SíndromedeOvario Poliquístico( ) : SOP yResistenciaa la Insulina Su

impacto en laFertilidadyLípidos . , J RicardoLoretdeMola MD

, Director DivisióndeEndocrinologíaReproductivaeInfertilidad

CaseWesternReserveUniversity

UniversityHospitals ofCleveland

’ MacDonaldWomens Hospital

Temas aCubrir

• ( )? ¿Quees el SíndromedeOvario Poliquístico SOP• Las razones parausar los sensitizadores a la

insulinaenSOP• El usodesensibilizadores de la insulinaen la

fertilidad• Efectos del SOP enel perfí l deLípido• ¿Pueden los sensibilizadores de la insulinamejorar

el perfíl ?Lípido• Nuestraexperienciaenel Hospital de laMujer

MacDonaldyCaseWesternReserveUniversity

EnfermedadPoliquísticadelOvario

…NOESPOLIQUISTICA NOESSOLAMENTE

…OVARICA …YNOESUNAENFERMEDAD

: ?SOP ¿UnasolaEnfermedad

Obesidad

HiperactividadAdrenal

Hiperinsulinemia

Anovulacion

Defectos deReceptor

-Defectos Post receptor

. . .Etc etc etc

SOP

**De be m os de pe ns a r de m a ne ra s im ila r a l S indrom e de Cus h ing ’s **

Antecedentes

• , , SOP tieneanovulacióncrónica hiperandrogenismo y recientementesehadescrito resistenciaa la insulina

• Laresistenciaa la insulinaconllevahiperinsulinemia compensatoriaydislipidemia 

• A largoplazopacientes conSOP tienenun - incremento en laprevalenciadediabetes no insulino 2 dependienteo tipo encomparaciónapacientes

. control• 40% desarrolla intoleranciaaglucosaodiabetes a los

40 años• Laevidenciaactual indicaque las pacientes conSOP

tienenalta incidenciadehipertensión yenfermedad cardiovascular

Antecedentes

• Laresistenciaa la insulinaenpacientes conSOP se ( puededeberacausas “naturales” defectos

) ( ).genéticos o “adquiridas” obesidad• , Los adipositos son las células blancode la insulina y

enpacientes conSOP tienenunadeficienciadel 4 trasportadordeglucosaGLUT el cuál es esencial

parael pasode laglucosaa lacélulaydetermina la sensibilidada la insulina

• Lahiperinsulinemiaporsi solano afecta la , esteroidogénesis demaneraobvia peropermitea

mujeres conpredisposiciónal SOP adesenmascarar anormalidades latentes en laesteroidogénesis

: Prevalencia SOPunproblemaenorme

• 4-6% ( delas mujeres enededreproductiva ¡depende !)dedonde

• 40% Anovulaciónrepresentael delas causas de infertilidaden las mujeres

• Es lacausamas comúndedisfunciónovulatoria• Podríaser laculpabledeserios problemas alasalud

pública• **: 49 ClínicadeDiabetes de mujeres

2, 82% premenopáusicas DMtipo teníanovarios poliquísticos enultrasonido

• 52% / evidenciadehiperandrogenismoanormalidades menstruales

** : Conn J J etal “The prevalence  of polycystic  ovaries  in women with type  2 diabetes” Clin Endocrinol (Oxf) 52:81-86, 2000

CriterioDiagnósticodel Síndrome deOvarioPoliquistico

• / Hiperandrogenismoyohiperandrogenemia• - (<6 )Oligo ovulación reglas al año• ( , Exclusióndeotras enfermedades Cushing

, , hiperprolactinemia hyperplasiaadrenal) tiroides

1990El consensodeNIH 1990El consensodeNIH

Duna if A 1992 B la c kwe ll

CriterioDiagnósticodel Síndrome deOvarioPoliquistico

• ( / )Hiperandrogenismo Clínicoyobioquímico• - Oligo ovulaciónoanovulación• Ovarios conaparienciapoliquisticaen

ultrasonido• ( , Exclusióndeotras enfermedades Cushing

, , hiperprolactinemia hyperplasiaadrenal) tiroides

• (2 3 )de haceel diagnóstico

El consensodeRotterdam El consensodeRotterdam20032003

¿Porquees tandifícil definir la?enfermedad

• Ovarios deaparienciapoliquística ~80%• Obesidad 50%• Reglas irregulares 70-85%• 3:1 /Relaciónde LHFSH 60%

77:1095:2002Ovalleetal FertSteril

En laresistenciaa la insulinaexisteun ( ) : defectoenel gen s del receptor

Hiperglicemia

La resistencia a la Insulina es  la inhabilidad de la insulina para transportar glucosa dentro de las 

cé lulas del músculo esquelético y tejido adiposo. 

Glucosa

(azúcar)

Insulina LaCélula

Resistenciaa la Insulina

LaGlucosa

( ) azúcar noentraa las células

Resistenciaala Insulina / ProporcióndeInsulinaGlucosaen

Ayunas

• Lapruebadelaboratoriomas útil• 4.5 Menos de seconsidera

anormal• 95%Sensitividad• 85%Especificidad

Le g ro R S e t a l. J C lin E ndocrinol Metab 1998;83:2694

Producción**SHBG

Resistenciaala insulinaehiperinsulinemia

SOP

Anormalidades/LHFSH

Hiperandrogenismo Anovulación

Producci ónAndr ógeno

Ovárico

Hiperinsulinemia

**SHBG= Globulina ligadora de  hormonas sexuales

Prevalenciade laObesidaden los Estados 1976-1999: Unidos ¿Mas ovarios poliquísticos

?enel futuro

Prevalenciade laObesidadenniños y....... ?adolescentes ¿Todavíamas SOP

Razones parausarsensibilizadores a la insulinaenSOP

• Mejoríaen los niveles deAndrógenos• Normalizaciónde las reglas• Incremento en laovulaciónespontánea• Mejor respuestaa la inducciónde laovulación

• Mejoríaen los parámetros metabólicos ylípidos

• (?) Mejoríaal entornode la implantación

?¿ComoactualaMetformina

• Lametforminareduceel nivel deglucosasincausar unareducciónde los niveles deglucosaensujetos

. normoglucémicos• Potencializaciónde los efectos metabólicos de la

.insulinaen los tejidos periféricos• Esto resultadeun transporte incrementadode

, glucosaenel interiorde lacélula unaumentode la oxidacióndeglucosayaun incremento en la

. incorporaciónaglucógeno• , Enel hígado lametformina inhibe lagluco­

neogénesis• Reducci ónen laoxidaciónde los acidos grasos

?¿ComoactualaMetformina

• . Hayun incremento en lasensibilidada la insulina• , Agregadoasuefecto antihiperglucémico la

metforminatieneefectos favorables sobreel . metabolismodegrasas

• Los niveles detriglicéridos y colesterol sereducen . conel tratamiento enpacientes diabéticas

• Laactividadanoréxicade lametforminafavorece la , , pérdidadepeso y por lo tanto dasoportea las / . medidas dereducciónyo conservacióndepeso

Me ca nis mo de Acc ión de la Me tformina e n S OP

• Ca m bios e n la func ión ová ric a

…..N o hay evidencia de que la metformina de manera independiente afecte la producción de testosterona por las células de la teca humana in vitro

.: Nestleretal J Basic ClinPhysiol Pharmacol1998:197-204

• Incremento en lasensibilidadperiféricaa la insulina

MecanismodeAccióndelaMetforminaenSOP

Moghetti et al.  J  Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:139. Diamanti­Kandarakis  et al.Eur J  Endocrinol. 1998; 138:269.

Razones parautilizar los sensibilizadores a la : InsulinaenSOP MEJORIA ENLOS

ANDROGENOS

• Reduccióndelatestosteronaséricalibre

…. Numerosos estudios handemostrado quetanto las mujeres delgadas yobesas conSOP reducensus niveles de

testosterona librecuando son tratadas con, - - . metformina troglitazonaod chiro inositol

Esto puedeestaracompañadode .incrementos enSHBG

-Estudios sobreagentes insulino sensibilizantes enSOP

AndrogenosReferencia Séricos Ovulación

. (Moghetti etal J  Clin Endocrinol Metab. 2000;85:139) Disminuido Mejoría . (Gluecketal Metabolism. 1999;48:511) Disminuido Mejoría . (Nestleretal N Engl J  Med. 1998;338:1876) Disminuido Mejoría

- . (Diamanti Kandarakis etal Eur J  Endocrinol. 1998;138:269) Disminuido -

- . (Morin Papunenetal Fertil Steril. 1998:69:691) – Mejoría . (Nestleretal J  Clin Endocrinol Metab. 1997;82:4075) Disminuido –

. (Velazquez etal Obstet Gynecol. 1997;90:392) – Mejoría . (Ehrmannetal J  Clin Endocrinol Metab. 1997;82:524) *No cambio –

. (Nestler&Jakubowicz N Engl J  Med. 1996;335:617) Disminuido – . (Craveetal J  Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2057) Nodiferencia –

adietasola . (Velazquez etal Metabolism. 1994;43:647) Disminuido –

* = 39 /Premedio IMC kgm2

Metformina

• Metforminaydietaaltaenproteínaybajaencarbohidratos( ) DACBC puederestaurar los ciclos menstruales enniñas

conSOP• (1.5-2.55 / ) UnadietaDACBC conMetformina gday se les

dió 10.5 +/- 6.4 ( , 4.5-26.5 ) 11 por meses rango meses aadolescentes

• - , 5 , 3 1 PreMetformina eranamenorreicas tuvieron reglaen 3 > =6 / el año anterior y tuvieron o reglas año

• , 10 11 (91%) ConMetformina de pacientes retornarona ; 39% ciclos menstruales normales de las visitas de

seguimiento enpacientes con reglas regulares fueron ( > =2.3 / ). ovulatorias progesterona o ngmL

• 11, 9 (82%) . Delas perdió peso - GlueckCJ etalMetformin to restorenormalmenses inoligo amenorrheic ( ). . teenagegirls withpolycystic ovarysyndrome PCOS J Adolesc Health

2001 ;29(3):160-9Sep

Razones parautilizar los sensibilizadores a la : InsulinaenSOP MEJORIA ENLAS REGLAS

• Obje tivo de los E s tudios : De te rmina r s i e l tra ta mie nto

con me tformina incre me nta la re s pue s ta ovula toria a l

c itra to de c lomife no e incre me nta la ta s a de e mba ra z o

e n muje re s con fa lla ovula toria docume nta da a una

dos is de 150 mg de c lomife no

Razones parautilizar los sensibilizadores a la : InsulinaenSOP MEJORIA ENLA

OVULACION

,Nestler etal Effects  of metformin on spontaneous and c lomiphene­induced ovulation in the  polycystic  ovary syndrome , N E ng l J Me d 1998 J un

25;338(26):1876-80

. Vandermolenetal Metformin increases  the  ovulatory rate  and pregnancy rate  from clomiphene  c itrate  in patients  with polycystic  ovary syndrome who are  resistant to c lomiphene  c itrate  alone . F e rtil S te ril 2001 F e b ;75(2):310-5

Nestler et al., New Engl J  Med 1998

61 muje re s con IMC >28

US A Ve ne z ue la Ita lia

26 - mujeres Placebo

35 - 1500 /mujeres Metformina mgdia

1 14 28 35 P rog e s te rona 8 ng /ml

1 (4%)ovularon

14 (34%) ovularon

P <0.001

: SOP Metforminapara la induccióndelaOvulación

Nestler et al., New Engl J  Med 1998

61 muje re s con IMC >28

US A Ve ne z ue la Ita lia

25 - mujeres Placebo

21 - 1500 / + mujeres Metformina mgdia Citrato de 50 / 5 Clomifeno mgdiapor dias

1 14 28 35 P rog e s te rona 8 ng /ml

2 (8%)ovularon

19 (90%) ovularon

P <0.001

: SOP Metforminapara la induccióndelaOvulación

: SOP Metforminapara induccióndelaovulación

Todos los estudios son randomizados concontrolplacebo

Auto r Muestra

Do sis Metfo rmina 

DiariaDo sis 

Clo mifenoPlacebo  + Clo mifeno

Metfo rmina + Clo mifeno

1998Nestler 61 150 0 mg 50 5mgx d 8 90 20 0 1Vandermolen 27 150 0 mg 50 -150 5x d 27 75

20 0 2 Kocak 56 170 0 mg 10 0 5 mgX d 14 78

%Ovulación

R a z one s pa ra us a r s e ns ib iliz a dore s a la ins ulina e n S OP : Inducc ión de la ovula c ión con Me tformina y

Gona dotropina s

• Obje tivo de l E s tudio: De te rmina r e n un e s tudio

doble -c ie g o, controla do con pla ce bo los e fe c tos de l

tra ta mie nto por 6 s e ma na s con Me tformina e n la

inducc ión de la ovula c ión con g ona dotropina s con

pa c ie nte s S OP , pre s ta ndo a te nc ión e s pe c ia l a l

s índrome de h ipe re s timula c ión ová rica

. DeLeoetal “Effects  of Metformin on Gonadotropin­Induced Ovulation in Women with Polycystic  Ovary Syndrome” Fertil & Steril 72:282-285, 1999

Metformina&FSHInducciónde laOvulación

, . DeLeoV etal Fertil Steril. 1999;72:282-285.

FSH + FSH Metformina( =10)n ( =10)n

. No Ciclos 19 18 2 ( / )Niveles E Level ngdl 72 – 15 45 – 13*

> 15 Follículos mm 4.5 – 1.0 2.5 – 0.7* (%)Embarazos 2 (10.5) 2 (16.6)

. (%)No ciclos cancelados 6 (31.5) 0**

. No conHiperestimulación (%)posthCG 5 (26.3) 3 (16.6)

*P<0.001  **P=0.03

: Riezgos alaSaluden laMujerPercepción 2%Finanzas de laSalud

Cáncer de

Mama46%

16%Otros Cánceres

4%SIDA

4%Cardiovascular

/ 3%CáncerOvarioUtero

18%Misceláneo

7%Nopuededar riesgo

Otros Cánceres13%

SIDA<1%

Cardiovascul 36%ar

CáncerdeMama<5%

19%Misceláneos

9%ACV

4%Neumonía

OtraEnfermedadPulmonar4%

3%Accidentes

Cáncerdel Pulmón6%

: Riezgos alaSaluden laMujerRealidad

: EnfermedadCardiovascular LaPrimera . . causadeMuerteenMujeres en los E U

1995en

9.933.131.9

43.845.1

48.960.6

96.4375

0 50 100 150 200 250 300 350 400 (1,000)Muertes

CáncerOvárico

Diabetes

Accidentes

CáncerdeMama

/NeumoníaInfluenza

*EPOC

Cáncerdel Pulmón

EnfermedadCerebrovascular

EnfermedadCardíaca

* = EPOC enfermedadpulmonarobstructivecrónica . AdaptadadeAndersonRNetal Monthly Vital Statistics  Report.

45( 2): 12, 1997.Vol suppl J une

Hipertensión Obesidad -Hiperinsulinemia

Diabetes -Hipertrigliceridemia

LDL-pequeño

denso

HDL bajo -Hipercoagulabilidad

Aterosclerosis

Resistenciaala Insulina

InterrelaciónentrelaAterosclerosis y Resistenciaala Insulina

0

1

2

3

Mortalidad Coronaria

( 1,000)por

F ontbonne AM e t a l. D iabetes C are. 1991;14:461-469.

≤29 30-50 51-72 73-114 ≥115 ( ) Quintiles pmol insulinaplasmáticaen

ayunas

P<0.01

MortalidadCoronariae: hiperinsulinemia EstudioProspectivode

( =943) Paris n

Lípidos ySOP

• , Laobesidad resistenciaa la insulinae hiperandrogenismo soncaracterísticas del SOP y

puedenafectarelmetabolismode los lípidos• Hayunacorrelación inversaenniveles de lípidos entre

SOPobesas ydelgadas• Niveles normales decolesterol puedenserengañosos

enpacientes conSOP yaqueLDL existeen formade- sub poblaciones departículas dediferentetamañoy

potencial aterogénico• Partículas pequeñas deLDL sonmas aterogénicas y

ocurrencon triglicéridos elevados

. : Pirwany IR etal Lipids and lipoprotein subfractions inwomenwithPCOS . ( ) relationship tometabolic andendocrineparameters ClinEndocrinol Oxf

2001 ;54(4):447-53Apr

. RajkhowaMetal Alteredcompositionofhighdensity lipoproteins inwomen . 1997 with thepolycystic ovary syndrome J ClinEndocrinol Metab

;82(10):3389-94Oct

( ) Sub Clases deLipoproteinas

Las diferentes Subclases deLipoproteinas no tienenelmismoriesgodecausarEnfermedad

CardiovascularColester (+)ol Total

: RiesgodeEnfermedadCardiovascular Positivo (+) Negativo(-)

• Perdidadepeso– ( Dieta bajos

)carbohidratos–Ejercicio–Cirugía

• Terminarel Fumar• 3Ácidos Grasos Omega• Ácido Fólico• Aspirina• : Control de laHiperinsulinemia

- Metformina• : Control de laHipertensión

- Inhibidores deenzima convertidorade

)angiotensina

• Medicamentos paramejorar: Lípidos

- ( )Pravastatin Pravachol- Zetia

• :Si sedeseaembarazo- Citrato deClomiféno

• Contracepción:- Pastillas

anticonceptivas• Hirsutismo:

- Pastillas con Progestágeno 3 de

generación- Espironolactona- 5inhibidorde α-

reductasa

Opciones Terapéuticas paramejorarel SOP y laSensibilidadala Insulina

NuestroEquipo

, J ames Liu MD

, , FranciscoArredondo MDMPH

, MaggieTetrokalasvilli MD

SherryHalm

, Deloris Gray RN

, DianeCarlslile RN

Chris Gindlesperger

AliciaScipione

DoinaGlavan

VickyGindlesperger

KarenGiardina

SylviaTonhauser

Campus deCaseWesternReserve University yUniversityHospitals of

Cleveland