1
Prof.Dr.Fuat Gürkan
Dicle Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Diyarbakır
Tanım
3
LTBE & Pulmoner TBLatent TB Enfeksiyonu
• TCT* veya QFT†
pozitif
• Negatif AC grafisi
• Semptom yok FM (N)
Pulmoner TB Hastalığı
• TCT veya QFT pozitif
• AC grafisi anormal olabilir
• Semptomlar: ateş, öksürük, gece terlemesi, kilo kaybı, halsizlik, iştahsızlık, iştah kaybı
• Balgam yayması veya kültürde pozitiflik
*tuberkülin cilt testi†QFT (QuantiFERON-TB ve QuantiFERON-Gold)
Epidemiyoloji
5
Dünyada TB
• Her yıl dünya nüfusunun % 1’i TB basili ileenfekte olmaktadır
• Halen dünya nüfusunun üçte biri yaklaşık2 milyardan fazla kişi TB basili ile enfektedir
6
Dünyada TB-2007
9.27 milyon yeni olgu (%15’i HIV +)% 55 Asya% 31 Afrika% 6 Doğu Akdeniz% 3 Amerika
1.6 milyon ölümWHO-2009
Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2008. Geneva. World Health Organization (WHO/HTM/TB/2008.393)
7
8
22 Yüksek Endemik Ülke (%75)
HindistanÇinEndonezyaNijeryaBangladeş
EtiyopyaFilipinlerPakistanG. AfrikaRusyaKongoKenya
VietnamTanzanyaBrezilyaTaylandUgandaMyanmar
MozambikKambodyaZimbabveAfganistan
9
Dünyada TB neden yaygın?
TB kontrol sistemlerinin kötülüğü
Tedaviye uyum sorunları ve dirençli TB
HIV koinfeksiyonu
Nüfus artışı ve göçler
10
Çocuk TB
• Hastaların %11 (2-25)’i ÇocukTB~ 1 Milyon Çocuk
• Dünyada her gün 500 çocuk TB’danölmekte
11
Türkiye’de TB
• Toplam olgu sayısı 20,526• İnsidans (/100bin) 25,4• Akciğer TB 14,740
12
13
Bölgelere göre TB olgu hızları (100binde. 2006)
5,4
5
9,2
7,8
10,9
13,4
23,5
9,2
10,2
13,8
15,1
16,6
23,8
36,1
14,3
16,9
18,3
22,2
22,9
31,5
49,2
12,520,2
28,1
0 10 20 30 40 50 60
İç Anadolu Bölgesi
Doğu Anadolu Bölgesi
Akdeniz Bölgesi
Güneydoğu Anadolu Bölgesi
Ege Bölgesi
TÜRKİYE GENELİ
Karadeniz Bölgesi
Marmara Bölgesi
Tüm OlgularAkciğerYayma (+) Akciğer
14
Verem savaşı dispanserlerine 2006 yılında kayıt edilen yeni olgularda illere göre olgu hızı
15
44 43,7
39,8 39,1
3633,7 32,6 32
28,325,6 25,3
23,525,5 24,6
26 25,4
28,5 28,1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Yıllar
Olg
u hı
zı (1
00.0
00 n
üfus
ta)
yeni olgulartüm olgular
Türkiye’de TB olgu hızı, (100binde)
16
Yeni olguların yaş gruplarına göre olgu hızı, 1996-2006
0
10
20
30
40
50
60
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Yıllar
Olg
u hı
zı (1
00.0
00 n
üfus
ta)
0-45--1415-2425-4445-6465+
17
Türkiye’de TB hastalarının yaşgruplarına göre dağılımı
2005
18
Patogenez
19
Basil yüklü damlacık
İNHALASYON
RESPİRATUVAR BRONŞİOL ALVEOLLER
Makrofaj
BASİL FAGOSİTOZU
CD8
CD4
BÖLGESEL LENF NODU YAYILIMI
CD4
PRİMER İNFEKSİYON
20
İNHALASYON ALVEOL PAM’ın içine alınır
BASİL YOK EDİLİR
PAM içinde çoğalır
PAM parçalanır
TÜBERKÜL HİLER LENF NODLARI
İYİLEŞME KALSİFİKASYON LİKEFAKSİYON HEMATOJEN yayılım
GHON kompleksi
SEK. AKC lezyonlarıDiğer organlar
21GRANULOMA
22GHON KOMPLEKSİ
23
24
BASİL
AKCİĞER
LENF NODU
İSKELET
BÖBREK
MENİNKS MİLİER
LENFATİK VE HEMATOJEN YAYILIM
25
Çocuklarda ekstrapulmoner tüberküloz
Lenf bezleri %13.5Santral sinir sistemi %1.8İskelet %1.6 Perikard %0.8İntraabdominal %0.2Genitoüriner sistem %0.3Kutanöz <% 0.1Göz <% 0.1Kulak <%0.1
26
Tüberküloz Basili ile Karşılaştıktan Sonraki Süreç
• PPD 3-8 hf• Hematojen yayılım 6 ay• Periton ve plevra 3-7 ay• Kemik ve eklem 12 ay• Böbrek 5-25 y
Bulaşma
28
• Aerosol• Öksürük, aksırık • Toz, toprak, eşya, yemek ?
• Etkili tdv ile 2-3 hf.da bulaştırıcılık sona erer
29
• Çocukta kaynak erişkin TB• Çocuktan çocuğa bulaşma son derece
nadirdir.– YD: plasenta, amniyotik sıvı, inhalasyon
• AKC-Dışı TB genelde bulaştırıcı değil
30
• Balgamda basil sayısı– (Yayma pozitifliği) (Kaviteli hastalık)
• Basilin virulansı, kişinin direnci• Ortamda havalandırma, güneş ışığı, UV• Kaynak kişiye yakınlık
Bulaşmayı Etkileyen Faktörler
31
Enfekte Kişide Hastalık Gelişme Riski
• Çocuklarda (0-5 yaş)• İmmün yetersizlik• Malnütrisyon• KS, Diyabet, KBY, Lösemi, lenfoma,
HIV,kızamık, varicella
32
Basil inhalasyonu
Basilin hemen öldürülmesi(PPD-)
Primer kompleks (Enf)(PPD+)
Latent TB
(%95)
Primer TB Hast(%5)
MTB disseminasyonu
Stabilizasyon(Latent TB)
Reaktivasyon
(%5)
menenjit, miliyer TB
33
Hastalık gelişme riski
<1 yaş %431-5 yaş %2411-15 yaş %15
Starke JR, et al. J Pediatr 1992;120(6):839– 55
Tanı
35
Çocuk TB-Tanı• Tüberküloz olan erişkin ile temas• Pozitif tüberkülin deri testi • Radyolojik bulgular
• Nonspesifik Semptom ve FM bulguları• Tedaviye yanıt
• Balgam, MAS, doku gibi örneklerin M.tuberculosis için yayma ve/veya kültür pozitifliği
36
KLİNİK(Tanıdan şüphelenin)
Dikkatli hikaye(Aile öyküsü)
Radyoloji (+) PPD Testi Olası tanı
37
ÇOCUKTA TANI
• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR
38
• Nonspesifik• Klinik puanlama sistemi
– Aralıksız, persistan semptomlar – > 3 hafta öksürük…..– Yüksek riskli çocuklar
• Klinik puanlamanın tanısal değeri düşük
Marais BJ, et al. Arch Dis Child 2005;90:1162, 1166
39
ÇOCUKTA TANI
• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR
40
PPD• Florence Seibert 1934
– Pürifiye Protein Derivasyonu– Polisakkarit ve nükleik asitlerin ayrıştırılması
(Amonyum sülfat ve triklorasetik asit)
– Old tüberküline göre daha spesifik– 1930’lardan beri yaygın kullanımda
41
Mantoux– Ön kolun dorsal veya volar yüzüne, orta 1/3– O.1 ml 27 gauge enjektör– Antiseptik ?– İğnenin kesik ucu yukarı bakacak şekilde– 6-10 mm çapında papül
42
Tüberkülin reaksiyonu• 2-8 hafta • Geç tip hipersensitivite
• Antijen uygulamasıyla 5-6h içinde hücre göçü başlar (48-72h max)
• Erken reaksiyon…….eritem
43
Testin okunması• 48-72 h sonra longitudinal aksa
dik endürasyon çapı
Doğru Yanlış
44
Testin okunması
• Deneyimli okuyucu• Negatif veya pozitif değil (0 mm)
45
Testin okunması1. Tükenmez kalem yöntemi
(Sokal 1975)
2. Palpasyon yöntemi
Kalem yöntemi farklı okuyucular arasında daha güvenlidir
Sokal J.E. N Eng J Med 1975; 293:501–502.
46
Reaksiyonun değerlendirilmesi(SB -VSD)
*Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.
Negatif kabul edilirŞüpheli kabul edilir (testten
sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursapozitif kabul edilir)
Pozitif kabul edilir
0-4 mm5-9 mm
10 mm ve üzeri
BCG’sizlerde
Negatif kabul edilirBCG’ye atfedilirPozitif kabul edilir
0-4 mm5-14 mm15 mm ve üzeri
BCG’lilerde
47
PPD Reaksiyonunun değerlendirilmesi
(ATS,CDC, AAP, IDSA)
• Epidemiyolojik ve klinik faktörlere bağlıdır• Pozitif sonuç için gereken endürasyon LTBE ve TB
hastalığına ilerleme riskine göre değişir
48
Endürasyon ≥ 5 mm
• TB hastası ile yakın temas• TB hastalık şüphesi olan çocuklar
– Akciğer grafisinde aktif veya geçirilmiş TB– TB hastalığının klinik kanıtı
• İmmünsuprese hastalar– organ transplantasyonu– >1 ay > 15 mg/gün KS– HIV
49
Endürasyon ≥ 10 mm
• Yaygın TB hastalığı riski olan çocuklar– <4yaş– Medikal koşullar
• Hodgkin, lenfoma, DM, KBY, malnütrisyon• TB hastalığına maruz kalma riski artmış
olan çocuklar– Prevalansı yüksek bölgede doğanlar veya o
bölgeye seyahat edenler– Evsiz, bakımevinde kalan, uyuşturucu kullanan,
mahkum erişkinlerle sık teması olan çocuklar
50
Endürasyon ≥ 15 mm• Risk taşımayan 4 yaşından büyük
çocuklar
51
PPD uygulama ve yorumlamadaki sorunlar
• Spesifitesi düşük (BCG aşısı-NTM)• Sensitivitesi değişken• Yalancı negatiflik yüksek• İkinci kez hasta viziti• Değerlendirme kişiye bağımlı
Avantajı: Ucuz ve teknoloji gerektirmez
52
PPD’nin akciğer TB tanısında spesifite ve sensitivitesi
Ursavaş A ve ark. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 30 (1) 11-15, 2004
53
Negatif PPD sonucu
• LTBE veya TB hastalığı ekarte ettirmez
TB hastalarında PPD pozitifliğiÇocuk %89; Erişkin %54
Nelson LJ, et al. Pediatrics 2004;114:333– 341.
54
Yalancı Negatiflik• İnfeksiyonlar HIV, kızamık, kabakulak…• Canlı virüs aşıları• Lenfoid organ hastalıkları lenfoma, lösemi.. • İlaçlar KS, immünsupresif ilaçlar• Metabolik bozukluk KBY• Protein eksiklikleri malnütrisyon• Yaş <3ay ve yaşlılar• Ağır TB milyer TB• Stres cerrahi, yanık, GVH
55
Yalancı Negatiflik
• Uygunsuz saklama Isı ve ışık• Kimyasal denatürasyon• Kontaminasyon• Adsorpsiyon• Antijenin azlığı (yetersiz doz)• Subkütan enjeksiyon• Enjeksiyonu geciktirme• Deneyimsiz okuyucu• Okumada ve kaydetmede hata
56
Yalancı Pozitiflik
• Nontüberküloz Mikobakteri (NTM)– Çoğunlukla ≤ 10 mm
• BCG Aşılaması– Risk faktörüyle birlikte değerlendirilmeli
57
BCG ve PPD pozitif Asemptomatik ise
• LTBE olasılığını arttıran durumlar:– TB ile temas öyküsü– TB prevalansı yüksek bölge– BCG aşısından sonra >5yıl geçmiş olması– ≥ 15 mm PPD yanıtı– BCG skarının birden fazla olmaması
58
ÇOCUKTA TANI
• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR
59
Akciğer tüberkülozunda radyolojik bulgular
• Primer kompleks• Tek taraflı hiler/paratrakeal lenfadenopati• Tek taraflı LAP+konsolidasyon• Milier görünüm• Atelektazi• Apse• Kavite• Plevral efüzyon
60
61
62
63
64
65
66
Toraks BT
BT akciğer grafisi normal, ancak klinik olarak şüpheli TB olgularında kullanılır
67
ÇOCUKTA TANI
• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR
68
Direkt mikroskopi
• 5000-10 000 basil/ml gerekir• Primer TB’da basil sayısı az
• Tanısal Örnekler• Ardışık 3 sabah açlık mide suyu• İndüklenmiş balgam
– Salbutamol ardından Nebülize hipertonik %3 Nacl• Bronkoskopi: BAL sıvısı, fırça ile örnek alma• Biopsi, ince iğne ve kemik iliği aspirasyon
materyalleri
69
Geleneksel Yöntemler (Katı besi yeri )Hızlı kültür yöntemleri (Sıvı besi yeri)
Radyometrik testler (BACTEC 460 + NAP)Septicheck AFPMycobacterial growth indicator tubes (MGIT)
Microscopic observation drug susceptibility(MODS)
Kültür
70
Biyokimyasal ve serolojikyöntemler
Adenozin DeaminazELISA yöntemi ile Antikor arama
38 ve 30 Kd protein Ag, 16 Kd ısı şok proteinantijenleri, A60 antijen ve LAM’a karşı oluşan serum IgG antikorları saptanır
Antijen Arama TB MPB 64 Yama Testi
71
PCRLAMP(Loop-mediated isothermal
amplification)NAA(Nucleic Acid Amplification)
Roche-Amplicor TestGen-Probe
LCR (Ligase chain reaction)FAST-Plaque-TB
Yeni Tanı Yöntemleri
72
IFN-γ Araştırmasına Dayanan Testler (IGRA)
T hücreleri mikobakteryel antijen ile yeniden karşılaştığında gamma IFN üretirler
73
Quantiferon TB testi
Quantiferon TB-Gold
Quantiferon TB-Gold-In tube
ELISA
ELISPOT T-SPOT-TB
74
RD-1 (region of difference 1) antijenleri
ESAT-6 CFP-10
M.tuberculosis, M.bovis, M.kansasii, M.szulgai, M.marinum
(+)
(-) BCGDiğer NTM’ler
IGRA: LTBE saptamada PPD’ye oranla NTM ve BCG’den etkilenmeden daha spesifik sonuç verdiği bildirilmektedir
75
IFN-γ Araştırmasına DayananTestler (IGRA)
????• Aktif hastalık ile LTBE ayırımını yapmamakta• Aktif hastalık gelişimi riskini öngörebilir mi?• Endemik ve endemik olmayan bölgelerde
testin yararlılığı?• Küçük çocuklarda testin yararlılığı?• İmmünkompromize hasta ?• Yakın zaman TB temasında duyarlılık ?
76
77
Sıklıkla
mm
5-10-15 mm
Anerji
48-72hDüşük
PPDS, RT23Invivo
PPD
Evet
IFN- у spot-cell
>6 spot-forming cl
<20 pozitif kontrol>10 negatif kontrol
16-24hYüksek
Evet
Unit IFN- у
IFN- у> 0.35U/mL
<0.5 U/mL – pozitif kontrol
16-24hYüksek
Standardizasyon
Birim
Pozitif sonuç
Belirsizlik
SüreMaliyet
ESAT-6, CFP-10ESAT-6, CFP-10, TB7.7
AgEksvivoEksvivoUygulama
ELISPOTQFTÖZELLİK
PPD ve IGRA Farkları
Tedavi
79
TEDAVİ
• En etkili, güvenli, kısa süreli tedavi• Kombine ilaç kullanılmalıdır• İlaçlar düzenli kullanılmalıdır• İlaçlar yeterli süre kullanılmalıdır
80
Tedavi seçenekleri
KapreomisinAmikasin/kanamisinStreptomisinp-Aminosalisilik asitPirazinamidGatifloksasinEtambutolMoksifloksasinRifabutinLevofloksasinRifapentinEtyonamidRifampinSikloserinİzoniazidMinör ilaçlarMajör ilaçlar
81
OtotoksisiteNörötoksisite
1gr20mg/kg IM 1grSTREPTOMİSİN
Optik nörit kırmızı-yeşil görme
2.515-25TABLET100mg400mg
ETAMBUTOL
HepatotoksisiteHiperürisemi
2gr30mgTABLET500mgPİRAZİNAMİD
Sekresyonlarınportakal rengine dönmesi,Hepatit
600mg10-20KAPSÜL150mg,300mgRİFAMPİSİN
HepatitPeriferal nöröpatiHipersensitivite
300mg/gün10-15TABLET100mg,300mg10mg/mlINH
YAN ETKİLERMAKSİMUM DOZDOZSUNUM ŞEKLİİLAÇLAR
TBC’DE KULLANILAN İLAÇLAR
82
TEDAVİ
• AKC TBBaşlangıç: 2 ay INH+RIF+PZAİdame: 4 ay INH+RIF
Kaviter TB ise 4 ilaç başlanırTBMen; Milier ise 4 ilaç başlanırİlaç direnci yüksek ise 4 ilaç başlanır
SB, Verem Savaş Daire BaşkanlığıATS, CDC, AAP
83
Tedavide zorluklar• Nüks olgu (relapse)
– tedavisini başarıyla tamamlamış olan hastada yeniden TB tanısı konulursa
• Tedavi başarısızlığından dönen (failure)– tedavinin başarısız olması
• Tedaviyi terkten dönen olgu– tedaviyi aksatarak dönen hasta
• Kronik olgu– Nüks, ara verme ya da tedavi başarısızlığı nedeniyle
uygulanan yeniden tedavi rejiminin sonunda hala basil pozitif olan hastalardır
Korunma
85
KORUNMA
• BCG– Koruyuculuk %0-80– TBM, miliyerde etkili– Yeni çalışmalar
• (subunit aşılar, DNA aşıları)
• Koruyucu ilaç tedavisi
86
Koruyucu ilaç tdv
• LTBI– 10mg/kg INH 6 ay– Koruyucu tdv öncesi hastalık mutlaka ekarte
edilmeli• TB HASTASI İLE TEMAS VAR
– 15 yaşın altı tüm çocuklar
Sorunlar
88
SORUNLAR
• Bakteriyolojik tanı koymada eksiklikler• Takipler ve bildirimlerde sorunlar• İlaç direnci
TÜBERKÜLOZ BİLDİRİMİ
ZORUNLU BİR HASTALIKTIR
90
Erişkin aktif TB’lu bir hasta ile temaslı çocukta
KEMOPROFLAKSİUnutulmamalı!
6-9 aylık INH kemoproflaksi hastalık gelişim riskini %90’lara varan oranlarda azaltır
91
İlaç Direnci Nedenleri
• Az ilaç kullanımı,
• Tedaviye uyumsuzluk,
• İlaç direncinin sık olduğu bölgelere yolculuk
92
DGTS
• Gözetimli kısa süreli tedavi– İntermittan tedavi
• Hastanın uyumu artar, yan etkiler azalır, tedavimaliyeti düşer
• Ücretsiz ve sürekli ilaç sağlanması• Kayıt, raporlama sisteminin kurulması
93
DSÖ 2008 TB raporunda hedef bölge (%70 olgu bulma ve %85 tedavi başarısı)
DGTS olgu bulma oranı (yeni yayma pozitif, %)
Teda
vi b
aşarısı(
%)
TURKEYTURKEY
HEDEF BÖLGE
94
Özet
• Dünyada TB hala oldukça yaygın• Temaslı taraması yapılırken çocuk
özellikle değerlendirilmeli, koruyucu ilaçtedavisi başlanmalı
•Enfeksiyondan Hastalık gelişme oranıdaha yüksek
• Kaynak olgu aranmalı
95
Özet• Mikrobiyolojik tanı yoksa temas öyküsü,
PPD pozitifliği, klinik ve radyolojik bulgular birarada değerlendirilir
• Kombine ilaçlar uygun dozda ve sürede kullanılmalıdır
• DGTS ile tedavi sonuçları daha olumludur
96
ÖzetÇocukluk Çağı Tuberkülozu
Erişkinden Farklıdır
• Klinik belirtileri non-spesifiktir• Hematojen yayılım sıktır• Akc dışı TB çocukta daha sık• Mortalitesi yüksektir
97
ÖzetÇocukluk Çağı Tuberkülozu
Erişkinden Farklıdır• Radyolojik bulguları farklıdır
– Kavite nadir– Hiler LAP
• Komplikasyonları sıktır• Çocukluktan Erişkine Enfeksiyon Sekelleri
– Bronşektazi• Erişkinlerden kazanılmıştır• Mikrobiyolojik kanıtlanması güçtür
98