ANTIPSIHOTICI ISTABILIZATORI RASPOLOŽENJA

Miroslav Savić

Katedra za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Psihotični poremećaji

1 2 3 4 5 6 >6Meseci trajanja simptoma

Akutni psihotičniporemećaj

Shizofreniformni poremećajShizofrenija

Psihoza je simptom mentalne bolesti koji karakteriše iskrivljeni ili nepostojeći osećaj realnosti

Pored psihotičnih poremećaja, psihoza može da bude prisutna kod poremećaja raspoloženja (manija, velika depresija), adikcije, demencije, delirijuma

Shizofrenija (ispravno i šizofrenija)

• Emil Kraepelin “Dementia Praecox’ (1896)• Blueler “Schizophrenia”• Nastup: adolescencija ili rana odraslost

• Klinički sindrom koji se karakteriše mešavinom1) pozitivnih = psihotičnih simptoma (sumanosti i halucinacije)2) negativnih (slabljenje ili gubitak niza afektivnih i motivacijskih funkcija: 

gubitak motivacije, siromaštvo misli i jezika, nesposobnost doživljavanja zadovoljstva, gubitak interesovanja) 

3) kognitivnih4) afektivnih5) motornih simptoma6) dezorganizacijom govora i ponašanja 

KARAKTERISTIKE SHIZOFRENIJE

Pozitivni simptomiDeluzijeHalucinacije

Kognitivni deficitiPažnjaMemorijaFluentnost govoraIzvršne funkcije(npr. apstraktno

mišljenje)

Funkcionalna oštećenjaPosao/škola

Interpersonalni odnosiBriga o sebi

Negativni simptomiAnhedonijaAfektivna zaravnjenostAvolicijaSocijalno povlačenjeAlogija

Promene raspoloženjaDepresija/anksioznostAgresija/NeprijateljstvoSuicidalnost

Dezorganizacija (smetenost)

govoraponašanja

Tok shizofrenije

Teorijski model faza

godine

6030 40 502010

Fu

nkc

ija

Dobra

Loša

PremorbidnaProdromalna

Psihotična faza

Stabilna faza ili plato, sa mogućim relapsima

DSM‐IV‐TR Kriterijumi za shizofreniju 295.XX

A – Karakteristični simptomi – dva ili više od navedenih, tokom jednog meseca, ili kraće ako je lečeno: 

1. Sumanutosti

2. Halucinacije

3. Dezorganizovani govor

4. Dezorganizovano ili katatono ponašanje

5. Negativni simptomi

B – Socijalna/radna disfunkcija

Jedno ili više područja funkcionisanja, kao što su rad, međuljudski odnosi ili briga o samome sebi

C – Trajanje

‐ Kontinuirani znakovi poremećaja javljaju se tokom najmanje 6 meseci

‐ Mora da uključi najmanje mesec dana (ili kraće u slučaju uspešnog lečenja) simptome koji zadovoljavaju kriterijume A

‐ Može da uključi razdoblje prodromalnih ili rezidualnih simptoma

Neuropatologija

• Neurorazvojna hipoteza

• Neurodegenerativna hipoteza

• Dopaminska hipoteza

• Glutamatergička hipoteza

**Hipoteze nisu međusobno isključive

Antipsihotički tretmani pre 1951

Veštačka hibernacija

Insulinskakoma

“Vrteća stolica”

Antipsihotik D1 D2 α1 H1 mACh 5‐HT2A EPS

Hlorpromazin + +++ +++ ++ + ++ ++

Haloperidol + +++ ++ ‐ ‐ + +++

Flupentiksol ++ +++ +++ ‐ + ++

Sulpirid ‐ ++ ‐ ‐ ‐ ‐ +

Klozapin + + ++ ++ ++ ++ ‐

Risperidon + ++ ++ ++ ‐ +++ +

Sertindol + ++ ++ + ‐ +++ +

Kvetiapin ‐ + ++ + + + ‐

Aripiprazol ‐ +++ (PA) + + ‐ ++ ‐

Zotepin + ++ ++ ++ ‐ ++ ‐

Ziprasidon + ++ ++ + ‐ +++ +

Dopaminska hipoteza: Shizofrenija je izazvana ekscesivnom dopaminskom aktivnošću mozgu

Sredinom 1970-ih zapaženo je da klinička potentnost lek koreliše sa njegovim afinitetom zaD2 receptore

Philip Seeman

Seeman et al. 1975, 1976Creese et al. 1976

hypothalamus

d

c

Nucleus accumbens

Tegmentum

bSubstantianigra

Bazalneganglije

a

DOPAMINSKI PUTEVI

Oslobađanje dopamina izazvano amfetaminompovećano je kod pacijenata sa shizofrenijom 

Laruelle et al 2003

Oslobađanje dopamina izazvano amfetaminomizaziva pozitivne simptome

Laruelle et al, 1996

Povećana gustina D1 receptora kod pacijenata sa shizofrenijom sugeriše smanjenu aktivaciju

(ushodna regulacija)

Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002

Povećana gustina D1 receptora kod pacijenata sa shizofrenijom u dorzolateralnom

pefrontalnom korteksu koreliše sa deficitima radne memorije

Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002

Re‐formulacija dopaminske hipoteze

• Imaging studije pokazuju gubitak tkiva u frontalnim režnjevima, kao i smanjenu aktivaciju (“hipofrontalnost”, pre svega odnosi se na dorzolateralni prefrontalni korteks)

• Spekuliše se da deficit aktivacije D1 receptora u prefrontalnom korteksu doprinosi negativnim simptomima i kognitivnom deficitu

Reformulisana dopaminskahipoteza šizofrenije

Nigrostrijatniput

(deo EPS)

Tuberoinfundibularni put(inhibiše oslobađanje prolaktina)

Mezokortikalniput

Hipoaktivnost:negativnisimptomi

Hiperaktivnost:pozitivnisimptomi

Mezolimbičkiput

Stepen vezivanja D2 receptora dobro predviđa postizanje kliničkog efekta

Striatal D2 Occupancy

<65% > 65%

Per

cent

Res

pond

ers

(CG

I)

0

20

40

60

80

100

Non RespondersResponders

Kapur S et al. Am. J Psychiatry, 2000

Stepen vezivanja D2 receptora dobro predviđa i EPS/akatiziju

Individual Subjects

D2

Occ

up

anc

y

Subjects withEPS or akathisia

nijedan ispitanik sa okupiranošću < 78%

nije imao znakeEPS/akatizije

Kapur S et al. American Journal of Psychiatry, 2000.

78%

Mezolimbička hiperaktivnost= pozitivni simptomi psihoze

D2 antagonist

5HT-DA interakcija

Substantianigra

raphe nucleus

“kočnica”

“kočnica”

serotoninski neuron

dopaminski neuron

Substantianigra

Raphe

5HT2A receptor

Pretretmana

Pretretmana

Haloperidol2 mg/d

Risperidon2 mg/d

5-HT2 vezivanje risperidon vs. haloperidol

0 2 4 6 8 10 12Risperidone dose mg/day

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100R

ece

pto

r O

ccu

pan

cy (

%)

D2 Occupancy5-HT2 Occupancy

Risperidon 5‐HT2 & D2 okupiranost

EPS

Prag za odgovor

Prag za EPS

Kapur, Zipursky and Remington, American Journal of Psychiatry, 1999.

Prefrontalni korteks

LimbičkiSistem

GABA/ACh

Strijatum

Ventralni tegmentum (A10)

Substantia nigra(A9)

DorsalRaphe

MedianRaphe

5-HT2A antagonisti“oslobađaju dopamin od inhibicije” i smanjuju EPS

Blokada D2 receptorakonvencionalnimantipsihoticimaizaziva EPS

Motorni izlaz

GABAGlutamat

Dopamin (DA)

Serotonin (5-HT)

Serotonin-dopamin interakcije

LimbičkiSistem

Ventralni tegmentum(A10)

Substantia nigra(A9)

DorsalRaphe

MedianRaphe

Prefrontalnikorteks

Strijatum

NMDA antagonisti povećavaju nivo ekstracelularnog 5-HT u prefrontalnomkorteksu

NMDA antagonisti smanjuju pulsnopražnjenje VTA DA neurona

NMDA antagonistipovećavaju pražnjenje DA u limbičkimpodručjima

5-HT2A antagonisti normalizujudopaminergičkufunkciju u prefrontalnom korteksu

5-HT2 antagonisti blokiraju efekteNMDA antagonista

Dopamin (DA)

Glutamat

Serotonin (5-HT)

GABA

Serotonin-glutamat-dopamin-GABAinterakcije

Glutamatna teorija

• Antagonisti NMDA receptora fenciklidin, ketamin i dizolcipin izazivaju psihotičke simptome kod ljudi

• Smanjena koncentracija glutamata i gustina receptora za glutamat u mozgu pacijenata sa shizofrenijom post mortem

• Strijatni GABA‐ergički neuroni koji se projektuju u talamus i čine „senzornu vratnicu“, hipotetički su uključeni u razvoj šizofrenije 

• Glutamat ekcitira, a dopamin inhibiše ove neurone: previše dopamina, ili premalo glutamata onemogućuje funkciju vratnica i neinhibisani/neselektovani senzorni ulazi “bombarduju” koru velikog mozga

• Dodatno, sugeriše se da smanjena aktivacija NMDA receptora može da bude značajan element u razvoju kognitivnih deficita

Kontroverza

• CATIE (Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness in Schizophrenia) i CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychoticsin Severe Schizophrenia) studije su pokazale da 

• 1) antipsihotici druge generacije (DGA) nisu efektivniji ni bezbedniji sa aspekta ekstrapiramidalnih neželjenih efekata u odnosu na antipsihotike prve generacije (APG)

• 2) klozapin jeste delotorniji od drugih DGA kod refrakternešizofrenije

• 3) PGA jesu troškovno‐efektivniji od DGA

• Obe studije su trpele velike kritike, ali je izvesno da, u proseku, njihovi nedostaci ne nadmašuju nesavršenosti velikog broja studija koje su sponzorisali originatori atipičnih antipsihotika koji su pod patentnom zaštitom

Globalno tržište antipsihotika 2008.

Indikacije za antipsihotičke lekoveShizofrenijaShizoafektivni poremećajiAkutna kontrola manijeAugmentacija kod terapije depresije antidepresivimaKod teške anksioznosti, psihomotorne agitacije, ekscitiranosti i violentnog ili ugrožavajuće impulsivnog ponašanja, kao adjuvans u kratkotrajnoj kontroli ovih stanjaTourette-ov sindromHuntington-ova horeja i balizamMučnina i povraćanje kod terminalne bolesti (gde drugi lekovi nisu efikasni ili nisu dostupni) Nepodnošljivo štucanjeKvetiapin: depresija u bipolarnom poremećajuOlanzapin: terapija održavanja u bipolarnom poremećajuPo pravilu, kod većine indikacija, doziranje treba da bude nisko na početku terapije, a zatim da se pod pažljivim nadzorom postepeno povećava do postizanja optimalnog doziranja u okviru preporučenog raspona doza

Dokazi za off‐label primenu prema: Maglione M, et al. Off‐Label Use of 

Atypical Antipsychotics: An Update. Rockville (MD): Agency for HealthcareResearch and Quality(US); 2011 Sep

Promet kvetiapina prema indikacijama, 2008.

Propisivanje antipsihotika je poraslo sa 6.9% (1996‐1999) na 14.5% (2004‐2007) poseta psihijatru zbog anksioznih poremećaja 

kod kojih nije bilo ko‐morbiditeta za koje je FDA indikovalaprimenu antipsihotika

Comer JS, Mojtabai R, Olfson M. National trends in the antipsychotic treatmentof psychiatric outpatients with anxiety disorders. Am J Psychiatry 2011; 168: 1057-65.

TIP MANIFESTACIJE MEHANIZAMAutonomni nervni sistem

Suvoća usta, zamućenje vida, konstipacija, otežano mokrenje

Muskarinska blokada

Ortostatska hipotenzija, impotencija, otežana ejakulacija

Alfa adrenergička blokada

Centralni nervni sistem

Akutne distonije; akatizija; Parkinsonov sindrom

Blokada dopaminskihreceptora

Tardivna diskinezija Supersenzitivnostdopaminskih receptora

Toksično konfuzijsko stanje Muskarinska blokada

Endokrini sistem Galaktoreja; amenoreja; infertilitet, impotencijs

Hiperprolaktinemija usled blokade dejstva dopaminakao PIH‐a

REAKCIJA OSOBINE VREMEN NASTUPA I RIZIK

PREDLOŽENI MEHANIZAM

TRETMAN

Akutna distonija Spazam mišića jezika, lica, vrata, leđa

Vreme: 1‐5 dana.Mladi prethodno nelečeni pacijenti na povećanom riziku

Akutni DA antagonizam

Antiparkinsonici u dijagnozi i lečenju

Akatizija Subjektivni i objektivni nemir; ne anksioznost ili "agitacija"

Vreme: 5‐60 dana Nepoznato Smanjiti dozu ili promeniti lek; klonazepam, propranolol efikasniji od antiparkinsonika

Parkinsonizam Bradikinezija, rigiditet, varijabilan tremor, lice kao maska, vučenje nogu

Vreme: 5‐30 danaStariji na većem riziku

DA antagonizam Smanjenje doze; promena leka; antiparkinsonici

Neuroleptičkimaligni sindrom

Ekstreman rigiditet, groznica, nestabilan KP, mioglobinemija; može da bude fatalan

Vreme: nedelje do meseci. Može da perzistira danima nakon obustave

DA antagonizam Odmah obustaviti antipsihotik; suportivne mere; dantrolen ibromokriptin

Tardivnadiskinezija

Orofacijalna diskinezija; retko raširena horeoatetoza ili distonija

Vreme: meseci, godine.Stariji na 5‐strukom riziku. Risk zavisi odpotentnosti D2

blokade

Super‐senzitivnost postsinaptičkihDA receptora, ushodna regulacija

Prevencija krucijalna; tretman neadekvatanmože da bude zadovoljavajući sa ranim prepoznavanjem i obustavom

Kardiovaskularni/cerebrovaskularnirizici

• U randomizovanim placebo kontrolisanim ispitivanjima u populaciji pacijenata sa demencijom utvrđeno je približno 3‐struko povećanje rizika od cerebrovaskularnih neželjenih događaja pri primeni pojedinih atipičnih antipsihotika. Mehanizam ovog povećanja rizika nije poznat. Antipsihotike treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar 

• Lekovi koji pripadaju terapijskoj klasi antipsihotika mogu da izazovu produženje QT intervala. Perzistentno produženje QT intervala može da poveća rizik od malignih aritmija. Prema tome, antipsihotike treba koristiti sa oprezom kod osetljivih osoba (sa hipokalijemijom, hipomagnezijemijom ili genetskom predispozicijom) i kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih poremećaja, npr. QT produženjem, značajnom bradikardijom (<50 otkucaja u minuti), skorašnimakutnim infarktom miokarda, nekompenzovanom srčanom insuficijencijom, ili srčanom aritmijom. Treba izbegavati uporednu primenu više antipsihotika 

Srčane aritmije

• Lekovi koji pripadaju terapijskoj klasi antipsihotika mogu da izazovu produženje QT intervala, što je posebno zapaženo sa tioridazinom, pimozidom, droperidolom i.m., haloperidolomi.v.

• Perzistentno produženje QT intervala može da poveća rizik od teških aritmija

• Shodno tome, antipsihotike treba primenjivati sa oprezom kod prijemčivih osoba (sa hipokalemijom, hipomagnezemijom ili genetskom predispozicijom) i kod pacijenata koji u anamnezi imaju kardiovaskularne poremećaje kao što su produženje QT intervala, značajna bradikardija (<50 otkucaja u minuti), skorašnji infarkt miokarda, nekompenzovana srčana insuficijencija, ili srčana aritmija

• Treba izbegavati uporednu primenu drugih antipsihotika

Procenjeni dobitak telesne težine posle 10 nedelja

Allison DB, MentoreJL, Heo M, et al: Weight gain associated with conventional

and newer antipsychotics: a meta- Analysis. AJP, 1999.

Placeb

o

Moli

ndon

Zipras

idon

Flufen

azin

Halope

ridol

Neleče

nako

ntro

la

Risper

idon

Hlorpr

omaz

in

Sertin

dol

Tiorida

zin

Olanza

pin

Klozap

in

0

1

2

3

4

5

-1Sre

dnja

prm

ena

tele

sne

mas

e(k

g)

Neželjeni metabolički efekti

• Povećanje telesne mase, dislipidemija i ištećenje kontrole glikemije

• Kod pacijenata koji se leče bilo kojim antipsihotičkim lekom, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili faktorima rizika za dijabetes melitus treba redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi i znakove pogoršanja njene kontrole. Potrebno je redovno merenje telesne mase. Najizraženiji efekat na telesnu masu imaju klozapin i olanzapin (u proseku, povećanje za oko 4 kg tokom prvih 10 nedelja terapije)

Kardiovaskularni faktoririzika i shizofrenija

Faktori rizika koji se ne mogu modifikovati

Faktori rizika koji se mogu modifikovati

Prevalencija ushizofreniji

Pol Gojaznost1 30–40% (1.5–2 ×)

Porodična istorija Pušenje2 50–80% (2–3 ×)

Lična istorija Dijabetes3 11–15% (2 ×)

Uzrast Hipertenzija4 58%

Etnicitet Dislipidemija4 45%

1Davidson et al. Aust NZ J Psychiatry. 2001;35:196–202; 2Herran et al. Schizophr Res. 2000;4:373–381; 3Dixon et al.Schizophr Bull. 2000;26:903–912; 4Kato et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7:115–118

Obrazac praćenja pacijenta na terapiji antipsihoticima

Bazalno 4 nedelje

8 nedelja

12nedelja

Svaka 3 meseca

Svake godine

Svakih 5 godina

Lična/porodična istorija

x x

Telesna masa x x x x x x

Obim struka x x

Krvni pritisak x x x

Glukoza natašte x x x

Lipidni profil x x x

AmericanPsychiatricAssociation, PracticeGuideline, april 2004 (nema novije revizije)

Stabilizatoriraspoloženja

• Litijum

Valproat

Karbamazepin

Lamotrigin

Longitudinalno praćenje toka bipolarnogporemećaja

Po

lari

tet

sim

pto

ma

Eutimija

Depresija

Manija

Subsindromskadepresija

Depresija

Hipomanija

Lekovi koje je američka FDA odobrila za primenu kod

bipolarnih poremećaja, u fazi manije, odnosno u fazi

održavanja (sa godinom odobrenja u zagradi)

U terapiji bipolarnog poremećaja, posebno se razmatraju akutna manična ilimešovita epizoda, akutna depresivna epizoda, i faza eutimije(normalno raspoloženje), u kojoj treba prevenirati pojavu novih epizoda poremećenog raspoloženja. Pristup terapiji epizoda poremećaja raspoloženjazavisi od toga da li je pacijent prethodno bio na dugotrajnoj preventivnoj terapiji

Promene raspoloženja kod pacijenta sa bipolarnim poremećajem

Molekulski mehanizam dejstva litijuma nije dovoljno razjašnjen

• Inhibicija inozitol fosfataze 

• Inhibicija kinaze glikogen sintaze‐3 (GSK‐3)

Iako Li+ ulazi u ćelije kroz jonske kanale kao mimetik Na+,smatra se da u inhibiciji ovih enzima oponaša Mg2+

Postoje podaci o izmenama koncentracija kateholaminskih medijatorai smanjenju koncentracije cAMP

Litijum

Terapijska primena:

‐ Profilaksa (terapija održavanja) i terapija epizoda kod bipolarnog poremećaja

‐ Augmentacijska terapija kod unipolarne depresije

‐ Tretman agresivnog i samo‐oštećujućeg ponašanja (mutilacija = sakaćenje, unakaženje)

Litijum

Neželjeni efekti i rizici:Mala terapijska širina

Pratiti koncentraciju u plazmi! Raspon terapijskih koncentracija 0,5‐1,5 mmol/L, s time da je raspon 1‐1,5 mmol/L prikladan za akutnu epizodu manije ili hipomanije, a 0,5‐1 mmol/L za dugotrajnu profilaksu

‐ Neurološki:  tremor, zamor‐ Renalni:  nefrogeni diabetes insipidus‐ Tiroidni:  hipotiroidizam‐ Drugi: leukocitoza, edem

Toksičnost litijuma

Toksičan Plazma Li+ konc.       Simptomiefekat (mmol/L)

Blaga 1.0‐1.5 letargija, iritabilnostmučnina, tremor

Umerena 1.6‐2.5 dezorijentacija, konfuzija, dizartrija

Teška  >2.5 delirijum, fascikulacije, generalizovane konvulzije

Valproat i karbamazepinPrimena: ‐ kontrola akutne manične faze ‐ odložen  

efekat (delotvornost bliska litijumu)

‐ ↓ učestalost javljanja, trajanje i težinu maničnih i depresivnih perioda

LamotriginPrimena : ‐ kontrola bipolarne depresije

Atipični antipsihotici i antidepresivi u bipolarnom poremećaju

• Terapija maničnih/hipomaničnih i mešovitih epizoda treba da se otpočne lekovima kao što su litijum, valproat ili atipični antipsihotici, uključujući aripiprazol, olanzapin, kvetiapin, risperidon iziprasidon kao monoterapiju

• Svi vodiči se slažu oko obustavljanja eventualno prethodno primenjivanog antidepresiva

• Postojeći antidepresivi nemaju terapiju epizodu bipolarne depresije kao prihvaćenu indikaciju

Primena antidepresiva kod bipolarnog poremećaja

• Značajan rizik od manije

• Može da izazove brze ciklične promene raspoloženja

• Nema dokaza da smanjuju mortalitet (izvršeni suicidi)

• Generalno manje delotvorni od stabilizatora raspoloženja u prevenciji relapsa depresije

Ghaemi SN et al. Bipolar Disorders. 2003;5:421-433.

Stabilizatori raspoloženja, posebno litijum i lamotrigin, imaju prednost u akutnom i profilaktičkom tretmanu epizoda bipolarne depresije: antidepresivi imaju ulogu u pokušaju lečenja refrakternih epizoda