Prof. dr. Mirjana ĐukićInstitut za toksikologiju,

Farmaceutski fakultet u Beogradu

April, 2010 godine

U lečenju šizofrenije, drugih psihoza (manično-depresivne psihoze), stanja agitacije, teški oblici depresije .

Šizofrenija: veoma je izražen nasledni faktor. Simptomi: deluzije, halucinacije, obično u vidu glasova, poremećaji misli (u vidu prisilno ponavljanih misli, besmislenih rečenica i iracionalnih zaključaka, ponekad praćenih osećajem da se misli nameću ili oduzimanju spoljnom silom), poremećaji ponašanja, socijalno povlačenje, emocionalna indiferentnost.

Manija Simptomi: euforija, grandiozne ideje, povećana telesna aktivnost i seksualna želja i smanjena potreba za spavanjem. Osoba je bezrazložno jako dobrog raspoloženja i velikog samopouzdanja.

Toksikološki značaj: 1960-1970 veliki broj akutnih trovanja pojedinačna i mutimedikemantozna trovanja

Terminologija: Klasični antipsihotici, odnosno tipični ili konvencionalni

antipsihotici ili veliki trankvilizeri nazivali su se imenom neuroleptici Do uvođenja klonazepina (1958.) važilo je mišljenje da se

antipsihotički efekat može postiči jedino ako se kod pacijenata prethodno izazove neuroleptički sindrom (grč. neuron = živac i lepsis = uhvatiti tj. ukočiti)

Antipsihotici druge generacije ili novi antipsihotici (koirsiti se danas umesto naziva atipični antipsihotici): ostvaruju snažan antipsihotički efekat bez izazivanja neuroleptičkog sindroma.

Prema hemijskoj sturkturi antipsihotici se dela na: alifatske fenotiazine (hlorpromazin, promazin, levomepromazin), piperazinske fenotijzine, (flufenazin, perazin), piperidinske fenotijazine (tioridazin, periciazin), tioksantene (hlorprotiksen), derivate dibenzometerotepina (klozapin), butirofenone (haloperidol), derivati difenil-butil-piperidina derivati dihiroindolona – indola (moloindon) dibenzoksazepina (loksapin) benzamida (pimozid, sulpirid).

 Prema mehanizmu delovanja na: dopaminske antagoniste (Klasični antipsihotici): najšečće inhibiraju D2 receptore, (D1-D5), dopaminsko-serotoninske antagoniste (Antipsihotici novije generacije) antagoniste i drugih receptora (Antipsihotici novije generacije): D4, histaminskih H1 i H2

receptora, alfa1 i alfa 2 adrenergičkih, muskarinskih, serotoninergičkih, i sl.

Prema kliničkom efektu: tipični-atipični, nespecifični-specifični, sedativni-incizivni

Asorpcija: Bioraspoloživost: 32% od unete doze Cmax: 2-3h

Eliminacija: 10 – 24 h Distribucija:

Vd 20 l/kg Depozicija:

proteini plazme: 95 – 99 %, masno tkivo (konc. u mozgu je 10 puta veća nego u plazmi)

Metabolizam: triciklični presten: hidroksilacija i sulfoksidacija alifatski bočni lanac: demetilacija, N-oksidacija, i deaminacija konjugacija

hlorpromazin ima oko 150 metabolita (dokazano je 60). Mnogi su farmakološki aktivni. Hlorpormazin

Ekskrecija: Urin: manje od 1% nepromenjen

Barijere: Prolaze placentalnu barijeru

KVS Mehanizmi toksičnosti: Antiholinergički efekat (sedacija, sinusna tahikardija, usporena peristaltika i

praženjenje GITa) Periferna alfa-adrenergička blokada (periferna vazodilatacija i ortostatska

hipotenzija) Kinidinu sličan efekat

CNS Depresivno dejstvo na RAS, depresija hipotalamusa (ortostatska hipotenzija,

termoregulacija) Blokada dopaminergičkih simptoma (disbalans acetilholina i dopamina u

strijatumu: ekstrapiramidna reakcija) Maligni neuroleptički sindrom – idiosinkratička reakcija (izražen ektrapiramidni

sindrom sa hipertonusom skeletne muskulature i promene u stanju svesti, rabdomijaliza, bubrežna insuficijencija.

Pogledati dodatno o antidepresivima u okviru predavanja “Akutna trovanja lekovima 2010“– predavanja Mirjane Djukic

Pogledati dodatno o antidepresivima u okviru predavanja “Akutna trovanja lekovima 2010“– predavanja Mirjane Djukic

(1-2h nakon ingestije):

◦ Sedacija, poremećaj svesti, depresivni efkat na CNS (letargija, dizartrija i ataksija), mioza, dijastolna hipotenzija

◦ Kod polimedikamentoznih trovanja može doći do depresije respiratornog sistema

◦ Sinusna i ventrikularna tahikardija, i blokovi grana

Fenotiazini: slično ali manje toksični od TCA antiholinergički efekat, alfa-adrenergička blokada, kardiotoksični efekat-kinidinu sličan,

sedacija i hipotenzija (alifatski i piperidinski), izraženi ekstrapiramidni sindrom (piperazinski)

Butirofenoni (haloperidol): slično piperazinskim fenotiazinima (ekstrapiramidni sindrom je izraženiji od sedacije i hipotenzije)

Difenilbutilpiperidini: kao i butrofenoni samo imaju duži t1/2

Benzamid (sulpirid): Desjtvo između neuroleptika i antidepresiva (povećava aktivnost i poboljšava

raspoloženje). U malim dozama inhibira presinaptičke dopaminergičke receptore (povećava izlazak

dopamina), a u većiminhibira i postsinaptičke dopaminergičke receptore: izražena ekstrapiramidna reakcija i diskinezija

Risperidon Inhibira 5HT2A/2C receptore, a u većim dozama (Toks. doza > 6 mg/dan) je izražena

ekstrapiramidna reakcija

HaloperidolToks. doza > 800 mg/dan

Izraženo antimanično dejstvo. Smanjuje učestalost maničnih epizoda, a ako do njih dođe,

smanjuje njihovu jačinu.

Mehanizam dejstva: Litijumovi joni interferiraju s Na+ vanćelijske tečnosti.

Za vreme depolarizacije membrane joni litijuma ulaze umesto jona natrijuma u ćeliju.

Ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksativi Simptomatska terapija:

korekcija acido-baznog i elektrolitskog statusa obezbediti kardio-pulmonarnu reanimaciju ako je potrebno korekcija hipotenzije: Trendelburgov položaj i i.v. Ringer

rastvor, (ne davati dopamin: deluju mešano i na alfa i na beta adren.r, samo davati noradrenalin: deluje samo na alfa adr.r.)

korekcija aritmije: lidokain, infuzija bikarbonatima Privremeni pejsmejker i kontorlisati K+. Tople ili hladne kupke (korekcija hipo- i hiper- termije)

Šizofrenija je razvojni duševni poremećaj koga karakterišu gubitak veze sa stvarnošću, halucinacije, kriva uverenja, nenormalna razmišljanja, ograničen spektar emocija, smanjena motivacija, te poremećen socijalni i radni angažman. Rano započeto lečenje daje bolju prognozu. Prevalencija shizofrenije u svijetu iznosi 1%, a veća je u nižoj socio-ekonomskoj klasi. Incidencija je kod muškaraca najveća između 18 i 25 godina, a kod žena između 26 i 45 godina.Šizofrenija najčešće počinje u adolescenciji.

Emil Kraepelin (1856.-1926.) izdvojio je i definisao dve glavne grupe psihoza:1."dementia praecox“ tj.“grupa šizofrenija“2."manično-depresivna psihoza"

EUGEN BLEULER

(1857.-1939.) KURT SCHNEIDER

• Uveo naziv shizofrenija u psihijatriju (prema grčkim rečima schizo = cijepam i fren = razum, duša).

• Uočio je da je najbitnija karakteristika bolesti disocijacija, rascijep kognitivnog (spoznajnog) i afek tivnog (osećajnog), te da upravo to dovodi do nefunkcioniranja ličnosti

• tok bolesti nije uvijek hroničan niti prognoza nepovoljna te da je moguće povlačenje simptoma.

• izdvaja dvije grupe simptoma: • osnovne ili primarne

• poremećaj asocijacija i afektiviteta (osećajno zaravnjenje), autizam (izolaciju) i ambivalenciju, tzv. "sindrom 4A".

• akcesorne ili sekundarne.• poremećaje opažanja (halucinacije i

iluzije), sumanute ideje i poremećaje psihomotorike.

• Treći evropski psihijatar koji se bavio konceptom shizofrenije

• deli simptome shizofrenije na simptome • Prvog reda, specifični za shizofreniju:

• glasne vlastite misli, bolesnik razgovara s "glasom" u obliku slušnih halucinacija, dva ili više glasova razgovaraju o bolesniku u trećem licu i komentarišu njegove postupke.

• osjećaj oduzimanja misli, osjećaj da drugi mogu čitati bolesnikove misli i znati što on misli, nametanje ili kontroliranje volje i poriva, cenestetske halucinacije (halucinacije vezane za zbivanja u unutarnjim organima).

• drugog reda • Simptomi prvog reda po Kurt Schneideru

uključeni su i u danas važeće dijagnostičke kriterije Međunarodne klasifikacije bolesti i Dijagnostičkog i statističkog priručnika Američkog psihijatrijskog udruženja.

Oboleli od shizofrenije često, u razdobljima između psihotičnih epizoda, imaju izražene simptome depresije. 2/10 bolesnika pokuša počiniti samoubistvo, a približno 50%u tome i uspe. Samoubistvo je glavni uzrok smrti shizofrenih bolesnika, većinom mladih.Samoubistvo je u većine bolesnika rezultat depresije koja se pojavljuje kada su psihotični simptomi vrlo slabo izraženi ili ih nema, a bolesnik ima sposobnost potpuno jasnog rasuđivanja i uvida u svoju bolest. Ponekad samoubistvo može biti posledica slušnih halucinacija ili sumanutih ideja.