1

Prof.Dr.Fuat Gürkan

Dicle Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Diyarbakır

Tanım

3

LTBE & Pulmoner TBLatent TB Enfeksiyonu

• TCT* veya QFT†

pozitif

• Negatif AC grafisi

• Semptom yok FM (N)

Pulmoner TB Hastalığı

• TCT veya QFT pozitif

• AC grafisi anormal olabilir

• Semptomlar: ateş, öksürük, gece terlemesi, kilo kaybı, halsizlik, iştahsızlık, iştah kaybı

• Balgam yayması veya kültürde pozitiflik

*tuberkülin cilt testi†QFT (QuantiFERON-TB ve QuantiFERON-Gold)

Epidemiyoloji

5

Dünyada TB

• Her yıl dünya nüfusunun % 1’i TB basili ileenfekte olmaktadır

• Halen dünya nüfusunun üçte biri yaklaşık2 milyardan fazla kişi TB basili ile enfektedir

6

Dünyada TB-2007

9.27 milyon yeni olgu (%15’i HIV +)% 55 Asya% 31 Afrika% 6 Doğu Akdeniz% 3 Amerika

1.6 milyon ölümWHO-2009

Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2008. Geneva. World Health Organization (WHO/HTM/TB/2008.393)

7

8

22 Yüksek Endemik Ülke (%75)

HindistanÇinEndonezyaNijeryaBangladeş

EtiyopyaFilipinlerPakistanG. AfrikaRusyaKongoKenya

VietnamTanzanyaBrezilyaTaylandUgandaMyanmar

MozambikKambodyaZimbabveAfganistan

9

Dünyada TB neden yaygın?

TB kontrol sistemlerinin kötülüğü

Tedaviye uyum sorunları ve dirençli TB

HIV koinfeksiyonu

Nüfus artışı ve göçler

10

Çocuk TB

• Hastaların %11 (2-25)’i ÇocukTB~ 1 Milyon Çocuk

• Dünyada her gün 500 çocuk TB’danölmekte

11

Türkiye’de TB

• Toplam olgu sayısı 20,526• İnsidans (/100bin) 25,4• Akciğer TB 14,740

12

13

Bölgelere göre TB olgu hızları (100binde. 2006)

5,4

5

9,2

7,8

10,9

13,4

23,5

9,2

10,2

13,8

15,1

16,6

23,8

36,1

14,3

16,9

18,3

22,2

22,9

31,5

49,2

12,520,2

28,1

0 10 20 30 40 50 60

İç Anadolu Bölgesi

Doğu Anadolu Bölgesi

Akdeniz Bölgesi

Güneydoğu Anadolu Bölgesi

Ege Bölgesi

TÜRKİYE GENELİ

Karadeniz Bölgesi

Marmara Bölgesi

Tüm OlgularAkciğerYayma (+) Akciğer

14

Verem savaşı dispanserlerine 2006 yılında kayıt edilen yeni olgularda illere göre olgu hızı

15

44 43,7

39,8 39,1

3633,7 32,6 32

28,325,6 25,3

23,525,5 24,6

26 25,4

28,5 28,1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Yıllar

Olg

u hı

zı (1

00.0

00 n

üfus

ta)

yeni olgulartüm olgular

Türkiye’de TB olgu hızı, (100binde)

16

Yeni olguların yaş gruplarına göre olgu hızı, 1996-2006

0

10

20

30

40

50

60

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Yıllar

Olg

u hı

zı (1

00.0

00 n

üfus

ta)

0-45--1415-2425-4445-6465+

17

Türkiye’de TB hastalarının yaşgruplarına göre dağılımı

2005

18

Patogenez

19

Basil yüklü damlacık

İNHALASYON

RESPİRATUVAR BRONŞİOL ALVEOLLER

Makrofaj

BASİL FAGOSİTOZU

CD8

CD4

BÖLGESEL LENF NODU YAYILIMI

CD4

PRİMER İNFEKSİYON

20

İNHALASYON ALVEOL PAM’ın içine alınır

BASİL YOK EDİLİR

PAM içinde çoğalır

PAM parçalanır

TÜBERKÜL HİLER LENF NODLARI

İYİLEŞME KALSİFİKASYON LİKEFAKSİYON HEMATOJEN yayılım

GHON kompleksi

SEK. AKC lezyonlarıDiğer organlar

21GRANULOMA

22GHON KOMPLEKSİ

23

24

BASİL

AKCİĞER

LENF NODU

İSKELET

BÖBREK

MENİNKS MİLİER

LENFATİK VE HEMATOJEN YAYILIM

25

Çocuklarda ekstrapulmoner tüberküloz

Lenf bezleri %13.5Santral sinir sistemi %1.8İskelet %1.6 Perikard %0.8İntraabdominal %0.2Genitoüriner sistem %0.3Kutanöz <% 0.1Göz <% 0.1Kulak <%0.1

26

Tüberküloz Basili ile Karşılaştıktan Sonraki Süreç

• PPD 3-8 hf• Hematojen yayılım 6 ay• Periton ve plevra 3-7 ay• Kemik ve eklem 12 ay• Böbrek 5-25 y

Bulaşma

28

• Aerosol• Öksürük, aksırık • Toz, toprak, eşya, yemek ?

• Etkili tdv ile 2-3 hf.da bulaştırıcılık sona erer

29

• Çocukta kaynak erişkin TB• Çocuktan çocuğa bulaşma son derece

nadirdir.– YD: plasenta, amniyotik sıvı, inhalasyon

• AKC-Dışı TB genelde bulaştırıcı değil

30

• Balgamda basil sayısı– (Yayma pozitifliği) (Kaviteli hastalık)

• Basilin virulansı, kişinin direnci• Ortamda havalandırma, güneş ışığı, UV• Kaynak kişiye yakınlık

Bulaşmayı Etkileyen Faktörler

31

Enfekte Kişide Hastalık Gelişme Riski

• Çocuklarda (0-5 yaş)• İmmün yetersizlik• Malnütrisyon• KS, Diyabet, KBY, Lösemi, lenfoma,

HIV,kızamık, varicella

32

Basil inhalasyonu

Basilin hemen öldürülmesi(PPD-)

Primer kompleks (Enf)(PPD+)

Latent TB

(%95)

Primer TB Hast(%5)

MTB disseminasyonu

Stabilizasyon(Latent TB)

Reaktivasyon

(%5)

menenjit, miliyer TB

33

Hastalık gelişme riski

<1 yaş %431-5 yaş %2411-15 yaş %15

Starke JR, et al. J Pediatr 1992;120(6):839– 55

Tanı

35

Çocuk TB-Tanı• Tüberküloz olan erişkin ile temas• Pozitif tüberkülin deri testi • Radyolojik bulgular

• Nonspesifik Semptom ve FM bulguları• Tedaviye yanıt

• Balgam, MAS, doku gibi örneklerin M.tuberculosis için yayma ve/veya kültür pozitifliği

36

KLİNİK(Tanıdan şüphelenin)

Dikkatli hikaye(Aile öyküsü)

Radyoloji (+) PPD Testi Olası tanı

37

ÇOCUKTA TANI

• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR

38

• Nonspesifik• Klinik puanlama sistemi

– Aralıksız, persistan semptomlar – > 3 hafta öksürük…..– Yüksek riskli çocuklar

• Klinik puanlamanın tanısal değeri düşük

Marais BJ, et al. Arch Dis Child 2005;90:1162, 1166

39

ÇOCUKTA TANI

• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR

40

PPD• Florence Seibert 1934

– Pürifiye Protein Derivasyonu– Polisakkarit ve nükleik asitlerin ayrıştırılması

(Amonyum sülfat ve triklorasetik asit)

– Old tüberküline göre daha spesifik– 1930’lardan beri yaygın kullanımda

41

Mantoux– Ön kolun dorsal veya volar yüzüne, orta 1/3– O.1 ml 27 gauge enjektör– Antiseptik ?– İğnenin kesik ucu yukarı bakacak şekilde– 6-10 mm çapında papül

42

Tüberkülin reaksiyonu• 2-8 hafta • Geç tip hipersensitivite

• Antijen uygulamasıyla 5-6h içinde hücre göçü başlar (48-72h max)

• Erken reaksiyon…….eritem

43

Testin okunması• 48-72 h sonra longitudinal aksa

dik endürasyon çapı

Doğru Yanlış

44

Testin okunması

• Deneyimli okuyucu• Negatif veya pozitif değil (0 mm)

45

Testin okunması1. Tükenmez kalem yöntemi

(Sokal 1975)

2. Palpasyon yöntemi

Kalem yöntemi farklı okuyucular arasında daha güvenlidir

Sokal J.E. N Eng J Med 1975; 293:501–502.

46

Reaksiyonun değerlendirilmesi(SB -VSD)

*Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

Negatif kabul edilirŞüpheli kabul edilir (testten

sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursapozitif kabul edilir)

Pozitif kabul edilir

0-4 mm5-9 mm

10 mm ve üzeri

BCG’sizlerde

Negatif kabul edilirBCG’ye atfedilirPozitif kabul edilir

0-4 mm5-14 mm15 mm ve üzeri

BCG’lilerde

47

PPD Reaksiyonunun değerlendirilmesi

(ATS,CDC, AAP, IDSA)

• Epidemiyolojik ve klinik faktörlere bağlıdır• Pozitif sonuç için gereken endürasyon LTBE ve TB

hastalığına ilerleme riskine göre değişir

48

Endürasyon ≥ 5 mm

• TB hastası ile yakın temas• TB hastalık şüphesi olan çocuklar

– Akciğer grafisinde aktif veya geçirilmiş TB– TB hastalığının klinik kanıtı

• İmmünsuprese hastalar– organ transplantasyonu– >1 ay > 15 mg/gün KS– HIV

49

Endürasyon ≥ 10 mm

• Yaygın TB hastalığı riski olan çocuklar– <4yaş– Medikal koşullar

• Hodgkin, lenfoma, DM, KBY, malnütrisyon• TB hastalığına maruz kalma riski artmış

olan çocuklar– Prevalansı yüksek bölgede doğanlar veya o

bölgeye seyahat edenler– Evsiz, bakımevinde kalan, uyuşturucu kullanan,

mahkum erişkinlerle sık teması olan çocuklar

50

Endürasyon ≥ 15 mm• Risk taşımayan 4 yaşından büyük

çocuklar

51

PPD uygulama ve yorumlamadaki sorunlar

• Spesifitesi düşük (BCG aşısı-NTM)• Sensitivitesi değişken• Yalancı negatiflik yüksek• İkinci kez hasta viziti• Değerlendirme kişiye bağımlı

Avantajı: Ucuz ve teknoloji gerektirmez

52

PPD’nin akciğer TB tanısında spesifite ve sensitivitesi

Ursavaş A ve ark. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 30 (1) 11-15, 2004

53

Negatif PPD sonucu

• LTBE veya TB hastalığı ekarte ettirmez

TB hastalarında PPD pozitifliğiÇocuk %89; Erişkin %54

Nelson LJ, et al. Pediatrics 2004;114:333– 341.

54

Yalancı Negatiflik• İnfeksiyonlar HIV, kızamık, kabakulak…• Canlı virüs aşıları• Lenfoid organ hastalıkları lenfoma, lösemi.. • İlaçlar KS, immünsupresif ilaçlar• Metabolik bozukluk KBY• Protein eksiklikleri malnütrisyon• Yaş <3ay ve yaşlılar• Ağır TB milyer TB• Stres cerrahi, yanık, GVH

55

Yalancı Negatiflik

• Uygunsuz saklama Isı ve ışık• Kimyasal denatürasyon• Kontaminasyon• Adsorpsiyon• Antijenin azlığı (yetersiz doz)• Subkütan enjeksiyon• Enjeksiyonu geciktirme• Deneyimsiz okuyucu• Okumada ve kaydetmede hata

56

Yalancı Pozitiflik

• Nontüberküloz Mikobakteri (NTM)– Çoğunlukla ≤ 10 mm

• BCG Aşılaması– Risk faktörüyle birlikte değerlendirilmeli

57

BCG ve PPD pozitif Asemptomatik ise

• LTBE olasılığını arttıran durumlar:– TB ile temas öyküsü– TB prevalansı yüksek bölge– BCG aşısından sonra >5yıl geçmiş olması– ≥ 15 mm PPD yanıtı– BCG skarının birden fazla olmaması

58

ÇOCUKTA TANI

• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR

59

Akciğer tüberkülozunda radyolojik bulgular

• Primer kompleks• Tek taraflı hiler/paratrakeal lenfadenopati• Tek taraflı LAP+konsolidasyon• Milier görünüm• Atelektazi• Apse• Kavite• Plevral efüzyon

60

61

62

63

64

65

66

Toraks BT

BT akciğer grafisi normal, ancak klinik olarak şüpheli TB olgularında kullanılır

67

ÇOCUKTA TANI

• SEMPTOMLAR• TEMAS ÖYKÜSÜ• RİSK FAKTÖRLERİ• FM• PPD• RADYOLOJİ• LABORATUVAR

68

Direkt mikroskopi

• 5000-10 000 basil/ml gerekir• Primer TB’da basil sayısı az

• Tanısal Örnekler• Ardışık 3 sabah açlık mide suyu• İndüklenmiş balgam

– Salbutamol ardından Nebülize hipertonik %3 Nacl• Bronkoskopi: BAL sıvısı, fırça ile örnek alma• Biopsi, ince iğne ve kemik iliği aspirasyon

materyalleri

69

Geleneksel Yöntemler (Katı besi yeri )Hızlı kültür yöntemleri (Sıvı besi yeri)

Radyometrik testler (BACTEC 460 + NAP)Septicheck AFPMycobacterial growth indicator tubes (MGIT)

Microscopic observation drug susceptibility(MODS)

Kültür

70

Biyokimyasal ve serolojikyöntemler

Adenozin DeaminazELISA yöntemi ile Antikor arama

38 ve 30 Kd protein Ag, 16 Kd ısı şok proteinantijenleri, A60 antijen ve LAM’a karşı oluşan serum IgG antikorları saptanır

Antijen Arama TB MPB 64 Yama Testi

71

PCRLAMP(Loop-mediated isothermal

amplification)NAA(Nucleic Acid Amplification)

Roche-Amplicor TestGen-Probe

LCR (Ligase chain reaction)FAST-Plaque-TB

Yeni Tanı Yöntemleri

72

IFN-γ Araştırmasına Dayanan Testler (IGRA)

T hücreleri mikobakteryel antijen ile yeniden karşılaştığında gamma IFN üretirler

73

Quantiferon TB testi

Quantiferon TB-Gold

Quantiferon TB-Gold-In tube

ELISA

ELISPOT T-SPOT-TB

74

RD-1 (region of difference 1) antijenleri

ESAT-6 CFP-10

M.tuberculosis, M.bovis, M.kansasii, M.szulgai, M.marinum

(+)

(-) BCGDiğer NTM’ler

IGRA: LTBE saptamada PPD’ye oranla NTM ve BCG’den etkilenmeden daha spesifik sonuç verdiği bildirilmektedir

75

IFN-γ Araştırmasına DayananTestler (IGRA)

????• Aktif hastalık ile LTBE ayırımını yapmamakta• Aktif hastalık gelişimi riskini öngörebilir mi?• Endemik ve endemik olmayan bölgelerde

testin yararlılığı?• Küçük çocuklarda testin yararlılığı?• İmmünkompromize hasta ?• Yakın zaman TB temasında duyarlılık ?

76

77

Sıklıkla

mm

5-10-15 mm

Anerji

48-72hDüşük

PPDS, RT23Invivo

PPD

Evet

IFN- у spot-cell

>6 spot-forming cl

<20 pozitif kontrol>10 negatif kontrol

16-24hYüksek

Evet

Unit IFN- у

IFN- у> 0.35U/mL

<0.5 U/mL – pozitif kontrol

16-24hYüksek

Standardizasyon

Birim

Pozitif sonuç

Belirsizlik

SüreMaliyet

ESAT-6, CFP-10ESAT-6, CFP-10, TB7.7

AgEksvivoEksvivoUygulama

ELISPOTQFTÖZELLİK

PPD ve IGRA Farkları

Tedavi

79

TEDAVİ

• En etkili, güvenli, kısa süreli tedavi• Kombine ilaç kullanılmalıdır• İlaçlar düzenli kullanılmalıdır• İlaçlar yeterli süre kullanılmalıdır

80

Tedavi seçenekleri

KapreomisinAmikasin/kanamisinStreptomisinp-Aminosalisilik asitPirazinamidGatifloksasinEtambutolMoksifloksasinRifabutinLevofloksasinRifapentinEtyonamidRifampinSikloserinİzoniazidMinör ilaçlarMajör ilaçlar

81

OtotoksisiteNörötoksisite

1gr20mg/kg IM 1grSTREPTOMİSİN

Optik nörit kırmızı-yeşil görme

2.515-25TABLET100mg400mg

ETAMBUTOL

HepatotoksisiteHiperürisemi

2gr30mgTABLET500mgPİRAZİNAMİD

Sekresyonlarınportakal rengine dönmesi,Hepatit

600mg10-20KAPSÜL150mg,300mgRİFAMPİSİN

HepatitPeriferal nöröpatiHipersensitivite

300mg/gün10-15TABLET100mg,300mg10mg/mlINH

YAN ETKİLERMAKSİMUM DOZDOZSUNUM ŞEKLİİLAÇLAR

TBC’DE KULLANILAN İLAÇLAR

82

TEDAVİ

• AKC TBBaşlangıç: 2 ay INH+RIF+PZAİdame: 4 ay INH+RIF

Kaviter TB ise 4 ilaç başlanırTBMen; Milier ise 4 ilaç başlanırİlaç direnci yüksek ise 4 ilaç başlanır

SB, Verem Savaş Daire BaşkanlığıATS, CDC, AAP

83

Tedavide zorluklar• Nüks olgu (relapse)

– tedavisini başarıyla tamamlamış olan hastada yeniden TB tanısı konulursa

• Tedavi başarısızlığından dönen (failure)– tedavinin başarısız olması

• Tedaviyi terkten dönen olgu– tedaviyi aksatarak dönen hasta

• Kronik olgu– Nüks, ara verme ya da tedavi başarısızlığı nedeniyle

uygulanan yeniden tedavi rejiminin sonunda hala basil pozitif olan hastalardır

Korunma

85

KORUNMA

• BCG– Koruyuculuk %0-80– TBM, miliyerde etkili– Yeni çalışmalar

• (subunit aşılar, DNA aşıları)

• Koruyucu ilaç tedavisi

86

Koruyucu ilaç tdv

• LTBI– 10mg/kg INH 6 ay– Koruyucu tdv öncesi hastalık mutlaka ekarte

edilmeli• TB HASTASI İLE TEMAS VAR

– 15 yaşın altı tüm çocuklar

Sorunlar

88

SORUNLAR

• Bakteriyolojik tanı koymada eksiklikler• Takipler ve bildirimlerde sorunlar• İlaç direnci

TÜBERKÜLOZ BİLDİRİMİ

ZORUNLU BİR HASTALIKTIR

90

Erişkin aktif TB’lu bir hasta ile temaslı çocukta

KEMOPROFLAKSİUnutulmamalı!

6-9 aylık INH kemoproflaksi hastalık gelişim riskini %90’lara varan oranlarda azaltır

91

İlaç Direnci Nedenleri

• Az ilaç kullanımı,

• Tedaviye uyumsuzluk,

• İlaç direncinin sık olduğu bölgelere yolculuk

92

DGTS

• Gözetimli kısa süreli tedavi– İntermittan tedavi

• Hastanın uyumu artar, yan etkiler azalır, tedavimaliyeti düşer

• Ücretsiz ve sürekli ilaç sağlanması• Kayıt, raporlama sisteminin kurulması

93

DSÖ 2008 TB raporunda hedef bölge (%70 olgu bulma ve %85 tedavi başarısı)

DGTS olgu bulma oranı (yeni yayma pozitif, %)

Teda

vi b

aşarısı(

%)

TURKEYTURKEY

HEDEF BÖLGE

94

Özet

• Dünyada TB hala oldukça yaygın• Temaslı taraması yapılırken çocuk

özellikle değerlendirilmeli, koruyucu ilaçtedavisi başlanmalı

•Enfeksiyondan Hastalık gelişme oranıdaha yüksek

• Kaynak olgu aranmalı

95

Özet• Mikrobiyolojik tanı yoksa temas öyküsü,

PPD pozitifliği, klinik ve radyolojik bulgular birarada değerlendirilir

• Kombine ilaçlar uygun dozda ve sürede kullanılmalıdır

• DGTS ile tedavi sonuçları daha olumludur

96

ÖzetÇocukluk Çağı Tuberkülozu

Erişkinden Farklıdır

• Klinik belirtileri non-spesifiktir• Hematojen yayılım sıktır• Akc dışı TB çocukta daha sık• Mortalitesi yüksektir

97

ÖzetÇocukluk Çağı Tuberkülozu

Erişkinden Farklıdır• Radyolojik bulguları farklıdır

– Kavite nadir– Hiler LAP

• Komplikasyonları sıktır• Çocukluktan Erişkine Enfeksiyon Sekelleri

– Bronşektazi• Erişkinlerden kazanılmıştır• Mikrobiyolojik kanıtlanması güçtür

98