Download pdf - 8721685 Curs de Imunologie

7/24/2019 8721685 Curs de Imunologie

1/58

Catedra de Fiziologie NC Paulescu, UMF Carol Davila Bucuresti Curs 2007 Fiziologiistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, n cntact cu un agent patogen (microbian sau de alt natur) nu contracteaz n mod specifistarea patologic (boala) indus de agentul patogen respectiv; 2.totalitatea mecanismelor de aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,paraziti) si a structurilor non-self. IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri simecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din secretii exocrine lizozimul, bactericidina),pH-ul secretiei gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in alveol

ele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor anaerobi,nivelul cortizolemiei ceinfluenteaza raspunsul inflamator si rezistenta la infectii. IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta unui organism fata de anumiti agenti microbieni care ilparticularizeaza de alte organisme din aceeasi populatie sau specie, sensibilela actiunea acelor agenti microbieni. Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membriunei specii, aceasta nu este o condiie de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a speciei, sau lips de agresivitate a agentului microbian. IMUNITATEA DOBINDITA: condiia organismului care prezint o stare de rezisten specific fa de un anumt patogen microbian. Aceast rezisten se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA,n urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul administrrii de antigene sub forma VACCINURILOR. IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV: este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft. IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala n mod pasiv, n urma administrrii de seruri imune sau antic

orpi preformai. ANTIGENUL: este orice substan de origine endogen sau exogen capabieclaneze un RASPUNS IMUN.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro

1


2/58


3/58


ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cu greutate molecular mic sau foartemic incapabile s declaneze un rspuns imun n lipsa cuplrii cu o macromolecul compens imunogen, denumit purttor sau carrier. Haptenele au numai specificitate, nu i iunogenitate. Un antigen complet este alctuit dintr-o component haptenic, responsabil de specificitatea antigenului, denumit determinant antigenic i de o componenta carrier, ntreg ansamblul haptencarrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenului. Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sau secveniali i 2.confornali. Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (8-12), dispui succe

n lanul peptidic i recunoscui doar de limfocitele T, dup prelucrarea antigenelor egrale de ctre celulele prezentatoare de antigen (CPA). Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii din grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni difte ale lanului peptidic sau chiar unor lanuri diferite, aflai n proximitate datoritnor puni disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei snt recunoscui doar de limfoctele B (LB) i de anticorpi. FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efectori de tip imunoreglator. Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip conformainal, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i declaneaz RIU (determinani antiB), sau de tip secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T citotoxice (LTC) ic RIC (determinani antigenici C). Determinanii antigenici imunoreglatori: snt implcai n controlul intensitii rspunsului imun declanat; snt recunoscui de limfocper care amplifica rspunsul imun declanat (determinani antigenici H), sau de limfocitele T supresoare (determinani antigenici S), care limiteaz sau chiar sisteaz rasp

unsul imun declanat. Antigenele alctuite predominent din determinani efectori (B sau C) i determinani reglatori H se comport ca imunogene, iar antigenele alctuite preominent din determinani antigenici S au comportament tolerogen, fiind implicate in procesul de toleranta imuna.


3


4/58


Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i de imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in decizia asupra tipului de raspuns imun indus i a intensitii acestuia. Determinanii antigenici efectori snt recunosde limfocite extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitarediferite). Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n supravegherea rnsului imun indus. Aceast categorie include determinanii antigenici H, care snt recunoscui de ctre limfocitele T helper cu rol de amplificare a rspunsului imun declant i determinanii antigenici S, care snt recunoscui de catre limfocitele T supresoar

, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului imun. Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan nonself sau strin. Cel mai frecvent, antigenele sercepute ca nonself dac provin din organisme diferite pe scar filogenetic. Antigenul este cu att mai imunogen cu ct are o structur mai complex i este prelucrat de cPA. Tipul de rspuns imun indus de un imunogen i amploarea acestuia snt condiionate enetic de haplotipul de gene MHC motenite. Ptrunse n organism, antigenele completetranziteaz esuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare (splina i gaglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse n splin i ganglionii limfaticideclaneaz RIU, ca urmare a activrii directe a limfocitelor B. Antigenele T dependente snt captate la nivel tisular de diferite CPA. Acestea le transport preponderant pe cale limfatic la organele limfoide secundare (splin, ganglionii limfatici, esutul limfoid). Aici, ele snt prezentate sub forma unor fragmente ale determinanilorantigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T, rspunsul imun indus putnd fi

de natur umoral sau celular, n funcie de natura imunogenului.http://fiziologie.univermed-cdgm.ro

4


5/58


ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN Sistemul imun cuprinde dou compartimente: 1.compartimentul central: alctuit din mduva hematogen (unde se produc i matureaz limfocitele se produc limfocitele T) i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i 2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoid capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc esutul limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celeai mari pri a rspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide secundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul ganglionar si stratullimfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile bursodependente, populate de li

mfocite B, ale acestor structuri sint: cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi.esutul limfoid necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic ila nivel cutanat.Scheme Imuno\Fig. 2.36.pdf

CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI IMUN Celulele din sngele periferic implicate n geneza rspunsului imun se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofi62%, eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre acestea, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, i snt profund implicaten diverse etape ale rspunsului imun, iar altele au rol auxiliar n acest proces, fiind implicate ns n tipuri particulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitcazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul bazofilelor i mastocitelor.

Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii, n funcie de eficacitalor. CPA profesionale snt reprezentate de macrofage, celulele dendritice i limfocitele B. Din categoria CPA ocazionale fac parte neutrofilele, celulele endoteliale, celulele epiteliale i epidermice.Scheme Imuno\Fig.2.1.pdf

MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei hematogene. Forma circulant a acestora e reprezentat de monocite,


5


6/58


care dup ce tranziteaz pentru numai 12-24 de ore torentul circulator, ajung n esutui, prin traversarea peretelui capilar prin diapedez,ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici. Maturaia macrofagelor se realizeaz intratisular, la acestnivel ele devenind CPA propriuzise. n aceast calitate, macrofagele capteaz antigenele corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri,parazii de mici dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele neputnd capta antigenele solubile. Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin, ganglionii limfatici, mduvamatogen, sinusoidele hepatice (celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A s

inoviale), esutul conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele microgliale). Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate ndecursul procesului de fagocitoz, proces ce consum energie i necesit apariia unor ificri citoscheletale ce duc la emiterea de pseudopode. Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi mult amplificat ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implic prezena opsoninelor. Aceste substane snt prezente n plasm i n se de elementele particulate imunogene ele le confer acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoz. Opsoninele identificate n ser snt: produii de clivare a compoentelor complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4, IgG2 i IgA). Macrofagele capteaz antigenele corpusculare opsonizate prin componenta C3b a complementului; exprima pe suprafaa membranei receptori pentru complement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin anticorpi de tipul IgG i antigene neopsonizate; macrofagele avnd pe membranele lor receptori pentru anumite oligozaharide prez

ente n structura peretelui bacterian, aa cum snt manoza i fucoza (F/MR); in timpurocesului de fagocitoz, realizeaz prelucrarea antigenelor endocitate sub aciunea echipamentului enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; n urma prelucrrii antigenului rezulta fragmente denumite epitopi, singurii conservai dintre acetia fiind ceimai imunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea unei mici pri din epitopii ectai i eliberarea lor n etape succesive contribuie la ntreinerea n timp ahttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 6


7/58


rspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii selectai snt cuplai cu moleclele complexului major de histocompatibilitate MHCII situate pe membrana macrofagelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unui proces de cooperare intercelular;un element cheie n derularea acestui proces este constituit de recunoaterea epitopilor prezentai de macrofag n asociere cu moleculele MHCII de ctre limfocitele T helper (TH) din ariile timodependente ale ganglionilor limfatici. Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat. Granulele primare azurofile lizozomale conin enzime hidrolitice: mieloperoxidaz, lizozim i proteine cationice; Granulel

e secundare conin fosfataz alcalin, lactoferin i lizozim. Evenimentele metabolice procesului de fagocitoz produc o serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin captarea de ctre oxigenul molecular a unui electron n plus), apa oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni se deplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti produi snt foarte instabili puternic efect toxic asupra bacteriilor. Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri n organism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeni precum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6), componente ale complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H). Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine plasmatice i factori ai coagulrii, a-interferon (a-IFN), enzimhidrolitice (col

gen

ze, lip

ze, fosf

t

ze), met

bolii ai acidului arahidonic.Scheme Imuno\Fig. 9.6.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.7.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.9.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.11.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.18.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.19.pdf

CELULELE DENDRITICE snt celule produse de mduva hematogen, de unde migreaz spre difrite esuturi. CARACTERISTICI: -prezena de pseudopode n stare de repaos cu anumite particularitati: snt extrem de numeroase, subiri, efilate sau foarte lungi, depind dcteva ori diametrul celulei, fapt ce le confer un aspect asemntor celulelor dendriice din sistemul nervos central. Aceste celule snt CPA datorit prezenei pe suprafaalor a receptorilor pentru captare a antigenelor (CR si FcgR) i a moleculelor de prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.


7


8/58


Tipuri de celule dendritice: celulele Langherhans, de la nivel cutanat, care segasesc si la nivelul mucoasei bucale, faringiene, colului uterin; ele transportaantigenele in paracortexul ganglionar (zona timodependenta), unde vor fi prezentate limfocitelor T; celulele dendritice interstiiale, prezente n diverse esuturi organe, cu rol asemanator celulelor Langherhans; celulele dendritice interdigitate, din ariile timodependente ale organelor limfoide, cu rol de a produce o marecantitate de molecule MHCII; celulele dendritice foliculare, repartizate n ariile bursodependente ale organelor limfoide; celule dendritice vluroase, prezente do

ar n circulaia limfatic i celulele dendritice sanghine, prezente foarte rar pe frul de snge periferic i care par nrudite cu celulele polimorfonucleare. NEUTROFILELEreprezint 95% din granulocitele circulante. Au durat de via scurt (2-3 zile), comativ cu sistemul monocito-macrofagic, ale crui componente pot persista ani i au proprieti asemntoare acestora: marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capr, mediat de receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa celulelor endoteliale i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului (factori chemotactici) precuminterleukina 8 (IL8); diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea capilarului la limita dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite de specificitate pentru antigene, neutrofilele joac un rol important n inflamaia acut, intervenind mpn cu anticorpii i complementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor. nii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale complementului (C5a), factori derivai din sistemul fibrinolitic i sistemul kininelor, factori derivai din alte tip

uri de leucocite, bacterii i trombocite. Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate n dou tipuri de granulaii lizozomale: granulaiile primare azurofile cnin hidrolaze acide, mieloperoxidaz i lizozim (muramidaz);


8


9/58


granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i proteine cu efect antbiotic: defensine, seprocidine, catelicidine i proteina inductoare a permeabilitiibacteriene (BPI bacterial permeability inducing protein). Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcgR), prin intermediul crora pot fi activate de complexe imune, intervenind astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de tip IIIeutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFUGM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage unitate formatoare de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat din celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest precursor

comun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz i ajung n circulaie neutrofile mature. Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar modificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprim molecula MHCII i CD38 pe uprafaa lor, n timp neutrofilul exprim CD13, CD14, CD15. Un element important n actvitatea neutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena opsoninelor esteraciunea direct cu microorganismele sau/i citokinele eliberate n timpul rspunsulimun. EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care reprezint 2-5% n formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt totui capabile de a distruge microorgansme endocitate i joac un rol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a eozinofilelor, proces n urma cria este eliberat coninutul granulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fideclanat i de ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul fiid implicat n limitarea procesului inflamator i reducerea migrrii neutrofilelor n fo

arul inflamator datorit eliberrii de histaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii subnelor cu efect proinflamator eliberate de mastocite. BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n realizarea rspunsului imun, dar nu snt celule prezentatoare de antigen. Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, ele reprezentnd nu0,2% din leucocitele circulante. Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazofilelor din punct de vedere funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor i esutuluconjunctiv, fiind clasificate din acest motiv n douhttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 9


10/58


categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) i mastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective tissue mast cell). Prima categorie pare T-dependent,n timp ce cea de a doua categorie de mastocite prolifereaz independent de limfocitele T. Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin, leucotriene, himin i factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei (ECF-A). Stimulul degranulrii bazofilelor i mastocitelor este cel mai frecvent un antigen capabil s declaneze reaci alergice, adic un alergen. Pentru declanarea acestui tip de rspuns imun, alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate la suprafaa bazofilelor i mastocitelor

care exprim receptori pentru fraciunea Fc a acestor imunoglobuline (FceR). M

diatorii

lib

rai astfel produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor (CR, FcgR si BCR) i a moleculelor MHCII, prin care potprezenta celulelor T diversele antigene. Caracteristic limfocitelor B este capacitatea lor de a capta antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular. MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI i MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene situat pe braul scurt al cromozomului 6. Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor celulelor din organism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute n decursul cooperrii intercelulare de ctre limfocitele T citotoxice i supresoare, care au pe suprafaa lor molecula CD8 i snt imlicate n reacia de respingere a grefei. Moleculele MHCII: prezente numai pe supraf

aa celulelor implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA, limfocitele B, licitele T. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana limfocitului T helper. POPULATIILE LIMFOCITARELIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte heterogen,n cadrul creia se descriuu subclase de limfocite T: helper, citotoxice, supresoare i contrasupresoare. Aceast clasificare nu corespunde integral realitii, ea bazndu-se pe difereniereahttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 10


11/58


fenotipic a subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toate limfocitele T CD4 snthelper, unele fiind citotoxice sau chiar supresoare, aa cum nici toate celulele CD8 nu snt exclusiv citotoxice sau supresoare, unele avnd comportament de tip helper, dovedit prin factorii solubili secretai. Limfocitele T: reprezint 60-80% din totalul limfocitelor periferice i au o durat de via mare (ani, zeci de ani), ele fiinintens recirculate. Pe suprafaa lor se disting trei categorii de receptori: 1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (T cell receptor); complexul CD3 (CD = clas de difereniere) cu rol n recunoaterea antigenului sau epitopului preze

tat de CPA; CD4 sau CD8 care snt co-receptoti implicai n recunoaterea moleculelor pezentatoare de antigen MHC; 2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28, CD45, CD25; 3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2, CD11/CD18. Limfocitele T recunosc antigenul dup structura primar a determinantului antigenic,spre deosebire de limfocitele B i imunoglobuline, care recunosc antigenele dup structura lor spaial. Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHCpe suprafaa CPA. Clasificare fenotipica: limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+); limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+); limfocite TS (CD3+/CD8+/CD28-). Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele T dependente, n cadrul unui proces ce necesit nmod obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit este de tip bidirecional, ambele celule activndu-se reciproc. Activarea limfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea derulndu-se n sensul prezentrii antigenului. Activarea limfoctului este realizat prin intermediul unor semnale activatoare transmise spre cito

plasm prin intermediul a dou ci distincte:http://fiziologie.univermed-cdgm.ro

11


12/58


1.calea principal, a binomului TCR-CD3, dup strbaterea creia are loc activarea metaolic i stimularea diviziunii celulare; efectul global este expansiunea clonala i 2.calea secundar, reprezentat de CD28, prin intermediul creia se realizeaz stimularefunciilor efectorii ale limfocitelor T care produc fie interleukine (limfociteleTH), fie mediatori implicai n distrugerea imunogenilor (limfocitele TC). Activarea retrograd se deruleaz dinspre limfocitul T ctre CPA, care este activat. Ea se desr n sens invers fa de prezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz pliberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-g. Ef

ctul ac

stor substane este c

l de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA a moleculelor MHCII, ceea ce sporete capacitatea de prezentare a antigenului. Activarea limfocitelor T se desfoara n dou etpe, prima fiind antigen-independent, iar cea de a doua- antigen-dependent. n timpulprimei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i intime ntre suprafeele membranare ale CPA i limfocitele T. Cea de a doua etap const n stabilirea unor legatui ntre complexul epitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pesuprafaa limfocitului T. Stimularea antigenic a limfocitelor T este urmat de trecerea acestora din faza G0 a ciclului mitotic la faza G1, dup care vor parcurge fazele S i G2. Toate limfocitele aflate n una din fazele G1/S/G2 se afl n interfaz i mesc limfoblati T. Cei care depesc faza G2 trec n faza M, celulele rezultate devenid n cea mai mare parte limfocite T efectorii, cu rapid implicare n derularea rspunslui imun deja declanat. O mic parte dintre aceste celule snt pstrate n diverse secre ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.

Scheme Imuno\Fig. 2.41.pdfLIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul limfocitelor periferice. Ele snt puin recirculate i au durat scurt de via. Majoritatea snt distribuite n cortexul ganglilimfatici i n pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaa branei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca i n cazul limfocitelr T: receptori pentru recunoaterea antigenului BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor n activarea metabolic a limfocitelor B, (CD45 i CD25) i receptori de deziune intercelular.http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 12


13/58


Limfocitele B recunosc antigenele solubile dup structura spaial a determinanilor igenici; nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea rspunsului imun; duea antigenic, limfocitele B parcurg etapele ciclului celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenind limfoblati B, a cror principal caracteristic este prezena unuare numr de molecule MHCII pe suprafaa membranei celulare, fapt ce le confer posibilitatea de a funciona ca CPA; celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devin limfocite B efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea i finalizaea rspunsului imun;o mic parte dintre ele trec n rezerv ca limfocite B cu memorie,

anumite sectoare din organele limfoide secundare.RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU) este declanat de antigenele T-dependente; necesit cooerarea a trei categorii celulare: CPA, limfocitele T helper i T supresoare, (cu rol imunoregulator) i limfocitele B efectorii. parcurge dou etape, prima cu efect activator, derulat dinspre CPA spre limfocitele B, care activat devine plasmocit productor de anticorpi i a doua etap cu efect inhibitor sau de control, care limiteaz rspunsul imun eficient la minimul necesar;cea de a doua etap este realizat prin itermediul unor subclase de imunoglobuline i prin activarea limfocitelor T supresoare care limiteaz participarea limfocitelor B i T la RIU; Meninerea unui echilibrustabil ntre cele dou etape ale RIU reprezint cheia homeostaziei RIU. Secvenial, derlarea RIU parcurge urmtorul model: antigenul declanator este preluat de CPA (macrofage sau celule dendritice); transportat n ariile timodependente ale organelor li

mfoide, unde este prezentat limfocitelor T helper (TH), care se activeaz i devin limfoblati TH; acetia migreaz n alte domenii ale organelor limfoide, unde urmeaz sc limfocitele B cu care coopereaz ulterior;


13


14/58


simultan, antigenul este transportat pe cale limfatic n zonele bursodependente aleorganelor limfoide, unde este recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fi activate, tranformndu-se n limfoblati B ce migreaz treptat, venind n cont cu limfoblatii TH, cu care coopereaz fie direct, datorit numeroaselor molecule MHCII de pe suprafaa limfoblatilor B, fie indirect, prin intermediul interleukinelorIL2 i IL4, eliberate de limfoblastul TH activat; in urma acestei cooperri, limfoblastul B este complet activat, el devenind plasmocit productor de anticorpi specifici eliberai n circulaie. PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU SINT IL-2, IL

-4 i IL-5. IL-2: este sintetizat n anumite subtipuri de limfocite TH: THp, celule mature, primitive, inocente, care nu au avut nici un contact cu antigenul i care sintetizeaz numai IL-2; TH0 care au un nalt grad de maturaie i apar n urma unei scstimulri antigenice, ele sintetiznd mici cantiti din toate interleukinele; TH1, dvate din limfocitele TH0 n lipsa cooperrii cu limfocitele B i implicate n reglarea punsului imun celular (RIC); sintetizeaza IL-2, IFN-g i IL-3; TH2, derivate din TH0cnd acesta coopereaz cu limfocitul B i implicate n reglarea RIU; sintetizeaza maricantiti de IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10 ; IL-2 produs de limfocitul TH1 activeaz RIC, mp ce IL-2 produs de limfocitele THp i TH0 stimuleaz RIU primar. IL-4: este sintetzat de limfocitele TH0 i TH2, principala sa funcie fiind cea de stimulare a RIU secundar; stimuleaz producerea i maturaia limfocitelor B la nivelul mduvei hematogenintervenind n creterea expresiei moleculelor MHCII pe suprafaa acestora; deine unportant rol n producerea de anticorpi: ea inhib producerea de IgM, stimuleaz produc

erea de IgG i particip la producerea de IgE. Il-5: sintetizat de limfocitele TH0 H2;


14


15/58


amplific RIU declanat la nivelul mucoaselor bronic, digestiv i urogenital; lular, ea stimuleaz producerea de limfocite B productoare de anticorpi polireactivii de eozinofile; stimuleaza producerea de IgA i inhib producerea de IgM.Scheme Imuno\Fig. 7.12.pdf

IMUNOGLOBULINELE Imunoglobulinele: snt glicoproteine identificate n plasm, lichidee interstiiale i secreiile organismului, care au proprieti de anticorpi, ele combi-se specific cu antigenele inductoare de rspuns imun; structural, imunoglobulinel

e (Ig) snt alctuite din dou perechi de lanuri, unele cu greutate molecular mare, dmite heavy, (H) (de tip a, g, d, i e) i altele cu greutate molecular mic, denumit(de tip k sau l). Amb

tipuri

anuri au secvene variabile, notate cu VH i VL onstante, notate cu CH i CL. Secvenele variabile VH i VL formeaz mpreuna situsul decunoatere a antigenului, cu care acesta stabilete legturi, denumit paratop. O molecul de Ig conine dou situsuri de legare a antigenului identice, capabile s recunoaso unic structur antigenic, prin urmare anticorpii snt structuri monospecifice. Secvnele constante ale Ig snt responsabile de celelalte funcii ale acestora: activareacomplementului pe calea clasic; ataarea la suprafaa unor celule; traversarea barei feto-placentare. -Fragmentul ce conine situsul de legare a antigenului este denumit Fab; -cel responsabil de funciile efectoare ale moleculei de Ig este denumit Fc; -la limita acestora exista puni disulfidice, plasate ntre lanurile grele in zona denumit balama. Molecula de Ig are o variabilitate izotipic, allotipica i idio

ic. variabilitatea izotipic diferentiaza membrii apartinind unor specii diferite;http://fiziologie.univermed-cdgm.ro

15


16/58


cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie; variabilitatea idiotc se datoreaz prezenei anumitor secvene de aminoacizi din regiunea variabil a moleei de Ig, ce determin capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea idiotipic se coreleaz cu cea a situsului de legare a antigenului. Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept determinant antigenic. Acesti determinanti antigenici imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU determina la rindullor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se deruleaza in 3-5 valuri succesi

ve, astfel realizindu-se o retea idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sau inhibarea RIU. Imunoglobulinele se mpart n 5 clase (izotipuri), n funcie de partiularitile secvenelor constante ale lanurilor grele (CH), care snt de tip g, ,a,d,

sesc n concentraiile cele mai mari, ele reprezentnd 75% din totalul Ig circulanteDurata persistenei lor n lichidele organismului poate ajunge la trei sptmni, ceeale confer un grad nalt al valorii funcionale. Exist mai multe subclase de IgG, n cie de numrul de puni disulfurice dintre lanurile H: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. Funcl, molecula de IgG conine dou zone distincte: poriunea Fab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG i este implicat strict n recunoaterea antigenic i pori, denumit fragment constant sau cristalizabil, responsabil de aciunile biologiceale moleculei. IgG1 reprezint subclasa dominant a IgG. Au rol important n activareacomplementului pe calea clasic, n realizarea imunitii pasive a nou-nscutului. IgGste un slab activator al complementului. IgG3 este cel mai puternic activator al

complementului pe calea clasic, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG sntimplicai n geneza RIU secundar, ce apare ncepnd cu al doilea contact cu antigenul eclanator. IgM au o durat de via mai scurt, de 10 zile. Ele snt alctuite din cincturi asemantoare celei aparinnd moleculei de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele snimplicate n RIU primar, declanat la primul contact cu antigenul i snt cele mai actve imunoglobuline n activarea complementului pe calea clasic. Au aciune aglutinant supra bacteriilor i virusurilor.


16


17/58


IgA se gsete n ser sub form de monomeri, sau este secretat la nivelul mucoaselor slapte sub form de dimeri. Au fost identificate dou subtipuri de IgA, ce difer prinstructura lanurilor a (a1 i a2). I

D este prezent n ser cantit in cantiti foartare frecvent asociat cu IgM, ndeplinind funcia de receptor pentru antigen. IgE: przent n ser n cantiti foarte mici; implicat n declanarea reaciilor de hipersemediat.Scheme Imuno\Fig. 4.27.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.4.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.6.pdf SISTEMUL COMPLEMENT

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu activitate enzimatic,citolitic i reglatoare care prin activare produc chemotaxie, opsonizare i citoliz aagenilor patogeni. Complementul este alctuit din 25-30 de enzime ce snt activate n ascad, rolurile jucate de acest sistem n cadrul RIU fiind cel de a finaliza aciuneaanticorpilor asupra antigenelor i cel de a realiza recunoaterea nespecific a structurilor nonself, aceste roluri putnd fi ndeplinite fie separat, fie complementar. nmediile lichidiene, fiecare factor al complementului se gsete sub form inactiv. Unfactor al complementului odat activat, va avea drept substrat un alt factor n forminactiv, pe care l va activa, Conversia enzimatic a fiecrui factor inactiv n formaactiv este un proces de proteoliz limitat, n urma cruia rezult dou fragmente: uent mic, notat cu a i unul mare, notat cu b, acesta din urm putnd funciona n cdei de activare a complementului ca enzim, sau cofactor (fixator pe membrana celu

lar a unui alt factor). Cea mai mare parte a reaciilor complementului se desfoar puprafaa membranelor celulare care au receptori pentru fraciunile complementului. Fragmentele mici a rmn n faza fluid, intervenind n procesul inflamator prin efectm vasodilataia, creterea permeabilitii capilare, chemoatracia i activarea leucociragmentele mari bsnt depozitate succesiv


17


18/58


pe membranele celulare, alctuind complexe macromoleculare. Procesul de activare ncascad a sistemului complement este caracterizat de posibilitatea modificrii specificitii de substrat, aceleai enzime putnd aciona asupra unor noi factori inactivi,ea ce asigur continuitatea lanului de reacii enzimatice. Factorii complementului snnotai de la C1 la C9. Activarea complementului se face pe mai multe ci. Iniial aufost descrise calea clasic i cea altern de activare,care snt distincte dar au o secen final comun. Evenimentul central al cascadei complementului este constituit de cnversia factorului inactiv C3 n forma activ C3b, sub aciunea C3-convertazelor. Cale

a clasic de activare este declanat episodic de prezena complexelor imune ataate meanelor celulare i reprezint o achiziie filogenetic de dat mai recent. Calea alteroneaz continuu, cu o intensitate sczut, care crete atunci cnd pe membranele celulaactivatoare (bacteriene, parazitare, ale celulelor infectate viral) se depoziteaz factori ai complementului. Aceast cale de activare este de dat filogenetic mai vehe. Calea altern de activare a complementului (sau calea properdinei) implic aciunea unor factori precum factorul B (omologul factorului C2 al cii clasice), factorul D i factorul P sau properdina, care intr n structura C3-convertazei adevrate a calterne a complementului. A treia cale de activare a complementului (MBL pathway mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperit. MBL este o protein plasmatic din familia collectinelor, ce funcioneaz ca o lectin, fiind singura apt s aze complementul. Agenii patogeni capabili de a se lega de MBL snt Salmonella, Neisseria, Candida albicans. Concentraia sczut a MBL se asociaz cu deficite de opsoniza

e ce se pot manifesta clinic prin diaree sever, hepatit cronic de tip B, infecia HIi boli autoimune. Indiferent de calea de activare a complementului, la finele cascadei enzimatice este generat complexul de atac al membranelor, MAC (C5bC6C7C8C9), o structur complex, tubuliform, care se inser pe membrana int pe care o perfoCa urmare a crerii de multiple comunicri ntre mediul intra i cel extracelular, are oc alterarea profund a gradientelor de concentraie ionica de o parte i alta a membranei celulare, cu ptrunderea masiv a ionilor de Na n celul, urmat de hiperhidrataracut celular, n final producndu-se liza osmotic a celulei i moartea acesteia.


18


19/58


Reaciile complementului se deruleaz numai pe suprafaa membranelor int i nu pe celf, aceastea fiind protejate anticomplement prin trei categorii de receptori: receptori antifactori ataabili, receptori anticonvertaze C3 i receptori anticomplex de atac al membranelor, prezeni n activarea pe toate cile a sistemului complement. Calea clasic a complementului dispune i de un inhibitor specific i anume inhibitorulcomponentei C1 (C1-INH). -schemele de activare a complementului- (calea clasic,calea altern, formarea complexului de atac al membranei) Raspunsurile imune umorale sint: 1.primare-declansate la primul contact cu antigenul, caracterizate prin

elaborarea de IgM; aceasta se datoreaza participarii la generarea RIU la primulcontact cu antigenul a limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele THp elaboreaza IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare izotipica, drept urmare limfocitele B stimulate produc IgM. Concentratiile de IgM sint relativ mici, deoarece la acest prim contact antigenic participa clone limfocitare B si TH imature si insuficient expansionate. In plus, timpul de al IgM este redus;2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la contacte repetatecu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa limfocite TH2, care elaboreaza IL4, care, spre deosebire de IL2 activeaza mecanismul de comutare izotipica:este inhibata productia de IgM si stimulata cea de IgG.Titrurile acestei imunoglobuline sint inalte, deoarece la contacte repetate cu acelasi antigen participaclone limfocitare B si TH2 mature, bine expansionate si care in plus sint celulecu memorie. IgG au timpul de crescut ceea ce explica persistenta lor mai indelu

ngata in plasma. Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare. Acestea se subimpart fenotipic si functional in 3 clase, care nu actioneaza niciodata independent una de alta, ci stimulindu-se treptat una pe alta, constituind cascada supresoare. Aceasta este declansata abea dupa declansarea productiei de anticorpi, avind rolul de a inhiba secventa de activare (efectorie) a RIU. Cele 2secvente ale RIU, de activare si rectrocontrol sint decalate in timp si echilibrate functional.Scheme Imuno\Fig 0001.jpg Scheme Imuno\Fig 0002.jpg Scheme Imuno\Fig 0003.jpg Scheme Imuno\Fig 0004.jpg Scheme Imuno\Fig 0005.jpg Scheme Imuno\Fig. 3.23.pdf


19


20/58


RASPUNSUL IMUN CELULAR Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n trei condiii patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu habitat saudezvoltare intracelular (micobacterii, virusuri, legionella, brucela), supravegherea i aprarea antitumoral i rejetul grefelor de esuturi sau organe. Prin urmare, Rjoac un rol esenial n recunoaterea i ndeprtarea prin distrugere a dou categorii: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin infectare sau degenerare malign) i celulele strine, nonself, provenite prin transplant de esuturi sau organe.Pentru realizarea acestor funcii, este necesar partciparea a trei tipuri de limfoc

ite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC), celulele natural killer (NK) i celulele killer (K). Aceste tipuri celulare recunosc celulele int prin mecanisme diferite, dar le distrug prin mecanism asemntor, de citotoxicitate extracelular. Limfocitele T citotoxice exprim pe suprafaa lor cele trei categorii de receptori: cei derecunoatere antigenic, TCR, care stabilesc conexiuni att cu antigenul expus, ct imolecula prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din aceast categorie fac parte receptorii CD3 i CD8. A doua categorie de receptori e reprezentat de cei cu rolaccesor n activarea LTC, i anume CD25, CD28 i CD45. Cea de a treia categorie e reprezentat de receptorii de adeziune intercelular, reprezentat de CD2. n funcie de ante particulariti fenotipice i funcionale, LTC se mpart n dou categorii: LTC CD8+eprezint peste 90% din totalul acestora i au rol distructiv i LTC CD4+, care reprezint sub 10% din totalul LTC i ndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind n maturaia limfocitelor THp care devin LTH1. LTC realizeaz o recunoatere imunolog

c specific, dependent de structurile MHCI, de tip clonotip, n sensul c fiecare clone LTC poate recunoate o singur specificitate antigenic, datorit precondiionrii gee. (restrictie HLA) Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, ntruct exista omare diversificare clonotipic a acestor celule. CELULELE NK Celulele NK (naturalkiller natural ucigae) reprezint 15% din totalul limfocitelor periferice. Ele sntlimfocite non-B non-T care aparin clasei LGL (limfocite mari granuloase) din punct de vedere morfologoic. Pe suprafaa acestor celule se gsesc cele trei tipuri dehttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 20


21/58


receptori: de recunoatere a celulelor int (CD16 i NK-R), receptori de adeziune intecelular (CD2) i receptori cu rol accesor n activarea celular (CD25, receptorul pentu IFNg IFNg-R). C

u

NK r

a

iz

az o recunoatere imunologic nespecific, MHCI ent, celulele recunoscnd complexele imune membranare alctuite din antigene membranare i IgG prin intermediul receptorului CD16 i NK-R.Celulele infectate viral i celecanceroase au o slab expresie a moleculelor MHCI pe suprafaa membranei, prin urmare, celulele NK joac un rol decisiv n aprarea antiviral i anticanceoas. Celulele Ntetizeaz un compus cu rol distructiv, denumit perforin, asemnator ca mod de aciune

omponentei C9 a complementului. Astfel, are loc distrucia celular prin liz osmotic.Distrucia complexelor imune de ctre celulele NK se realizeaz prin mecanism de tip ADCC, sau de citotoxicitate celular anticorpdependent. Celulele K Celulele K (killer ucigae) se aseamn din punct de vedere fenotipic i funcional cu celulele NK. Palaritatea lor const n numrul mare de receptori CD16. Ele acioneaz asupra intelor are prin mecanism de tip ADCC, distrugnd celulele int cu ajutorul perforinei eliberate, n manier similar LTC i celulelor NK. Celulele K realizeaz o recunoatere imunc nespecific de tip MHCI-independent, ca i celulele NK. DINAMICA RIC Celulele cu cea mai mare implicare n realizarea RIC snt LTC, datorit extremei diversificri clonotpice, ce permite acestor celule recunoaterea oricrei specificiti antigenice. Trstundamental a RIC o constituie declanarea acestuia la nivel predominent intraganglionar, desfurarea sa ulterioara fiind realizat la nivel tisular. La baza derulrii RIst participarea celulelor T cu memorie, dei nu toate limfocitele ce se regsesc n s

ele periferic aparin acestei categorii. Astfel, exist limfocite T naive, inocente,fr nici un contact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic ilimfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul pentru care aufost programate. Cele dou categorii de limfocite T se difereniaz fenotipic, parcurg ci diferite i au distribuii (hominguri) diferite la nivelul organelor limfoide secundare.http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 21


22/58


Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent intracirculator: snge limf -snge au un homing intraganglionar, cu rol de a spori ansele acestor celule de a ntlni antigenul specific transportat la acest nivel de CPA. Limfocitele Tcu memorie au un trafic i homing predominent intratisular. Prima etap a RIC este cea de inducie, iniiat n focarul antigenic, dar derulat mai ales intraganglionar. La finele acestei tape, are loc apariia celulelor T cu memorie i creterea expresiei receptorilor de adeziune intercelular la nivelul celulelor din acest focar. Aceast prim etap este inat de ptrunderea intratisular a antigenului, care este captat imunologic nespecific

de CPA, n special de macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele implicate n acest proces rmn la nivel intratisular, participnd la declanareaui proces inflamator. O alt parte dintre macrofage migreaz pe calea limfaticelor aferente i transport intraganglionar antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior n corticala ganglionar, unde prezint antigenul transportat celulelorT naive, aflate n permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate epitopii prezentai pe membranele CPA se vor activa, devenind n final limfocite T cumemorie. Cea de a doua etap a RIC se deruleaz intratisular i implic aderarea limfoctelor T cu memorie la endoteliul vascular, traversarea prin diapedez a capilarului i cooperarea la nivelul focarului antigenic cu macrofagele rmase intratisular. Rezultatul final al acestei etape este distrugerea complet i ndeprtarea antigenului eclanator.Celulele implicate n aceat etap snt: macrofagele, limfocitele TH1, limfoele TC CD8+ i limfocitele TC CD4+. Iniial, are loc recunoaterea de ctre limfocitele

TC a celulelor int, dup antigenele expuse alturi de moleculele MHCI. La acest proceparticip i macrofagele rmase n focar, care elibereaz enzime, radicali liberi de oen i fagociteaz permanent resturile celulare. Macrofagele prezint diverse fragmenteantigenice expuse asociat moleculelor MHCII limfocitelor TH i LTC CD4+, celule care coopereaz. Rezultatul acestei cooperri este maturarea limfocitelor THp, care devin LTH1. Acestea elibereaz local IL-2, factorul de necroz tumoral (TNF) i IFNg. Istimu

az LTC CD8+, care produc i elibereaz perforina ce va altera membrana celulelor int. IFNg activ

az macrofagele care consecutiv activrii, din CPA devin celule etoare cu funcie distructiv sau citotoxic: crete capacitatea lor fagocitar, crete oxicitatea lor oxigenhttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 22


23/58


independent, bazat pe activitatea proteazelor i hidrolazelor acide foarte diversificate, ca i citotoxicitatea oxigen-dependent, bazat pe generarea speciilor reactivede oxigen (anionul superoxid, acidul hipocloros, radicalul hidroxil i apa oxigenat). Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele printr-un proces de citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili. Astfel sint eliminate celule singenice (infectate sau metaplaziate) si allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza celulelor tinta este realizata prin lezarea membranelortinta sub actiunea perforinei si a granzimelor si prin alterari nucleare, fragm

entarea ADN fiind cea mai frecventa. Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.Scheme Imuno\Fig 0006.jpg Scheme Imuno\Fig 0007.jpg

TOLERANTA IMUNOLOGICA Prin toleran imunologic se nelege o stare a organismului n acesta, n contact cu un anumit antigen, nu mai reacioneaz prin declanarea unui rspimun. Astfel, tolerana imunologic este un proces de inhibiie activ i specific a ului imun umoral sau celular fa de un antigen endogen sau exogen, antigen capabils declaneze rspunsul imun n condiii obinuite. Antigenul are prin urmare dou propfiind imunogen sau tolerogen, n funcie de cteva condiii, i anume: doza sau concena antigenului, calea de ptrundere a acestuia i maturitatea sistemului imun a organismului gazd. Doza sau concentraia antigenului influeneaz comportamentul antigenulu

astfel: la doze mici, apare comportamentul tolerogen, denumit toleran de zon sau doz joas, fenomen caracteristic limfocitelor T. La doze sau concentraii medii ale antigenului, apare un raspuns imun de tip umoral sau celular, n funcie de natura antigenului. La doze sau concentraii nalte, rspunsul imun poate fi inhibat, ceea ce constituie fenomenul de toleran de zon sau doz nalt, fenomen caracteristic limfocitB. Aadar, rspunsul imun este un proces dependent de doza antigenului. Referitor lagradul de maturaie a sistemului imun al organismului receptor, contactele antigenice din perioada embriofetal duc la instalarea toleranei definitive fa de antigen,care este conservat pe toat durata vieii.http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 23


24/58


Tolerana imunologic este de dou tipuri: nnscut i dobndit. Inducia acestor doueran imunologic se realizeaz prin mecanisme diferite, n anumite sectoare ale sisteui imun. Tolerana imunologic nnscut are la baz procesul de distrugere sau deleieLa nivelul timusului i mduvei hematogene snt distruse limfocitele T i B imature, atoreactive, n cadrul fenomenului denumit toleran nnscut central. Distrugerea limor T i B imature, autoreactive, la nivelul splinei i ganglionilor limfatici este denumit toleran nnscut periferic. Tolerana imunologic dobndit apare ca urmareces, i anume inhibiia clonal, prin care snt inactivate limfocitele mature T sau B,

utoreactive. Tolerana nnscut central a limfocitelor T se deruleaz strict intratimarcurge trei etape: selecia pozitiv, diferenierea funcional i selecia negativ. pozitiv are loc la nivelul jonciunii corticomedulare. Acest proces permite conservarea limfocitelor T imature tolerante fa de moleculele MHC i distrugerea celor carenu recunosc aceste molecule sau reacioneaz fa de ele n timpul trecerii LT imaturein zona medular a timusului. Celulele epiteliale timice cu care vin n contact LT expun mari cantiti de molecule MHC pe suprafaa lor i elibereaz cantiti mari de glicoizi cu efect distructiv asupra LT. Singurele LT imature conservate prin protecia antisteroidian oferit de semnalele sosite prin intermediul TCR snt cele cu afintate medie pentru moleculele MHC. Celelalte LT imature, cu afinitate nalt sau fr afnitate pentru moleculele MHC snt distruse, ele putnd reaciona la maturitate mpotrivpropriilor molecule MHC, ca n cazul primelor, sau pot fi celule inerte din punctde vedere imunologic, ca n cel de al doilea caz. b.Diferenierea funcional se desf

a nivelul zonei medulare a timusului. n urma acestui proces are loc transformarealimfocitelor CD4+CD8+ n limfocite T helper, sau limfocite T citotoxice i supresoare, n funcie de afinitatea TCR pentru moleculele MHC: afinitatea crescut a TCR pentru moleculele MHCII caracterizeaz viitoarele limfocite T helper, CD4+, n timp ce afinitatea crescut pentru moleculele MHCI va duce la transformarea celulelor n limfocite CD8+, adic LTC sau LTS. Aadar, la baza procesului de instalare a toleranei imune nnscute st un adevrat instructaj timic al limfocitelor T. c.Selecia negativz distrugerea limfocitelor T autoreactive fa de diversele antigene self expuse n asciere cuhttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 24


25/58


moleculele MHC la suprafaa macrofagelor timice. Datorit imposibilitii tranzitrii tsului a tuturor antigenelor proprii ale organismului, o serie de clone limfocitare potenial autoreactive rmn nedistruse. Perfectarea procesului de toleran imun e debuteaz n perioada embriofetal i se desfoar la nivel timic are loc ulterior, vieii adulte, desfurndu-se la nivelul organelor limfoide secundare sau chiar la nielul esuturilor. Un rol esenial n acest proces este jucat de expunerea antigenelorfa de care se va instala tolerana imunologic n asociere cu moleculele MHCI/II pe safaa CPA sau, mai ales, pe suprafaa celulelor somatice, ce pot juca rol de pseudo-

CPA. Efectul global al procesului de inducie a toleranei nnscute centrale i perifee este cel de instalare a toleranei limfocitelor T i a limfocitelor B fa de antigenle T-dependente. Instalarea toleranei dobndite a limfocitelor T are loc la nivel exclusiv timic i reprezint procesul de inactivare a limfocitelor T mature. Ca urmare a acestui proces, se poate inactiva rspunsul limfocitelor i fa de antigenele nonslf, nu doar fa de cele proprii ale organismului. La baza acestui proces stau dozele mici ale antigenelor T dependente, precum i activarea limfocitelor T supresoare, care elibereaza factori supresori, cu efect inhibitor. Inducia toleranei limfocitelor B este un proces desfurat prin mai multe mecanisme, dependent ns i de instala toleranei limfocitelor T, decisiv pentru rspunsurile imune ale limfocitelor B faantigenele T-dependente. Mecanismele ce permit instalarea toleranei imune a limfocitelor B snt distrugerea clonal (deleia clonal), epiuzarea clonal i eliminarea nal fa de antigene T-dependente sau T-independente. a.Deleia clonal este mecanismu

e distrugere a limfocitelor B potenial autoreactive, venite n contact cu diverse antigene self n timpul vieii embriofetale, la nivelul mduvei hematogene. Procesul este incomplet, urmnd a fi definitivat n timpul vieii adulte. b.Epuizarea clonal aparn urma stimulrii repetate cu doze imunogene de antigene T-dependente a limfocitelor B i este un proces esenial pentru instalarea toleranei dobndite a limfocitelor BToate limfocitele B mature devin plasmocite productoare de imunoglobuline specifice. Durata de via scurt a plasmocitelor i stimularea antigenica intens vor conduca dispariia pentru un timp a clonei limfocitare intens stimulate, n acest timp instalndu-se tolerana fa de antigenul inductor.


25


26/58


c.Eliminarea funcional poate apare n urma stimulrii limfocitelor B cu antigene T-inependente sau T-dependente. n primul caz, o concentraie mare de antigene T-independente va duce la formarea de numeroase complexe antigen-receptor, ce vor fi endocitate lent de ctre limfocitele B, datorit echipamentului enzimatic modest al acestora. Pe perioada desfaurrii catabolizrii acestor complexe, limfocitele B nu reacioeaz cu antigenele suplimentare cu care vin n contact. Procesul de eliminare funcional poate apare i n condiiile stimulrii limfocitelor B cu antigene T-dependente n imunogene, daca este perturbat cooperarea acestor limfocite cu LTH, din diferite

cauze. Rspunsul imun i tolerana imun reprezint prile complementare i intercondiaceluiai proces: calitatea rspunsului imun depinde de inducerea i meninerea tolerai, iar aceasta din urm depinde de inducerea unui rspuns imun adecvat.Scheme Imuno\Fig. 8.7.pdf

REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE Reaciile de hipersensibilitate snt rspunsuri imuneanormale, extrem de intense, ce apar dup contacte repetate cu agentul declanator,denumit alergen. Aceste reacii se clasific n patru categorii: Hipersensibilitatea tip I, denumit anafilactic sau de tip reaaginic (HSI); Hipersensibilitatea de tipII, citotoxic-citolitic, mediat prin anticorpi (HSII); Hipersensibilitatea de tipIII, mediat prin complexe imune (HSIII); Hipersensibilitatea de tip IV, sau de tip ntrziat (tuberculinic) (HSIV). Primele trei tipuri snt mediate prin anticorpi, iar cea de a patra este mediat de limfociteleTmpreuna cu macrofagele. HIPERSENSIBILI

TATEA IMEDIATA SAU DE TIP ANAFILACTIC I ANAFILACTIC Hipersensibilitatea de tip Ieste un rspuns imun anormal declanat n urma contactului organismului cu antigene prezente n mediu n mod obinuit, fa de care indivizii normali nu reacioneaz.http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 26


27/58


Ea se datoreaz unei producii crescute de IgE, genetic condiionat, caracteristic a stor indivizi ce este definit ca teren atopic. Antigenele declanatoare se numesc alergene i snt antigene Tdependente. Acest tip de hipersensibilitate se desfoar n e: prima este cea de contact iniial cu alergenul, lipsit de manifestri clinice. Peparcursul ei, are loc sinteza crescut de IgE care snt depozitate pe membranele tuturor bazofilelor i mastocitelor din organism, aceste celule avnd receptori pentrufragmentul Fc al moleculelor de IgE (FceR) i fiind singurele ce conin depozite de histamin. Cea de a doua etap are loc ca urmare a contactelor repetate cu alergenul i

are manifestri clinice dependente de poarta de intrare a alergenului i anume: dermatit atopic, febr de fn, astm bronic. Activarea bazofilelor i mastocitelor este cutiv recunoaterii alergenului de ctre moleculele de IgE preformate n decursul contatelor anterioare cu acesta i se datoreaz unei cascade de reacii n care snt implicasageri de tipul adenilatciclazAMPc, fosfatidil-inozitolii i sistemul fosfolipaza A2-eicosanoizi. Ca urmare a activrii bazofilelor i mastocitelor, are loc eliberareade mediatori: histamina, cu efect vasodilatator (poate duce la colaps vascular), bronhoconstrictor, hipersecretor la nivelul celulelor gastrice parietale i aritmogen; factorul chemotactic pentru eozinofile (ECFA), factorul chemotactic pentru neutrofile (NCFA), factorul activator al plachetelor (PAF), prostaglandinele D2, F2 alfa, tromboxanul A2, substana lent reactiv a anafilaxiei (SRSA), leucotriena 4.Scheme Imuno\Fig 0008.jpg

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II Hipersensibilitatea de tip II este de tip imediat,iar mecanismul su declanator implic prezena antigenelor declanatoare pe membrana ulelor somatice care nu aparin categoriei CPA. mpotriva acestor antigene snt sintetizai anticorpi cu efect citotoxic. Ea se desfaoar astfel: prezena complexelor imuneataate pe membranele celulelor purttoare de antigene declanatoare iniiaz cascada rilor complementului, ce se va solda cu eliberarea unor cantiti importante de fragmente C3a i C5a (denumite anafilatoxine); aceste fragmente iniiaz local procesul inflamator, datorit efectelor vasodilatator, de cretere a permeabilitii capilarehttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 27


28/58


i chemotactic pentru diferite fagocite. n final, are loc procesul de citotoxicitate mediat prin anticorpi (ADCC), n care celulele efectoare snt neutrofilele, celulele K i macrofagele. Anticorpii citotoxici snt de tip IgM sau IgG. Ei pot fi generaica urmare a inducerii unui RIU fa de celule sau esuturi strine, nonself (alloimunizre ) ce provin de la un individ din aceeai specie sau de la o alt specie. Exemplepentru acest tip de hipersensibilitate snt imunizarea posttransfuzional, fetomatern i posttransplant. Anticorpii citotoxici pot fi sintetizai i ca urmrii declanriRIU de ctre celule sau esuturi self. Procesul se numete autoimunizare i reprezint

rderea toleranei fa de anumite structuri antigenice proprii ce au modificri structuale nnscute sau dobndite sau snt asemntoare structural unor antigene nonself. n ategorie intr afeciuni cu etiologie autoimun de tipul miasteniei gravis, anemiilorhemolitice autoimune. HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III (Arthus) Hipersensibilitatea de acest tip apare n cadrul unui RIU secundar n timpul cruia se formeaz cantitite mari de complexe imune circulante care declaneaz cascada complementului. Efectul acestei activri depinde de calea de acces a antigenului declanator, tisular sau circulatorie. La individul normal, formarea complexelor imune este o etap obligatorie, protectoare, n decursul careia antigenele declanatoare snt ndeprtate din orgam. Formarea unor cantiti excesive de complexe imune n condiii patologice face imposbil eliminarea lor n totalitate. Complexele imune cantonate la nivel tisular duc la apariia modificrilor lezionale de tip inflamator localizate. n cazul ptrunderii atigenului direct n torentul circulator, complexele imune formate se depoziteaz n di

ferite esuturi i organe. Acest tip de hipersensibilitate este ntlnit n afeciunileiratorii induse prin expunerea repetat i ndelungat a subiecilor la inhalarea unor igene organice din mediul ambiant (mucegaiul de fn ce induce boala plmnului de fermier, IgA din dejeciile psrilor ce induce boala cresctorilor de psri). Un alt exemconstituie complicaiile infeciilor amigdaliene cu streptococ beta hemolitic din grupa A, n care depunerea complexelor imune circulante la nivelul diverselor structuri (articulaii, plexuri coroide, membrana filtrant glomerular, vase cutanate) ducela apariia complicaiilor cunoscute: reumatism


28


29/58


30/58


Acest tip de hipersensibilitate este reprezentat de hipersensibilitatea de contact i de hipersensibilitatea ntrziat clasic. Hipersensibilitatea de contact este inde substane precum metalele grele, anestezice, antibiotice (aplicate ca unguente), materiale textile sintetice, diverse substane ce intr n compoziia deodorantelor, arfumurilor, etc. Acestea strbat cu uurin bariera epidermal i intr n combinaieproteine libere sau structurale, devenind antigene complete, ce vor fi decelatede CPA locale (celule Langherhans). Acestea vor coopera cu LTH activate intraganglionar, care se concentreaza intratisular si stimuleaza bazofilele si mastocit

ele prin IL3, IL4, HCSF (factorul de stimulare a celulelor histamino-formatoare). Mastocitele si bazofilele sint celulele efectorii ale acestui tip de hipersensibilitate. Eliberarea de catre acestea a mediatorilor vasomotori duce la instalarea vasodilatatiei si a cresterii permeabilitatii capilare, cu aparitia locala aeritemului si a papulei. Eliberarea continutului enzimatic duce la alterarea sichiar distrugerea celulelor epiteliale locale, cu aparitia unor spatii libere denumite de spongioliza, care devin vezicule cind se umplu cu lichid. Hipersensibilitatea ntrziat de tip granulomatos este o hipersensibilitate de tip IV, n cadrul eia macrofagele nu pot distruge microorganismele fagocitate. Un exemplu l constituie Mycobacterium tuberculosis, care are capacitatea de a inhiba fuziunea lizozomilor cu fagozomii, M.Leprae prezinta o capsula ce poate rezista atacului liticalenzimelor lizozomale, Legionella inhiba explozia respiratorie. Ca urmare a acestui fapt, antigenele bacteriene rmn cantonate n interiorul macrofagelor, ceea ce c

onstituie un stimul cronic pentru LTH1, care vor activa macrofagele deja antrenate prin cooperare celular. Astfel, macrofagele vor deveni celule epitelioide, plate, cu putini lizozomi si numeroase bacterii in citoplasma; fiind in continuaresuprastimulate, ele devin celule multinucleate rotunde, de mari dimensiuni, ce prezinta grave leziuni distrofice ale RER si mitocondrii. Incapabile sa desfasoare procese energetice normale, ele au durat scurt de via. Odat cu ele mor i bacterconinute, astfel constituindu-se o leziune de tip necrotic, inconjurata de alte celule epitelioide, macrofage i limfocite. Efectul acestui tip de organizare estelimitarea expansiunii focarului bacterian, si impiedicarea diseminarii bacteriene, la care contribuie si o intensa fibrozare a focarului.Scheme Imuno\Fig. 21.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.26.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.13.pdfScheme Imuno\Fig. 3.27.pdf

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro30


31/58


FiguriFigura 0001

Figura 0002


31


32/58


Figura 0003


32


33/58


Figura 0004

Figura 0005


33


34/58


Figura 0006


34


35/58


Figura 0007


35


36/58


37/58


38/58


39/58


40/58


41/58


42/58


43/58


44/58


45/58


46/58


47/58


48/58


49/58


50/58


51/58


52/58


53/58


54/58


55/58


56/58


57/58


58/58