ANTIPSIHOTICI ISTABILIZATORI RASPOLOŽENJA
Miroslav Savić
Katedra za farmakologiju
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu
Psihotični poremećaji
1 2 3 4 5 6 >6Meseci trajanja simptoma
Akutni psihotičniporemećaj
Shizofreniformni poremećajShizofrenija
Psihoza je simptom mentalne bolesti koji karakteriše iskrivljeni ili nepostojeći osećaj realnosti
Pored psihotičnih poremećaja, psihoza može da bude prisutna kod poremećaja raspoloženja (manija, velika depresija), adikcije, demencije, delirijuma
Shizofrenija (ispravno i šizofrenija)
• Emil Kraepelin “Dementia Praecox’ (1896)• Blueler “Schizophrenia”• Nastup: adolescencija ili rana odraslost
• Klinički sindrom koji se karakteriše mešavinom1) pozitivnih = psihotičnih simptoma (sumanosti i halucinacije)2) negativnih (slabljenje ili gubitak niza afektivnih i motivacijskih funkcija:
gubitak motivacije, siromaštvo misli i jezika, nesposobnost doživljavanja zadovoljstva, gubitak interesovanja)
3) kognitivnih4) afektivnih5) motornih simptoma6) dezorganizacijom govora i ponašanja
KARAKTERISTIKE SHIZOFRENIJE
Pozitivni simptomiDeluzijeHalucinacije
Kognitivni deficitiPažnjaMemorijaFluentnost govoraIzvršne funkcije(npr. apstraktno
mišljenje)
Funkcionalna oštećenjaPosao/škola
Interpersonalni odnosiBriga o sebi
Negativni simptomiAnhedonijaAfektivna zaravnjenostAvolicijaSocijalno povlačenjeAlogija
Promene raspoloženjaDepresija/anksioznostAgresija/NeprijateljstvoSuicidalnost
Dezorganizacija (smetenost)
govoraponašanja
Tok shizofrenije
Teorijski model faza
godine
6030 40 502010
Fu
nkc
ija
Dobra
Loša
PremorbidnaProdromalna
Psihotična faza
Stabilna faza ili plato, sa mogućim relapsima
DSM‐IV‐TR Kriterijumi za shizofreniju 295.XX
A – Karakteristični simptomi – dva ili više od navedenih, tokom jednog meseca, ili kraće ako je lečeno:
1. Sumanutosti
2. Halucinacije
3. Dezorganizovani govor
4. Dezorganizovano ili katatono ponašanje
5. Negativni simptomi
B – Socijalna/radna disfunkcija
Jedno ili više područja funkcionisanja, kao što su rad, međuljudski odnosi ili briga o samome sebi
C – Trajanje
‐ Kontinuirani znakovi poremećaja javljaju se tokom najmanje 6 meseci
‐ Mora da uključi najmanje mesec dana (ili kraće u slučaju uspešnog lečenja) simptome koji zadovoljavaju kriterijume A
‐ Može da uključi razdoblje prodromalnih ili rezidualnih simptoma
Neuropatologija
• Neurorazvojna hipoteza
• Neurodegenerativna hipoteza
• Dopaminska hipoteza
• Glutamatergička hipoteza
**Hipoteze nisu međusobno isključive
Antipsihotički tretmani pre 1951
Veštačka hibernacija
Insulinskakoma
“Vrteća stolica”
Antipsihotik D1 D2 α1 H1 mACh 5‐HT2A EPS
Hlorpromazin + +++ +++ ++ + ++ ++
Haloperidol + +++ ++ ‐ ‐ + +++
Flupentiksol ++ +++ +++ ‐ + ++
Sulpirid ‐ ++ ‐ ‐ ‐ ‐ +
Klozapin + + ++ ++ ++ ++ ‐
Risperidon + ++ ++ ++ ‐ +++ +
Sertindol + ++ ++ + ‐ +++ +
Kvetiapin ‐ + ++ + + + ‐
Aripiprazol ‐ +++ (PA) + + ‐ ++ ‐
Zotepin + ++ ++ ++ ‐ ++ ‐
Ziprasidon + ++ ++ + ‐ +++ +
Dopaminska hipoteza: Shizofrenija je izazvana ekscesivnom dopaminskom aktivnošću mozgu
Sredinom 1970-ih zapaženo je da klinička potentnost lek koreliše sa njegovim afinitetom zaD2 receptore
Philip Seeman
Seeman et al. 1975, 1976Creese et al. 1976
hypothalamus
d
c
Nucleus accumbens
Tegmentum
bSubstantianigra
Bazalneganglije
a
DOPAMINSKI PUTEVI
Oslobađanje dopamina izazvano amfetaminompovećano je kod pacijenata sa shizofrenijom
Laruelle et al 2003
Oslobađanje dopamina izazvano amfetaminomizaziva pozitivne simptome
Laruelle et al, 1996
Povećana gustina D1 receptora kod pacijenata sa shizofrenijom sugeriše smanjenu aktivaciju
(ushodna regulacija)
Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002
Povećana gustina D1 receptora kod pacijenata sa shizofrenijom u dorzolateralnom
pefrontalnom korteksu koreliše sa deficitima radne memorije
Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002
Re‐formulacija dopaminske hipoteze
• Imaging studije pokazuju gubitak tkiva u frontalnim režnjevima, kao i smanjenu aktivaciju (“hipofrontalnost”, pre svega odnosi se na dorzolateralni prefrontalni korteks)
• Spekuliše se da deficit aktivacije D1 receptora u prefrontalnom korteksu doprinosi negativnim simptomima i kognitivnom deficitu
Reformulisana dopaminskahipoteza šizofrenije
Nigrostrijatniput
(deo EPS)
Tuberoinfundibularni put(inhibiše oslobađanje prolaktina)
Mezokortikalniput
Hipoaktivnost:negativnisimptomi
Hiperaktivnost:pozitivnisimptomi
Mezolimbičkiput
Stepen vezivanja D2 receptora dobro predviđa postizanje kliničkog efekta
Striatal D2 Occupancy
<65% > 65%
Per
cent
Res
pond
ers
(CG
I)
0
20
40
60
80
100
Non RespondersResponders
Kapur S et al. Am. J Psychiatry, 2000
Stepen vezivanja D2 receptora dobro predviđa i EPS/akatiziju
Individual Subjects
D2
Occ
up
anc
y
Subjects withEPS or akathisia
nijedan ispitanik sa okupiranošću < 78%
nije imao znakeEPS/akatizije
Kapur S et al. American Journal of Psychiatry, 2000.
78%
Mezolimbička hiperaktivnost= pozitivni simptomi psihoze
D2 antagonist
5HT-DA interakcija
Substantianigra
raphe nucleus
“kočnica”
“kočnica”
serotoninski neuron
dopaminski neuron
Substantianigra
Raphe
5HT2A receptor
Pretretmana
Pretretmana
Haloperidol2 mg/d
Risperidon2 mg/d
5-HT2 vezivanje risperidon vs. haloperidol
0 2 4 6 8 10 12Risperidone dose mg/day
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100R
ece
pto
r O
ccu
pan
cy (
%)
D2 Occupancy5-HT2 Occupancy
Risperidon 5‐HT2 & D2 okupiranost
EPS
Prag za odgovor
Prag za EPS
Kapur, Zipursky and Remington, American Journal of Psychiatry, 1999.
Prefrontalni korteks
LimbičkiSistem
GABA/ACh
Strijatum
Ventralni tegmentum (A10)
Substantia nigra(A9)
DorsalRaphe
MedianRaphe
5-HT2A antagonisti“oslobađaju dopamin od inhibicije” i smanjuju EPS
Blokada D2 receptorakonvencionalnimantipsihoticimaizaziva EPS
Motorni izlaz
GABAGlutamat
Dopamin (DA)
Serotonin (5-HT)
Serotonin-dopamin interakcije
LimbičkiSistem
Ventralni tegmentum(A10)
Substantia nigra(A9)
DorsalRaphe
MedianRaphe
Prefrontalnikorteks
Strijatum
NMDA antagonisti povećavaju nivo ekstracelularnog 5-HT u prefrontalnomkorteksu
NMDA antagonisti smanjuju pulsnopražnjenje VTA DA neurona
NMDA antagonistipovećavaju pražnjenje DA u limbičkimpodručjima
5-HT2A antagonisti normalizujudopaminergičkufunkciju u prefrontalnom korteksu
5-HT2 antagonisti blokiraju efekteNMDA antagonista
Dopamin (DA)
Glutamat
Serotonin (5-HT)
GABA
Serotonin-glutamat-dopamin-GABAinterakcije
Glutamatna teorija
• Antagonisti NMDA receptora fenciklidin, ketamin i dizolcipin izazivaju psihotičke simptome kod ljudi
• Smanjena koncentracija glutamata i gustina receptora za glutamat u mozgu pacijenata sa shizofrenijom post mortem
• Strijatni GABA‐ergički neuroni koji se projektuju u talamus i čine „senzornu vratnicu“, hipotetički su uključeni u razvoj šizofrenije
• Glutamat ekcitira, a dopamin inhibiše ove neurone: previše dopamina, ili premalo glutamata onemogućuje funkciju vratnica i neinhibisani/neselektovani senzorni ulazi “bombarduju” koru velikog mozga
• Dodatno, sugeriše se da smanjena aktivacija NMDA receptora može da bude značajan element u razvoju kognitivnih deficita
Kontroverza
• CATIE (Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness in Schizophrenia) i CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychoticsin Severe Schizophrenia) studije su pokazale da
• 1) antipsihotici druge generacije (DGA) nisu efektivniji ni bezbedniji sa aspekta ekstrapiramidalnih neželjenih efekata u odnosu na antipsihotike prve generacije (APG)
• 2) klozapin jeste delotorniji od drugih DGA kod refrakternešizofrenije
• 3) PGA jesu troškovno‐efektivniji od DGA
• Obe studije su trpele velike kritike, ali je izvesno da, u proseku, njihovi nedostaci ne nadmašuju nesavršenosti velikog broja studija koje su sponzorisali originatori atipičnih antipsihotika koji su pod patentnom zaštitom
Globalno tržište antipsihotika 2008.
Indikacije za antipsihotičke lekoveShizofrenijaShizoafektivni poremećajiAkutna kontrola manijeAugmentacija kod terapije depresije antidepresivimaKod teške anksioznosti, psihomotorne agitacije, ekscitiranosti i violentnog ili ugrožavajuće impulsivnog ponašanja, kao adjuvans u kratkotrajnoj kontroli ovih stanjaTourette-ov sindromHuntington-ova horeja i balizamMučnina i povraćanje kod terminalne bolesti (gde drugi lekovi nisu efikasni ili nisu dostupni) Nepodnošljivo štucanjeKvetiapin: depresija u bipolarnom poremećajuOlanzapin: terapija održavanja u bipolarnom poremećajuPo pravilu, kod većine indikacija, doziranje treba da bude nisko na početku terapije, a zatim da se pod pažljivim nadzorom postepeno povećava do postizanja optimalnog doziranja u okviru preporučenog raspona doza
Dokazi za off‐label primenu prema: Maglione M, et al. Off‐Label Use of
Atypical Antipsychotics: An Update. Rockville (MD): Agency for HealthcareResearch and Quality(US); 2011 Sep
Promet kvetiapina prema indikacijama, 2008.
Propisivanje antipsihotika je poraslo sa 6.9% (1996‐1999) na 14.5% (2004‐2007) poseta psihijatru zbog anksioznih poremećaja
kod kojih nije bilo ko‐morbiditeta za koje je FDA indikovalaprimenu antipsihotika
Comer JS, Mojtabai R, Olfson M. National trends in the antipsychotic treatmentof psychiatric outpatients with anxiety disorders. Am J Psychiatry 2011; 168: 1057-65.
TIP MANIFESTACIJE MEHANIZAMAutonomni nervni sistem
Suvoća usta, zamućenje vida, konstipacija, otežano mokrenje
Muskarinska blokada
Ortostatska hipotenzija, impotencija, otežana ejakulacija
Alfa adrenergička blokada
Centralni nervni sistem
Akutne distonije; akatizija; Parkinsonov sindrom
Blokada dopaminskihreceptora
Tardivna diskinezija Supersenzitivnostdopaminskih receptora
Toksično konfuzijsko stanje Muskarinska blokada
Endokrini sistem Galaktoreja; amenoreja; infertilitet, impotencijs
Hiperprolaktinemija usled blokade dejstva dopaminakao PIH‐a
REAKCIJA OSOBINE VREMEN NASTUPA I RIZIK
PREDLOŽENI MEHANIZAM
TRETMAN
Akutna distonija Spazam mišića jezika, lica, vrata, leđa
Vreme: 1‐5 dana.Mladi prethodno nelečeni pacijenti na povećanom riziku
Akutni DA antagonizam
Antiparkinsonici u dijagnozi i lečenju
Akatizija Subjektivni i objektivni nemir; ne anksioznost ili "agitacija"
Vreme: 5‐60 dana Nepoznato Smanjiti dozu ili promeniti lek; klonazepam, propranolol efikasniji od antiparkinsonika
Parkinsonizam Bradikinezija, rigiditet, varijabilan tremor, lice kao maska, vučenje nogu
Vreme: 5‐30 danaStariji na većem riziku
DA antagonizam Smanjenje doze; promena leka; antiparkinsonici
Neuroleptičkimaligni sindrom
Ekstreman rigiditet, groznica, nestabilan KP, mioglobinemija; može da bude fatalan
Vreme: nedelje do meseci. Može da perzistira danima nakon obustave
DA antagonizam Odmah obustaviti antipsihotik; suportivne mere; dantrolen ibromokriptin
Tardivnadiskinezija
Orofacijalna diskinezija; retko raširena horeoatetoza ili distonija
Vreme: meseci, godine.Stariji na 5‐strukom riziku. Risk zavisi odpotentnosti D2
blokade
Super‐senzitivnost postsinaptičkihDA receptora, ushodna regulacija
Prevencija krucijalna; tretman neadekvatanmože da bude zadovoljavajući sa ranim prepoznavanjem i obustavom
Kardiovaskularni/cerebrovaskularnirizici
• U randomizovanim placebo kontrolisanim ispitivanjima u populaciji pacijenata sa demencijom utvrđeno je približno 3‐struko povećanje rizika od cerebrovaskularnih neželjenih događaja pri primeni pojedinih atipičnih antipsihotika. Mehanizam ovog povećanja rizika nije poznat. Antipsihotike treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar
• Lekovi koji pripadaju terapijskoj klasi antipsihotika mogu da izazovu produženje QT intervala. Perzistentno produženje QT intervala može da poveća rizik od malignih aritmija. Prema tome, antipsihotike treba koristiti sa oprezom kod osetljivih osoba (sa hipokalijemijom, hipomagnezijemijom ili genetskom predispozicijom) i kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih poremećaja, npr. QT produženjem, značajnom bradikardijom (<50 otkucaja u minuti), skorašnimakutnim infarktom miokarda, nekompenzovanom srčanom insuficijencijom, ili srčanom aritmijom. Treba izbegavati uporednu primenu više antipsihotika
Srčane aritmije
• Lekovi koji pripadaju terapijskoj klasi antipsihotika mogu da izazovu produženje QT intervala, što je posebno zapaženo sa tioridazinom, pimozidom, droperidolom i.m., haloperidolomi.v.
• Perzistentno produženje QT intervala može da poveća rizik od teških aritmija
• Shodno tome, antipsihotike treba primenjivati sa oprezom kod prijemčivih osoba (sa hipokalemijom, hipomagnezemijom ili genetskom predispozicijom) i kod pacijenata koji u anamnezi imaju kardiovaskularne poremećaje kao što su produženje QT intervala, značajna bradikardija (<50 otkucaja u minuti), skorašnji infarkt miokarda, nekompenzovana srčana insuficijencija, ili srčana aritmija
• Treba izbegavati uporednu primenu drugih antipsihotika
Procenjeni dobitak telesne težine posle 10 nedelja
Allison DB, MentoreJL, Heo M, et al: Weight gain associated with conventional
and newer antipsychotics: a meta- Analysis. AJP, 1999.
Placeb
o
Moli
ndon
Zipras
idon
Flufen
azin
Halope
ridol
Neleče
nako
ntro
la
Risper
idon
Hlorpr
omaz
in
Sertin
dol
Tiorida
zin
Olanza
pin
Klozap
in
0
1
2
3
4
5
-1Sre
dnja
prm
ena
tele
sne
mas
e(k
g)
Neželjeni metabolički efekti
• Povećanje telesne mase, dislipidemija i ištećenje kontrole glikemije
• Kod pacijenata koji se leče bilo kojim antipsihotičkim lekom, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili faktorima rizika za dijabetes melitus treba redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi i znakove pogoršanja njene kontrole. Potrebno je redovno merenje telesne mase. Najizraženiji efekat na telesnu masu imaju klozapin i olanzapin (u proseku, povećanje za oko 4 kg tokom prvih 10 nedelja terapije)
Kardiovaskularni faktoririzika i shizofrenija
Faktori rizika koji se ne mogu modifikovati
Faktori rizika koji se mogu modifikovati
Prevalencija ushizofreniji
Pol Gojaznost1 30–40% (1.5–2 ×)
Porodična istorija Pušenje2 50–80% (2–3 ×)
Lična istorija Dijabetes3 11–15% (2 ×)
Uzrast Hipertenzija4 58%
Etnicitet Dislipidemija4 45%
1Davidson et al. Aust NZ J Psychiatry. 2001;35:196–202; 2Herran et al. Schizophr Res. 2000;4:373–381; 3Dixon et al.Schizophr Bull. 2000;26:903–912; 4Kato et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7:115–118
Obrazac praćenja pacijenta na terapiji antipsihoticima
Bazalno 4 nedelje
8 nedelja
12nedelja
Svaka 3 meseca
Svake godine
Svakih 5 godina
Lična/porodična istorija
x x
Telesna masa x x x x x x
Obim struka x x
Krvni pritisak x x x
Glukoza natašte x x x
Lipidni profil x x x
AmericanPsychiatricAssociation, PracticeGuideline, april 2004 (nema novije revizije)
Stabilizatoriraspoloženja
• Litijum
Valproat
Karbamazepin
Lamotrigin
Longitudinalno praćenje toka bipolarnogporemećaja
Po
lari
tet
sim
pto
ma
Eutimija
Depresija
Manija
Subsindromskadepresija
Depresija
Hipomanija
Lekovi koje je američka FDA odobrila za primenu kod
bipolarnih poremećaja, u fazi manije, odnosno u fazi
održavanja (sa godinom odobrenja u zagradi)
U terapiji bipolarnog poremećaja, posebno se razmatraju akutna manična ilimešovita epizoda, akutna depresivna epizoda, i faza eutimije(normalno raspoloženje), u kojoj treba prevenirati pojavu novih epizoda poremećenog raspoloženja. Pristup terapiji epizoda poremećaja raspoloženjazavisi od toga da li je pacijent prethodno bio na dugotrajnoj preventivnoj terapiji
Promene raspoloženja kod pacijenta sa bipolarnim poremećajem
Molekulski mehanizam dejstva litijuma nije dovoljno razjašnjen
• Inhibicija inozitol fosfataze
• Inhibicija kinaze glikogen sintaze‐3 (GSK‐3)
Iako Li+ ulazi u ćelije kroz jonske kanale kao mimetik Na+,smatra se da u inhibiciji ovih enzima oponaša Mg2+
Postoje podaci o izmenama koncentracija kateholaminskih medijatorai smanjenju koncentracije cAMP
Litijum
Terapijska primena:
‐ Profilaksa (terapija održavanja) i terapija epizoda kod bipolarnog poremećaja
‐ Augmentacijska terapija kod unipolarne depresije
‐ Tretman agresivnog i samo‐oštećujućeg ponašanja (mutilacija = sakaćenje, unakaženje)
Litijum
Neželjeni efekti i rizici:Mala terapijska širina
Pratiti koncentraciju u plazmi! Raspon terapijskih koncentracija 0,5‐1,5 mmol/L, s time da je raspon 1‐1,5 mmol/L prikladan za akutnu epizodu manije ili hipomanije, a 0,5‐1 mmol/L za dugotrajnu profilaksu
‐ Neurološki: tremor, zamor‐ Renalni: nefrogeni diabetes insipidus‐ Tiroidni: hipotiroidizam‐ Drugi: leukocitoza, edem
Toksičnost litijuma
Toksičan Plazma Li+ konc. Simptomiefekat (mmol/L)
Blaga 1.0‐1.5 letargija, iritabilnostmučnina, tremor
Umerena 1.6‐2.5 dezorijentacija, konfuzija, dizartrija
Teška >2.5 delirijum, fascikulacije, generalizovane konvulzije
Valproat i karbamazepinPrimena: ‐ kontrola akutne manične faze ‐ odložen
efekat (delotvornost bliska litijumu)
‐ ↓ učestalost javljanja, trajanje i težinu maničnih i depresivnih perioda
LamotriginPrimena : ‐ kontrola bipolarne depresije
Atipični antipsihotici i antidepresivi u bipolarnom poremećaju
• Terapija maničnih/hipomaničnih i mešovitih epizoda treba da se otpočne lekovima kao što su litijum, valproat ili atipični antipsihotici, uključujući aripiprazol, olanzapin, kvetiapin, risperidon iziprasidon kao monoterapiju
• Svi vodiči se slažu oko obustavljanja eventualno prethodno primenjivanog antidepresiva
• Postojeći antidepresivi nemaju terapiju epizodu bipolarne depresije kao prihvaćenu indikaciju
Primena antidepresiva kod bipolarnog poremećaja
• Značajan rizik od manije
• Može da izazove brze ciklične promene raspoloženja
• Nema dokaza da smanjuju mortalitet (izvršeni suicidi)
• Generalno manje delotvorni od stabilizatora raspoloženja u prevenciji relapsa depresije
Ghaemi SN et al. Bipolar Disorders. 2003;5:421-433.
Stabilizatori raspoloženja, posebno litijum i lamotrigin, imaju prednost u akutnom i profilaktičkom tretmanu epizoda bipolarne depresije: antidepresivi imaju ulogu u pokušaju lečenja refrakternih epizoda