Prof. univ. dr. Daniela Adriana Ion
Disciplina
Fiziopatologie II
HEMOSTAZA FIBRINOLIZA
O tulburare fiziopatologică apărută la nivelul uneia dintre
componentele echilibrului fluido-coagulant poate induce stări
de hipo / hipercoagulabilitate, cu posibilitatea manifestărilor
clinice de hemoragie / tromboză.
Hemostaza fiziologică
Hemostaza fiziologică reprezintă un mecanism de apărare locală,
declanşat de apariţia unei leziuni vasculare, cu rol în oprirea
sângerării la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin
formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil (trombus).
Fibrinoliza fiziologică
Fibrinoliza fiziologică reprezintă procesul de liză a dopului de
fibrină care permite reluarea circulaţiei sanguine, după
repararea leziunii vasculare.
Hemostaza fiziologică
- Timp vasculo-plachetar (hemostază primară) - Timp plasmatic / coagulare (hemostază secundară)
Hemostaza primară
Hemostaza primară realizează condiţiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin şi de caracteristicile vasului) necesare formării unui dop plachetar care opreşte temporar sângerarea.
1. modificările hemodinamice și reologice locale 2. aderarea plachetară la colagen subendotelial expus 3. agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate
Tulburări ale hemostazei primare
1. Vasculopatii
- ereditare - Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)
- dobândite - Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)
- Purpura senilă
- Purpura hormonală etc.
2. Trombopatii
- ereditare - Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
- dobândite
- Trombopatiile din insuficienţa renală cronică
- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase
3. Trombocitopenii
- cauze centrale - ereditare - boala Fanconi – aplazia medulară congenitală
- dobândite – intoxicații etc.
- cauze periferice – PTI (purpura trombocitopenică idiopatică)
- CID (coagulare intravasculară diseminată)
4. Boala von Willebrand
Hemostaza primară
Modificările hemodinamice locale
Modificările hemodinamice locale sunt: vasoconstricția activă a vasului lezat
și vasodilatația colateralelor.
- Vasoconstricţia activă a vasului lezat este declanşată de factorul mecanic
(inductorul leziunii). Aceasta este inițiată prin reflex local de axon și este
menţinută sub efectul mediatorilor eliberaţi din trombocitele activate
(serotonină, tromboxan A2, adrenalină etc.).
- Vasodilataţia vaselor colaterale (efect al eliberării locale de histamină,
prostaciclină etc.)
Aceste modificări hemodinamice au loc doar în condiţiile în care, anterior
momentului apariţiei unei leziuni parietale, vasele interesate sunt normale din
punct de vedere structural şi funcţional.
Hemostaza primară Aderarea plachetară
Aderarea plachetară este un proces pasiv care constă în
ataşarea trombocitelor la fibre de colagen din structura
subendotelială a peretelui vascular.
Aderarea se realizează prin punţi stabilite între membrana
plachetară (la nivelul receptorilor specifici, GPIb-IX) şi fibrele de
colagen. Aceste punți sunt realizate de FvW.
FvW poate angaja legături cu membrana trombocitară (cu
GPIb) doar dacă s-a fixat, în prealabil, pe receptori colagenici
specifici față de care are o mare afinitate (după atașarea la
receptorii colagenici, FvW suferă modificări conformaţionale care
induce recunoaşterea FvW de GPIb).
Hemostaza primară Aderarea trombocitară
GP-IX (receptorul trombocitar specific pentru FXI plasmatic) nu participă la fenomenul de aderare. Prin activarea FXI este declanşată coagularea pe calea intrinsecă (CI).
În paralel cu aderarea plachetară, este declanşată coagularea pe
calea extrinsecă (CE).
Trombina rezultată:
- activează factorii plasmatici XI, VIII, V;
- prin stimularea receptorilor membranari de tip PAR (receptori activaţi de proteaze), respectiv PAR-1 şi PAR-4, trombina are rol în activarea metabolică plachetară,.
Hemostaza primară Activarea și agregarea trombocitară
Inductorii fenomenelor de activare şi agregare plachetară:
- trombina (rezultat al activării coagulării pe CE)
- ADP-ul (eliberat din celulele endoteliale lezate)
- tromboxanul A2 (TxA2) eliberat din trombocite activate
Fixarea trombinei la PAR determină efecte controlate prin
semnale transmembranare. Proteina G se activează şi exercită
efecte:
- activarea fosfolipazei C (PLC);
- activarea MLCK (miozinkinaza lanţurilor uşoare);
- activarea fosfolipazei A2 (PLA2).
Hemostaza primară Activarea trombocitară
Fixarea FvW la GP-Ib/IX determină modificări conformaţionale ale
acestui receptor trombocitar care stimulează proteine-semnal
intracitoplasmatice.
Acestea activează enzimele plachetare: fosfolipaza A2 (PLA2) şi
fosfolipaza C (PLC).
PLA2 activată mediază sinteza acidului arahidonic (din fosfolipide
membranare trombocitare). Din acid arahidonic, pe calea
ciclooxigenazei şi apoi sub acţiunea tromboxan-sintetazei, se
formează tromboxan A2.
Hemostaza primară
Activarea trombocitară
Metabolismul acidului arahidonic
Hemostaza primară Activarea trombocitară
TxA2 mobilizează Ca din depozite intraplachetare și activează
proteinkinaza C (PKC).
PLC activează cascada fosfatidilinozitolilor, cu formare de inozitol-
trifosfat (IP3) şi diacil-glicerol (DAG).
- IP3 determină mobilizare de Ca din granule dense intracito-
plasmatice.
- DAG activează PKC care:
- fosforilează MLC şi stimulează filamente de actină;
- activează (prin fosforilare) receptorii trombocitari (GPIIb-IIIa) implicaţi în agregare (segmentul intracito- plasmatic al acestui tip de receptori se află în contact cu PKC).
13 ahdc.vet.cornell.edu
ahdc.vet.cornell.edu
Hemostaza primară Consecintele activării trombocitare
Creşterea concentraţiei Ca intracitoplasmatic activează
trombostenina (proteină contractilă), cu efecte:
a) eliberarea unor mediatori cu rol în hemostaza primară
și secundară (factor plachetar - FP 3);
b) emiterea de pseudopode.
Activarea PKC determină activarea receptorilor trombocitari
specifici (GPIIb/IIIa) implicaţi în agregare.
Hemostaza primară Agregarea plachetară a trombocitelor aderate
Stabilirea de legături multiple şi punctiforme între trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen
Legăturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate şi activate) şi al moleculelor de fibrinogen.
Proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)
Hemostaza primară Receptorii specifici agregării plachetare
GPIIb/IIIa sunt receptori exprimaţi pe membrana plachetară
sub formă de heterodimeri.
GP IIb, fosforilată în segmentul intracitoplasmatic de către
PKCsrc (sarcoma cells), suferă modificări conformaţionale ce se
transmit GPIIIa.
GP IIIa de la nivelul unui pseudopod devine aptă să fixeze un
capăt al unei molecule de fibrinogen circulant. Se formează,
astfel, punţi de fibrinogen între pseudopode vecine.
Hemostaza primară Agregarea plachetară
PKCsrc intensifică fosforilările, cu efecte:
- fosforilarea PLC determină activarea suplimentară a cascadei fosfatidil-
inozitolilor;
- fosforilarea unor proteine membranare explică exprimarea pe suprafaţa
plachetară de fosfolipide electronegative (fosfatidilcolina,
fosfatidilserina); prin translocarea acestora, membrana plachetară devine
intens electronegativă, deci, aptă să fixeze proteine plasmatice
electropozitive (factori ai coagulării);
- fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al PAR induce internalizarea
şi distrugerea intralizozomală a acestora, cu inhibarea procesului de
aderare plachetară.
www.integrilin.com pharmacologycorner.com
Aderarea și agregarea plachetară Sursa: The Lancet vol 335 Aprile 29, 2000
Hemostaza primară Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate
Inductorul acestui proces este trombina.
Trombina se formează:
pe calea extrinsecă a coagulării, activată de către
tromboplastina tisulară (FIII, eliberat din celule endoteliale
lezate);
pe calea intrinsecă a coagulării, declanșată prin activarea
factorului plasmatic XI, la contactul cu GP-IX.
Hemostaza primară Efectele trombinei
Trombina se fixează pe receptori trombocitari specifici (GPV)
şi exercită următoarele efecte:
- transformă fibrinogenul în fibrină, cu apariţia de punţi
insolubile între trombocitele agregate;
- creşte permeabilitatea membranei trombocitare pentru
Na → efect osmotic → hiperhidratare celulară prin care
se desfiinţează spaţiile dintre pseudopode → dopul
plachetar devine mai hemostatic.
Hemostaza primară Efectele trombinei
Dopul plachetar rezultat în urma evenimentelor hemostazei primare opreşte sângerarea doar cât timp durează fenomenul de vasoconstricţie.
Ancorarea dopului plachetar este consolidată odată cu apariţia reţelei de fibrină rezultată din procesul de coagulare (hemostaza secundară).
RETEAUA DE FIBRINA
Hemostaza primară
În cursul derulării fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetară
stimulează agregarea, iar agregarea plachetară induce inhibarea aderării.
Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al hemostazei primare,
parcurge 3 etape :
- etapa de declanşare (activarea cascadei inozitolfosfaţilor şi activarea MLCK);
-etapa de desfăşurare (formarea TxA2, cu efecte care persistă si după epuizarea mecanismelor hemostazei primare);
- etapa finală (activarea PKCsrc, cu sistarea procesului de aderare plachetară).
Tulburări ale hemostazei primare
Afecțiuni congenitale sau dobândite ale țesutului vascular
(vasculopatii)
Afecțiuni congenitale sau dobândite ale numărului de
trombocite (trombocitopenii)
Afecțiuni congenitale sau dobândite ale funcției trombocitare
(trombopatii)
Afecțiuni ale factorilor coagulării implicați în hemostaza
primară (boala von Willebrand)
Tulburări ale hemostazei primare
Din punct de vedere clinic, în funcție de severitatea afectării
hemostazei primare, pot apărea tendință la hemoragii
abundente sau prelungite după traumatisme, precum și
hemoragii spontane:
- cutanate (peteșii, purpură, echimoze);
- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie,
metroragie (mucoasa urogenitala), hematemeză, melenă
(mucoasă gastrointestinală).
Vasculopatii
Vasculopatii dobândite
- Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-
Schönlein)
- Purpura senilă
- Purpura hormonală etc.
Vasculopatii ereditare
- Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)
PURPURA ANAFILACTICĂ
- Purpura anafilactică apare mai frecvent la copii sau tineri, în
contextul unor infecţii cu streptococ beta-hemolitic (angină, reumatism articular acut).
- Clinic, se manifestă prin febră, purpură, dureri articulare, dureri abdominale, insuficienţe de organ (insuficiență renală).
- Mecanism patogen de tip imun: formarea de complexe imune circulante (CIC), hipersensibilitate tip III
- CIC induc leziuni multiple la nivelul capilarelor şi la nivel parenchimatos.
PURPURA ANAFILACTICĂ
CIC sunt formate din Ag streptococic și Anticorpi tip IgG, în
condiţiile unui exces de antigen.
CIC au dimensiuni mici: persistă în circulație si pot extravaza
prin joncțiunile inter-endoteliale de la nivelul peretelui capilar
în care există condiţii hemodinamice particulare – vase cu
bifurcații sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (renal,
sinovial), presiune hidrostatică mare etc.
PURPURA ANAFILACTICĂ
Depozitarea CIC în spaţiul perivascular activează cascada complementului, cu aparitia unei reacţii inflamatoare.
Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determină:
-degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamină care crește permeabilitatea vasculară si produce vasodilataţie (favorizează apariția edemului);
- stimularea chemotactismului, cu atragerea în focar a celulelor proinflamatorii.
PURPURA ANAFILACTICĂ
Celulele proinflamatorii activate eliberează enzime proteolitice,
precum şi radicali liberi de oxigen cu efect distructiv:
- asupra endoteliilor, cu apariţia leziunilor
hemoragice (purpură);
- asupra celulelor parenchimatoase (pot apărea
necroze care explică instalarea insuficienţelor de
organ).
PURPURA ANAFILACTICĂ
În caz de evoluţie severă, o inflamaţie importantă la nivel
glomerular poate determina insuficiență renală acută.
În condiţiile unor leziuni endoteliale întinse, pot apărea
microtrombi plachetari (realizează obstrucţii, până la
micronecroze care pot explica insuficienţa de organ).
PURPURA SENILĂ
Procesele degenerative cu
caracter generalizat afectează
şi structura colagenică a
peretelui vascular, cu
posibilitatea apariţiei sindr.
purpuric.
TELANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ Boala Rendu- Ősler
Defect de angiogeneză a vaselor mici, cu caracter generalizat
(mai ales a venulelor), cu transmitere autozomal dominantă
Vasele mici prezintă leziuni segmentare.
Absenţa din structura peretelui vascular a tunicii musculare şi
conjunctive (a fibrelor de colagen), la nivelul anumitor zone
care devin surse de hemoragii
TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ
boala Rendu-Osler
Pereţii vasculari sunt subţiri, formaţi aproape exclusiv din
endoteliu şi prezintă mici ectazii (dilataţii) care se rup uşor, la
cele mai mici eforturi (tuse).
Hemostaza primară este afectată prin:
- defect de aderare trombocitară, explicat prin lipsa
colagenului vascular;
- lipsa vasoconstricției reflexe, explicată prin lipsa fibrelor
musculare netede.
SINDROMUL Ehlers - Danlos
Sindrom cu transmitere autosomal dominantă, caracterizat
prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de
vedere cantitativ sau calitativ
Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin:
- hipermobilitate articulară datorată unei hiperlaxităţi
ligamentare;
- hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate
mari;
- manifestări hemoragice de o gravitate deosebită
datorate anomaliilor structurale ale vaselor, uneori ale
vaselor de calibru mare.
www.geneticpeople.com
SINDROMUL Ehlers - Danlos
SINDROMUL Ehlers Danlos
Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 şi
tipul 6 evoluează cu vasculopatie.
Tipul 4 - deficit major în sinteza colagenului de tip III care intră
în structura peretelui arcului aortic şi a peretelui intestinal.
- Din punct de vedere clinic:
- anevrismele aortice pot determina hemoragiile de o
gravitate extremă;
- rupturile intestinale pot induce hemoragii intestinale şi
peritonite.
SINDROMUL Ehlers Danlos
Tipul 6 - absenţa congenitală a lizilhidroxilazei, enzimă cu rol în
formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici specifici
pentru FvW.
La acești pacienți, apare un defect de aderare a trombocitelor la
fibrele de colagen.
Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin
hemoragii, frecvent musculare.
TROMBOPATII
Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcţional.
- deficite ale receptorilor (GPIb-IX, GPIIb-IIIa);
- deficite ale căilor de activare metabolică implicate în reacţia de eliberare plachetară (PLA2, ciclooxigenază, tromboxan-sintetază);
- deficite ale granulaţiilor plachetare
- sindromul plăcuţelor cenuşii, cu absenţa granulelor α (conţin FvW, GPIIb-IIIa) şi a granulelor β (conţin Ca, ADP)
Numărul de trombocite din sângele periferic este variabil
(normal, scăzut sau crescut).
TROMBOPATII
Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
Trombopatii dobândite
-Trombopatiile din insuficienţa renală cronică - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase
TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD - SOULIER
Afecțiune cu transmitere autozomal recesivă
Deficit de GP-Ib, GP-IX, trombostenină, GP-V
Trombocitele au dimensiuni mari (aspect “limfocitoid”) şi
granulaţii (dense şi clare) bine dezvoltate, situate central în
celulă.
Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii diferă:
- forma homozigotă - hemoragii severe;
- forma heterozigotă - hemoragii moderate sau lipsa
manifestărilor clinice.
Frotiu sanguin - plachete “gigant” la pacient cu
sindrom Bernard Soullier Sursa: Lancet vol 335, Aprilie 29, 2000 (Hofbrand AV, Pettit JE Sandoz slide atlas of clinical haemathology, London, Gower Medical Publishers 1990
TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD SOULIER
Deficitul de GP-Ib determină defectul major de aderare
plachetară.
Deficitul de GP-IX determină tulburarea procesului de
coagulare.
Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific trombinei)
determină alterarea metamorfozei vâscoase.
TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD-SOULIER
Deficitul de GP-Ib (receptor trombocitar specific pentru FvW) determină defectul de aderare plachetară care poate fi explicat prin:
- defecte ale domeniului extramembranar al lanţului α al GP-Ib (scăderea conţinutului de leucină) care explică deficitul de legare cu FvW;
- deficit de sinteză a lanţului β al GP-Ib, cu afectarea formării complexului receptorial GPIb-IX;
- deficit de glicoziltransferază, cu afectarea glicozilării lanţurilor GPIb-IX şi a exprimării acestui complex receptorial pe suprafaţa membranei trombocitare.
TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD-SOULIER
Deficitul de trombostenină (actomiozină plachetară sau
factorul plachetar 7) determină defectul de agregare plachetară
explicat prin:
- deficitul reacţiei de eliberare a mediatorilor
trombocitari;
- deficitul fenomenului de emitere a
pseudopodelor.
TROMBOPATII EREDITARE TROMBASTENIA GLANZMANN
Afecţiune cu transmitere autozomal recesivă în care există
anomalii funcţionale trombocitare:
deficit de GPIIb/IIIa;
deficit enzime implicate în glicoliza trombocitară;
deficit de trombostenină.
Deficitul de sinteză a GPIIb/IIIa induce apariţia deficitului de
agregare plachetară, cu lipsa formării dopului plachetar alb.
TROMBOPATII EREDITARE TROMBASTENIA GLANZMANN
Deficite enzimatice:
- deficit de PTKsrc (sarcoma cells), cu scăderea fosforilărilor diverselor substrate plachetare;
- deficitul enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) determină scăderea producţiei de ATP, cu tulburarea proceselor energodependente (reacţia de eliberare trombocitară, emiterea de pseudopode, retracţia cheagului).
Deficitul de trombostenină (actomiozină plachetară) induce
tulburarea reacţiei de eliberare, cu scăderea expresiei
membranare a GPIIb-IIIa (este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa) şi
a procesului de emitere a pseudopodelor.
TROMBOPATII DOBÂNDITE INSUFICIENTA RENALA CRONICA
Insuficienţa renală cronică (IRC) se caracterizează prin prezenţa în circulaţia sanguină a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism, datorită reducerii filtratului glomerular.
Acumularea de acid guanidino-succinic și uree care, în condiţii normale, sunt substanțe eliminate prin urină, afectează funcția trombocitară (ex: fenomenul de agregare).
TROMBOPATII DOBÂNDITE TROMBOCITEMIILE
• Creşterea numărului de trombocite în sângele periferic, în
sindroame mieloproliferative (proliferarea malignă a seriei
megakariocitare, izolată sau asociată cu proliferare granulocitară
și/sau eritroblastică)
• Numărul de trombocite din sângele periferic poate ajunge la
peste 1 milion/mm3.
• Trombocitele sunt anormale din punct de vedere funcţional
(explică manifestările hemoragice).
TROMBOPATII DOBÂNDITE BOLI AUTOIMUNE
În afecţiuni cu patogenie autoimună:
- lupus eritematos sistemic (LES)
- dermatomiozită
- sclerodermie etc.
În boli autoimune, apar în circulaţie autoanticorpi care se pot
cupla cu receptorii membranari trombocitari şi pot afecta
funcţia acestora (trombopatie).
TROMBOPATII DOBÂNDITE TROMBOPATII MEDICAMENTOASE
Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.
Administrarea aspirinei determină scăderea producţiei de
prostaglandine şi tromboxan A2.
Aspirina inhibă eliberarea din trombocit a unor mediatori
(ADP, epinefrină, tromboxanA2).
Aspirina afectează agregarea plachetară.
www. pharmacologycorner.com
TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scăderea numărului de trombocite
în sângele periferic, sub limita inferioară a normalului (N: 150000
– 450 000/mm3
Manifestările hemoragice apar în trombocitopenii severe (sub
50000-75000/mm3).
În trombocitopenii severe are loc o întârziere a evenimentelor
hemostazei primare în raport cu durata vasoconstricţiei (un
număr redus de trombocite aderă insuficient şi formează un dop
incomplet hemostatic).
TROMBOCITOPENIE MECANISME FIZIOPATOLOGICE
1. Trombocitemii de cauză centrală
Scade producţia de megatrombocite la nivelul măduvei osoase hemato-formatoare; precursorii megakariocitari intramedulari prezintă tulburări de diferenţiere, proliferare şi maturare; durata de viaţă a trombocitelor este normală.
Mecanisme:
- scăderea numărului de CSP
- tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN
- afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular hematoformator (mieloftizia)
TROMBOCITOPENII MECANISME FIZIOPATOLOGICE
2. Trombocitopenii de cauze periferice
Producţia de megatrombocite este normală/intensificată; durata de viaţă a trombocitelor circulante este, de regulă, scăzută)
- Distrugere de trombocite prin mecanisme imunologice (PTI)
- ↑ sechestrare intrasplenică (HTP, splenomegalie
limfoproliferativă, mieloproliferativă)
- Consum exagerat de trombocite în sângele
periferic (CID)
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA ANEMIA APLASTICA
- Boala Fanconi -
# Scăderea numărului de CSP (anemia aplastică)
1. Anemia aplastică congenitală (Boala Fanconi)
Defect genetic al celulei stem pluripotente (CSP) la nivelul măduvei osoase hematoformatoare
Afectare a hematopoiezei pe toate liniile → pancitopenie + malformatii grave: hipoplazie sau malformaţii renale, osoase (absenţa radiusului), nanism hipofizar, hipogonadism etc.
Pacientii au durata de viata scurta.
Clinic: anemie, sangerări și complicații infecțioase
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA
ANEMIA APLASTICA - Anemia aplastică dobândită -
2. Anemia aplastică dobândită
* Anemia aplastică autoimună
Mecanismele imunologice pot fi declanşate de prezenţa (exprimarea) pe membrana celulelor stem pluripotente (CSP) a unor structuri antigenice care declanşează răspunsuri imune autoreactive (sinteză de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA
# Tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN
a. deficitul de vitamina B12 şi/sau acid folic (cofactori cu rol în sinteza de ADN)
Deficitul asociat de vitamina B12 şi acid folic determină scăderea
sintezei de ADN, cu afectare celulară generalizată:
- anemie megaloblastică, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul ţesutului medular hematoformator);
- atrofie a epiteliilor (ex: digestiv, cu gastrită atrofică);
- demielinizări, cu semne neurologice.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA
* Cauze ale deficitului de vitamină B12
- tulburări de absorbţie datorate deficitului de factor intrinsec
- distrugerea mucoasei gastrice (neoplasme gastrice)
- gastrectomii
- anemie megaloblastică (existenţa Ac anti-factor intrinsec)
- tulburări de utilizare (exacerbarea florei intestinale care consumă vitamina B12)
* Cauze ale deficitului de acid folic
- alcoolismul cronic
- inflamaţii ale mucoasei intestinale
- sarcină
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA
b. tratamentul cu citostatice
- Administrate în doze mari, timp îndelungat, citostaticele determină scăderea sintezei de ADN.
- Citostaticele acţionează ca nucleotizi “falşi” (analogi) şi afectează capacitatea de proliferare a CSP.
- Analogii fac parte din structura unor secvenţe de ADN și nu sunt recunoscuţi de AND-polimerază.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA
# Afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular
hematoformator (mieloftizia)
* înlocuirea ţesutului medular cu alte tipuri de ţesuturi
- invadarea măduvei cu celule neoplazice în leucemii acute sau cronice, limfoame, metastaze;
- invadarea măduvei (şi a splinei) cu monocite / macrofage în boala Gaucher (tezaurismoze);
- invadarea măduvei în tuberculoză (forma miliară).
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ
sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ
Trombocite < 50.000/mm3, cu număr normal / crescut de
megacariocite în măduva osoasă
Manifestări clinice și paraclinice caracteristice tulburărilor
hemostazei primare (erupţii purpurice, hemoragii mucoase)
Patogenie de tip imun: auto-Ac-antitrombocitari ce determină
distrugerea prematură a trombocitelor
Auto-Ac antitrombocitari se leaga la nivelul GP membranare
(GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V).
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ
sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ
1. Forma acută (trombocitopenia postinfecţioasă)
Apare la copii (2-9 ani), fete/băieți: 1/1 - puseu de
trombocitopenie severă (sub 20.000/mm3) în perioada de
convalescență a unei viroze (rubeolă, rujeolă, varicelă,
parotidită epidemică, gripă etc.)
Remisiune spontană în 2 luni
Mecanism patogen: mimetism molecular (asemănare între Ag
virale si componente ale membranei trombocitare), cu
generare de autoanticorpi care opsonizează trombocitele
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ
Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin activarea
complementului, cu formarea MAC și fagocitoză intrasplenică; durata de
viață a trombocitelor este mult scăzută (ore).
Din punct de vedere clinic şi paraclinic, boala se caracterizează prin:
- trombocitopenie severă, cu remisiune spontană în 80% dintre cazuri;
- timpul de sângerare prelungit;
- peteşii, purpură; sângerări mucoase (tract gastrointestinal, genitourinar);
- hemoragie intracraniană (0,5-1%), complicație severă, risc fatal ;
- splenomegalie (rar);
- anemie, uneori importantă, ca efect al sângerărilor; limfocitoză şi eosinofilie;
- medulograma: număr normal sau crescut de megakariocite, imature;
- creşterea nivelului plasmatic al IgG.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ
sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ
2. Forma cronică (boala Werlhof) Apare la adult (20-50ani), femei/barbati: 3/1
Debut gradat, manifestările clinice sunt mai putin severe;
tendința la remisiune spontană este mai scăzută.
Incidență 30% la pacienții cu SIDA
Modificări ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet cunoscut), cu generare de autoanticorpi.
• Trombocitele rămase nedistruse sunt hipofuncționale
(receptorii implicați în aderare și agregare sunt blocați de Ac).
• Din punct de vedere clinic: purpură, peteșii difuze, epistaxis, rar
splenomegalie
• Complicația cea mai severă: hemoragie intracraniană
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ
Manifestările paraclinice sunt: - trombocitopenie marcată (uneori < 30 000/mm3); - timp de sângerare prelungit; - durată de viaţă a trombocitelor redusă; - creșterea numărului de megatrombocite pe frotiul de sânge periferic (semn indirect al creşterii producţiei medulare de megakariocite) - medulograma: creşterea numărului de megakariocite sau procent scăzut de megakariocite (reactivitate de tip încrucişat a Ac anti trombocitari cu megakariocitele), cu trombocitopoieza ineficientă; - anemie feriprivă (prin sângerare cronică), sau, mai rar, anemie hemolitică autoimună (sindromul Evans).
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTALĂ
(HTP)
Ciroza hepatică decompensată, cu hipertensiune portală
(HTP) si modificări la nivelul splinei (remanieri
parenchimatoase şi vasculare):
- ↑ p hidrostatică în venele intrasplenice, cu scăderea
efluxului de trombocite din splină și stază sanguină→
hipoxie intrasplenică → tulburări funcţionale splenice;
- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii → scade
rata de transformare a megatrombocitelor în trombocite.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN
INFILTRAREA SPLINEI
Infiltrarea splinei, cauză de sechestrare crescută a
trombocitelor:
- afecţiuni neoplazice ale ţesutului limfoid (leucemii
mieloide cronice, limfoame, boala Hodgkin)
- boli infecțioase (malarie, TBC), cu hiperplazie reactivă a
țesutului limfoid
- tezaurismoze (boala Gaucher)
- În trombocitopenii prin creșterea sechestrării intrasplenice,
durata de viață a trombocitelor este normală.
- În trombocitopenii prin mecanism imun, durata de viața a
trombocitelor și timpul de tranzit intracirculator sunt scăzute.
• FACTORII DE COAGULARE
• REACTIILE DE COAGULARE • CASCADA COAGULARII • FUNCTIILE TROMBINEI • INHIBITORII PROCESULUI DE COAGULARE • FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA • FIBRINOLIZA PATOLOGICA • COAGULOPATIILE
COAGULOPATII EREDITARE - HEMOFILIA - BOALA VON WILLEBRAND - AFIBRINOGENEMIA - DEFICIT DE FACTOR XIII COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE (DOBÂNDITE)
FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE
HEMOSTAZA SECUNDARĂ
proces care se desfăşoară simultan cu hemostaza primară, la suprafaţa trombocitelor agregate şi care presupune coagularea, sinereza şi retracţia cheagului
Coagularea se desfasoară pe principiul cascadei.
Rezultatul final: transformarea fibrinogenului in fibrina
2 cai de activare a mecanismului coagulării: extrinsecă si intrinsecă
Factorii coagularii Factorul coagularii Sinonim
Factor I Fibrinogen
Factor II Protrombina
Factor III Factor tisular, tromboplastina tisulara
Factor IV Calciu
Factor V Proaccelerina, Ac-globulina
Factor VII Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina
Factor VIII Factor antihrmofilic A
Factor IX Factor antihemofilic B, Factor Christmas
Factor X Factor Stuart, Factor Stuart-Prower
Factor XI Factor antihemofilic C
Factor XII Factor Hageman
Factor XIII Factor stabilizator al fibrinei
Prekalikreina Factor Fletcher
Kininogen cu greutate moleculara mare
Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)
Guyton 5th edition, WB Saunders 1997
Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE
FACTORII DE COAGULARE
Factori vitamina K-dependenti II VII IX X
Cofactori V VIII
Activatori ai sistemului de contact
XI XII
Prekalicreina Kininogen
Fibrino-formatori Fibrinogen XIII
Reactiile coagularii
Activarea sistemului de contact – cale intrinseca
Colagen subendotelial
calea extrinseca – calea factorului tisular
Membrana celualra
Cascada coagularii
Echilibrul coagulare - fibrinoliza
Calea intrinseca
activarea la contact
Calea extrinseca
eliberare de factor tisular
VII VIIa
X Xa Va Ca2+ Fosfolipide
Ca2+
Protrombina (Factor II)
Factor IIa (trombina)
XIII XIIIa
Fibrinogen Fibrina
(solubila)
Fibrinopeptide A si B
Fibrina (insolubila)
Produsi de degradare ai
fibrinei
Inhibarea fibrinolizei
PAI-1
t-PA / u-PA
Plasminogen (suprafata fibrinei)
Plasminogen (faza fluida)
Plasmina (suprafata fibrinei)
Plasmina (faza fluida)
α - antiplasmina
FIBRINOLIZA COAGULAREA
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
Fosfolipide
VIII
Ca2+
III
Functiile trombinei
1. Cliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului, iar lantul gamma restant se polimerizeaza si formeaza fibrina solubila
2. Activeaza FI, FV, FXIII
3. Stimuleaza agregarea si secretia plachetara
4. Initiaza fenomenul de metamorfoza vascoasa
Inhibitorii procesului de coagulare
Antitrombina formează complexe cu toţi factorii
coagulării, cu excepţia FVII. Viteza de formare a
complexelor este crescută sub efectul heparinei
şi al moleculelor cu acţiune heparin-like de pe
suprafaţa celulelor endoteliale.
Proteina C este transformată în enzimă activă de
către trombină, după fixarea trombinei la nivelul
unei proteine endoteliale (trombomodulină).
Proteina C activată inactivează consecutiv
cofactorii plasmatici V şi VIII (prin proteoliză
limitată). Funcţia inhibitoare a proteinei C este
amplificată de proteina S.
Proteina C activata
V,VIII
-
Fibrinoliza fiziologica
Definitie: proces de liză a dopului de fibrină care
permite reluarea circulaţiei sanguine, după
repararea leziunii vasculare
Principala reacţie a fibrinolizei este transformarea
plasminogenului (inactiv) în plasmină (enzimă
activă). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglată
de factori activatori şi factori inhibitori.
Fibrinoliza patologica
Este declanşată în condiţiile: nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si se caracterizează prin prezenţa plasminei libere în
circulaţie. Plasmina: 1. degradeaza polimerul de fibrina in fragmente cu GM
mica (PDF) care sunt indepartati din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic;
2. inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX.
Echilibrul coagulare - fibrinoliza
Calea intrinseca
activarea la contact
Calea extrinseca
eliberare de factor tisular
VII VIIa
X Xa Va Ca2+ Fosfolipide
Ca2+
Protrombina (Factor II)
Factor IIa (trombina)
XIII XIIIa
Fibrinogen Fibrina
(solubila)
Fibrinopeptide A si B
Fibrina (insolubila)
Produsi de degradare ai
fibrinei
Inhibarea fibrinolizei
PAI-1
t-PA / u-PA
Plasminogen (suprafata fibrinei)
Plasminogen (faza fluida)
Plasmina (suprafata fibrinei)
Plasmina (faza fluida)
α - antiplasmina
FIBRINOLIZA COAGULAREA
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
Fosfolipide
VIII
Ca2+
III
Fibrinoliza
COAGULOPATIILE
Definirea coagulopatiilor
Manifestări hemoragice care apar spontan, sau în urma lezării peretelui vascular, sunt mai abundente şi durează mai mult decât în condiţii normale.
Coagulopatiile se caracterizează prin apariţia sângerărilor “în doi timpi”:
- prima sângerare, spontană sau post-traumatică, se opreşte după un timp (în condiţiile în care hemostaza primară funcţionează normal);
- a doua sângerare apare când vasoconstricţia încetează; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (în lipsa reţelei de fibrină), este dislocat odată cu reluarea fluxului sanguin.
CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR
1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulării:
anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A şi B);
anomalii autosomale.
2. coagulopatii prin defecte dobândite ale factorilor plasmatici ai coagulării.
hipovitaminoza K;
insuficienţa hepatică;
coagularea intravasculară diseminată (CID).
COAGULOPATII
Relatia factor VIII - factor von Willebrand
Factorul VIII este sintetizat de hepatocite şi celule endoteliale după codul unei gene care aparţine cz X.
Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite şi megakariocite după codul unei gene care aparţine cz 12.
Sinteza celor doi factori este echivalentă dpdv cantitativ, datorită existenţei unui mecanism de control genetic unidirecţionat: FvW (-) supresorul genei care comandă sinteza FVIII, deci FvW (+) indirect sinteza FVIII.
Astfel, deficitul de sinteză a FVIII poate avea două cauze:
1. anomaliile cz X care determină scăderea sintezei FVIII (hemofilia A);
2. anomaliile cz 12 ce determină scăderea sintezei factorului von Willebrand şi, secundar, a FVIII (boala von Willebrand).
HEMOFILIA A
Este o boala genetica rara.
Apare un deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normală; este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza sec).
Manifestările clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea normala. Există o toleranţă destul de mare la deficitul de FVIII pentru că acesta este un cofactor ce nu participă direct la reacţiile enzimatice, pe care însă le favorizează (FVIII fixează FIX).
HEMOFILIA A (2)
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redusă a FIX, deci la o activare redusă a acestui factor, suficientă însă pentru activarea FX. La valori ale concentraţiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normală, se formează cantităţi foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantităţi insuficiente de protrombinază care scindează o cantitate mică de protrombină, cu apariţia unei cantităţi reduse de trombină şi de fibrină. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular şi poate fi uşor mobilizat odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei).
HEMOFILIA A (3)
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X şi se manifestă la bărbaţi. La femei, gena de pe cz X este de obicei normala, astfel încât, boala se poate manifesta doar dacă tatăl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar).
Forma severă de hemofilie A, în care c% plasmatică a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizează prin sângerări spontane apărute încă de la naştere.
Forma uşoară de hemofilie A se caracterizează printr-o c% plasmatică a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifestările hemoragice spontane lipsesc. Pot apărea sângerări prelungite şi mai abundente după extracţii dentare, operaţii diverse, accidente etc.
HEMOFILIA - Clinic
Hemartroze repetate → ankiloza (artropatia hemofilica)
Hematoamele subcutanate
Hemoragiile intramusculare
Hemoragiile orofaringiene
Hemoragiile de la nivelul SNC
ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII
HEMOFILIA B (Boala Christmas) -Deficitul factorului plasmatic IX
HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI
HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII - Boală genetică transmisă autosomal, foarte rară, fără
manifestări hemoragice
- Deficitul de F-XII poate predispune la apariţia de tromboze (FXII activează plasminogenul, astfel încât, deficitul acestuia duce la inhibarea fibrinolizei)
PARAHEMOFILII
Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)
Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)
Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)
BOALA VON WILLEBRAND (1)
Afectiune genetică datorată unor anomalii ale cromozomului 12 care determină scăderea sintezei FvW şi, uneori, în mod secundar, a factorului FVIIIc.
FvW se sintetizează în celulele endoteliale şi megakariocitare sub formă de monomeri ce se asamblează şi formează multimeri care reprezintă forma activă a FvW, cu rol în aderarea plachetară.
La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane).
La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane.
BOALA VON WILLEBRAND (2)
Paraclinic, testele de laborator pot arăta:
timpul de sângerare prelungit;
scăderea concentraţiei plasmatice a FvW;
lipsa agregării plachetare la ristocetină;
scăderea activităţii factorului VIII.
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (3)
Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecventă) Celulele sintetizează FVIII dar există un deficit de eliberare a acestuia în mediul extracelular, astfel încât, scade c% plasmatică atât a FvW, cât şi a FVIII.
↓c% plasmatice a monomerilor de FvW determină incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I).
↓ c% plasmatice a FVIIIc determină incapacitatea formării reţelei de fibrină (afectarea hemostazei II).
clinic, acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii, precum şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor hemostazei primare (sângerări mucoase şi tegumentare).
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)
Tipul 2 = nivel plasmatic aproximativ normal al unui FvW disfuncţional (anormal dpdv conformaţional), cu afinitate crescută pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib), care tulbură secvenţa normală de ataşare plachetară la colagenul vascular (FvW se leagă mai întâi de trombocit, astfel încât, nu se mai poate lega, cu celălalt capăt, de colagen)
Agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie
Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare.
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)
Tipul 3 este deficitul global de sinteză a FVIII si vWF (forma severă a bolii Vw); apare un deficit absolut de sinteză a FvW, datorită deleţiei genelor de la nivelul braţului scurt al cz 12 care comandă sinteza acestui factor.
Absenţa monomerilor FvW din circulaţie determină supresia genelor care comandă sinteza FVIIIc (situate pe cz X) si apare deficitul global de sinteză a FVIII cu urmatoarele consecinte:
1. ↓c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I);
2. ↓c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare hemostaza II).
Clinic: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii
caracteristice tulburarilor hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare)
AFIBRINOGENEMIA
Boală genetică transmisă autosomal recesiv
Lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce, determină hemoragii explicate prin:
afectarea hemostazei I (plachetele aderă dar nu agregă) şi
afectarea hemostazei II (nu se formează reţeaua de fibrină).
Clinic: hemoragii care pot apărea încă de la naştere (la secţionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare şi mucoase, precum şi hemartroze.
!!!! De obicei, hemartrozele nu sunt însoţite de anchiloze datorită lipsei reţelei de fibrină.
DEFICIT DE FACTOR XIII
Deficitul de FXIII - boală ereditară f. rară
F XIII stabilizează dopul de fibrină (rol in formarea legăturilor între lanţurile alfa şi gamma adiacente).
Clinic: hemoragii încă din perioada neonatală şi alte tulburări: vindecare întârziată a plăgilor, infertilitate la bărbaţi, avorturi spontane etc.
Exista medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina şi care pot mima, astfel, un deficit de factor XIII prin blocarea activităţii lui enzimatice.
COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE DOBÂNDITE
Coagulopatiile prin defecte asociate dobândite pot apărea în situaţii patologice diverse, cum ar fi:
hipovitaminoza K;
insuficienţa hepatică;
coagularea intravasculară diseminată (CID).
VITAMINA K
Vitamină liposolubilă cu rol important în hemostază
Sursele de vitamină K sunt: - aportul exogen (alimente vegetale), ca sursă de vitamina K1;
- aportul endogen (flora bacteriană din intestinul subţire şi colon), ca sursă de vitamina K2.
Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.
Deficitul de vitamină K se manifestă clinic prin sângerări la nivelul tegumentului (echimoze) şi hemoragii la nivelul plăgilor.
CIRCUITUL VITAMINEI K (2)
Absorbţia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subţire, în prezenţa sărurilor biliare (depinde de integritatea morfologică şi funcţională a intestinului), precum şi in prezenţa lipazelor pancreatice.
După absorbţie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sângelui din vena portă.
Legatura vitamina K – factori de coagulare
UTILIZAREA VITAMINEI K
Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformată astfel la nivelul microsomilor hepatocitari
Forma naftochinonică epoxidul de vitamina K
(forma inactiva) (forma activă),
sub acţiunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
O mică parte din vitamina K este depozitată hepatic.
ROLUL VITAMINEI K
Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatică a factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependenţi).
Acesti factori necesită ioni de calciu şi vitamina K pentru a căpăta activitate biologică. Ei conţin spre capătul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenţele de activare).
In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se transforma in resturi Gla (acid gamma-carboxiglutamic).
HIPOVITAMINOZA K
Hipovitaminoza K prin tulburări de aport
a) tulburările de aport de vitamina K la copilul mic
b) tulburările de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie)
Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinală (sdr. malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze)
Hipovitaminoza K prin tulburări de transport
Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare
a) afecţiuni hepatice cronice (ciroza hepatică, în special ciroza biliară primitivă);
b) formele supra-acute de hepatită virală acută.
INSUFICIENTA HEPATICA
Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de hepatocite active (citoliză hepatică), precum şi leziuni ultrastructurale în hepatocitele restante.
Tulburările echilibrului fluidocoagulant apărute în IH din ciroza hepatică se datorează modificarilor
1. hemostazei primare (tulburări trombocitare)
2. hemostazei secundare (coagulopatii)
3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliză primară)
INSUFICIENTA HEPATICA (2)
Cauzele afectării echilibrului fluidocoagulant
1. Trombocitopenia (splenomegaliei şi hipersplenismului)
2. Deficitul de vitamina K (deficit de activare şi depozitare/ absorbţie-colestază)
3. Anomalii ale gamma-carboxilării proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep de vit K
4. ↓ sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen)
5. Producţia hepatică ↓ de inhibitori ai coagulării (AT III) ce poate induce stări de hipercoagulabilitate
6. Sinteza hepatică ↓ de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc.
INSUFICIENTA HEPATICA (3)
Manifestarile hemoragice din ciroza hepatică
1. hemoragiile subcutanate (echimoze)
2. hemoragiile digestive favorizate şi de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice
- varicele esofagiene apărute la pacienţi cu HTP
- gastrita şi ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.
INSUFICIENTA HEPATICA (4)
Coagulopatia din insuficienţa hepatică ce se caracterizează prin scăderea c% plasmatice a factorilor de coagulare în mod gradat, corespunzător fazelor ei evolutive, poate fi explicată prin:
1. scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;
2. creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare;
3. activarea fibrinolizei patologice.
INSUFICIENTA HEPATICA (5)
În condiţii normale, sinteza hepatică a factorilor de coagulare variază în funcţie de timpul de înjumătăţire (T1/2) al acestora.
a) factorii de coagulare cu T1/2 scăzut
(rezerva functionala a ficatului este redusa)
b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut
(rezerva functionala a ficatului este mai mare)
În IH, pe măsură ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 scăzut. De asemenea, în IH şi consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.
1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
În ciroza hepatică, primul deficit de sinteză apărut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 scăzut).
Scăderea sintezei hepatice a FVII arată debutul coagulopatiei (a scăderii capacităţii de sinteză proteică a ficatului) şi este evidenţiată paraclinic de alungirea timpului Quick.
In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit, in forme severe se alungeste si mai mult.
2. Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare
Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut în IH datorită decompensării vasculare ce caracterizează ciroza hepatică.
Decompensarea vasculară – hipertensiunie portala care determină următoarele tulburări fiziopatologice:
1. scăderea întoarcerii venoase la nivelul cordului;
2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică (prin şunturile porto-cave) determină leziuni endoteliale care activează coagularea.
3. Activarea fibrinolizei patologice
Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice în IH sunt:
a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului în plasmină; scăderea metabolizării hepatice a activatorilor fibrinolizei si scăderea sintezei de antitrombină III cu rol inhibitor asupra trombinei
b) Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei:
scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantităţile crescute de plasmină circulantă agravează coagulopatia. Plasmina lizează FI, FII, FV, FVIII.
Plasmina acţionează asupra fibrinei, rezultând PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.
CID
CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulării la nivelul microcirculatiei, în teritorii vasculare întinse.
În CID apare un dezechilibru între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaţiei, datorită existenţei unor leziuni endoteliale întinse (cu 2 efecte)
CID (2)
Leziunile endoteliale au 2 efecte:
1. stimularea coagulării; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca
2. reducerea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor.
Mecanismele care conferă endoteliilor proprietăţi anticoagulante sunt:
a) antitrombina III;
b) fibrinoliza;
c) Pg cu efect antiagregant;
1. Stimularea coagularii in CID
Activarea CID pe cale intrinseca
Leziunile endoteliale intinse apar in situatii patologice de gravitate mare:
- Stari de soc decompensat cu acidoza metabolica grava
- Septicemii - eliberare cantitati ↑ de endotoxine
- Boli infectioase grave cu aparitia de CIC
Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:
- Sunt prezente in teritorii microvasculare intinse
- Pot avea gravitati diferite (minime/severe)
Leziunile endoteliale
MINIME Celulele endoteliale (normale dpdv structural) prezinta tulburari
functionale. Hipoxia locala grava→↓metabolismul energetic celular→↓ productia
de ATP→↓ capacitatea celulelor de amentine polaritatea N a mb endoteliale→ endotelii electronegative pe surafete mari→ fixarea fact de contact ai coagularii pe calea intrinseca (FXII, FXI, HMWK, PK)
SEVERE Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este
expus activand mai multi factori de contact ai coagularii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetara
1. Stimularea coagularii in CID
Activare CID pe cale extrinseca
Are loc datorita eliberarii in circulatie a FIII (tromboplastina tisulara)
Organe cu continut crescut de FIII: plamanul, creierul, placenta
Fiziologic: FIII produs de cel endoteliale este expus pe mb si realizeaza legaturi cu FVII activand calea extrinseca care este controlata prin inhibitori
Patolgie: eliberare masiva de FIII→ dezechilibru intre activatori si inhibitori pe calea extrinseca
Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor
Mecanismele ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante:
1. ATIII – se fixeaza la suprafata endoteliala la nivelul proteoglicanilor si reprezinta cofactor pentru trombina
2. Fibrinoliza- realizata in special de activatorul tisular al plasminogenului. In conditii patologice se rupe mb endoteliala, acesta se elibereaza si se intensifica fibrinoliza
3. PG cu efect antiagregant- cel endoteliale sintetizeaza PG I2 (prostaciclina); lezarea acestora→↓ sintezei de prostaciclina cu favorizarea agregarii plachetare→ trombi in microcirculatie
CID (3)
Fiziopatologie şi manifestări clinice
- hemoragii explicate prin:
- activarea exagerată a coagulării care duce la formarea de microtrombi si coagulopatie de consum
- trombocitopenie (prin consum crescut)
- activarea fibrinolizei (fibrinoliză secundară);
- apariţia în microcirculaţie a trombilor care explică fenomenele de hipoxie şi prezenţa zonelor de necroză în parenchimul organelor (insuficienţe multiple organice);
- anemia hemolitică microangiopatică apărută datorită distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrină (distrugere de eritrocite prin efect mecanic);
- stare de şoc datorită eliberării de bradikinină (rezultat al activării excesive a coagulării) cu efect vasodilatator.
HIPERFIBRINOLIZA
Fibrinoliza primitivă CID +/-fibrinoliza secundară
Distrucţii tisulare Leziuni celule endoteliale
Activatori ai plasminogenului Activarea coagulării
Factor tisular
Plasminogen
Plasmină
Distrugere de:
- Fibrinogen
- Factor V
- Factor VIII
HEMORAGII
D dimerii
Formare trombină
(Factor IIa)
Consum de:
- Fibrinogen
- Factor V
- Factor VIII Activare plachetară
Tromboze
Consum trombocite
Fibrinoliza F II a
D dimerii
PDF / N