменениями бронхолегочной системы.
221
Т а б л и ц а 20. Фертильность больных с микропролактиномами
Фертильность Число больных1
Первичное бесплодие 65Ранее беременели 23Всего беременностей, 71в том числе:
роды 32самопроизвольные выкидыши 13медицинский аборт 23трубная беременность 1
1 Всего было обследовано 95 больных.
Т а б л и ц а 21. Состояние молочных желез, яичников, матки при микропролактиномах
При сравнении клинических вариантов течения микроаденом и ИГ (табл. 20, 21) обнаружено, что у больных с микропролактиномами достоверно чаще, чем у больных с ИГ, встречаются симптомы, непосредственно связанные с влиянием ПРЛ на репродуктивную систему (постоянная222
галакторея, аменорея, бесплодие, ожирение, сексуальные расстройства). Напротив, у больных с ИГ чаще отмечались более «мягкие» нарушения менструальной функции в виде олиго-, опсо-, дисменореи. Между группами не было существенных различий в длительности и интенсивности галактореи, но характер секрета оценивался врачами как молокоподобиый, преимущественно у больных с микропролактинонами.
Итак, маловероятно, что ИГ является предстадией микропролактиномы. По-видимому, это два разных заболевания. Исключение составляют лишь больные с содержанием ПРЛ более 75 мкг/л. Течение заболевания у этих больных по клинической характеристике приближается к таковому при микропролактиномах, что могло бы исключать недиагностированные яролактиномы. Однако при динамическом наблюдении рентгенологически пролактиномы у больных этой группы не выявлены.
Для практического врача важно, что именно больные с ИГ предъявляют существенно больше жалоб, не связанных с репродуктивной системой. У этих же больных чаще встречаются явления нейроциркуляторной дистонии, а в анамнезе — искусственные прерывания беременности. Роль нейрорефлекторных компонентов в генезе этой патологии клинически очевидна. С деонтологических позиций важно избегать у этой группы больных гипердиагностики пролактином, влекущей за собой развитие «аденофобии» и усугубляющей менструальную дисфункцию.
ч.
4.3.6.2. Макропролактиномы
Проанализировано течение заболевания у 67 женщин. Длительный катамнез изучен у 46 (67%) из них. Жалобы больных суммированы в табл. 22.
Всего изучено течение заболевания у 67 женщин, длительный катамнез прослежен у 46 из них. Галакторея как один из симптомов заболевания выявлялась у большинства больных с макропролактиномой, и более типичен для этих больных был молокоподобный характер секрета (в 70% случаев). Аменорея также чаще наблюдается именно при макропролактиномах. Бесплодие (в основном вторичное) беспокоило каждую вторую женщину с этой патологией.
Предполагаемые причины развития макропролактином (табл. 23) не отличаются существенно от таковых для ми- кропролактином.
223
Т а б л и ц а 22. Частота клинических симптомов в процентах у больных с макропролактиномами (1V1A), идиопатической галактореей
(ИГ) и микропролактиномами (МИ)
Симптом МА иг ми
Галакторея 95,5 93,7 100Аменорея 91,0 29,1 83,1Нарушение менструального цикла 9,0 49,4 16,9Первичное бесплодие 76,1 13,9 71,4Ожирение 40,3 35,4 44,1Головная боль 53,7 46,8 36,4Сексуальные расстройства 23,9 11,4 16,9Слабость, утомляемость 29,9 22,8 19,5Кардиалгии 13,4 27,8 15,6Отечность 11,9 7,6 7,8Головокружение 20,9 12,6 2,5Нарушение зрения 19,4 3,8 0Избыточный рост волос 9,0 20,3 19,5Выпадение волос 7,5 5,0 2,5 Повышение АД 10,0 18,9 3,9Желудочно-кишечные расстройства 0 16,5 1,3
Т а б л и ц а 23. Предполагаемые причины развития макропролактином
ПричинаАбсолютное
число %
Роды, беременность 14 20,9Начало половой жизии 4 6,0
Черепно-мозговая травма, нейроинфекция 3 4,5Психоэмоциональные перенапряжения 1 1,5
Ятрогении 1 1,5Неизвестна 41 61,2
Несколько чаще (в 13% случаев по сравнению с 4,5%; р<0,05) при макропролактиномах нарушения менструального цикла отмечаются с менархе.
Поскольку по уровню ПРЛ группа больных с макропролактиномами также весьма неоднородна и нельзя исключить наличия гормонально-неактивных аденом с реактивной гиперпролактинемией, по крайней мере в группе с невысокой пролактинемией, нам представляется интересным сопоставить клинические проявления заболевания в группах больных с уровнями ПРЛ менее 100 мкг/л, от 100 до 200 мкг/л и более 200 мкг/л. Обнаружено, что224
больные с относительно невысокой пролактинемией и макроаденомами существенно чаще предъявляют жалобы на головную боль (в 63,6% случаев по сравнению с 31,3%, в группе больных с уровнем ПРЛ 100—200 мкг/л, р <0,05), но по мере увеличения уровня ПРЛ частота жалоб на головную боль вновь возрастает. Жалоба на увеличение массы тела также характерна для больных с наименее и наиболее высоким уровнем ПРЛ в крови. Больные с меньшим уровнем ПРЛ чаще предъявляют жалобу на отечность (22,7% по сравнению с 6,0—6,9%; р<0,05).
Анамнез жизни и заболевания показал, что средний возраст больных, в котором начинается заболевание, при макроаденомах такой же, как и при макроаденомах и ИГ (см. рис. 74). В анамнезе больных с пролактиномами существенно чаще (в 68%) встречаются перинатальные аномалии. У 66%. больных с аденомами гипофиза первыми клиническими проявлениями заболевания являются нарушения менструального цикла. Очевидна скудность жалоб, связанных с состоянием нерепродуктивной сферы при ма- кропролактиномах. Редки жалобы на кардиалгии, полностью, отсутствуют жалобы на изменения деятельности органов желудочно-кишечного тракта. У 1 больной в анамнезе (за 1 мес до первичного осмотра по поводу ГГ) удаление желчного пузыря в связи с приступом желчнокаменной болезни. Как субъективные симптомы нарушения деятельности органов дыхания, так и объективные признаки бронхолегочной патологии отсутствуют. Суммируя клинические проявления макропролактином, следует подчеркнуть также относительную «малосимптомность» этого заболевания.
Комплексное обследование больных, если подозревают объемный процесс в гипофизе, обязательно включает цветную периметрию и осмотр глазного дна. Отсутствие жалоб на снижение зрения отнюдь не исключает обнаружения дефектов полей зрения. Изменения полей зрения могут возникать и при эндоселлюлярных опухолях (нарушение кровоснабжения в области перекреста зрительных нервов), и при синдроме «пустого» турецкого седла. По нашим данным, женщины с макропролактиномами сравнительно редко предъявляют жалобы на нарушение зрения. Среди обследованных нами больных с явно увеличенным турецким седлом и гиперпролактинемией изменения полей зрения по типу битемпоральной гемианопсии отмечены у 18 больных (в том числе у 2 больных с синдромом «пустого» турецкого седла, у 10 с макропролактиномами, у 415 Заказ N9 1504
с микропролактиномами, у 2 с микропролактиномами на фонеХВЧГи СПТС). Необходимость регулярной периметрии у всех больных с СПТС подчеркивают также Е. Flu- ckiger и соавт. (1982). Поскольку у беременных невозможно проведение повторных рентгенограмм черепа, то именно периметрия становится основным методом, позволяющим своевременно диагностировать экстраселлюлярный рост опухоли.
4.3.6.3. Синдром «пустого» турецкого седла и хроническая внутричерепная гипертензия
Больные с этой формой ГГ раньше оказываются под наблюдением эндокринолога. Длительность заболевания у них короче, чем у больных с другими формами ГГ (табл. 24).
Т а б л и ц а 24. Длительность заболевания у больных с различными формами первичного ГГ (в процентах от общего числа обследованных)
Форма ГГ
Длительность з: болепания, годы
до 3 4-5 6-Ю 11 и более
Макропролактинома 21 31 28 20Микрсшролактинома 17 46 20 17СПТС, ХВЧГ 43 29 14 14ИГ 22 52 17 9НГ 38 31 23 8
Характерным признаком для этих больных являются непостоянство галактореи (в 46% случаев при 10% в других группах), относительная редкость бесплодия (в 21% случаев по сравнению с 30% в остальных группах в целом и в 53% при пролактиномах), отсутствие вторичного бесплодия (симптом, отмечающийся у 43% больных НГ и 74% больных ГГ в целом).
Фертильность больных с СПТС и ХВЧГ сохранена. В анамнезе у 27 больных было 99 беременностей, закончившихся рождением 41 ребенка. При объективном осмотре больных выявляют склонность к отечности, нередко имеются беловатые стрии на коже. Частые головные боли, головокружения, подавленное настроение в сочетании с многочисленными неспецифическими жалобами затрудняют контакт с врачом. Артериальная гипертония наблюда226
ется у каждой третьей больной, склонности к тахи- или брадикардии не выявляется. Дискинезия желчевыводящих путей, хронические гастриты, жировая дистрофия печени встречались у 10 больных. При динамическом наблюдении выявляют стабильность жалоб больных, отсутствие формирования аденом гипофиза. Приведем клинический пример СПТС.
Больная Б. наблюдается в клинике с 1983 г. Жалобы при поступлении на постоянную головную боль с локализацией в лобной и затылочной областях, головокружение, выделение из молочных желез светло-желтой жидкости, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи, длительные тупые боли в правом подреберье, склонность к запорам, кашель со слизисто-гнойной мокротой, преимущественно по утрам. Менархе в 14 лет; двое родов—в 20 и 28 лег; 5 абортов. Головная боль беспокоит с 25 лет (после второго аборта). Галакторея наблюдается с 34 лет. После 5-го аборта (в возрасте 39 лет) в течение года аменорея. Менструальный цикл восстановился в 40-летнем возрасте и нерегулярные менструации сохранялись до 45 лег, после чего наступила менопауза. При обследовании в нашей клинике: по данным магниторезонансной томографии и исследования суточного ритма секреции ПРЛ диагностировано «пустое» турецкое седло.
В этой группе мы рассматриваем только тех больных с СПТС, у которых не выявлены рентгенорадиологические и гормональные маркеры микропролактином. Больные же с высокой пролактинемией и доказанным СПТС описаны в разделе «микропролактиномы». Кроме обычных клинических проявлений СПТС, у этих больных наблюдаются выраженные репродуктивные расстройства, бесплодие, постоянная галакторея, сильные головные боли и головокружения.
Пролактин как диагностический маркер первичного ГГ.Уровень ПРЛ в сыворотке крови служит основным критерием в диагностике ГГ. Кроме того, при отсутствии возможности проведения высокоинформационных методов визуализации гипофиза определение степени гиперпролактинемии служит важным критерием для конкретизации формы заболевания. На рис. 75 представлены данные о пролактинемии у больных с ГГ. Содержание ПРЛ у больных с макроаденомами колебалось от 10,2 до 500 мкг/л. Самый низкий уровень гормона выявлен у больной, в анамнезе которой лучевая терапия на гипоталамо-гипофизар- ную область, затем (в связи с отсутствием клинического эффекта) терапия парлоделом. На ее фоне у больной восстановились менструальный цикл и фертильность; к моменту обследования отмечалась полная ремиссия. У другой больной, несмотря на нормальный уровень ПРЛ
15 227
Рис. 75. Уровень ПРЛ (в мкг/л) в крови больных первичным гипер- пролактинемическим гипогонадизмом:
МИ — микропролактинома; МА — макропролактинома; ИГ- — идиопатическая гиперпролактинемия различных стадий (I—IV); СПТС — синдром «пустого»
турецкого седла.
(12,4 мкг/л), отмечены яркая клиническая картина СПГА и прогрессирующее ухудшение зрения, т. е. характерные рентгенологические признаки опухоли (сужение полей зрения). Уровень ПРЛ у больных с микроаденомами колебался от 13,3 до 294,6 мкг/л. Нормальное содержание гормона обнаружено у одной больной, диагноз основывался на результатах компьютерной томографии. Существенных различий концентрации ПРЛ у женщин с макро- и микроаденомами не обнаружено (р<0,05), что сходно с результатами исследований других авторов, проводивших анализ клинических (нехирургических) наблюдений [Ка- рагозов Л. и др., 1982]. Средний уровень ПРЛ в целом у больных с опухолевыми формами заболевания составил 139,1 ±12,4 мкг/л. В целом среди всех нелеченых больных уровни ПРЛ составляют 90—200 и 270—300 мкг/л при микроаденомах и 80—170 и 270—300 мкг/л при макроаденомах. Средние концентрации ПРЛ у больных этих групп практически идентичны.
Корреляция базальной пролактинемии и клинических симптомов. По нашим данным, выраженность нарушений менструального цикла достоверно зависит от степени пролактинемии (р<0,001), что отражено на рис. 76. С увели-
Рис. 76. Зависимость состояния менструального цикла от концентрации ПРЛ (в мкг/л) в сыворотке крови больных с ГГ.
I —аменорея; II — спсоменорея; III — регулярный менструальный цикл.
229
Рис. 77. Зависимость характера отделяемого из молочных желез от концентрации ПРЛ в крови ( I — н е менее 100 мкг/л; II — более
100 мкг/л) у женщин с ГГ:а —молоко; б — молозиво; в—серозная жидкости.
чением концентрации гормона частота дисменореи и аме- нореи повышалась. У всех больных с уровнем ПРЛ от 250 мкг/л и более менструации отсутствовали. Только при концентрации ПРЛ менее 100 мкг/л встречается регулярный менструальный цикл. При постоянной гиперпролактинемии до лечения лишь у 1 больной из 169 выявлен двухфазный цикл, у 105 — аменорея, а у остальных — нерегулярные менструации. Таким образом, при нормальном менструальном цикле вероятность постоянной гиперпролактинемии сравнительно низка.
Выявлена достоверная зависимость между характером отделяемого и уровнем ПРЛ (рис. 77). При уровне ПРЛ, превышающем 100 мкг/л, молокоподобное отделяемое встречается чаще, чем при более низких показателях про- лактинемии (р<0,05). При нарастании уровня ПРЛ частота выявления молозива и серозной жидкости снижается. Инволютивные изменения молочных желез достоверно чаще встречаются у больных с уровнем ПРЛ более 100 мкг/л (24,3% против 2,1% у больных с более низкими показателями; р<0,05). Связи между уровнем ПРЛ и наличием фиброзно-кистозной мастопатии не выявлено. Частота выявления гипоплазии матки увеличивалась по мере повышения уровня ПРЛ (рис. 78). Частота сексуальных нарушений не зависит от степени выраженности гиперпролактинемии. Головные боли не коррелируют с концентрацией ПРЛ в сыворотке крови. Отмечено, что ряд клинических особенностей — отделяемое из молочных желез, характер нарушений менструального цикла, наличие инволютивных изменений матки и молочных желез — обусловлен прежде
230
Рис. 78. Частота гипоплазии матки в зависимости от уровня пролактинемии (1—0—15 мкг/л, 11—16—50 мкг/л, III —более 50 мкг/л).
всего степенью гиперпролактинемии, что следует учитывать при оценке указанных нарушений.
Изменение уровня пролактинемии при проведении фармакологических и нефармакологических тестов. Суточный ритм секреции ПРЛ исследован у 39 больных (рис. 79). Монотонно высокий суточный ритм оказался характерным для всех форм первичного ГГ. Индивидуальный разброс очень велик. Хотя у отдельных больных при микроадено-
Рис. 79. Суточный ритм секреции ПРЛ (в мкг/л) при различных формах первичного гиперпролактинемического гипогонадизма:
1 — микропролакгинома; 2 — макропролактинома; 3 — макропролактинома (ремиссия); 4—ИГ; 5 — СПТС; б— норма.
231
мах, ИГ и СПТС соотношение концентраций гормона в 03.00 и 09.00 приближается к 1,5 или даже в некоторых случаях резко превышает эту величину, все же в среднем до группам достоверного изменения уровня ПРЛ в течение суток нет. После ранее проведенного лечения парлоделом (у некоторых больных в комбинации с лучевой терапией)' уровень ПРЛ значительно снижается, но в течение дня
Рис. 80. Влияние стимулирующих фармакологических средств — тиролиберина (1), дерукала (2) и циметидииа (3)—на секрецию ПРЛ у больных с микро- и макроаденомами (А) и у здоровых женщин (Б). По оси абсцисс—время после введения, мин; по оси ординат —
коэффициент прироста уровня ПРЛ.
232
могут регистрироваться высокие цифры. Имеется тенденция к нормализации суточного ритма, однако отношение уровня ПРЛ в 03.00 к таковому в 09.00 остается ниже нормы. Особенно заметны индивидуальные колебания уровня ПРЛ в течение суток среди больных СПТС. Полученные нами данные не совпадают с данными W. Malar- key и соавт. (1980), которые отметили, что при СПТС отношение «ночного» уровня ПРЛ к «дневному» близко к норме и составляет 1,44±0,09, в то время как при пролак- тинбме оно снижено и составляет 1,17±0,07—0,99±0,02. Причиной расхождения является, возможно, использование нами венепункции для взятия крови с целью изучения суточного ритма.
Уже давно предпринимаются попытки ранней диагностики аденом на основании данных гормонального обследования с помощью функциональных диагностических проб. Нами у контрольной группы лиц проведена сравнительная оценка действия тиролиберина, церукала и циме- тидина на повышение уровня ПРЛ. Выявлено достоверное различие между степенью увеличения концентрации ПРЛ при введении этих препаратов. Максимальный пролактин- стимулирующий эффект дает церукал. Тиролиберин в свою очередь сильнее стимулировал секрецию ПРЛ, чем цимети- дин (рис. 80). Показательно, что у контрольной группы лиц проба с тиролиберином стимулирует' выброс ПРЛ в 7 раз сильнее, чем у больных с микро- и макропролакти- номами (см. рис. 80). При проведении пробы с церукалом коэффициент прироста концентрации ПРЛ через 2 ч после введения препарата по сравнению с исходным уровнем гормона равнялся 28. У больных с ГГ независимо от объема органного поражения в системе гипоталамус — гипофиз он составлял 1,2 (см. рис. 80). При проведении пробы с циметидином коэффициент прироста уровня ПРЛ на 15-й минуте после введения препарата у контрольной группы лиц был равен 4,9, у всех больных с ГГ —менее 1.
В ответ на введение тиролиберина достоверное увеличение концентрации ПРЛ отмечено лишь у больных с ИГ, хотя оно было ниже, чем в контрольной группе (рис. 81). Так же ниже, чем в норме, было повышение уровня ПРЛ в ответ на введение тиролиберина больным макропролак- тиномами в период клинической ремиссии.
Данные о реакции ПРЛ на введение церукала суммированы в табл. 25.
При проведении пробы с церукалом диагностическое значение имеет уровень гормона через 30, 60 и 120 мин.
233
Рис. 81. Влияние тиролиберина на уровень ПРЛ (в мкг/л) в сыворотке крови женщин с первичным ГГ:
1 —микропролактинома; 2 — макропролактинома; 3 — ИГ; 4—макропролактинома (после лечения). Заштрихованная часть—норма; по оси абсцисс — вре
мя после введения ТРГ, минуты.
Т а б л и ц а 25. Содержание ПРЛ (мкг/л) в крови при проведении пробы с церукалом у больных с различными формами ГГ
Формы ГГЧислоболь
ных
Время после введения, мин
30 60 120
ИГ 4 29,7±19,4 36,54±26,2 106,6±51,5ИГ, ремиссия 4 29,5±18,4 50,54±23,6 96,5±63,8Микропролакти-
нома с исходным уровнемПРЛ<100 мкг/л 4 39,8±17,6 — 123,0±43,2
> 100 мкг/л 4 190,0±25,2 — 300,5±212,5Микропролакти- 3 67,8 63,0 35,4
нома, ремиссия 21,3 —- 21,972,1 80,3 _
Макропролактинома 7 151,94±54,4 160,24±65,1 172,8±50,4
Макропролактинома, ремиссия 4 39,64±17,4 49,4± 11,6 50,2±18,6
сптс 6 85,34±49,4 — 112,3±34,0
Особенно четко сниженная по сравнению с нормой реакция пролактотропов выявляется через 120 мин. Ни в одной из групп и ни в одном из индивидуальных исследований уровень гормона через 120 мин не превышал исходный более чем в 5 раз, в то время как в контроль
234
ной группе это превышение было в среднем в 28 раз.Конкретные данные по результатам использования бло-
катора Н2-гистаминовых рецепторов — циметидина при первичном ГГ суммированы в табл. 26.
Т а б л и ц а 26. Влияние циметидина на секрецию пролактина у больных первичным ГГ
Форма ГГЧислобольных
Время после введения, мин
0 30 60 90 120
иг 1 13,3 71,7 36,6Микропролак- 6 139,6± 169,5+ 160,5± 160,5± 143,6±
тинома 44,9 40,4 46,1 46,1 45,0Макропролак- 5 152,6± — 220,0± 121,5± —
тинома 56,8 92,3 48,9Контроль 3 7,9± 60,6± 13,1±. — 18,2±
2,8 10,5 5,2 9,7
Рентгенологические исследования и компьютерная томография. Рентгенография области гипофиза входит в ряд обязательных методов обследования больных с гиперпро- лактинемией. Однако это исследование признается недостаточно информативным, поскольку ни увеличение размеров, ни изменения костной структуры турецкого седла не являются патогномоничными для опухоли гипофиза и приобретают .значение только в сочетании с другими клинико-лабораторными данными. Значительно увеличивает возможности дифференциальной диагностики первичного ГГ применение компьютерной томографии. Но и этот вид исследования не исключает вероятности как ложноположительных, так и ложноогрицательных результатов. Кроме того, метод не всегда доступен и сопряжен с достаточно большой дозой рентгеновского облучения. В группе больных увеличение сагиттального (более 17 мм) и вертикального (более 14 мм) размеров турецкого седла выявлено у 33 больных, в том числе у 28 с микроаденомами, а у 5 с СПТС (из них у 2 больных с помощью компьютерной томографии установлено сочетание СПТС с микроаденомой).
Таким образом, ценность симптома увеличенного турецкого седла в диагностике микроаденомы гипофиза, по нашим данным, составила 85%. Зависимости между длительностью заболевания и степенью увеличения турецкого седла не выявлено. Микроаденомы с помощью компьютер
235
ной томографии выявлены у 2 больных с размерами турецкого седла на уровне верхней границы нормы (при сагиттальном размере 15 мм, вертикальном—12 мм). Менее ценным для конкретизации формы заболевания оказались «косвенные» признаки наличия опухоли — выбухание, двойной контур, неровности дна турецкого седла. Как было выявлено в ходе верификации диагноза, какие-либо из этих изменений отмечались у 20 больных с микроаденомами, у 6 с СПТС, у 3 с ИГ и у 1 больной с НГ. Вместе с тем из 44 больных с интактной краниограммой в ходе дальнейшего поиска обнаружены микроаденомы у 7 больных и «пустое» турецкое седло у 2. Признаки лобного гиперостоза выявляются у 4% больных ГГ с макроаденомой гипофиза и у 5,5% — с микроаденомой.
Таким образом, данные рентгенографии у большинства больных с ГГ позволяют лишь ориентировочно судить о форме гиперпролактинемии. В настоящее время для начальной оценки характера патологического процесса рекомендуется использовать результаты компьютерной томографии, а обычные рентгеновские снимки — для динамического наблюдения за больными.
С помощью магниторезонансной и компьютерной томографии обследованы 24 больные с первичным ГГ в возрасте от 20 до 58 лет. При обследовании больных с макроаденомами косвенные признаки патологии, выявленные на краниограммах, подтверждались результатами магниторезонансной томографии, при этом у 7 больных на томограммах выявлялись следующие особенности: нечеткость контуров гипофиза, неоднородность его структуры, наличие дополнительного образования, исходящего из разных отделов аденогипофиза. У 5 больных результаты исследования верифицированы дополнительно с помощью компьютерной томографии. Из 9 больных с подозрением на наличие микроаденомы гипофиза диагноз подтвердился у 8, у 1 больной патологических изменений гипофиза не выявлено (у 3 больных данные верифицированы с помощью компьютерной томографии). На магниторезонансных томограммах при микроаденомах в области гипофиза визуализировалась зона с высокой интенсивностью сигнала, четкими контурами, диаметром от 2 до 4 мм.
Мы не случайно так подробно охарактеризовали синдром ГГ, включив обширную информацию об этиологии, патогенезе, клинических вариантах течения болезни, критериях диагностики и дифференциальной диагностики. Нам хотелось в традициях отечественной клинической236
школы акцентировать внимание на таких важных факторах в диагностике, как анамнез, данные физикального обследования, когда формируется клиническое мышление врача. Именно на этих этапах формируется диагностическая концепция. На заключительном этапе лабораторноинструментального исследования осуществляется верификация диагноза. В случае ГГ ключевым объективным критерием клинической формы является концентрация ПРЛ. По его уровню, определенному натощак, а также по циркадианному ритму этого гормона можно с высокой степенью вероятности предположить не только ГГ, но и его форму: нормопролактинемический ГГ, микро- и макропро- лактиному, СПТС. Показательно, что до введения в клиническую практику определения суточного ритма секреции ПРЛ и магниторезонансной томографии гипофиза большинству больных с СПТС часто ставился ошибочный диагноз и больные подвергались нейрохирургическому вмешательству. Приведем клинические примеры.
Больная С., 39 лет, находится под наблюдением в клинике с 1977 г. Жалобы на слабость, отсутствие менструаций, наличие отделяемого из молочных желез, периодические ноющие боли в области сердца. Менархе с 15 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации были регулярными до 19 лет. В 20 лет диагностирована вторичная аменорея. При гинекологическом осмотре выявлена гипоплазия матки. Придатки не пальпируются. На рентгенограмме турецкого седла отмечены увеличение его размеров (15X15 мм), удвоение контуров с расхождением их на 4 мм. Концентрация ПРЛ в крови более 400 мкг/л. Начато лечение парлоделом. Препарат переносила плохо, беспокоили слабость, снижение АД. Периодическая отмена препарата сопровождалась рецидивом заболевания и повышением уровня ПРЛ. Во время этих отмен дважды проводилась проба с парлоделом. Однократный прием препарата сопровождался значительным снижением концентрации ПРЛ в крови. Выявлен типичный для про- лактиномы монотонный суточный ритм ПРЛ. Проведенная дважды компьютерная томография (шаг 4 мм) не выявила микроаденомы. Вместе с тем базальная пролактинемия, а также монотонный ритм секреции ПРЛ убеждают в наличии пролактиномы.
Больная Н., 27 лет, поступила в клинику в июне 1983 г. с жалобами на молокоподобные выделения из молочных желез, отсутствие менструаций, головные боли. Нарушение менструального цикла по типу опсоменореи началось в 1979 г., тогда же стали беспокоить головные боли. По поводу дисфункции яичников проводилась гормонотерапия с ответной реакцией. В 1981 г. после прекращения лечения исчезли менструации, началась галакторея. При осмотре щитовидная железа не увеличена, двусторонняя галакторея при надавливании на молочные железы. На краниограмме размеры турецкого седла были в пределах верхней границы нормы, удвоение контуров седла. При компьютерной томографии головного мозга выявлена эндоселлюляр- ная аденома гипофиза размерами 7X12 мм. Суточные ритмы секреции; 11-ОКС — 08.30 — 84 мкг/л; 16.30—14 мкг/л; 24.00 — 54 мкг/л;
237
08.30 — 86 мкг/л; ПРЛ — 09.00— 394-9 мкЕД/мл; 15.00— 2894 мкЕД/мл; 21.00 — 2703 мкЕД/мд; 03.00 — 3478 мкЕД/мл; АКТГ — 09.00 — 38,9 нмоль/л; 16.30 — 24,2 нмоль/л; 24.00 — 27,5 нмоль/л; 08.30 —33.4 нмоль/л.
Следует отметить, что при галакторее-аменорее иногда выявляется извращение суточного ритма секреции АКТГ и 11-ОКС, хотя какие-либо другие признаки гиперкортизма отсутствовали в период обследования и при дальнейшем наблюдении. При микропролактиномах, как мы уже упоминали, нарушен биоритм секреции ПРЛ, в то же время суточный ритм секреции АКТГ обычно нормальный.
Больная Ф., 28 лет. Жалобы на нарушение менструального цикла с 2—3-месячными задержками, периодические выделения из молочных желез светло-молочной жидкости при надавливании, головную боль, избыточный рост волос на руках, ногах, подбородке. Был диагностирован гиперкортицизм, по поводу которого больная получала предни- золон до 20 мг в сутки. Менструальный цикл не восстановился, у больной резко увеличилась масса тела и через 4 мес после начала приема препарата от гормональной терапии она отказалась. До 1980 г. базальная температура монофазная, менструации нерегулярные (по типу опсоменореи). С 1980 г. назначена терапия кломифеном (4 курса), после чего менструации стали регулярными, базальная температура двухфазной, однако беременность не наступала. В 1983 г. диагностирован СПГА. На компьютерной томограмме выявлена микроаденома гипофиза. Концентрация гормонов в крови: ФСГ — 2,3 мкЕД/мл, тестостерон— 11,6 пг/мл, андростендион—5,97 нг/мл, ДГЭА—302 нг/мл, ПРЛ—54,5 мкг/л.
Суточные ритмы концетрации АКТГ: 08.30 — 51,4 нмоль/л, 16.30— 17,2 нмоль/л, 00.30 — 14,9 нмоль/л, 08.30—28,1 нмоль/л; ПРЛ: 09.00—54.5 мкг/л, 15.00— 17,6 мкг/л, 21.00—21,7 мкг/л, 03.00 — 12,5 мкг/л; СТГ: 09.00—0,8 нг/мл, 15.00 — 1,1 нг/мл, 21.00 — 1,0 нг/мл, 03.00 — 0,8 нг/мл.
При частичной ремиссии микропролактиномы может выявляться тенденция к нормализации уровня ПРЛ. Приведем клинический пример.
Больная О., 37 лет. Жалобы на отсутствие менструаций, выделение молокоцодобной жидкости при надавливании на молочные железы. Считает себя больной с 1975 г., когда в течение 4 мес не было менструации, появились молокоподобные выделения из молочных желез при надавливании. При обследовании в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР выявлена гипер- пролактикемия (ПРЛ до 250 нг/мл). С 1978 г. начата терапия парло- делом, в течение 1,5 лет сохранялся регулярный овуляторный менструальный цикл, значительно уменьшилась галакторея. Состояние ухудшилось с августа 1983 г. после прекращения лечения, когда вновь возникла аменорея, усилилась галакторея.
Объективно: телосложение нормостеническое, при пальпации молочных желез — признаки двусторонней фиброзно-кистозной мастопатии.
238
Гинекологом отмечено уменьшение размеров магки, придатки без Изменений. При проведении краниографии патологии не выявлено, однако на основании высокой исходной пролактинемии несомненным является наличие микропролактиномы, что подтверждается также и наличием монотонного ритма секреции ПРЛ в течение суток: 09.00 — 62 мкг/л; 15.00 —96 мкг/л; 21.00 — 89 мкг/л; 03.00 —80 мкг/л.
В заключение нам хотелось бы указать на то, что в 65—79% случаев все опухоли гипофиза сопровождаются гиперпролактинемией [Nader S. et al., 1976; Antunes J. et al., 1977]. Как правило, у больных с опухолями гипофиза ночной пик подъема уровня ПРЛ в крови отсутствует или слабо выражен. Этот характерный для нормы признак биоритма ПРЛ часто отсутствует также и при опухолях, расположенных в гипоталамической области (кра- ниофарингиома, глиома), или при некоторых других заболеваниях, сопровождающихся гиперпролактинемией [Boyar R. et al., 1974; Rrieger D. et al., 1976]. Физиологическое значение этого феномена пока неясно. До конца не выяснен и патогенез опухолей гипофиза. Не исключено, что отсутствие или снижение ночного подъема уровня ПРЛ в крови у больных с опухолями гипофиза может указывать на повышение резистентности гипофиза к гипоталамиче- ским стимулам или на нарушение в самом гипоталамусе, хотя, на наш взгляд, наиболее вероятным является локализация нарушений, расположенных на гипофизарном уровне. Например, внутривенное введение тиролиберина практически не вызывает повышения концентрации ПРЛ у больных с опухолями гипофиза [Kleinberg D. et al., 1977], что может быть связано с повышением резистентности ПРЛ-клеток гипофиза к гипоталамическим стимулам или нарушениями каких-то механизмов, локализованных в самих пролактотропах.
У эутиреоидных женщин с пролактинсекретирующей микроаденомой гипофиза базальный уровень ТТГ и реакция ТТГ на внутривенное введение 10 мг домперидона (вводили в 11.00 и 23.00) были выше, чем у здоровых; суточные колебания базальной секреции ПРЛ у этих больных отсутствовали. Исходя из этих данных, М. Rodrigues- Arno и соавт. (1983) считают, что дофаминергический ги- погаламический контроль ПРЛ-функции аденогипофиза при такой форме заболевания не страдает. С нашей точки зрения, следовало бы обратить внимание на то обстоятельство, что в условиях «чистого» удаления пролактинсекре- тирующих аденом биоритм секреции ПРЛ восстанавливается. А это значит, что гипоталамус не причастен к на
239
рушению ритма секреции ПРЛ при опухолях гипофиза.Акромегалия. Из других опухолей гипофиза, довольно
часто встречающихся и имеющих выраженную клиническую картину, следует коротко остановиться на СТГ-сек- ретирующих аденомах. Для больных акромегалией характерно отсутствие повышения уровня СТГ в крови на ранних стадиях сна (рис. 82). Однако эпизодические «всплески» концентрации гормона в крови, особенно в течение дня, как правило, не связанные ни с циклом сон — бодрствование, ни с приемом пищи или двигательной активностью, постоянно присутствуют на всех хронограммах у этих больных. Акромегалия сопровождается также и нарушением суточного ритма уровня мелатонина в крови. L. Tharandt и соавт. (1984) изучали циркадианный ритм мелатонина в крови 10 больных акромегалией, из которых 2 находились в стадии ремиссии. Они обнаружили, что биоритм гормона имел место у здоровых испытуемых, а также у больных в стадии ремиссии (максимальная концентрация в 03.00, минимальная — в 15.00). У больных акромегалией с развернутой картиной заболевания биоритм мелатонина в крови отсутствовал. Изменение зависимого от сна повышения уровня СТГ и мелатонина в крови у больных акромегалией позволяет предположить нарушение каких-то общих механизмов, ответственных за биологический ритм этих гормонов. По нашему мнению, нарушение суточного ритма колебаний уровней СТГ и мелатонина может быть с успехом использовано для дифференциальной диагностики этого заболевания.
Временная организация функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при акромегалии не нарушена (циркадианный ритм кортизола, АКТГ и кортиколиберина не отличается от нормы). Между тем D. Krieger (1973, 1979) у 50% больных с опухолями гипофиза отметила нарушение циркадианного ритма концентрации кортизола в крови, хотя базальная секреция гормонов гипофизадреналовой системы у этих больных была в пределах нормы. Анализируя представленные автором данные, нетрудно заметить, что нарушение циркадианного ритма кортизола чаще встречалось при интрасел- люлярной локализации опухоли, чем при экстраселлюляр- ном расположении. У больных с нефункционирующими опухолями гипофиза нарушение циркадианного ритма секреции кортизола встречалось чаще, чем у больных с гор- монпродуцирующими опухолями, при одновременной утрате зависимого от сна ритма СТГ. Следует также указать на240
19.00 24.00 08.00 12.00 19.00
Рис. 82. Суточный ритм уровня СТГ в крови 7 -больных акромегалией (взятие крови через каждые 20 мин). По оси ординат—процент от среднесуточной концентрации гормона [Parker L, Odell W., 1979].
различия в ответной реакции СТГ на инсулининдуциро- ванную гипогликемию у больных с интра- и экстраселлю- лярным расположением опухолей гипофиза. Оказалось, что только у 2 больных из 10 при интраселлюлярной локализации опухоли было выявлено адекватное повышение концентрации СТГ в крови. Из 6 больных с экстраселлю- лярным расположением опухолей гипофиза ни один не ответил на гипогликемию повышением уровня СТГ в крови и это при сохранении зависимого от сна повышения концентрации гормона. Из этого следует, что наличие или отсутствие суточной ритмичности, т. е. сохранение временной организации функционирования конкретной биологической системы, не гарантирует ее адекватной реакции в условиях повышенных «требований».
16 Заказ N° 1504
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Большинство специалистов в области хронобиологии считают, что в основе биоритмов лежат эндогенные механизмы, т. е. временная ритмическая структура живого организма обусловливает спонтанное проявление цикличности физиологических процессов. Вместе с тем внешние экзогенные факторы могут вносить существенные коррективы в цикличность количественных процессов. Для объяснения эндогенной природы биологических ритмов предложено несколько гипотез. Наибольшее предпочтение отдается мультиосцилляторной модели биологических ритмов, согласно которой в пределах организма может функционировать главный пейсмекер, навязывающий свой ритм всем остальным системам, не способным генерировать собственный колебательный процесс. По мнению некоторых исследователей, роль центрального синхронизатора ритмов у млекопитающих берет на себя СХЯ медиобазального гипоталамуса. Например, в структурах, содержащихся в островке гипоталамуса с СХЯ после базальной деафферен- тации, а также в переживающих срезах in vitro продолжает регистрироваться суммарная активность нейронов в соответствии с фотопериодичностью, в то же время в других отделах мозга они теряют свою ритмичность [Rusak В., Dross G., 1982; Shibata S. et al., 1984]. Создается впечатление, что именно СХЯ является ключевой структурой центрального пейсмекера, который регулирует циркадианные ритмы нервной и эндокринной систем. Разрушение или удаление СХЯ (например, у крыс) сопровождается утратой периодичности ряда функций в организме, в том числе чередования сон — бодрствование, деятельности питьевого центра, двигательной активности, суточных колебаний температуры тела.
Однако представленные выше данные свидетельствуют о том, что истинной синхронизации циклической деятельности нейроэндокринной системы не наблюдается, так как акрофазы большинства суточных ритмов гормонов не толь-
242
ко не совпадают, но и распределены на протяжении целых суток. Следовательно, или каждая субсистема (гипофиз — надпочечники, гипофиз — щитовидная железа, гипофиз — гонады и др.) управляется собственным ритмом, или временная организация таких субсистем управляется ритмами, исходящими из СХЯ. Как это может и может ли реализоваться, исходя из современных представлений об организации и принципах функционирования нейроэндокринной функциональной системы?
Согласно существующим принципам организации деятельности нейроэндокринной функциональной системы мы можем предположить, что суточные ритмы секреции гипофизарных гормонов определяются цикличностью секреции гипоталамических нейрогормонов в портальные капилляры срединного возвышения, откуда они поступают в аденогипофиз. Поскольку прямой нервный контроль адено- цитов гипофиза исключается, возможны два варианта контроля: 1) аденоцигы генетически нестабильны и спонтанно секретируют гормоны с суточной периодичностью или эпизодически; 2) гипоталамические нейрогормоны сек- ретируются в портальные капилляры срединного возвышения с циркадианной периодичностью и таким образом изменяют скорость секреции гипофизарных гормонов. В экспериментальных исследованиях установлено, что изолированный гипофиз секретирует ЛГ с постоянной скоростью. При добавлении в перфузируемую жидкость экстрактов гипоталамической ткани секреция ЛГ резко ускоряется и так же быстро снижается одновременно с убыванием экстрактов из перфузируемой жидкости. Резонно предположить, что ритмическая или эпизодическая секреция гипофизарных гормонов является функцией концентрации гипоталамических нейрогормонов в крови портальных капилляров срединного возвышения.
О временной динамике концентрации гипоталамических нейрогормонов в крови портальных капилляров срединного возвышения известно очень мало. В большинстве случаев прямой корреляции между функциональной активностью различных аденоцитов гипофиза и адекватными колебаниями концентрации гипоталамических нейрогормонов в крови нет. В связи с тем что гипоталамические гормоны поступают в русло первичных портальных капилляров срединного возвышения, возникает ряд вопросов о роли срединного возвышения во временной регуляции секреторной функции аденогипофиза: какие клеточные элементы срединного возвышения (нейропиль, глия, эпендима) мо16* 243
гут участвовать в модификации скорости транспорта нейрогормонов; включается ли срединное возвышение в транспорт гипоталамических нейрогормонов из спинномозговой жидкости в гипофизарные портальные сосуды; если срединное возвышение выполняет только транспортную функцию, то какая область мозга контролирует ритмическую секрецию гормонов аденогипофиза? К этому следует добавить отсутствие сведений о реальной роли моноаминов, широко представленных в срединном возвышении, в регуляции ритмической секреции гипофизарных гормонов. Например, обнаружена отчетливая суточная периодичность содержания в срединном возвышении таких веществ, как адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, ацетилхо- лин. Каким образом суточные колебания нейротрансмиттеров связаны с циркадианной ритмичностью секреции гипофизарных гормонов, неясно. Между тем сами ритмы нейротрансмиттеров, вероятно, во многом зависят от содержания аминокислот, предшественников синтеза нейротрансмиттеров (например, триптофана и тирозина).
Современные данные свидетельствуют о значительной роли опиатных пептидов мозга в реализации регуляторных влияний ЦНС на синтез и секрецию гипоталамических нейрогормонов. Следовательно, в общей циркадианной системе хроноэндокринологии, построенной по иерархическому приндипу, должно быть отведено определенное место ритмам секреции опиатов мозга. Возможно, что внешние синхронизирующие факторы через зрительные и обонятельные анализаторы «включают» суточные ритмы нейротрансмиттеров и опиатных пептидов мозга, обеспечивающих ритмический характер секреции гипоталамических рили- зинг-гормонов и всей эндокринной системы.
Часто суточные колебания концентрации гормонов в крови идентифицируют с аналогичной ритмичностью функции периферических эндокринных желез. Между тем нельзя не учитывать влияния на циркадианный ритм гормонов в крови связывания гормонов с белками плазмы, скорости метаболического клиренса и утилизации гормонов тканями [Lacerda L. et al., 1973; Nankin H., Troen P., 1974],. Ритм секреции гормонов может генерироваться на основании афферентной информации, приходящей от органов-мишеней, которые имеют собственный циркадианный ритм чувствительности к гормонам, как это было показано на примере чувствительности надпочечника к АКТГ [Ungar F., Halberg F., 1974]. Ранее мы отмечали, что концентрации в крови кортиколиберина, АКТГ и кортикос'те-244
роидов имеют отчетливую циркадианную ритмичность. Однако фактические данные о существовании прямой иерархической подчиненности между суточными ритмами этих гормонов в настоящее время отсутствуют. Независимость этих ритмов друг от друга демонстрируется на таких примерах, как ритмическая секреция кортизола тканью надпочечника in vitro [Shiotsuka R.( et al., 1974],; при постоянной перфузии АКТГ у обезьян эпизодическая секреция кортизола сохраняется [Holaday J. et al., 1977]. Более того, циркадианную ритмичность деятельности любой компоненты этой субсистемы невозможно объяснить только на основании механизма обратной связи, так как циркадианный ритм секреции АКТГ существует у адреналэктоми- рованных животных [Cheifetz Ph. et al., 1968], а суточный ритм уровня кортиколиберина в крови обнаружен у гипофиз- и адр'еналэктомированных животных [Takebe К. et al., 1971].. У человека суточные ритмы колебания уровня кортиколиберина в крови не выявлены как в норме, так и у больных БИК, с синдромом Нельсона и при надпочечниковой недостаточности [Cunnah D. et al., 1987]. Следовательно, в регуляции циркадианных ритмов гормонов в крови гипоталамус не участвует. Вместе с тем М. Menaker (1974) подчеркивает, что механизм обратной связи является обязательным для реализации циркадианных ритмов гормонов. Нельзя также исключить возможности того, что в роли ведущего механизма, ответственного за циркадианный характер колебаний концентрации гормонов в крови, могут выступать суточные ритмы количества рецепторов к ним, аффинности рецепторов в гормонрецепгорном взаимодействии. И это, несмотря на то, что циркадианная периодичность концентрации кортизола в крови во многих случ’аях имела место вне всякой связи с нарушениями чувствительности. Вероятно, временная организация секреции гормонов и их метаболизма является системой множественных осциллирующих функций, частично объединенных в иерархический порядок и вместе с тем с различной степенью независимости друг от друга. Следовательно, биоритмологический гормональный статус — это интегральный образ нейроэндокринной функциональной системы как ритмической системы, объединяющей биологические ритмы не только синтеза, секреции и метаболизма различных гормонов, но и гормонрецепторного взаимодействия.
Выше мы отмечали, что биологические ритмы имеют не только эндогенную природу. Они тесно связаны с экзогенными факторами, которые оказывают влияние, в част
245
ности, на ритмическую секрецию гормонов через органы чувств. В этих сложных функциональных связях исключительную роль играют зрительный и обонятельный анализаторы. Показательно, что у слепых женщин практически не бывает овуляций, для них характерны только ановуля- торные циклы. Второй характерный пример — синдром Каллмана. Это гипогонадизм у мужчин, обусловленный нарушением, подавлением обонятельного анализатора. При этом дефект обонятельного анализатора сочетается с дефицитом секреции гипоталамическими нейроцитами люлибе- рина. И в первом, и во втором случаях при интактности инфраструктуры нейроэндокринной системы нарушение ее связей с внешним миром через анализаторы влечет за собой утрату ритмичности гипоталамо-гипофизарно-поло- вой системы с утратой фертильности, что означает катастрофу для представителей любого вида животных и драму для конкретного человека.
На примере ряда заболеваний эндокринной системы нами была продемонстрирована исключительная перспектива исследования проблемы хронобиологии в эндокринологии. Изучение ритмов секреции гормонов в различные возрастные периоды человека позволяет фиксировать его уровень развития, функциональные возможности к адаптации в экстремальных ситуациях, степень надежности, или резервы, организма. Определение ритмов секреции гормонов и проведение функциональных тестов на ее основе являются достаточно точным и надежным критерием для постановки диагноза большинства эндокринопатий, для оценки эффективности проводимой терапии, для прогнозирования течения и исхода заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Агаджанян Н. А., Башкиров А. А., Власова И. Г. О физиологических механизмах биологических ритмов//Успехи физиол. наук.— 1987.-— № 4,—С. 80—104.
Акмаев И. Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных фукций,—М.: Наука, 1979.— 227 с.
Алякринский Б. С., Степанова С. И. По закону ритма.— М.: Наука, 1985,— 176 с.
Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса.— М.: Медицина, 1968.— 547 с.
Биологические ритмы: Пер. с англ./Под ред. Ю. А. Ашоффа.— М.: Мир, 1984,—Т. 1 — 412 с.
Биоритмологические исследования космической биологии и медицины: Сб. статей/Под ред. О. Г. Газенко.— М.: Наука, 1989.— 194 с.
Вейнберг Э. Г., Макарова О. С., Сабахтарашвили М. Я. и др. О клинике первичной гиперпролактинемии у жешцин//Акуш. и гин.—1982,— № 2 — С. 35.
Дедов И. И., Дедов В. И. Гипоталамические рилизинг-гормоны. 1. Структура, источники образования, физиологические эффекты//' Успехи соврем, биол.— 1980.— jVs 1.— С. 141—158.
Дедов И. И., Дедов В. И. Гипоталамические гормоны. 2. Субмикроско- пическая локализация, механизм действия, пути освобождения в кровь//Успехи соврем, биол.— 1980.— №2.— С. 266—282.
Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Тотальный гиперкортицизм.— М.,1983.—50 с.
Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая галакторея-амено- рея.— М.: Медицина, 1985.- 255 с.
Дедов И. И., Беленков - Ю. Я., Шкроб О. С. и др. МР-томография надпочечников в диагностике тотального гиперкортицизма//Пробл. эндокринол.— 1989.— N° 5.— С. 24—27.
Дедов И. И., Мухин Я. А., Шестакова М. В. и др. Патогенетические особенности диабетической нефрангиопатии и ее ранняя диа- гностика//Пробл. эндокринол.— 1990.— А1® 2.— С. 107—ПО.
Деряпа Н. Р., Мошкин М. П., Яосный В. С. Проблемы медицинской биоритмологии.— М.: Медицина, 1985.— 283 с.
Заславская Р. М., Дуда С. Г., Тейблюм М. М. Суточные ритмы показателей кровообращения и экскреции катехоламинов у больных нейроциркуляторной дистонией//Клин. мед.— 1983.— №9.— С. 89—93. .
Кобозева Я. В., Чуркина Ю. А. Перинатальная эндокринология.— Л.: Медицина, 1986.— 215 с.
Коркина М. В. Неврогенная анорексия.— М.: Медицина, 1988,—285 с.Милку Ш. М., Яиколау Г. Я. Связь гормональных циркадианных био
ритмов с возрастом//Эндокринология сегодня.— М., 1982.— С. 227— 246.
247
Мишина А. М., Влуштейн Л. С., Курганова Л. С. Репродуктивнаяфункция в онтогенезе человека.— Ростов-н/Д., 1980.— 1980.— 176 с.
Мицкевич. М. С. Гормоны я становление гормональных’ механизмов в раннем онтогенезе//Новое о гормонах и механизме их действия/ Под ред. М. С. Мицкевича.— Киев, 1977.— С. 100—113.
Моисеев И. П., Сысуев В. М. Временная среда и биологические ритмы,—Л.: .Наука, 1981.— 128 с.
Оранский В. £., Царфис П. Т. Биоритмы и хронотерапия.— М.: Высшая школа, 1989.— 159 с.
Потия В. В. Гиперпролактинемическая недостаточность яичников уженщин, перенесших в родах массивную кроволотерю//Акуш. игин,— 1986,—№ 10,— С. 26—28.
Скородок Л. М., Савченко О. И. Нарушение полового развития умальчиков.— М.: Медицина, 1984.— 240 с.
Соловьева А. О., Вознесенская Т. Г. Современные представления огипоталамическом синдром е//Журн. невропатол. и психиатр.— 1988,—;ЧГа 10,— С. 12—16.
Степанова С. И. Биологические ритмологические аспекты проблемыадаптации,—М.: Наука, 1986— 350 с.
Судаков К. В. Общая теория функциональных систем.— М.: Медицина, 1984,—223 с.
Фромен Л. А. Заболевания передней доли гипофиза//Эндокринология и метаболизм/Под ред. Фелига Ф. и др.— М., 1985.— Т. 1.—С. 273—432.
Т Хронобиология и хронотерапия: Руководство/Под ред. Ф. И. Комарова.— М.: Медицина, 1989.— 400 с.
ч> Aschoff I. Circadian rhythmus.: general features and endocrinological aspects//Endocrine rhythms/Ed. D. Krieger.— New York, 1979.— P. 1—61.
Bala М., Lopatka I., Leung A. Serum immunoreactive somatomedin levels in normal adults, pregnant women at term, children at verious ages, and children with constitutionally delayed growth//J. clin. Endocr.— 1981,— Vol. 52,—P. 508—512.
Bartler F., Chan I., Simpson H. Chronobiological aspects of plasma renin activity, plasma aldosterone and urinary electrolytes//Endo- crine rhythms/Ed. D. Krieger.— New York, 1979.— P. 225—246.
Baxter J., Tyrell I. The adrenal cortex//Endocrino!ogy and metabolism/Eds. P. Felig et al.— New York, 1981.— P. 402—418.
Boldingmaier F„ Dorr H., Eisetimenger W. Testosterone and andro- stendione concentrations in human testis and epididymis during the first two years of life//J. clin. Endocr.— 1982.— Vol. 57.— P. 311 — 315.
Brabant G., Rougt U. Geran K. Thyrotropin — an episodicaly secreted hormone//Acta endocrinol. (Kbh.).— 1986.—Vol. 112.— P. 315—322.
Bremner W., Vitiello V., Prim P. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men//J. clin. Endocr.—1983,—Vol. 56,-P. 1278-1281.
Burhol P., Jorde R., Jenssen I. Diurnal profile of plasma somatostatin in men//Acta physiol, scand.— 1984.— Vol. 120.— P. 67—70.
Castango L, Touitou Y R e i n b e r g A. Growth hormone releasing factor in men: circadian rhythm and effects of ACTH 1—17//Chronobio- logia.—1987,—Vol. 14,—P. 162—163.
Cavallo L., Moutone A., Bolducci G. Endocrine studies in anencephalic newborn infants//Probl. Pediatr. Endocrinol./Eds. La Cauza, A. Root.—London, 1980,—P. 123—132.
248
Chipman J., Moore R., Marks J. Interrelationships of plasma and uri- nary gonadotropins: correlations for 24 hours, for sleep/wake periods and for 3 hours after LH-RH stimulaticn/7J. ciin. Endocr.— 1982,— Vol. 52,—P. 225—230.
Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnosis tests//Metabo- lism.— 1979,—Vol. 28,—P. 955—958.
Csengeri A., Vermes I., Toth C. Maturation of the circadian rhythm of adrenocortical function in human newborns and infants//Acta physiol. Acad. Sci. hung.— 1980.— Vol. 56.— P. 21—23.
Cugini P., Lucia P., Tomassini R. Circadian rhythms of plasma renin, aldosterone and cortisol. Effect of beta-adrenergic blocade by propranolol in patients with recent, advanced and complicated forms of essential hypertension//Chronobiologia.— 1982,—Vol. 9.— P. 229— 235.
Cugini P., Lucia P., Murano C. Non-physiologic agerelated variation for circadian rhythm of plasma renin in mesor hypertensives//Chro- nobiologia.— 1983.— Vol. 10.—P. 118—122.
Cugini P., Halberg F., Sothern R. Sodium restriction amplifies and propranolol loading inhibits circadian rhythmpiasma renin-angio- tensin and aldosterone//Chronobiologia.— 1985.— Vol. 12.— P. 155— 165.
Cunnah D., Jessap D., Besser G. Measurement of circulating corticotropin realising factor in man//J. Endocrinol.— 1987.— Vol. 113.— P. 123—131.
Custro N., Scaglione R. Circadian rhythm of TSH in adult man and women//Acta endocrinol.— 1980.— Vol. 95.— P. 465—471.
Davidson J., Chen J., Crapo Ch. Hormonal changes and sexual function in aging men//J. din. Endocr.— 1983.— Vol. 57.— P. 71—77.
de Boer H., Roelsfsema F., Frolich M. et al. Plasma growth hormone profils and sleep: A study of 13 treated acromegaIic//Clin. Endocr.—1989.—Vol. 30, N 3.-P. 251—261.
Degerblad М., Povoa G., Thoren M. et al. Lack ol diurnal rhythm of low molecular weight insulin-like growth factor binding protein in patients with Cushing’s disease//Acta endocrinol. (Kbh.).— 1989,—Vol. 120, N 2.—P. 195—200.
Dent R„ Guilleminault C., Albert L. Diurnal rhythm of plasma immuno- reactive beta-endorphin and its relationship to sleep stages and plasma rhythms of cortisol and prolactin//J. clin. Endocr.— 1981.— Vol. 52.—P. 942—947.
Diaz S., Seron-Fevre М., Cardenas H. et al. Circadian variation of basal plasma prolactin, prolactin response to sucling, and length of amenorrhea in nursing women//J. clin. Endocr.—1989.— Vol. 68, N 5 —P. 946—955.
Drobny E„ Amburn K., Baumann G. Circadian variation of basal plasma growth hormone in man//J. clin. Endocr.— 1983.— Vol. 57,— P. 524—528.
Ehrenkranz J., Tamarkin L., Comite K. Daily rhythm of plasma melatonin in normal and precocious puberty//J. clin. Endocr.— 1982.— Vol. 55,—P. 307—310.
Elkeies R. Diabetes mellitus//Biochemical aspects of human disease/ Eds. Elkeies R.. Tavill A.—Boston, 1985.—P. 42—84.
Emmertsen K-, Engkjer S., Schmitz O. Diurnal patterns of serum im- munoreactive calcitonin in healthy males and in insulin dependent diabetes//Clin. Endocr.—1983.— Vol. 19.— P. 533—537.
249
Esposito У., Bellastella A., Cajaro M. Lack of nocturnal prolactin increase in patients with hypergonadotropic hypogonadism//Chrono- biologia.—1982,—Vol. 9,—P. 237—248.
Evans P., Veekes L., Jones M. The circadian variation of thyrotropin in patients with primary thyroidal disease //Clin. Endocr.— 1986.— Vol. 24,- P. 343-348.
Ferin М., Wiele R. Endogenous opioid peptides and the control of the menstrual cycle//Europ. J. Obstet. Gynec. reprod. biol.—1984.— Vol. 18,— P. 365—373.
Fevre-Moniange М., Tourniaire J., Estour B. 24 hour melatonin secretory pattern in Cushing’s syndrome//Clin. Endocr.—1983.— Vol. 18,—P. 175—181.
Gagliardino J., Hernandez R., Rebolledo 0. Chronobiological aspects of blood glucose regulation: a new scope for the study of diabetes mellitus//Chronobiologia.— 1984.— Vol. 11.— P. 357—379.
Garry P., Roussel B., Cohen R. Diurnal administration of human growth hormone-releasing factor does not modify sleep and sleep-related growth hormonal secretion in normal young men//Ada endocrinol. (Kbh.).— 1985,— Vol. 110.— P. 158—163.
Glass A., Zavadil A., Halberg F. Circadian rhythm of serum cortisol in Cushing’s disease//J. Endocr. Metab.— 1984.— Vol. 59.—P. 161— 165.
Goldman J., Wajchenberg B., Ziberman B. Contrast analysis for the evaluation of the circadian rhythm of plasma cortisol, androsten- dione and testosterone in normal men and the possible influence of meals//J. clin. Endocr.— 1985.— Vol. 60.— P. 164—167.
Halberg F., Corneltisen G., Tarquini B. Timing of medical diagnosis and treatment: clino-circadian quantification of supression by de- xametasone of the adrenal cortical cycle in healthy men//Chrono- biologia.—1984,—Vol. 11.—P. 43—50.
Hall K-, Sara V. Growth and somatomedins//Vitamin and Horm.— 1983,—Vol. 40,—P. 175—233.
Hall K-, Sara V. Somatomedin levels in childhood, adolescence and adult life//Clin. endocr. Metab.— 1984.— Vol. 13.— P. 91—112.
Hermida R., Halberg F., Del Pozo F. Chronohiologic pattern discrimination of plasma hormones, notably DHEA-S and TSH, classifies an expansive personality//Chronobiologia.'— 1985.— Vol. 12.— P. 105—136.
Jakacki R., Kelch R., Sauder S. Pulsatile secretion of luteinizing hormone in children//J. clin. Endocr.—1982.— Vol. 55.— P. 453—458.
Jordon R., Ramos-Gabatin A., Kendall J. Dynamics of adrenocorticotro- pin (ACTH) secretion in cycle Cushing’s syndrome: evidence more than one abnormal ACTH biorhythm//J. Clin. Endocr.— 1982.— Vol. 55,—P. 531—537.
Jranmanesh A., Lizarralde G., Johnson M. et al. Circadian, ultradian, and episodic release of endorphin in men, and its temporal coupling with cortisol//J. clin. Endocr.— 1989.—Vol. 68, N 6.— P. 1019—1026.
Kelner C., Brook C. A mixed longitudinal study of adrenal steroid excretion in childhood and the mechanism of adrenarche//Clin. Endocr.—1983.—Vol. 1,9.— P. 117—129.
Khan-Dawood F., Fawood M. Oxytocin content of human fetal pituitary glands//Amer. J. Obstet. Gynecol.— 1984.— Vol. 148.— P. 420—423.
Klein G., Wadlington E., Collins C. Calcitonin levels in sera of infants and children: relations to age and periods of bone growth//Calcif. Tissue Int.— 1984.— Vol. 36.— P. 635—638.
250
Krieger D. Rhythms in CRF, ACTH, and corticosteroids//Endocrine Rhythms/Ed. D. Krieger — N e w York, 1979.—P. 123—156.
Lakatua D., Nicolau G, Bogdan C. et al. Circadian endocrine time structure in human above 80 years of age//J. Gerant.—1984.— Vol. 39 —P. 648—654.
Linsell C., Lightman S., Mullen P. et al. Circadian rhythms of epinephrine and norepinephrine in man//J. clin. Endocr.—1985.— Vol. 60,— P. 1210—1215.
Liu /, Kazer P., Rasmussen D. Characterization of the twentyfour hour secretion patterns of adrenocorticotropin and cortisol in normal women and patients with Cushing’s disease//J. clin. Endocr.— 1987,—Vol. 64,—P. 1027—1035.
McCance D., Roberts G., Sheridan B. et al. Variati in the plasma concentration of atrial natriuretic factor acness 24 hours//Acta endo- crinol. (Kbn.).—1989.—Vol. 120, N 3.—P. 266—270.
McCulloch A., Johnston D., Burrin /. Diurnal hormone-metabolite profiles in hypothyroidism//Clin. Endocr.—1981.— Vol. 15.— P. 607— 619,
Mattox J., Fortunaio S. Prolactin response to perphenazine. A sensitive and specific test to pituitary tumor in hyperprolactinemic women// J. Reprod. Med.— 1986,—Vol. 31, N 12 — P. 1098—1101.
Meis P., Buster J., Kundu N. Individualized cosinor assesment or circadian hormonal variation in third trimester human pregnancy// Chronobiologia.— 1983.— Vol. 10.— P. 1—11.
Miyami K.., Ichinara K-, Kondo К et al. Asymptomatic hyperprolactinemia and prolactinoma in the general population—mass screening by paired assayes of serum prolactin//Clin. Endocr.—1986.— Vol. 126, N 6,—P. 549-554.
Montanini V; Simoni М., Chiossi G. Age-related changes in plasma dehydroepiandrosterone sulfate, cortisol, testosterone and free testosterone circadian rhythms in adult men//Hormone Res.—1988.—■ Vol. 29,- P. 1—6.
Murdoch A., Dunlop W., Kendall-Taylor P. Studies of prolactin secretion in polycystic ovary syndrome//Clin. Endocr.— 1986.— Vol. 24.—P. 165—175.
Nakamura J., Yakata H. Age-and sex-related differences in urinary cortisol level//Clin. Chim. acta.— 1984,—Vol. 137.— P. 77—80.
Nicolau G, Haus E., Lakatua D. Circadian variation in plasma itnmuno- reactive insulin (IRi) and C-peptide concentrations in adult onset (type 11) diabetes melIitus//Endocrinology.— 1984.— Vol. 22.— P. 3—16.
Nimalasuriya A., Spencer C., Lin S. Studies on the diurnal pattern of serum 3,5,3’-triiodthyronine//J. clin. Endocr.—1986.— Vol. 62.— P. 153—158.
Norgaard J., Pedersen E., Djurhuus J. Diurnal antidiuretic-hormone levels in enuretics//J. Urol.— 1985,— Vol. 134,—P. 1029—1031.
Parker C-, Porter J. Luteinizing hormone-releasing hormone in the hypothalamus of 'women: effects of age and reproductive status//J. ciin. Endocr.— 1984.— Vol. 58.— P. 488—491.
Petraglia F., Facchineiti F., Parrini D. Simulteneous circadian variations of plasma ACTH, beta-lipotropin, beta-endorphin and cor- tisol//Hormone Res.— 1983.—Vol. 17,—P. 147—152.
Pinior C., Loche S., Faedda A. Adrenal androgens in obese boys before and after weight ioss//Horm. Metab. Res.— 1984.— Vol. 16.— P. 544—548.
251
Рогси Ё., Venturoli S., Magrini 0. Circadian variations of luteinizing hormone can have two different profiles in adolescent anovu- lation//J. clin. Endocr.— 1987.—Vol. 65.— P. 488—493.
Rochiccioli P., Messina A., Tauber M. et al. Correlation of the parameters of 24-hour growth hormone secretion with growth velocity in 93 children of varying weight//Hormone Kes.— 1989.— Vol. 31, N 3.-P. 115-118.
Rodriguez-Arnao М., Peters J., Foord S. Exaggerated circadian variation in basal thyrotropin (ESH) and in the dopaminergic inhibition of TSH release in pathological hyperprolactinemia evidence against a hypothalamic dopaminergic defect//J. clin. Endocr.— 1983.—Vol. 57,—P. 975—980.
Rolandi E., FrancescMni R., Marabini A. Twenty-Fonr-hour beta-endor- phin secretory pattern in the elderly//Acta endocrinol. (Kbn.).— 1987,—Vol. 115,—P. 441—446.
Rose S., Uisula B. Circadian variation of thyrotropin in childhood// J. clin. Endocr.—1989.—Vol. 68, N 6,—P. 1086—1090.
Sassolas G., Garry J., Cohen R. Nocturnal continuous infusion of growth hormone-releasing hormone results in a dosedependet accentuation of episodic GH secretion in normal men//'J. clin. Endocr.—1986.— Vol. 63.-P. 1016—1022.
Schulman D., Beren B. Evaluation of growth hormone secretion: provocative testing endogenous 24-hour growth hormone profile//Acta paediatr. scand.—'1987.— Vol. 337.— P. 61—71.
Sekiya K., Nawat H., Kato К. Diurnal rhythms of proopiomelanocortin—derived N-terminal peptide, beta-lipotropin, beta-endorphin and АСГН in normal subjects and in patients with Addison’s disease and Cushing’s disease//Endocrinol. jap.— 1986.— Vol. 33.— P. 713— 719.
Shibasaki Т., Shizume K, Kakahara M. Age-related changes in plasma growth hormone response to growth hormone-releasing factor in man//J. clin. Endocr.— 1984.— Vol. 58.— P. 212—214.
Shimatsu A., Kato Y., Sakami Ft. Phase-sheifted diurnal rhythm of cortisol secretion in a patient with Cushung’s syndrome due to adrenocortical adenoma//Endocrinol. jap— 1988.—Vol.35.— P.261— 265.
Shinkawa O., Furuhashi N., Fukatja T. Changes of serum gonadotropin levels and sex differences in premature and mature infant during neonatal life//J. clin. Endocr.— 1983,—Vol. 56,—P. 1327—1333.
Sowers J., Brickman A. Circadian blood pressure and renin, aldosterone, cortisol and prolactin levels in hypertensive pseudohypoparathyroid patients//J. clin. Endocr.— 1982,— Vol. 55.— P. 1202—1208.
Tharandt L., Schrenk C., Rosanowski F. Loss of diurnal melatonin rhythm in acromegaly//Acta endocrinol.— 1984.— Vol. 105.— Suppl. N 264—P. 42—43.
Touitou Y., Sulon J., Bogdan A. Adrenal circadian system in young and eldery human subjects: a comparative study//J. Endocrinol.—1982,—Vol. 93,—P. 201—210.
Tourniaire Chalendar D., Rebattu B. The 24-h cortisol secretory pattern in Cushing’s syndrome//Acta endocrinol. (Kbn.).— 1986.— Vol. 112.—P. 230—237.
Vance М., Thorren M. Fasting alters pulsative and rhythmic cortisol release in normal man//J. clin. Endocr.—1989.— Vol., 68, N 6.— P. 1013—1018.
252
Venturoli S., Porcu E., Eabbri R. Episodic pulsatile secretion of PSH, LH, circadian variations in polycistic ovary syndrome//Clin. Endocr.—1988,—Vol. 28,—P. 93-107.
Vermuelen A. Nyclohemeral growth hormone profiles in young and aged men: correlation with somatomedin-C levels//J. clin. Endocr.—1987,—Vol. 64,—P. 884-887.
Villadolid U., Takano Ц., Hizuka N. Twenty-four hour plasma GH, TSH and LH profiles in patterns with Turner’s syndrome//Endo- crinoi. jap.— 1988.— Vol. 35,—P. 71—81.
Weitzman E., Heilman L. Temporal organization of the 24-hour pattern of the hypothalamic-pituitary axis//J. clin. Endocr.— 1983.— Vol. 56,—P. 371—395.
Yen S. Chronic anovulation caused by peripheral endocrine desorders//. Reproductive endocrinology/Ed. S. Boud.— Philadelphia, 1986 — P. 441—499.
Zumoff B„ Strain G., Rream J. Age variation of the 24 hour mean plasma concentrations of androgens, estrogens, and gonadotropins in normal adult men//J. clin. Endocr.— 1982,— Vol. 54.— P. 534— 538.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Багдасарян Р. А., Бурштейн Г. Е., Бадалян А. Г. Циркадианные колебания двухвалентных электролитов, кальдитонина и паратгормона в сыворотке здоровых людей//Физиол. чел.— 1991.— № 1.— С. 145— 149.
Calvo М., Eastell R., Offord К. et al. Circadian variation in ionized calcium and intact parathyroid hormon: evidence for sex differences in calcium homeostasis//J. Clin. Endocr. Metab.—1991.— Vol. 72 —N 1,—P. 69—76.
Esteban N., Longhlin Th., Her gey A. et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry/,/ J. Clin. Endocr. Metab.— 1991,- Vol. 72,—P. 39—45.
Hochberg Z., Amit Т., Zadik Z. Twenty four-hour profile of plasma growth hormone binding protein//J. Clin. Endocr. Metab.— 1991.— Vol. 72,— N 1,—P. 236—239.
lranmanesh A., Veldhuis Carlsen E. et al. Attennuated pulsatile release of prolactin in man with insulin-dependent diabetes mellitus// J. Clin. Endocr. Metab.—1990.—Vol. 71,— N 1,— P. 73—78.
Kitamura N., Shigeno Ch., Shiomi K. et al. Episodic fluctuation in serum intact parathyroid hormone concentration in man//J. Clin. Endocr. Metab— 1990.—Vol. 71,—N 1 —P. 252—264.
Li Y., Logue G., Fraser W. et al. Diurnal rhythm of IGH. Evidence from a sleep shift study//J. Endocr.— 1990.— Vol. 127.—Suppl.— P. 17.
Paolisso G., Scheen A., Gulglian D. et al. Pulsatile insulin delivery has greater metabolic effect than continuous hormone administration in man: importance of pulse frequency//J. Clin. Endocr. Metab.— 1991.—Vol. 72,—N 3,—P. 607-615.
Roelfsema F., Frolich M. Pulsatile thyrotropin release and thyroid function in acromegalics before and during subcutaneus octreotide infusion//,!. Clin. Endocr. Metab.—1991.—Vol. 72.— N 1.— P. 77—82.
253
Samuels М., Veldhuis }., Henry P. et al. Pathophisiology ot pulsatile and copulsatile release of thyroid—stimulating hormone, luteinizine hormone, folliclestimulating hormone, and alfa-subunil//J. Clin. Endocr. Metab—1990.—Vol. 71,—N 2,-P. 425-432.
Ubukata E. Diurnal variation of blood ketone bodies in insulin-dependent diabetes mellitus and noninsulin-dependent diabetes mellitus patients: the relationship to serum c-peptide jmmunoreactivity and free insulin//Ann. Nutr. Metab.— 1990.— Vol. 34.— N 6.— P. 333— 342.
Vanacek I., Kosar E., Vorlicek J. Daily changes in melatonin binding sites and the effect of castration//Mol. Cell. Endocr.— 1990.— Vol. 73,—N 2—3,—P. 165—170.
Zadik 2., Chalets St., Kowarski A. Assessment of growth hormone secretion in normal stature children using 24-hour integrated concentration of GH pharmacological stiinulation//J. Clin. Endocr. Metab.-1990.—Vol. 71,- N 4,—P. 932-936.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие .................................................................................................................. 3Список сокращений........................................................................................................5Введение.......................................................................................................................... 6Глава 1. ПРИРОДА БИОРИТМОВ....................................................... 9Глава 2. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ 20Глава 3. ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ..................................................................................................................... 33
3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса................................333.2. Гипофиз — надпочечники............................................................................363.3. Половая система........................................................................................... 513.4. Соматотропный гормон. Соматомедины.................................................... 933.5. Тиреотропный гормон—тиреоидине гормоны.........................................1043.6. Инсулин. Глюкоза. С-пептид..................................................................... 1103.7. Рениновая активность плазмы. Альдостерон. Вазопрес-
син (антидиурегический гормон)—окситоцин........................................1153.8. Мелатонин....................................................................................................1183.9. Паратгормон. Кальцитонин........................................................................120
Глава 4. БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ...............................1244.1. Синдром тотального гинеркортицизма..................................................... 1244.2. Сахарный диабет......................................................................................... 1514.3. Биоритмы гормонов и репродуктивная система.......................................185
4.3.1. Постнатальное развитие половых функций..................................1854.3.2. Гормональные аспекты нормального менструально
го цикла............................................................................................1884.3.3. Синдром поликистоза яичника....................................................... 1904.3.4. Нервная анорексия........................................................................... 1954.3.5. Психогенная аменорея ....................................................................1974.3.6. Гиперпролактинемический гипогонадизм.....................................1994.3.6.1. Идиопатическая галакторея и микропролакти-
номьг............................................................................................2104.3.6.2. Макропролактиномы.................................................................... 2234.3.6.3. Синдром «пустого» турецкого седла и хрониче
ская внутричерепная гипертензия .......................................... 226
Заключение..................................................................................................................243Список литературы................................................................................................... 247Дополнительный список литературы......................................................... 253
М о н о г р а ф и я
Иван Иванович ДЕДОВ, Вячеслав Иванович ДЕДОВ.
БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ
Зав. редакцией Ю. В. Махотин Научный редактор С. В. Кузьмина
Оформление художника Ф. К. Мороз Художественный редактор С. М. Лымина Технический редактор Н. А. Пошкребнева
Мл. редактор Н. Ф. Евдощк Корректор JI. А. Сазыкина
ИБ № 4888
Сдано в набор 04.09.91. Подписано к печати 28.11.91. Формат бумаги 84X 1087j2- Бумага тип. № 2. Гарнитура лит. Печать
высокая. Уел. печ. л. 13,44. Уел. кр.-егт. 13,84. Уч.-изд. л. 14,86. Тираж 10 ООО экз. Заказ 1504. Цена 3 р.
Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина». 101000, Москва, Петроверигский пер., 6/8
Областная ордена «Знак Почета» типография им. Смирнова Смоленского облуправления издательств, полиграфии и книжной торговли, 214000, г. Смоленск, проспект им. Ю. Гагарина, 2.
\