Genetske osobine PCOS
Dinka Pavičić Baldani* i Ksenija Geršak**
*Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultetKBC Zagreb, Klinika za ženske bolesti i porode
Zavod za humanu reprodukciju
**Sveučilište u Ljubljani, Medicinski fakultetUniverzitetni Klinični Center Ljubljana
Ginekološka KlinikaZavod za genetiku
PCOS - DEFINICIJA
Multisistemskiendokrinoški, metabolički i reprodukcijski
poremećaj
Karakteriziran
oligo/anovulacijama, hiperandrogenizmomi policističnim jajnicima
debljina hiperinzulinemijaFSH/LH
Stein-Leventhal sindrom,
1935
Etiologija i patogenezanedovoljno
poznati
PCOS – DIJAGNOSTIČKI KRITERIJIPCOS – DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI
1) Oligo / anovulacije2) Klinički i / ili biokemijski hiperandrogenizam
NIH / Bethasda,1990
1) klinički/biokemijski višak androgena2) Oligo/anovulacij i/ili UZV PCO
AE-PCOS Society, 2006
2 od 3 simptoma1) oligo / anovulacije2) klinički i/ili biokemijski hiperandrogenizam3) Policistični jajnici – UZV
Rotterdam, 2003
isključiti ostale bolesti
NEPOSTOJANJE UNIVERZALNOG DIJAGNOSTIČKOG KRITERIJA DOVODI DO NEKONZISTENTNOSTI PODATAKA I OTEŽANOG ISPITIVANJA ETIOLOGIJE I
PATOGENEZE PCOS.
Hrvatska
18,4%Šimunić i sur.
NIH kriteriji6-10%
Rotterdam kriteriji
15-22%
PCOS – INCIDENCIJA
Jedna od najčešćih bolesti u ljudiNajčešća endokrinopatija i najčešći ginekološki poremećaj
žena reprodukcijske dobi
PCOS – najveći zdravstveni rizik žena reprodukcijske dobi
-debljina -inzulinska rezistencija-intolerancija glukoze-tip 2 dijabetes-dislipidemija-hipertenzija
OPSTETRIČKI spontani pobačaji
gestacijski dijabetshipertenzija
preeklampsija
METABOLIČKI I KV
OSTALI-Apneja u spavanju-Masna jetra-Depresija
ESTETSKI Akne, hirzutizam, alopecija
REPRODUKCIJSKI Neplodnost, OHSS
KARCINOMI endometrij, dojka?,
ovarij?
15 30 45 50 60 age
kozmetičko estetsko liječenje
liječenje neplodnosticiklički
gestageniantiandrogena
HNL
Prevencija i liječenje opstetričkih i metaboličkih poslijedica
PCOS - liječenjePCOS - liječenje
35% majki i 40% sestara bolesnica s PCOS ima PCOS dodatno još 24% sestara ima hiperandrogenemiju
Braća - dislipidemija, inzulinska rezistencija, hiperandrogenemija (DHEAS)
70% članova obitelji - hiperinzulinemija
Studije na blizancima – koeficijent nasljednosti 0.79 (1.0 kompletno nasljedna bolest)
PCOS – genetski uvjetovana bolest
Vink JM. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2000-4, Kahsar-Miller MD. Fertil Steril 2001;75:53-8Legro RS. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:149566-60; Legro RSJ Clin Endocrinol Metab 2002;87:2134–8.
Velika raznolikost fenotipova – poremećaj na razini više gena
PCOS – kompleksan genetski poremećaj
Predisponirajući geniNutritivni čimbenici
Endokrini disruptori
Intrauterini čimbenici
HiperandrogenizamHiperinzulinemija
IUGR
geni uključeni u sintezu idjelovanje androgena
geni uključeniu sintezu i djelovanje
inzulina
proinflamatorni genotip
HIPERANDROGENIZAM INFLAMACIJA
INZULINSKA REZISTENCIJA
geni uključeni u energetsku hemostazu
PREDISPONIRAJUĆE GENETSKE VARIJANTEGENSKI POLIMORFIZMI
geni uključeni u sekreciju gonadotropina
Geni kandidati – pretpostavljena uloga u patofiziologiji PCOS
POCS - bolest iz paleolitskog doba
-PCOS globalno prisutan
- Prevalencija slična među različitim rasama i narodima
PCOS genotip nastao prije emigriranja ljudi iz Afrike (prije rasne diobe)
Azziz, 2011; Liu 2006; Douglas 2006, Yildiz, 2008
hiperandrogenemija
inzulinska rezistencija
relativni infertilitet
debljina
↑ koagulabilnost↓ fibrinoliza↑ retencije vode i Na↑ simpatikusa
“loše” polimorfne
varijante gena
+
obrana od gladi
Proinflamatorno stanje – ↓infekcije
Nepovoljni životni uvjeti
PR
EŽ
IVLJE
NJE
hipertenzija
dijabetes
dislipidemija
ATER
OS
KLER
OZ
A I K
VB
PC
OS
↓ broja poroda
↑ razmaka između trudnoća
↓ krvarenja
hiperandrogenizam
Moderni životni uvjeti
proinflamatornigenotip
+
Escobar-Morreale, 2005
Utjecaj čimbenika okoliša na predisponirajuće gene
Predisponirajući geniNutritivni čimbenici
Endokrini disruptori – bisphenol A
PCOS počinje već in utero
HiperandrogenizamHiperinzulinemija
IUGR
Predisponirajući geniEpigenetski mehanizmi
Vrijeme intrauterine aktivacije predisponirajućih gena određuje kasniji fenotip
Intrauterina izloženost povišenim vrijednostima androgena/laboratorijske životinje
Rana trudnoća Kasna trudnoća
HiperandrogenizamAnovulacija
PCO izgled jajnikaPovišen LH
Hiperinzulinemijadebljina
HiperandrogenizamAnovulacija
PCO izgled jajnika
Abbott, 2005,2008,2009;Dumesic,2005,2007
Intrauterina izloženost povišenim vrijednostima androgena/ljudi
Normalno u ljudi aromataza posteljice i SHBG štite fetus od viška androgena
Osim kod deficijencije aromataze ili pothranjenosti PCOS ??? Hiperinzulinemija - umanjuje funkciju aromataze –
fetalna ovarijska hiperplazija
Kliničke studije
Studije samo o vrijednostima androgena u djeteta PCOS majki nakon poroda
Nema studije o vrijednostima androgena u fetusu Djeca majki s PCOS povišen AMH
Hickey 2009; Homburg 2009; de Zagher, 2009; Hart, 2011;
Ograničenja studija gena kandidata
Korištenje različitih dijagnostičkih kriterija
Relativno mali uzorak u učinjenim studijama
Istraživani samo jedan ili dva polimorfizma za jedan gen
Nije analizirana povezanost istraživanih gena s nekim drugim genima ili čimbenicima okoliša.
Rješenje problema – budućnost
skeniranje cijelog genoma
Genome-wide association studije
DNA microarray – genotipizacija do milijun SNP – varijacije u cijelom genomu
Tehnologija skupa i nedostupna
Sadasnjost - nastavak otkrivanja novih gena kandidata i provođenje replikacijskih studija
Studije gena kandidata
Dobivanje genetske informacije
omogućiti će razumijevanje
patofiziologije i imati veliki utjecaj na klinički pristup i liječenje bolesnica
s PCOS
Zaključak
PCOS ozbiljna bolest s ozbiljnim poslijedicama
Postavljanje dijagnoze mora biti temeljeno na jasnim kriterijima
Jasna genetska uvjetovanost: Reperkusije na:
Ženu tijekom cijelog života Sestre, braću i djecu
Dobra kontrola glikemije u trudnoći
Modifikacija životnih navika, izbjegavanje endokrinih distruptora