1

Insuffisance Rénale Aiguë et Myélome

Bruno Moulin et Frank Bridoux

Service de Néphrologie - CHU Strasbourg

Service de Néphrologie - CHU Poitiers

CUEN CUEN –– Séminaire IRA Séminaire IRA -- 5 février 20125 février 2012

Classification des maladies avec dépôts tissulaires ou précipitation de composants d’Ig monoclonale

2

Cristaux Fibrilles Microtubules

Dépôts organisés

Tubulopathiemyélomateuse

Amylose(AL, AH)

Cryoglobuli-némie

GN proliférative avec IgGmonoclonale

Non organisés (granuleux)

MIDD(Sd de Randall)

Autre

LCDD

LHCDD

HCDD

Syndrome de Fanconi

Autre

Glomérulopathiefibrillairenon amyloïde

Glomérulopathieimmunotactoïde

2

Propriétés intrinsèques des composants des Ig responsables de la diversité des lésions rénales

►Synthèse de chaînes légères anormales (courtes ou longues) par les plasmocytes des patients atteints de MIDD

►Récidive de la maladie initiale (MIDD, néphropathie à cylindres, amylose) après transplantation

►Corrélation entre :• les lésions rénales induites chez les souris par injection

de chaînes légères néphritogènes humaines • et la néphropathie initiale 3

Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)

Métabolisme rénal des CL d’IgMétabolisme rénal des CL d’Ig

MTAL

3

Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)

TammTamm--HorsfallHorsfallproteinprotein

Fanconi Fanconi syndromesyndrome

AL AL amyloidosisamyloidosisLCDDLCDD

MyelomaMyeloma castcastnephropathynephropathy

6

Epidémiologie de l ’IRA au cours du myélome

� L’IR (chronique ou aiguë)

présente dans 50% des cas

� IRA: Mode de découverte

dans 20-25% des cas

� 2-12% des patients

nécessitent une EER.Knudsen et al.,Eur J Haematol, 1994Winearls et al., Kidney Int, 1995Blade et al., Arch Int Med, 1998

4

7

Cas clinique Mr Gérard P…

►H 69 ans admis pour Insuffisance Rénale Aigue►ATCD: HTA, « arthrose »►Traitement:, ARA2+TZD, Anti-Ca►Anamnèse: amaigrissement de 3 kg en 1 mois,

douleurs osseuses� rhumato = AINS►Biologie (EV): créatininémie = 455µmol/l,

calcémie = 3.01mm/l

8

Cas clinique Mr Gérard P… suite

► Clinique: PA 110/70mmHg - Absence d’OMI, pli cutané► Biologie

• Na: 132 mmol/l, K: 4,8mmol/l, HCO3-: 18mmol/L, albumine: 31g/l, protides: 57g/l

• Hb: 8,5 g/dl - Plaquettes 110G/L• Diurèse: 1,5L/j, BU –• Protéinurie: 5g/j (80% CL Lambda)• Myélogramme: plasmocytose 80%

► Rx Crâne: Lésions ostéolytiques► Dg : MM à chaînes légères L stade III

5

9

CC Mr Gérard P… suite

►Prise en charge initiale :• Furosémide• Pamidronate 90mg IV• Absence d’amélioration

►� transfert SI néphrologie

►Suspicion d’IRA secondaire à une NCM = urgence thérapeutique

Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :données cliniquesdonnées cliniques

• Fréquence

– Insuffisance rénale (IR) au cours évolution MM: ~ 50%des malades

– ~ 75% des MM avec IR = NCM

• Présentation clinique– Age ~ 65 ans– MM de forte masse tumorale– MM à CL + +– κ ou λ (sans corrélation avec l’isotype)

Alexanian R, et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693

IR souvent révélatriceHabituellement aiguë, parfois IR chronique progressiveIR silencieuse, douleurs osseuses, AEGDissociation protéinurie et bandelettes urinaires Protéinurie variable, albumine< 1g/24h, CL > 70%

6

11

REIN et MYELOME: Distribution des classes d'Ig MC et IRA (%)

IgG IgAIgD ou E ChL

MM Newland 1994 54 24 <1 20

MM avec

IRAPasquali 1990 31 7 - 62

Oxford 1996 34 19 10 37

� myélomes à chaînes légères responsables de 30 à 60% des

cas d ’IRA

Winearls et al., Kidney Int, 1995

Faut-il pratiquer une biopsie rénale

► Non systématique► Dépend de la récupération de la FR► A pratiquer:

• En cas d’IRA chez les patients pour lesquels le diagnostic de MM n’est pas établi

• Absence de circonstance déclenchante

• En cas de facteurs favorisants multiples

• Evaluer les chances de récupération en cas d’IR prolongée (lésions tubulo-interstitielles )

• Albuminurie > 500 mg/j, ou > 40% de la protéinurie, ou albuminurie/créatininurie> 300 mg/g (recherche amylose)

• Insuffisance rénale nécessitant la dialyse (pronostic)

► BIOPSIE A RISQUE (crase sanguine) 12

Ronco et al, Diseases of the Kidney, Schrier ed 1999

7

Autres causes d’IRA au cours du myélome (25 à 50%)

►NTA (AINS, aminosides…)

►Hypercalcémie

►Infections

►Aggravation aiguë (fonctionnelle) sur IRC (fibrose interstitielle ++)

►Biphosphonates

Syndrome Cardio-Rénal - CUEN - 5/02/12

Néphropathie à Cylindres Myélomateux

14

8

Vert lumière X 400Vert lumière X 400AntiAnti--lambdalambda X 200X 200

ME x 4.000ME x 4.000

16

Toxicité Rénale des Bisphosphonates

►Connue expérimentalement

►Récemment rapportée chez l’homme avec amino et non-aminobisphosphonates (Banerjee et al AJKD 2001)

►Toxicité aiguë et chronique• NTA (PMD & ZLD) et lésions glomérulaires (PMD)

9

17

NTA toxique et Zoledronate: Markowitz et al KI 2003

► 6 pts (5 MM) - 69 ans► ZLD : 4mg IV/Mois► Délai 3-9 mois► IR (créatininémie moyenne = 300 µ mol/L)► Biopsie Rénale : Lésions tubulaires proximales (apoptose)► Mécanismes (?) : effet pro-apoptotique des BPP (voie du

mévalonate)► Récupération lente FR après arrêt du ZLD

18

Collapsus Glomérulaire : Markowitz et al JASN 2001► 7 pts caucasiens (HIV-) dont 6 tt pour

MM

► Pamidronate fortes doses (90 à 360mg/mois)

► Délai 15 - 48mois

► SN + IR

► BR : GSF + Collapsus glomérulaire

Ki67

10

Néphrotoxicité intrinsèque

des CL: hydrophobicité, charge électrique, glycosylation …

Débit urinaire des CLle principal coupable, mais pas

de relation directe

Conditions localesfavorisant l’interaction entre

CL et THP

Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : Physiopathologie

La protéine de Tamm-Horsfall (PTH) est un acteur majeur de la tubulopathie myélomateuse

► PM # 80 kD → plusieurs millions kD (Na�, Ca �, pHu acide)• Agrégation homotypique• dépend du contenu en acide sialique• accrue par le calcium et la furosémide• réduite par la colchicine chez le rat

► Agrégation hétérotypique avec CL• indépendante de l’isotype et du pI de la CL• implique un site peptidique de fixation sur la PTH et le CDR3

Sanders et coll 1988, 1990, 1992, 1993, 1995, 1997, 200120

11

cellular toxicity for proximal tubule cells interaction LC-LC and LC-THP

Néphrotoxicité des CL d’Ig monoclonales

CL-CL + THP =cylindre myélomateux = obstruction tubulaire

Récupération rénale = peut prendre plusieurs semaines

Traitementurgent !

Inflammation = lésions tubulo-interstitielles

Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : : Physiopathologie de l’insuffisance rénale

Absorption massive de LC dans TCP: stress cellulaire + inflammation

22

INSUFFISANCE RENALE AIGUE ET MYELOME: Facteurs favorisants

►Déshydratation• troubles digestifs, diurétiques

►Infection

►Hypercalcémie

►Produits de contraste iodés (?)

►AINS, bloqueurs du SRA (si DE¢)

►IgIV

12

Protéine de Tamm-Horsfall dans l’espace urinaire :un marqueur d’obstruction tubulaire distale

23

IRA du Myélome : Traitement

Syndrome Cardio-Rénal - CUEN - 5/02/12

13

NCM : principes du traitement

►Avant : prévention +++

►Éducation du malade (et de son médecin)• Boissons abondantes, de préférence alcalines• Éviter toute déshydratation • Pas d’imagerie avec produit de contraste iodé • Pas d’AINS ni de furosémide (ou d’autres médicaments

modifiant le débit tubulaire type IEC)

Néphropathie à cylindres myélomateux :

►Quand IR installée : • Traitement symptomatique en urgence pour diminuer

concentration et « précipitation » des CL urinaires► Hydratation intraveineuse utilisant des salés et alcalin► Alcalinisation des urines pH ≥ 7.0► Correction d’une hypercalcémie : hydratation avec SS 9‰

(sans diurétiques de l’anse), bisphosphonates► Arrêt des AINS, IEC ou autre bloqueur du SRA► Traitement d’une infection concomitante par antibiotiques non-

néphrotoxiques

14

NCM : principes du traitement

►Avant : prévention +++

►Quand IR installée : • Traitement symptomatique en urgence• Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?

28

PLASMAPHÉRÈSES : QUAND LES PRATIQUER ?

►ASCENSION RAPIDE DE LA CRÉATININE

►PROTÉINURIE BJ ++

►ABSENCE DE SIGNES DE CHRONICITÉ (EVOLUTION ET HISTOLOGIE)

15

Quoi de neuf-SFAX-SNT-17-02-07

29

5 à 7 EP50 ml/Kg 5% Albumine

VADOu

Melphalan +Prednisone

Pas d’EP

VADOu

Melphalan + Prednisone

Objectif principal

MortDialyse

Cl créat < 30 ml/min

69,2%57,9%

11,3%, 95%CI [-8,3% à 29,1%] p=0,31

N=39 N=58

EP au cours de l’IRA associée au myélome (Clark et al. Ann Intern Med, 2005)

Néphropathie à cylindres myélomateux : traitement spécifique du MM

►Traitement symptomatique + • Corticoïdes à fortes doses (HD-Dex)• + adriamycine (schéma de type (V) AD) ? • + agents alkylants ? (Endoxan plutôt que MLP ?)• + Thalidomide ?• + Lenalidomide?

16

Néphropathie à cylindres myélomateux :Quelle chimiothérapie ?

► Pas de traitement standard de référence pour les MM symptomatiques avec IR persistante• Malades avec Créat P> 170 µ mol/L exclus de la plupart des essais

randomisés

► Bortezomib + Dexamethasone, habituellement utilisés chez les patients avec MM et IR, MAIS:• Impact sur la réponse rénale et hématologique non évaluée• Besoin d’un traitement additionnel ? Alkylant, thalidomide …)

► HDT + ABSC ? Faisable (mais toxicité élevée ++)

32Knudsen LM et al. Eur J Haematol. 2005;75: 27

Dimopoulos MA et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 302

Ludwig H et al. J Clin Oncol 2010

San Miguel et al., N Engl J Med 2008; 359:906–17

+ Bortezomib (Velcade ®)?VISTA: prospective phase III trial

VMP (Velcade®/Melphalan/Prednisone) > MP (Melphalan/Prednisone) in

previously untreated patients (n=682) with symptomatic MM ≥65 yrs

≥60 mL/min

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (40 events)

HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09

Sub

ject

s w

ithou

t eve

nt (

%)

Time (months)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Sub

ject

s w

ithou

t eve

nt (

%)

Time (months)

100

28 30

CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): not reached (20 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (25 events)

HR=1.002 (95% CI: 0.516, 1.947), p=0.99

<60 mL/min

Time to progression Overall survival

in the VMP arm, in the VMP arm, similar outcome CrCl <60 mL/min similar outcome CrCl <60 mL/min v.s.v.s. CrCl CrCl ≥60 ≥60 mL/min mL/min (retrospective analysis)(retrospective analysis)

NCM : principes du traitementNCM : principes du traitement

17

• Toxicité accrue, TRM 17-19%, fonction :– Sévérité IR– Pathologie associée (AL, L(H)CDD)

• Amélioration de la fonction rénale : − ~ 30% sevrage dialyse– Plus fréquente qu’après chimio classique ??

• Dose de MLP = 140 mg/m2

– Si eDFG < 30 ml/mn/1.73 m2

Bénéfice en survie ? bénéfice/risque ?

Lee CK et al. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 823Knudsen LM et al. Eur J Haematol. 2005;75: 27

NCM, IR persistante, <65 ans :NCM, IR persistante, <65 ans :Traitement intensif (HDT) et autogreffe ?Traitement intensif (HDT) et autogreffe ?

► Utilisable, y compris en hémodialyse

► Sans nécessité de réduire les doses

► Tolérance acceptable• Interruption, adaptation des doses & efficacité # idem avec et

sans IR

► Taux élevé de réponses rénales

Bortezomib + HD-steroids= actuel standard de

traitementintérêt d’y associer EDX,

Thal.…?

NCM : principes du traitementNCM : principes du traitement

+ Bortezomib (Velcade ®)?

18

• Pronostic global− Qd pas de réponse rénale : survie médiane 4 mois vs 28 mois

− Importance de la réponse hématologique à la chimiotherapie

Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889

MCN & insuffisance rénale: pronostic?

• Pronostic rénal− Récupération d’une fonction rénale normale : < 50% des patients

− Si nécessité d’une dialyse: interruption chez < 20% des patients

À l’ère des nouveaux

médicaments?

Récupération d’une fonction rénale normale

même pronostic que qd pas d’insuffisance rénale

initiale

Insuffisance rénale et Myélome :Insuffisance rénale et Myélome :Beaucoup d’incertitudes !Beaucoup d’incertitudes !

► Fréquence respective des néphropathies à cylindres myélomateux (NCM) et des autres néphropathies+ Ig monoclonale ?

► Évolution initiale des insuffisances rénales (IR) révélantune NCM ?

► IR + NCM = mesures symptomatiques urgentes + corticoïdes + + Bortezomib + quel traitement ?

• Si pas nécessité d’une hémodialyse ?

• Si hémodialyse ?

Aucune étude prospective !Aucune étude prospective !

19

40

Myélome multiple : nouveautés

LES MEMBRANES HCO, UNE ALTERNATIVE AUX EP ?

© G.Martin,Gambro

41

La membrane High Cut-off ► porosité élevée, ► X 3 celle d’un dialyseur haute perméabilité.► permettent le passage de grosses molécules comme

les CLL (avec un poids moléculaire compris entre 15 et 45 kDa).

3,0nm 5,0 nm15nm

20

© G.Martin,Gambro

42

Porosité des membranes :haut flux, high cut-off (HCO) et plasmafiltre

High Flux

HCO

Plasmafiltre

po re s ize [µm ]

0,001 0,01 0,1 1

nn

o -

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0HighFlux High Cut-Off Plasmafilter

po re s ize [µm ]

0,001 0,01 0,1 1

nn

o -

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0HighFlux High Cut-Off

po re s ize [µm ]

0,001 0,01 0,1 1

nn

o -

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0HighFlux

© G.Martin,Gambro

43

Technologie de membrane λ ( 44KDa)

Albumine

κ( 22KDa)

Elimination efficace de protéines de bas poids moléculaire

21

44

Cinétique d’épuration CLL chez un patient traité avec membrane HCO1100

3.2 (6)

1.6 (6)

1.6 (2)

1.6

0.4 (4)

(3)

Ser

um k

appa

FLC

(m

g/L)

2.2 (6)

Dexamethasone

Pré-dialyse FLC

Post-dialyse FLC

Temps (jours)

2 objectifs:

EpidémiologiqueFréquence respective des NCM et des autres néphropathies avec insuffisance rénale

(IR) associées à une gammapathie monoclonale

* Pour les malades hémodialysés = Bortezomib + Dex,+ comparaison de 2 modalités de dialyse

- avec membrane de dialyse haute perméabilité (Gambro Theralite 2.1 m 2)- classique

* Pour les malades non hémodialysés, comparison de 2 types de chimiothérapie:

– Bortezomib (Velcade °°°°) + Dex (VD)– Bortezomib (Velcade °°°°) + Dex + Cyclophosphamide (VCD)

Thérapeutique: traitement des NCM

Insuffisance rénale et Myélome :Insuffisance rénale et Myélome :

Etude prospective MYREEtude prospective MYRE

22

Traitement des NCMTraitement des NCMInclusion: Ig monoclonale + créatininémie > 170 µmol/L Inclusion: Ig monoclonale + créatininémie > 170 µmol/L

Diagnostic de MCN< 30% albumine à l’EP des protides urinaires, albuminurie < 500 mg/j, albumine/créatinine urinaire < 300 mg/g

Biopsie des glandes salivaires si suspicion d’amylose Biopsie rénale impérative si:

- albuminurie élevée, pas de facteur précipitant identifié

- dialyse nécessaire

Confirmation du diagnostic de myélomemyélogramme (± biologie moléculaire)

MM + diagnostic de MCN établi ou probable + créatinine tjrs > 170 µmol/l :

randomisation (entre J4 et J16)

Traitement symptomatiqueCorrection des facteurs précipitants (deshydratation, AINS, IEC, ….) Methylprednisolone (Solumedrol ®) 400 mg IV 4 jrs

Traitement des NCM: Traitement des NCM: RandomisationRandomisationMalades non hémodialysésMalades non hémodialysés

R

J4 à J16 après inclusion

EDX + Bortezomib + DexBortezomib + Dex

après 3 cures:

Réponses hématologique (≥PR) et rénale(créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)

Double réponsepas de C.I. à un traitement intensif (âge <65 ans) : HDT

Rép. hémato, pas rénale (ou double rép. + C.I à HDT )3 cures supplémentaires

Pas de rép. hémato. (¥ rép. rénale):

même chimio + EdX ou thali. (3 cycles)

23

Traitement des NCM: Traitement des NCM: RandomisationRandomisationMalades hémodialysésMalades hémodialysés

Avant 2ième séance d’hémodialyse/ 2ième cure de chimiothérapie

Même chimio pour tous les malades : Bortezomib + dex

R

HCO Théralite(2.1 m2)

± albumine 40 g IV à chaque séance?)

Membrane conventionnelle de haute perméabilité

(KUF > 14 ml/min)

Séances de 5 heuresx 8 pendant les 10 1iers jours,

puis 3 par semaine

Traitement des NCM: objectifs

Principal: Amélioration de la fonction rénale, définie à 3 cycles de chimio

par:

* créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 40 ml/min/1.73m2

(i.e. une fonction rénale compatible avec une HDT)

* Dialyse indépendance (eGFR ≥ 15 ml/min/1.73m2) 15

jours après la dernière séance

Secondaires:- Amélioration de la fonction rénale et dialyse indépendanceaprès un cycle, après réalisation de la chimiothérapie évaluée, à 6

mois et à un an

- Réponse hématologique- Survie globale et sans rechute

24

Traitement des NCM: étude MYRE

- Etude randomisée multicentre 298 malades

Non dialysés: 98 x 2 (récupération rénale 50 (VD) à 70% (VCD))

Dialysés: 49 x 2 (sortie de dialyse 40 (contrôle) à 60% (HCO))

- Centres participants: “MAG-IFM” Société Française de Néphrologie> 50 centres recensés

- Durée de l’étude: 4 ans (3 d’inclusion)

►Décembre 2012

►Séminaire national CUEN – « Transplantation Rénale »

►Date limite d’inscription 15 Novembre (Pr Choukroun , Amiens)

►Fiche à télécharger en septembre sur le site du CUEN: « http://cuen.fr »

►Bon retour ! Syndrome Cardio-Rénal - CUEN - 5/02/12

25

Traitement de la NCM: MYREUn essai contrôlé randomisé► Protocole

• Essai clinique randomisé phase III

• Basé sur 284 patients:– Non dialysés: 93 x 2– Indication de dialyse: 49 x 2

► Principaux investigateurs : Jean-Paul Fermand (Paris)Frank Bridoux (Poitiers)

► Etudes statistiques: Sylvie Chevret (Paris)► Centres participants: Groupes MAG et IFM

Société Française de Néphrologie~ 50 centres français à ce jour

► Durée de l’étude: 4 ans, avec 3 ans d’inclusion52

MYRE : Design► Critères d’inclusion:

• Age > 18 ans

• Ig monoclonale complète et/ou chaîne légère d’Ig monoclonale (LC) isolée

• sérum créatinine >170 µ mol/L et/ou DFGe< 40 ml/min/1.73 m2

► Critères d’exclusion principaux: • IRC préexistante sévère (DFGe < 30 ml/min/1.73 m2) non reliée au MM

• Patients HIV +, infection chronique à HBV ou HCV

• > 1ligne de chimiothérapie pour le traitement du MM

• Insuffisance hépatique, AST and ALT > 10 x LSH et/ou cholestase persistante (phosphatases alcalines ou gammaGT > x5 LSH)

• Neuropathie ≥ grade III

• Contre-indication à bortezomib, thalidomide, HD-Dex

• Nécessité d’EP53

26

Traitement de la NCM: MYREUn essai contrôlé randomisé

►Objectif principal:• Amélioration de la fonction rénale après 3 cycles de chimiothérapie,

défini par: – Serum créatinine ≤ 170 µ mol/l et/ou DFGe ≥ 40 ml/min/1.73m2 (i.e. fonction

rénale compatible avec éligibilité pour thérapie intensive)

– Patients HD : indépendance de la dialyse (DFGe≥ 15 ml/min/1.73m2), 15 j après la dernière séance d’hémodialyse

►Objectifs secondaires:• Réponse rénale après 1 cycle, après la fin du protocole de chimio

étudié, à 6 mois et 1an • Réponse hématologique • Survie globale et sans rechute

55

Myre: Myre: RandomisationRandomisationMyre: Myre: RandomisationRandomisationPatients SANS indication de dialysePatients SANS indication de dialyse

RJ4 à J16 post inclusion

Groupe CGroupe C--BDBDGroupe CGroupe C--BDBDGroupe BDGroupe BDGroupe BDGroupe BD

Après 3 cycles:

Réponses hématologiques (≥RP) et rénales(s. créatinine ≤ 170 µ mol/l et/ou DFGe ≥ 40 ml/min/1,73 m2)

Réponses H & R(Age < 65) :

HDT

Réponse hématologique, Sans réponse R

(ou R H&R mais C.I à HDT )Même protocole, 3 cycles

supplémentaire

Absence de R hematologique. (Qq soit R Renale):Même protocole + Cyc (si BD) ou Thal (si C-BD) 3 cycles

56

27

MyreMyre: : RandomizationRandomizationPatients Patients requiringrequiring dialysisdialysis

Avant la 2ème séance d’HD / faire le second cycle de chimio.

Même protocole de chimiothérapie pour tous les patients: Bortezomib + dex

R

Theralite ™( 2.1 m2 )

± albumine 40 g IVChaque séance d’HD)

Conventional highConventional high--flux flux

dialyzerdialyzer(KUF > 14 ml/min)

5h-HD séances8 séances dans les 10 premiers

jours, Puis 3 fois / semaineEvaluation des réponses rénale et hématologique

Après 3 et 6 cycles de chimio (comme précédemment)57