Algoritmo de Manejo de Toxicidade
Imuno-mediada
Dr Antonio C. Buzaid
Diretor Médico GeralMembro do Comite Gestordo Centro de Oncologia
Disclaimer
De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina nº 1595/2000 e Resolução da
Diretoria Colegiada da ANVISA nº 96/2008, eu declaro os seguintes potenciais conflitos de interesse:
Pesquisa Clínica – Como investigador: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer
Apresentações científicas – Como palestrante: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer, Eisai, AstraZeneca
Atividades de Consultoria – Como membro de Advisory Boards: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer,
Eisai, AstraZeneca, Blau
Declaro não ter ações em bolsa de valores das empresas supracitadas.
Meus pré-requisitos para participar destas atividades são o intercâmbio científico, a autonomia do
pensamento científico, independência de opinião e liberdade de expressão, aspectos estes
respeitados pela Novartis.
Esta apresentação pode conter informações que não constam nas bulas aprovadas dos produtos
Novartis . Estas informações têm o intuito de fornecer a você os dados científicos pertinentes para
tirar suas próprias conclusões e para tomar suas próprias decisões. A Novartis não corrobora a
promoção de seus produtos de uma forma que não esteja de acordo com suas bulas aprovadas.
Bloqueadores de correceptores imunes
Hepner A & Munhoz RR. RAMB 2017
Nivolumabe
PembrolizumabeIpilimumabe
Atezolizumabe
Avelumabe
Durvalumabe
Checkpoints Imunológicos
Linfócito TAntígeno
Célula
Apresentadora de Antígeno
Cortesia de Dr Rafael Schmerling
Camundongo deficiente de CTLA-4m
ioc
ard
iop
ân
cre
as
wt 50x -/- 50x -/- 100x
Waterhouse et al, Science 1995Tivoli et al, Immunity 1995
Timo
Miocardio
Baço
Pulmão
TGI:
• Diarreia
• Colite
• Íleo
• Perfuração intestinal
• Paniculite / mesenterite
ALTERAÇÕES HEPÁTICAS.:
• Elevação de AST/ALT
• Hepatite
• Insuficiência hepática
EVENTOS ENDÓCRINOS
• Diabetes
• Hipo-/hipertireoidismo/tireoidite
• Hipofisite
• Adrenalite
• Elevação de amilase/lipase/pancreatite
• Orquite
PELE
• Prurido
• Rash
• Eritema nodoso
• NET/Sd de Stevens-Johnson
• Vitiligo
EVENTOS NEUROLÓGICOS
• Meningite
• Meningo-encefalite
• Mono-/polineurites
• Mielite transversa
• Sd. De Guillain-Barré
• Síndromes miastênicas
OUTROS
• Pneumonite
• Fadiga
• Uveíte/conjuntivite
• Glomerulonefrite
• Miocardite
• Sarcoidose
Hodi et al. Engl. J Med 2010/Postow M et al. N Engl J Med 2018
Anti-PD(L)-1 e anti-CTLA-4 e EA – Órgãos -alvo
Ipi 3mg/kg
(Hodi et al.)
Ipi 3 mg/kg
(Ascierto et al.)
Ipi 10 mg/kg
(Ascierto et al.)
Efeitos adversos relacionados
Todos os graus
Graus 3/4 Todos os graus
Graus 3/4 Todos os graus
Graus 3/4
Qualquer 80.2% 22.9% 63% 18% 79% 34%
Fadiga 42% 6,9% 9% 1% 11% 1%
Prurido 24,4% 0% 23% 1% 23% 1%
Rash 19,1% 0,8% 14% 1% 26% 1%
Diarreia 29% 7,6% 23% 6% 38% 11%
Hipofisite 1,5% 1,5% 3% 2% 7% 3%
Hipotireoidismo 1,5% 0% 2% 0% 3% 1%
Aumento de transaminases
6% <1% >2-3% 1% >7% >3%Ipilimumabe – 20-35% dos pacientes desenvolverão EA G3/4
Anti-CTLA-4 e EA
Hodi FS et al. N Engl J Med 2010 / Robert C et al. N Engl J Med 2011
Anti-PD-1 e EA
Costa R et al. Oncotarget 2017
Meta-análise – 9 estudos randomizados / 5353 pacientes- Melanoma / RCC / NSCLC / SCLC
Qualquer grau (%) G3 ou superior (%)
Qualquer irAE NR 12.9%
Rash 12.48% NR
Diarreia 11.6% NR
Colite 1.09% NR
Hiposifite 0.47% NR
Pneumonite 2.65% NR
Risco absoluto de morte 0.25%
anti-PD1 – Toxicidade em Pacientes com Câncer de Pulmão
Carbone et al N Engl J Med 2017; Borghaei N Engl J Med 2016; Garon et at N Engl J Med 2015; Reck et al N Engl J Med 2016
Nivolumabe (CM-57) Pembrolizumabe (KN001,024)
Total G3-5 Total G3-5
Qualquer evento 71% 18% 74% 27%
Fadiga 19-21% 1% 10-19% 1%
Prurido 11% 0 11% 0
Diarreia 8-14% <1% 8-14% 1-4%
Rash 10% 1% 10% <1%
Hipotireoidismo 7% <1% 7-14% <1%
Pirexia 4% <1% 4-10% <1%
AST/ALT 3% <1% 3%/2% <1%
Pneumonite 4% 2% 4-6% 2-3%
Vitiligo NR NR NR NR
Tempo para instalação de EA relacionados ao tratamento com anti-PD1 (Qualquer grau; N = 474)
Circles represent median; bars signify ranges.
• Median time to onset for treatment-related select AEs ranged from 5.0 weeks for skin AEs to 15.1 weeks for renal AEs
Weber et al. ASCO 2015
Anti-PD-1 e EA – Cinética
Ipilimumabe + Nivolumabe – CheckMate-067
Nivolumabe +
Ipilimumabe (N= 313)
Nivolumabe(N= 313)
Ipilimumabe (N=311)
Qualquer grau
G3-G4Qualquer
grauG3-G4
Qualquergrau
G3-G4
Reação adversas imunomediadas
95,8% 58.5% 86.3% 20,8% 86.2% 27,7%
Descontinuação do tratamento relacionado a
toxicidade39,6% 31% 11,5% 7,7% 16,1% 14,1%
Larkin J et al. AACR 2017.
anti-CTLA4+anti-PD1 – Toxicidade em Melanoma
Wolchok et at N Engl J Med 2017
Nivolumabe Ipilimumabe/Nivolumabe
Total G3-5 Total G3-4
Qualquer evento 82% 16% 96% 55%
Fadiga 34% 1% 35% 4%
Prurido 19% 0% 33% 2%
Diarreia 19% 2% 44% 9%
Colite 1% 1% 12% 8%
Febre 6% 0 19% 1%
Rash 26% 1% 40% 5%
Hipotireoidismo 9% 0 15% 0
Artralgia 8% 0 10% 0
AST/ALT 4% 1% 18% 8%
Ipilimumabe + Nivolumabe – Análise combinada – melanoma –
Tempo para instalação de EA G3/4
Sznol M et al. J Clin Oncol 2017
Ipilimumabe + Nivolumabe – Análise combinada – melanoma –
Tempo para instalação de EA G3/4
Sznol M et al. J Clin Oncol 2017
anti-PD1 vs anti-PD-L1
Pilai et al. Cancer 2017
Metanálise NSCLC
PD-1 InhibitorsN = 3284
PD-L1 InhibitorsN = 2460
P
Overall AEs, % 64 66 .8
Grade 3-5 AEs, % 13 21 .15
Fatigue of any grade, % 19 21 .4
Diarrhea of any grade, % 9 12 .4
Rash of any grade, % 9 7 .8
IRAEs, % 16 11 .07
Grade 3-5 IRAEs, % 3 5 .4
Hypothyroidism of any grade, % 6.7 4.2 .07
Pneumonitis of any grade, % 4 2 .01
Colitis of any grade, % 1.7 1 .4
Overall response rate, % 19 18.6 .17
Weber J et al. J Clin Oncol 2017; 35:785-92
Número
de eventos
Gravidade
dos eventos
Toxicidade e Eficácia – anti PD1
EAim e esteroides vs eficácia – CM-069 e CM-067
Schadendorf D et al. J Clin Oncol 2017
409 pacientes
tratados com Ipi/Nivo
176 (43%) descontinuram
devido a EA
96 (24%) durante
indução
Ipilimumabe e Autoimunidade prévia
Johnson et al. JAMA Oncol 2:234-40, 2016
Patient
no.
Baseline Condition Autoimmune
exacerbation
Treatment Immune-related
Adverse Event
Treatment Outcome
notes
2 Sarcoidosis - - Glaucoma Ocular steroids
3 RA Joint pain As for hypophysitis Hypophysitis Prednisone 1 mg/kg tapered over 6 wk;
now receiving 7.5 mg
Durable CR
4 RA - - Thryroiditis Prednisone 1 mg/kg tapered over 2 wk
5 Psoriasis Worsening plaques As for colitis Colitis Methylprednisolone 2 mg/kg tapered over
6 wk
After 1 dose
6 Psoriasis, Graves
disease
- - Hypophysitis Prednisone 30 mg x 1 wk, transition to
hydrocortisone over 5 d
PR
8 RA, polymyalgia
rheumatica
Joint pain, myalgias Prednisone 30 mg /d tapered over 1 mo mg - - After 3d
9 RA Joint pain Prednisone 15 mg/d down to 10 mg - - After 7mo
11 Transverse myelitis - - Colitis Prednisone 1 mg/kg tapered over 8 wk
12 Crohn disease - - Colitis methylprednisolone 1 mg/kg tapered over
8 wk
After 1 dose
14 Ulcerative colitis Diarrhea, disease flare Infliximab, dexamethasone 2 mg daily - - PR
15 Inflammatory
arthritis
Joint pain As for colitis Colitis Prednisone 1 mg/kg tapered over 4 wk,
infliximab
-
20 Psoriasis - - Hypophysitis Prednisone 50 mg x 1 dose, then 5 mg
daily
-
23 Sarcoidosis Hypercalcemia renal
insufficiency
Prednisone 25 mg/d, tapered to 20 mg after 4
wk
- - Ongoing SD
24 RA Joint pain Prednisone 10 mg/d, now receiving 8 mg/d - - Ongoing PR
28 Psoriasis - --- Predumed colitis
grade 5
Methylprednisolone 1 mg/dk Patient died
Anti PD-1 e Auto-Imunidade Prévia
FLARE em Autoimunidade prévia (n=52)
Reumático 52% AR, PM, SCL, Sjg, Art. Psor
Dermatológico 38% Psoríase
Gastro-Intestinal 0
Neurológico 0
Endócrino 25% Graves
Respiratório 0
Hematológico 100% PTI
Menzies et al. Ann Oncol, 2016
Outras “ites”
Larkin J et al. The Oncologist 2017 / Johnson DB et al. N Engl J Med 2016
Incidência de EA serios
neurológicos – 0.93%
Adverse events
Neuropathy
• Autoimmune, peripheral, perimotor, poly, or peripheral sensory
• Guillain-Barré syndrome
• Demyelination
• VI or VII nerve paralysis
• Arachnoiditis, hemiparesis, dysesthesia, or paraparesis
• Cranial nerve palsies
Meningitis
Ecephalitis
Neuromuscular disorders
• Myasthenia gravis
• Muscle weakness
Nonspecific
• Headache
• Seizure
• Confused state
• Syncope
Cortesia Dr Rodrigo Munhoz
Desafios – EAim vs progressão
77 anos – em uso de Nivolumabe
PET/CT se seguimento – surgimento
de LN hipermetabólicos em
mediastino e junto ao tronco
celíaco – PD? Biópsia
Processo inflamatório
com formação de
granulomas – reação
“sarcoid-like”
Monitoramento
pró-ativo
Reconhecimento e notificação
precoce
Manejo
adequado
Acompanhamento
vigilante
Manejo de AEs
Teply BA et al. Oncology (Williston Park). 2014
Kannan R et al. Clin J Onc Nurs. 2015 / Brahmer JR et al. J Clin Oncol 2018
EA imunomediado – Recomendações
Sznol M et al. J Clin Oncol 2017
A maior parte dos EA é reversível!
EAim são potencialmente reversíveis!
Guia Geral de Manejo de Efeitos Adversos
Graduação da Toxicidade
Leve (G1)Moderado (G2) Grave (G3/4)
Melhor
Seguir com
Inib Checkpoint
Persistência
ou Piora
Sintomáticos-Medicação
-Suporte
-Monitoramento
Leve (G1) Moderado (G2) Grave (G3/4)
Corticoesteróides VO-Prednisona/Prednisolona
-1mg/kg (CTLA-4); 0,5mg/kg (PD1)
-Retirada lenta (30+ dias)Melhor
Segue com
Inib CheckpointPula a próxima dose até que
melhore
Persiste ou
PioraPersiste
Graduação da Toxicidade
Guia Geral de Manejo de Efeitos Adversos
Persiste ou
Piora
Grave (G3/4)
Corticoesteróides IV-Metilprednisolona
-1-2mg/kg
-Retirada lenta (30+ dias)Melhor
Interrompe-se
DEFINITIVAMENTE
Corticoesteróides VO-Prednisona/Prednisolona
-1mg/kg
-Retirada lenta (30+ dias)
Anti-TNF ou Micofenolato
Guia Geral de Manejo de Efeitos Adversos
Graduação da Toxicidade
Take Home Message
• Toxicidade previsível, para a maior parte dos pacientes
• Educação da equipe e do paciente é importante
• O aprendizado com o manejo de ipilimumabe facilitou
o tratamento das complicações com anti-PD1
• Sítio primário do câncer pode ter influência na
toxicidade
• Não hesitem em usar esteroides, se medicamente
necessário