HAIMAN PÄÄN POISTOLEIKKAUKSEN KOMPLIKAATIOT JA
PITKÄAIKAISTULOKSET
Teemu Hallinen
Tutkielma
Lääketieteen koulutusohjelma
Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta
Lääketieteen laitos/kirurgian oppiaine
Tammikuu 2018
2
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta
Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
HALLINEN, TEEMU J.M.: Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatiot ja
pitkäaikaistulokset
Opinnäytetutkielma, 82 sivua
Tutkielman ohjaajat: dosentti Tuomo Rantanen, osastonylilääkäri Jukka Pulkkinen
Tammikuu 2018
Asiasanat: haiman kasvaimet, pankreatikoduodenektomia, komplikaatiot
Haimasyöpä on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin syöpäsairaus,
joka todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella. Syöpäkuolemien
aiheuttajana haimasyöpä on kuitenkin kolmanneksi yleisin molemmilla sukupuolilla.
Yhtenä syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti parantavaan hoitoon, kasvaimen
radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa tapauksista.
Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen sairauden pitkäaikaisennuste on huono.
Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli selvittää Kuopion yliopistollisessa sairaalassa
vuosina 2008–2012 toteutettujen haimaleikkausten (n=74) komplikaatioiden esiintyvyyttä
leikkauksen aikana ja sen jälkeen, sekä hoidon pitkäaikaistuloksia.
Potilaiden keski-ikä oli 64,1 vuotta (mediaani 65 vuotta, vaihteluväli 41,1–82,8 vuotta) ja
heistä yli puolet oli miehiä (59,5 %, n=44). Tavallisimmat komorbiditeetit olivat
verenpainetauti (47,3 %) , hyperkolesterolemia (29,7 %) ja aikuistyypin diabetes (21,6 %).
Edeltävistä oireista yleisimpiä olivat vatsakipu (62,2 %), keltaisuus (44,6 %) ja tahaton
laihtuminen (31,1 %).
Haimamuutokset diagnosoitiin tavallisimmin tietokonetomografiatutkimuksella (97,3 %) ja
ne sijaitsivat tavallisimmin haiman pään (55,4 %) ja distaalisen sappitiehyen (24,3 %)
alueella. Muutos oli pahanlaatuinen 78,4 %:lla (n=58) potilaista ja tavallisin löydös oli
duktaalinen adenokarsinooma (n=46).
Mediaaniaika diagnoosista leikkaukseen oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 4–385
vuorokautta). Tavallisimmat toimenpiteet olivat haiman pään poistoleikkaus (77,0 %) ja
haiman hännän poisto (12,2 %). Avoleikkauksena toteutettiin 97,3 % toimenpiteistä.
Leikkauksenaikaisia komplikaatioita esiintyi kaikkiaan 54,1 %:lla leikatuista. Yli 1 000
ml:n verenvuodon katsottiin olevan vuotokomplikaatio ja näin runsasta vuotoa esiintyi
puolella potilaista (n=37). Raportoidun leikkausvuodon mediaanivolyymi oli 1 300 ml
(vaihteluväli 200–16 000 ml). Muut komplikaatiot olivat harvinaisia.
Leikkauksenjälkeisen hoitojakson keston mediaani oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 5–46
vrk). Osastojakson aikana 58,1 % potilaista sai jonkin komplikaation. Saumalekaasi (16,2
%) ja muu vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke (16,2 %) olivat tavallisimmat
komplikaatiot. Sairaalajakson aikainen kuolleisuus oli 2,7 %. Clavien-Dindo-
komplikaatioluokituksen perusteella merkittäviä komplikaatioita (luokat III–V) sai 24,3 %
potilaista. Neljännes potilaista tarvitsi sairaalahoitoa kotiutuksen jälkeen
leikkauskomplikaation vuoksi.
Coxin suhteellisen riskin mallilla analysoituna potilaan ennustetta huonontavia tekijöitä
olivat ikä, sepelvaltimotauti, kasvaimen pahanlaatuisuus ja sijainti haiman pään alueella,
stenttauksen vaatinut sappitietukos, sekä leikkauksen aikainen verenvuoto ja
verisuonitoimenpide.
3
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences
School of Medicine
Medicine
HALLINEN TEEMU: The complications and long-term outcomes of
pancreaticoduodenectomy
Thesis: 82 pages
Tutors: Rantanen Tuomo, docent, Pulkkinen Jukka, head of department
January 2018
Keywords: pancreatic tumour, pancreaticoduodenectomy, complications
Pancreatic cancer is the ninth most common cancer among men and the eighth among
women and the third most common cause of cancer-related deaths in Finnish population. It
was diagnosed in over 1 100 patients in 2014. One reason for poor long-term survival is
that the only possibly curative treatment, surgical resection, is suitable only for 10–15 % of
the patients.
The aim of this thesis was to find out the incidence of intraoperative and postoperative
complications and long-term outcomes of pancreatic surgery in Kuopio University
Hospital during 2008–2012.
The mean age of the patients (n=74) was 64,1 years (median 65,0, range 41,1–82,8 years).
Over half of the patients were men (59,5 %, n=44). The most common medical
comorbidities included hypertension (47,3 %), hypercholesterolemia (29,7 %) and type 2
diabetes (21,6 %). The most common preoperative signs or symptoms were abdominal
pain (62,2 %), jaundice (44,6 %) and involuntary weight loss (31,1 %).
The pancreatic masses were typically diagnosed by computed tomography (97,3 %) and
were located mainly in the head of the pancreas (55,4 %) and distal common bile duct or
papilla of Vater. Malignancy was found in 78,4 % (n=58) of the patients, most commonly
ductal adenocarcinoma (n=45).
The median time from diagnosis to operation was 11,5 days (range 4–385 days). The most
common operations were pancreaticoduodenectomy (77,0 %) and distal pancreatectomy
(12,2 %). Most of the operations were executed by laparotomy (97,3 %).
Intraoperative complications occurred in 54,1 % of the operations. Over 1 000 ml bleeding
was considered to be a complication and half of the patients (n=37) had intraoperative
bleeding of this magnitude. The median blood loss was 1 300 ml (range 200–16 000 ml).
Other intraoperative complication were rare.
The median time for postoperative length of stay was 11,5 days (range 5–46 days). During
hospital stay 58,1 % of the patients had complication of a sort degree. The seam leakage
(pancreaticojejunostomy, hepaticojejunostomy, gastrojejunal/duodenojejunal anastomosis)
and other intra-abdominal abscess were the most common postoperative complications
(16,2 % both). The perioperative mortality rate was 2,7 % (n=2). Severe complications
(The Clavien-Dindo classes III–V) were reported 24,3 % (n=18). A quarter of the patients
required re-hospitalization.
In a multivariate Cox propotional hazards regression the most important predictors of poor
survival were age, coronary artery disease, presumed malignancy of the pancreatic mass,
location (head of pancreas), need for biliary stenting, intraoperative bleeding and need for
major vessel resection.
4
Sisällys
1. JOHDANTO
…………………………………………………………………………...6
2. KIRJALLISUUSKATSAUS
………………………………………………………….7
2.1. Haiman anatomia ja toiminta
………………………………………………………7
2.2. Haiman kasvaimet ………………………………………………………………..10
2.2.1. Haiman kystiset kasvaimet
………………………………………………...13
2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet
………………………………………………...13
2.3. Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, sekä patogeneesi
…………15
2.3.1. Epidemiologia
……………………………………………………………..15
2.3.2. Etiologia ja riskitekijät
…………………………………………………….17
2.3.3. Patogeneesi ………………………………………………………………..20
2.4. Haimasyövän oireet ja diagnostiikka …………………………………………….23
2.4.1. Oireet ……………………………………………………………………...23
2.4.2. Diagnostiikka ……………………………………………………………...24
2.5. Yleistä haimasyövän hoidosta
…………………………………………………….27
2.6. Leikkaushoito …………………………………………………………………….29
2.6.1. Leikkaushoidon indikaatiot
………………………………………………..29
2.6.2. Leikkaustekniikat
………………………………………………………….31
2.7. Leikkaushoidon komplikaatiot …………………………………………………...35
2.7.1. Verenvuoto ………………………………………………………………..38
2.7.2. Leikkauksen jälkeinen haimafisteli ……………………………………….38
5
2.7.3. Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen
……………………………………41
2.7.4. Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot
…………………………………43
2.8. Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot
……………………….45
2.9. Levinneen haimasyövän hoito ……………………………………………………46
2.10. Haimasyövän ennuste ……………………………………………………..47
3. KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008–
2012…………52
3.1. Tutkimuksen tausta ja tavoite....…………………………………………………..52
3.2. Menetelmät………………………………………………………………………..52
3.2.1. Aineisto
……………………………………………………………………52
3.2.2. Tilastolliset
menetelmät……………………………………………………53
3.3. Tulokset…………………………………………………………………………...53
3.3.1. Leikkausta edeltävät tiedot………………………………………………...53
3.3.2. Toimenpidetiedot ja leikkauksen aikaiset
komplikaatiot…………………..58
3.3.3. Leikkauksen jälkeinen toipuminen ja
komplikaatiot……………………….61
3.3.4. Haimamuutosten patologia………………………………………………...64
3.3.5. Liitännäishoidot ja taudin
eteneminen……………………………………..65
3.3.6. Elossaolo
…………………………………………………………………..67
4. POHDINTA
…………………………………………………………………………..71
LÄHTEET .……………………………………………………………………………….74
6
1 JOHDANTO
Haimasyöpä todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella (Suomen
Syöpärekisteri). Se on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin
syöpäsairaus. Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä kuitenkin on sekä miehillä että
naisilla kolmanneksi yleisin syöpäsairaus. Syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti
parantavaan hoitoon, kasvaimen radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain
10–15 %:ssa tapauksista (Roberts ym. 2013). Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen
pitkäaikaisselviytyvyys on harvinaista; 60 % potilaista elää yli vuoden ja 25 % ainakin
kolme vuotta.
Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista. Koska
suuri osa kasvaimista sijaitsee haiman pään alueella, niin haiman pään poistoleikkaus on
yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa keskuksissa (Gall ym. 2015).
7
Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100 vuotta sitten ja sitä edelleen
kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935).
Huolimatta leikkaustekniikan kehittymisestä, haiman pään poistoleikkaus on
komplikaatioaltis leikkausmenetelmä, johon liittyy myös kohtalainen kuolemanriski. Yli
20 potilasta vuodessa leikkaavissa keskuksissa kuolleisuus on ollut noin 2 %:n luokkaa.
(de Wilde ym. 2012, Roberts ym. 2013). Myös haiman pään poistoleikkauksen jälkeiset
komplikaatiot ovat hyvin tavallisia. Kaikkiaan komplikaatioita esiintyy noin 30 %:lla
potilaista (Roberts ym. 2013).
Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan
keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen
yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja
komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tätä varten
Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on kehitetty Laaseri-tietokanta.
Vuonna 2017 käynnistyneiden kahden erillisen opinnäytetyön tarkoituksena oli laittaa
retrospektiivisesti vuosina 2008-2016 KYS:ssä haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden
tiedot Laaseri-tietokantaan. Tässä opinnäytetyössä aineisto koostui potilaista, joille tehtiin
haimakirurginen toimenpide 5/2008–7/2012 välisenä ajanjaksona. Työssä tarkasteltiin
käytettyä diagnostiikkaa, leikkauksenaikaisia komplikaatioita, leikkauksesta toipumista ja
pitkäaikaistuloksia ja elossaoloa. Opinnäytetyö koostuu kirjallisuuskatsauksesta ja
tutkimusosiosta.
2 KIRJALLISUUSKATSAUS
2.1 Haiman anatomia ja toiminta
Haima on maksan jälkeen toiseksi suurin yksittäinen ruoansulatusrauhanen, joka sijaitsee
suurelta osin retroperitoneaalitilassa mahalaukun takana. Se jaetaan anatomisesti viiteen
osaan: pää, kaula, runko, häntä ja haiman pään porttilaskimon taakse suuntautuvaan
hakalisäkkeeseen. Aikuisilla haiman pituus on 12–15 cm. Haiman pää sijaitsee vartalon
keskilinjan oikealla puolella pohjukaissuolen mutkassa ja muu osa haimaa jatkuu poikittain
vasemmalle kohti pernan porttia hieman nousten. Haima on läheisessä kontaktissa
ympäröiviin elimiin, minkä vuoksi haiman pahanlaatuiset muutokset eivät usein
diagnoosivaiheessa ole enää kirurgisesti hoidettavissa. Haiman eri alueiden suhdetta
ympäristöön on kuvattu taulukossa 1 (Rela ja Reddy 2016).
8
Haiman verenkierto on runsasta; valtimoveren se saa sisusvaltimorungon haaroista ja
ylemmästä suolilievevaltimosta (pää ja kaula), sekä pernavaltimon haaroista (runko ja
häntä) (kuva 1). Haiman laskimopaluu tapahtuu porttilaskimon, ylemmän
suolilievelaskimon ja pernalaskimoiden kautta maksan porttilaskimojärjestelmään.
Anatominen vaihtelu on tavallista ja osa laskimopaluusta ohittaa myös
porttilaskimojärjestelmän (Rela ja Reddy 2016).
KUVA 1. Haiman valtimoverenkierto (Rela ja Reddy 2016).
Haiman lymfaattinen järjestelmä on laaja, mikä osaltaan selittää haimasyövän huonoa
ennustetta. Imutiet alkavat haiman sidekudoksen pienistä imusuonista yhtyen suuremmiksi
tiehyiksi, jotka seuraavat paikallisia valtimoita. Hännän ja rungon imusuonet laskevat
pääosin pernavaltimon vierellä ja rauhasen alareunan tasolla sijaitseviin imusolmukkeisiin.
Täältä edelleen imuneste kulkeutuu aortan etupuolella, sisusvaltimorungon ja ylemmän
suolilievevaltimon välissä sijaitseviin imusolmukkeisiin. Haiman kaulan ja pään imuneste
laskee haima-pohjukaissuolivaltimon, ylemmän suolilievevaltimon ja maksavaltimoiden
yhteydessä oleviin imusolmukkeisiin päätyen edellä mainittuihin aortan etupuoleisiin
imusolmukkeisiin (Rela ja Reddy 2016).
TAULUKKO 1. Haiman anatomisten osien suhde ympäröiviin rakenteisiin. Mukailtu
lähteen Rela ja Reddy (2016) mukaan.
Haiman osa Etupinta Takapinta Muuta huomioitavaa
Pää Mahanportti Pohjukaissuoli Ylempi ja alempi haima-pohjukaissuolivaltimo Poikittaisen paksusuolen lieve (mesokoolon)
Yhteinen sappitiehyt Alaonttolaskimo Oikeanpuoleinen sukurauhasen laskimo
9
Hakalisäke Ylempi suolilievelaskimo ja -valtimo
Alaonttolaskimo Vatsa-aortta
Kaula Vatsakalvo Mahanportti Etummainen ylempi haima-pohjukaissuolivaltimo
Porttilaskimo Ylempi suolilievelaskimo Pernalaskimot Alempi suolilievelaskimo
Runko Vatsakalvo+iso vatsapaita+poikittainen mesokoolon Mahalaukkua ja haimaa erottaa pieni vatsapaita Pohjukaissuoli, pohjukais-tyhjäsuolimutka ja tyhjäsuolen alkuosa
Vatsa-aortta Ylempi suolilievevaltimo Vasen lisämunuainen ja munuaisen yläosa Vasen munuaislaskimo Pernalaskimot
Rungon yläreunan läheisyydessä kulkevat sisusvaltimorunko ja sen haarat yhteinen maksavaltimo ja pernavaltimo. Alareunan yhteyteen liittyvät alemmat suolilievelaskimot
Häntä Pernavaltimo ja –laskimot Rakennetta kannattelee perna-munuaisside
Terve haimakudos jaetaan toiminnallisesti kahteen osaan: avoeritteiseen (eksokriininen) ja
umpieritteiseen (endokriininen) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b, Rosai 2011). Eksokriinisen
haiman osuus on noin 80‒85% ja endokriinisen osuus vain noin 2 % haiman
kokonaismassasta. Eksokriinisen haiman muodostaa liuskamaisiksi asinuksiksi
järjestäytyneet rauhassolut ja niihin liittyvät tiehyet ja kanavat, jotka lopulta yhtyvät
haimatiehyeeksi (Wirsungin tiehyt), sekä osa haiman lisätiehyeeksi (Santorinin tiehyt).
Wirsungin tiehyt päättyy isoon pohjukaissuolinystyyn (Vaterin papilli), usein yhdistyttyään
ensin sapenjohtimen kanssa. Vastaavasti haiman lisätiehyt laskee pieneen
pohjukaissuolinystyyn (kuva 2). Haiman pää- ja lisätiehyt ovat normaalisti yhteydessä
toisiinsa useiden yhdysteiden eli anastomoosien välityksellä. Kuitenkin noin 10 %:lla
ihmisistä sikiökautiset vasen ja oikea haima ovat jääneet yhdistymättä, mistä seurauksena
on kaksiosainen haima, pancreas divisum. Tässä tilanteessa Wirsungin ja Santorinin
tiehyeiden anastomoosit puuttuvat, ja jälkimmäinen vastaa suurelta osin
ruoansulatusentsyymien tyhjenemisestä pohjukaissuoleen. Tärkeimmät haiman tuottamista
ruoansulatusentsyymeistä ovat trypsiini, kymotrypsiini, amylaasi, karboksipeptidaasi,
lipaasi, fosfolipaasi A ja elastaasi. Normaalitilanteessa potentiaalisesti haitalliset entsyymit
tuotetaan epäaktiivisina proentsyymeinä, jotka aktivoituvat vasta suolessa.
10
KUVA 2. Haima ja duodenum. (Duodecimin suomenkielinen anatomiakuvasto, mukailtu
Waldeyer Anatomie des Menschen teoksesta)
Endokriininen haima koostuu neuroendokriinisten solujen muodostamista Langerhansin
saarekkeista, jotka ovat jakaantuneet haiman kaikkiin osiin. Saarekkeita on noin miljoona
ja niissä on kuutta erilaista solutyyppiä jotka tuottavat joko yhtä tai useampaa hormonia.
Nämä säätelevät ennen kaikkea elimistön glukoosiaineenvaihduntaa ja suolen toimintaa
(taulukko 2) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b).
TAULUKKO 2. Endokriinisen haiman solutyypit ja niiden tuottamat hormonit
(Kärkkäinen ja Lehto 2012b).
Solu Hormoni Suhteellinen osuus,
%
Alfa Glukagoni 10–20
Beta Insuliini 60–70
Delta D Somatostatiini 5–10
D1 Vasoaktiivinen intestinaalinen peptidi (VIP) 1–2
11
PP Human pancreatic polypeptide
EC Serotonin substance P
2.2 Haiman kasvaimet
Haiman kasvaimet voidaan jaotella usealla tavalla kasvaimen lähtökudoksen, rakenteen,
kasvutavan ja ennusteen mukaan (Kärkkäinen ja Lehto 2012a, Kiviluoto 2013). Kasvaimet
ovat lähtöisin joko haiman eksokriinisesta tai endokriinisesta osasta, tai
periampullaarikasvaimen ollessa kyseessä, Vaterin papillin, distaalisen sappitiehyeen ja
Vaterin ampullan alueen kudoksesta peräisin. Haiman ekso- ja endokriinisten kasvainten
WHO-luokitus on esitetty taulukoissa 3 ja 4. Haimassa esiintyy harvoin myös ei-
epiteliaalista alkuperää olevia kasvaimia, kuten sarkoomia ja lymfoomia. Myös muiden
syöpien metastasointi haimaan on mahdollista. Rakenteen perusteella jaettuna
haimakasvaimet ovat joko kiinteitä tai kystisiä. Kiinteissä kasvaimissa voi esiintyä myös
kystia, mikä on usein seurausta kasvaimen sisäisestä kuoliosta. Lisäksi haiman kasvaimet
jaetaan kasvutavan ja ennusteen mukaan hyvänlaatuisiin (benigni), pahanlaatuisiin, sekä
rajalaatuisiin kasvaimiin jotka voivat kehittyä pahanlaatuisiksi (borderline/maligni
potentiaali).
TAULUKKO 3. Haiman eksokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010).
a) Epiteeliperäiset Hyvänlaatuiset Seroosi kystadenooma
Musinoosi kystadenooma
IPMN* adenooma
Kypsä teratooma
Potentiaalisesti
pahanlaatuiset/borderline
Musinoosi kystinen neoplasia, jossa
kohtalainen dysplasia
12
IPMN, jossa kohtalainen dysplasia
Solidi pseudopapillaarinen neoplasia
Pahanlaatuiset Duktaalinen adenokarsinooma
Seroosi kystadenokarsinooma
Musinoosi kystadenokarsinooma
• ei-invasiivinen
• invasiivinen
IPMN karsinooma
• ei-invasiivinen
• invasiivinen
Asinussolukarsinooma
Pankreatoblastooma
Solidi pseudopapillaarinen karsinooma
Muut
b) Ei-epiteeliperäiset
kasvaimet
Mesenkymaaliset
kasvaimet
Lymfangiooma
Lipooma
Fibroottinen kasvain
Ewingin sarkooma
Desmoplastinen piensolukasvain
Perivaskulaarinen epitelioidien solujen
kasvain
Lymfoomat Diffuusi suurisoluinen B-
solulymfooma
c) Sekundaariset
kasvaimet
*Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia
TAULUKKO 4. Haiman endokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010).
Haiman neuroendokriininen mikroadenooma
Neuroendokriininen tuumori G1/karsinoidi
Neuroendokriininen tuumori G2
Neuroendokriininen karsinooma Suurisoluinen
Pienisoluinen
13
Hormoneja tuottavat haiman
neuroendokriiniset kasvaimet
Gastrinooma
Glukagonooma (alfasolukasvain)
Insulinooma (beetasolukasvain)
Somatostatinooma
Vipooma (D- ja D1-solukasvain)
Haiman kasvainten erotusdiagnostiikassa on huomioitava haimakystat. Kystamaisia
muutoksia todetaan aiempaa useammin tarkentuneen kuvantamistekniikan ja -
mahdollisuuksien vuoksi. Haiman kystamaisia muutoksia ovat pseudokystat ja todelliset
kystat, jotka jaetaan edelleen ei-neoplastisiin ja ja neoplastisiin eli kasvaimia muodostaviin
(Sand ja Kylänpää 2013). Haiman kystiset muutokset on jaoteltu taulukossa 5.
TAULUKKO 5. Haiman kystiset muutokset (Sand ja Kylänpää 2013)
Todelliset kystat Pseudokystat
Ei-neoplastiset Neoplastiset
Retentiokysta
Kongenitaalinen kysta
Multikystiseen tautiin
liittyvä kysta
Infektiokysta
Seroosi kystadenooma
IPMN
• päätiehyt-tyyppi
• sivutiehyt-tyyppi
Musinoosi kystadenooma/
kystadenokarsinooma
Duktaalisen adenokarsinooman
kystinen degeneraatio
Neuroendokriininen kystinen
kasvain
Akuutti pseudokysta
Krooninen pseudokysta
2.2.1 Haiman kystiset kasvaimet
Tavallisimpia haiman kystisia kasvaimia ovat seroosi kystadenooma, intraduktaalinen
papillaarinen musinoosi kasvain, musinoosi kystadenooma ja kystadenokarsinooma (Sand
ja Kylänpää 2013). Seroosit kystadenoomat ovat lähes aina hyvänlaatuisia (Maley ja Yeo,
2013). Musinoosit kystadenoomat on tärkeä erottaa serooseista, koska nämä ovat
lähtökohtaisesti joko pahanlaatuisia, tai ne voivat ajan myötä kehittyä pahanlaatuisiksi
(Ridtitid ja Al-Haddad 2016). Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia
14
(IPMN) on haiman tiehytverkoston epiteelistä lähtöisin oleva kasvain, joka muodostaa
nystymäisiä rakenteita päätiehyeeseen tai sen haaroihin. Histologisesti IPMN voi olla
hyvänlaatuinen adenooma (kasvuhäiriön, eli dysplasian aste matala), rajalaatuinen kasvain
(dysplasian aste kohtalainen), in situ-karsinooma (pinnallinen epiteelisyöpä) tai levinnyt
karsinooma (Bosman 2010). Korkean riskin potilaita seurattaessa on kuvantamalla löydetty
pieniä kystisiä haimamuutoksia jopa 39 %:lla seurantaan osallistuneista (Canto ym. 2012).
Väestöperusteisessa kohorttitutkimuksessa Wu ym. (2014) havaitsivat, että haiman
kystisistä muutoksista 2,9 % diagnosoitiin pahanlaatuisiksi (seuranta-aika 23,4 kuukautta),
vuosittaisen ilmaantuvuuden ollessa 0,4 %.
2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet
Haiman tiehytsoluista lähtöisin oleva adenokarsinooma on tavallisin haiman
pahanlaatuisista kasvaimista ja sen osuus on 85–90 % (Fesinmeyer ym. 2005, Howlader
ym. 2017). Tämän vuoksi tulevissa kappaleissa tulen keskittymään duktaaliseen
adenokarsinoomaan. Harvinaisempia kiinteitä haiman kasvaimia ovat neuroendokriiniset
kasvaimet, asinussolukarsinooma, solidi pseudopapillaarinen kasvain, primaari haiman
lymfooma ja haimametastaasit (Chawla ym. 2016).
Neuroendokriinisten kasvainten osuus kaikista haiman kasvaimista on noin 3 % ja niiden
ilmaantuvuus on noin 1–2 tapausta miljoonaa henkeä kohden vuodessa (Fesinmeyer ym.
2005). Endokriinisten kasvainten WHO-luokitus on kuvattu taulukossa 4.
Neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan edelleen toiminnallisiin ja ei–toiminnallisiin.
Erittämänsä hormonin mukaisesti toiminnalliset kasvaimet voivat aiheuttaa oireyhtymiä,
kuten gastriinia tuottava gastrinooma Zollinger-Ellisonin oireyhtymän (Chawla ym. 2016).
Koska suurin osa haiman neuroendokriinisista kasvaimista ovat ei-toiminnallisia, ne ovat
diagnosoitaessa usein paikallisesti levinneitä tai lähettäneet etäpesäkkeitä.
Viisivuotisennuste vaihtelee 27–62 %:n välillä (Fraenkel ym. 2012).
Asinussolukarsinooma (rauhasrakkulasolukasvain) saa alkunsa ruoansulatusentsyymejä
tuottavasta haiman asinaarisesta solukosta. Asinussolukarsinoomaa on raportoitu
esiintyvän 10–87 vuotiailla. Haiman pahanlaatuisista kasvaimista asinussolukarsinoomien
osuus on noin 1–2 % (Kärkkäinen ja Lehto 2012c). Wisnoski ym. (2008) havaitsivat
tutkimuksessaan viisivuotisennusteen olevan asinussolukarsinoomaan sairastuneilla
keskimäärin 42,8 % (elossaoloajan mediaani 47 kuukautta). Ilman operatiivista hoitoa
15
ennuste oli 22 %, kun leikatuilla potilailla ennuste oli 71,6 % (elossaoloajan mediaani 25
vs. 123 kuukautta).
Solidi pseudopapillaarinen tuumori on harvinainen eksokriinisen haiman kasvain. Sen
osuus haiman kasvaimista on 0,13–2,7 % (Chawla ym. 2016). Vaikka näitä kasvaimia on
raportoitu eri ikäisillä (2–85 vuotiailla), suurin osa kasvaimista (90 %) todetaan nuorilla
naisilla. Ennuste on hyvä ja yli 95 % potilaista on elossa viiden vuoden kuluttua
diagnoosista (Papavramidis ja Papavramidis 2005, Chawla ym. 2016 mukaan).
Haimakudoksen primaari lymfooma on non–Hodginin lymfooman harvinainen
esiintymismuoto (Chawla ym. 2016). Sen osuus haiman kasvaimista on alle 0,5 % ja non-
Hodginin lymfoomista noin 1 %. Mishra ym. (2013) ovat julkaisseet tiettävästi toistaiseksi
kattavimman retrospektiivisen katsauksen sairaudesta. Tässä Yhdysvaltalaisessa
aineistossa haiman primaari lymfooma oli hieman yleisempi miehillä (58 %) ja
kaukasialaisella rodulla (86 %). Viiden vuoden kuluttua diagnoosista oli naisista elossa 52
% ja miehistä 38 %.
Lapsuusiän yleisin haimakasvain pankreatoblastooma on lähtöisin pluripotenteista haiman
kantasoluista. Keskimääräinen sairastumisikä lapsuudessa on neljä vuotta. Aikuisiässä
sairastuneiden mediaani-ikä on 37 vuotta. Yli puolella potilaista todetaan
diagnoosivaiheessa paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut tauti. Lapsuusiässä
sairastuneiden viisivuotisennusteen on havaittu olevan 79,4 %. Vastaavasti aikuisiällä
sairastuneiden elinajan mediaani diagnoosista oli noin 15 kuukautta (Bien ym. 2011,
Salman ym. 2012).
Edellä mainittujen haimasta peräisin olevien kasvainten lisäksi mikä tahansa muu
syöpäkasvain voi muodostaa haimaan etäpesäkkeitä. Kirjallisuuskatsauksessaan Adler ym.
(2014) havaitsivat että yleisin haimaan metastasoivista kasvaimista on munuaiskarsinooma
(62,6 %). Yleisyysjärjestyksessä seuraavina olivat sarkooma (7,2 %), paksusuolen
karsinooma (6,2 %), munasarjakarsinooma (4,7 %) ja melanooma (4 %).
Munuaiskarsinooman etäpesäkkeen poiston jälkeen viisivuotisennuste on kohtalaisen hyvä
(68–75 %), kun taas muun syöpäkasvaimen ollessa kyseessä mediaanielinaika on 2 vuotta
(Mortenson ym. 2008).
2.3 Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, patogeneesi
16
2.3.1 Epidemiologia
Haimasyöpä on GLOBOCAN 2012 tilastojen perusteella 12. yleisin syöpätyyppi ja siihen
sairastui maailmanlaajuisesti noin 338 000 ihmistä (2,4 % kaikista syöpätapauksista).
Vastaavasti sen seurauksena menehtyi noin 331 000 ihmistä (4,0 % kaikista
syöpäkuolemista), joten se on seitsemänneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja. Miesten
sairastuvuus näyttäisi olevan hieman suurempaa kuin naisten (4,9 vs. 3,6 per 100 000
henkilöä). Haimasyövän ilmaantuvuudessa on maanosakohtaisia eroja (kuva 3). Ero
suurimman ja pienimmän ilmaantuvuuden välillä on noin 20-kertainen (9,7 vs 0,5 per 100
000, Tsekin tasavalta vs. Pakistan). Suomi sijoittuu ilmaantuvuudellaan maiden
kärkipäähän kuudenneksi (8,7 per 100 000 asukasta). Yli puolet (55,5 %) uusista
haimasyöpätapauksista todettiin kehittyneissä maissa, 41,0 % Aasian alueella (Ferlay ym.
2013a). Erot syövän ilmaantuvuudessa selittynevät ainakin osin paremmalla diagnostiikalla
kuin etiologisilla tekijöillä.
KUVA 3. Haimasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti vuonna 2012
(Ferlay ym. 2013a).
Euroopan maissa haimansyövän ilmaantuvuudeksi arvioitiin vuonna 2012 noin 52 000
tapausta (12,1 per 100 000 asukasta, ikävakioitu eurooppalainen standardiväestö).
Haimasyöpä oli kahdeksanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuudeltaan ja viidenneksi yleisin
syöpäkuolemien aiheuttaja (Ferlay ym. 2013b).
Yhdysvalloissa haiman duktaalinen adenokarsinooma on 12. yleisin syöpätyyppi
(ikävakioitu ilmaantuvuus 12,5 per 100 000 asukasta) ja neljänneksi yleisin
17
syöpäkuolemien aihettaja. Neljästä eniten syöpäkuolemia aiheuttavasta syöpäsairaudesta
(keuhkosyöpä, kolorektaalisyöpä ja rintasyöpä), haimasyövän osuus on jopa hieman
kasvanut vuosikymmenen aikana (2005–2014), samoin kuin sen ilmaantuvuus on kasvanut
(+ 0,5 tapausta per 100 000 asukasta) (Howlader ym. 2017). Vuonna 2017 Yhdysvalloissa
arvioidaan diagnosoitavan noin 53 670 haimasyöpää (52 % miehiä). Vastaavasti
haimasyöpäkuolemia arvioidaan olevan noin 43 000, mikä vastaa noin 7 %:a kaikista
syöpäkuolemista (Siegel ym. 2017).
Suomen Syöpärekisterin tilastojen mukaan vuonna 2014 todettiin 1 132 uutta
haimasyöpätapausta. Haimasyövän absoluuttinen ilmaantuvuus oli naisilla hieman
yleisempää (601 tapausta), mutta ikävakioituna maailman standardiväestöön ilmaantuvuus
100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 7,6). Haimasyöpä oli
miehillä 9. ja naisilla 8. yleisin syöpäsairaus (3,3 vs. 3,7 % kaikista tapauksista). Naisilla
haimasyövän ilmaantuvuus vaikuttaisi painottuvan vanhempiin ikäluokkiin, kun taas
miehillä ilmaantuvuushuippu on 65–69 ikävuoden kohdalla (kuva 4).
Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä on sekä miehillä että naisilla kolmanneksi
yleisin. Vuonna 2014 haimasyöpään menehtyi 1083 suomalaista (naisia 545).
Ikävakioituna maailman standardiväestöön kuolleisuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä
hieman yleisempää (8,9 vs. 6,5). Haimasyöpäkuolleisuus noudattaa samanlaista trendiä
kuin ilmaantuvuuskin: miehillä kuolleisuushuippu on 65–69-vuotiaiden ikäluokassa, ja
naisilla 85 ikävuoden jälkeen (Suomen Syöpärekisteri).
18
KUVA 4. Uusien haimasyöpätapausten määrät keskimäärin vuosina 2010–2014 miehillä
(katkoviiva) ja naisilla iän mukaan (Suomen Syöpärekisteri).
2.3.2 Etiologia ja riskitekijät
Haimasyövän riskitekijät voidaan jakaa sisäsyntyisiin ja ulkoisiin riskitekijöihin (Roberts
ym. 2013, Camara ym. 2016). Sisäsyntyisiä riskitekijöitä ovat perinnöllinen alttius, pre-
malignit haiman kasvaimet ja haimasyövälle altistavat sairaudet, kuten krooninen
haimatulehdus ja naisilla sappikivitauti. Diabeetikoiden haimasyöpäkuolleisuus on
suurempi kuin perusväestöllä. Perinnöllisyyden on arvioitu selittävän noin 10 %
haimasyöpien ilmaantuvuudesta. Jäljelle jäävän 90 % selittänee perinnöllinen alttius ja
altistuminen haimasyövän syntymistä edistäville tekijöille. Haimasyövän synnyssä ja
kehittymisessä on vielä paljon tuntemattomia mekanismeja.
Perinnöllisiä sairauksia joihin liittyy selvästi suurentunut haimasyöpäriski on lueteltu
taulukossa 6. Näihin liittyy tunnettuja geenimutaatioita, jotka altistavat haimasyövän
synnylle. Lisäksi haimasyöpäriskin on havaittu lisääntyneen henkilöillä, joilla on todettu
ataksia-teleangiektasia, Li-Fraumen-oireyhtymä ja von Hippel-Lindaun oireyhtymä (Sand
ym. 2009, Hidalgo 2010, Ryan ym. 2014).
19
TAULUKKO 6. Perinnölliset oireyhtymät joihin liittyy suurentunut haimasyöpäriski
(Hidalgo 2010).
Oireyhtymä Suhteellinen riski Geenimutaatio
Perinnöllinen rinta-munasarjasyöpä 6–10 x BRCA1, BRCA2, PALB2
Peuz-Jeghers 132 x STK11/LKB1
Lynchin syndrooma/ periytyvä ei-
polypoottinen suolisyöpä (HNPCC)
8–9 x MLH 1, MSH2, MSH6,
PMS2
Perinnöllinen haimatulehdus 26–60 x PRSS1, PRSS2, SPINK1,
CTRC
Kystinen fibroosi 5–6 x CFTR
FAMMM-oireyhtymä (Familial
atypical multiple mole melanoma)
13–22 x P16/CDKN2A
Familiaalinen adenomatoottinen
polypoosi (FAP)
4–6 x APC
Haimasyöpää voi esiintyä suvuittain myös ilman edellä mainittuja perinnöllisiä
oireyhtymiä. Jacobs ym. (2010) havaitsivat että yksilön riski sairastua haimasyöpään on
1,76-kertainen, mikäli ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä. Mikäli
haimasyöpä on todettu kahdella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella, niin riski
on 4,26-kertainen normaaliväestöön verrattuna. Yhdysvalloissa kansallisen
haimakasvainrekisterin (NFPTR) tietojen perusteella jälkimmäisessä tapauksessa riski voi
olla jopa 16-kertainen (Wolfgang ym. 2013).
Eri veriryhmän omaavien henkilöiden välillä on myös havaittu olevan eroja haimasyöpään
sairastumisessa. Wolpin ym. (2010) mukaan haimasyövän vuosittainen ilmaantuvuus
ABO–veriryhmittäin oli 100 000 henkeä kohden 28,9 (O), 39,9 (A), 41,8 (AB) ja 44,5 (B).
Suurelle osalle krooniseen haimatulehdukseen sairastuneista ei kehity haimasyöpää, vaikka
pitkällinen tulehdustila altistaakin haimasyövän kehittymiselle aiheuttamalla
haimatiehytsoluissa mahdollisia syöpää edeltäviä muutoksia (Lüttges ja Klöppel 2000
Camara ym. 2016 mukaan). Perinnöllistä kroonista haimatulehdusta sairastavilla
haimasyövän riski on suurin, mutta myös hankitun kroonisen haimatulehduksen on
havaittu lisäävän sairastumisriskiä lähes kolminkertaiseksi potilailla, joilla
haimatulehduksen diagnoosista on yli 2 vuotta (Duell ym. 2012). Toisen meta-analyysin
20
mukaan haimasyövän riski pienenee vuosien kuluessa kroonisen haimatulehduksen
diagnoosista ollen kahden vuoden kohdalla 16-kertainen, viiden vuoden kohdalla 7,9-
kertainen ja yhdeksän vuoden seurannan jälkeen 3,5-kertainen (Kirkegård ym. 2017). Eroa
voi toki selittää se, että haimatulehdus on alkuvaiheessa seurausta jo kehittyneestä
haimasyövästä, joka tukkii haimatiehyitä.
Myös tyypin 2 diabeteksen on todettu olevan haimasyövän itsenäinen riskitekijä. 35
kohorttitutkimuksen meta-analyysissä havaittiin että diabetes lisää riskiä 1,94-kertaiseksi
diabetesta sairastamattomiin nähden (Ben ym. 2011). Sairastumisriski pienenee mitä
kauemman aikaa diabetesdiagnoosista on. Se että lyhyemmän aikaa kestänyt diabetes on
suurempi riskitekijä kuin kauemmin kestänyt, viittaa toisaalta siihen että diabeteksen
taustalla onkin kehittyvä haimasyöpä (Sand ym. 2009). Diagnoosivaiheessa jopa 40–60
%:lla haimasyöpää sairastavista potilaista todetaan diabeettisia verensokeriarvoja (Camara
ym. 2016).
Ulkoisista haimasyövän riskitekijöistä tupakoinnin vaikutus lienee vahvimmin osoitettu
useassa tutkimuksessa. Prospektiivisessa eurooppalaisessa EPIC-tutkimuksessa (n= 465
386) seuranta-aikana (mediaani 8,9 vuotta) todettiin kaikkiaan 524 eksokriinisen haiman
syöpää (Vrieling ym. 2010). Tutkimusaikana aktiivisesti tupakoivilla oli tupakoimattomiin
verrattuna korkeampi riski sairastua haimasyöpään (HR 1,71; 95 % luottamusväli = 1,36–
2,15). Tupakoinnin aiemmin lopettaneilla oli hieman korkeampi riski sairastua, mutta ero
ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Pohjois-Euroopassa tupakoinnin vaikutus riskiin oli
suurempi kuin muualla (HR 2,01; 95% luottamusväli 1,42–2,85), samoin naisilla
ajankohtaisen tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin miehillä (HR 1,98; 95%
luottamusväli = 1,49–2,64 ja HR 1,37; 95% luottamusväli = 0,94–2,01). Aktiivisesti
tupakoitsevilla syöpäriski lisääntyi päivittäisen savukkeiden kulutuksen lisääntyessä, sekä
askivuosien myötä. Yli viisi vuotta tupakoimattomilla riski ei poikennut tilastollisesti
koskaan tupakoimattomiin verrattuna. Huomionarvoista tutkimuksessa oli myös se että
tupakoimattomilla, jotka olivat altistuneet lapsuudessa tai aikuisiässä tupakansavulle, oli
lisääntynyt riski sairastua haimasyöpään.
Ylipainon on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen haimasyöpäriskiin ja -
kuolleisuuteen, myös kun diabeteksen vaikutus on vakioitu. Lihavilla (BMI ≥30)
suhteellisen riskin todettiin olevan 2,08-kertainen normaalipainoisiin (BMI < 25)
21
verrattuna. Vyötärölihavuudella on myös todettu olevan syöpäriskiä lisäävä vaikutus (Calle
ym. 2003, Arslan 2010).
Haimasyöpäriskiä on havaittu lisäävän myös työperäinen altistuminen ionisoivalle
säteilylle, klooratuille hiilivedyille ja niitä vastaaville liuottimille, sekä hyönteismyrkyille
(Ojajärvi 2006). Haimasyövän on havaittu olevan yleisempi kaupunkilaisilla kuin
maaseudulla asuvilla (Roberts ym. 2013). Ravinnon vaikutusta haimasyöpäsairastuvuuteen
on myös tutkittu. Kolesterolipitoinen ja runsasenerginen ruokavalio on osassa tutkimuksia
todettu vaikuttavan sairastumisriskiä lisäävästi, osassa yhteyttä ei ole kyetty osoittamaan.
Samoin kasvispitoinen ruokavalio saattaa pienentää sairastumisriskiä. Tutkimustulokset
ovat olleet ristiriitaisia myös kahvinjuonnin, alkoholin käytön ja punaisen lihan
lisääntyneen kulutuksen vaikutuksesta haimasyövän riskiin (Wolfgang ym. 2013, Camara
ym. 2016).
2.3.3 Patogeneesi
Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman syöpäkasvaimista oli vuosina 2010–2014
karsinoomia 98,2 %, joista adenokarsinoomia 85,0 % (Howlader ym. 2017). Haiman
duktaalisista adenokarsinoomista noin 60–70 % sijaitsee haiman pään alueella ja 20–25 %
rungon ja hännän alueella (Ryan ym. 2014). Noin 10 % kasvaimista on multifokaalisia
(Roberts ym. 2013).
Haiman duktaalinen adenokarsinooma on kasvutavaltaan infiltratiivinen.
Makroskooppisesti kasvain vaikuttaa kiinteältä, mutta mikroskooppisesti tarkasteltuna
kasvaimen rajat voivat olla vaikeasti määritettävissä. Kasvain leviää imusuonia pitkin, sekä
perineuraalitilassa aluksi haimaa ympäröivään rasvakudokseen usein jo ennen diagnoosia
(Amin ja DiMaio 2016). Leviäminen haimakudoksen ulkopuolelle todetaan noin 80 %:ssa
tapauksista, sekä imusolmukemetastasointi kasvaimen koosta riippuen 57–90 %:lla
potilaista. Ympäröiviin elimiin haimasyöpä leviää primaarikasvaimen sijainnista riippuen:
haiman päästä pohjukaissuoleen (67 %) ja mahalaukkuun (25 %), rungon syöpä
mahalaukkuun (40 %) ja pohjukaissuoleen (24 %), pernaan (12 %) ja paksusuolen
liepeeseen (12 %). Haiman hännän syöpä leviää pernaan (36 %), vasempaan
lisämunuaiseen (29 %) ja paksusuolen liepeeseen (14 %), mutta myös vasempaan
munuaiseen, mahalaukkuun ja ohutsuoleen. Syövän toteamishetkellä kaukoetäpesäkkeitä
on noin puolella potilaista. Veriteitse etäpesäkkeitä muodostuu maksaan (65 %),
22
keuhkoihin (14–30 %), vatsakalvoon (22–38 %) ja lisämunuaisiin (13–24 %) (Roberts ym.
2013).
Kuten monet muutkin pahanlaatuiset kasvaimet, haimasyöpä kehittyy useiden
mutaatioiden kautta invasiiviseksi karsinoomaksi. Haiman duktaalisen adenokarsinooman
etenemismallin kuvasi Hruban (2000) kollegoineen (kuva 5). Onkogeeni K-ras:n
aktivoivan mutaation osoitti Almoguera ym. (1988) jo vuosikymmen aikaisemmin. Tuon
jälkeen haimasyöpä on noussut genetiikaltaan yhdeksi eniten tutkituksi syöväksi. Jones
ym. (2008) analysoivat 24 haimasyöpäkasvaimen genomit ja löysivät mutaatioita yli 1
300:sta geenistä. Keskimäärin yhdessä kasvaimessa on todettavissa mutaatio 63:ssa
geenissä. Näistä useimmat (63–100 %) osuvat keskeisiin solun kasvua ja jakautumista
sääteleviin signaalireitteihin.
Tämänhetkisen tiedon mukaan haiman adenokarsinooma saa tavallisimmin alkunsa
haimatiehyen epiteelistä, jossa premalignien välivaiheiden (PanIN 1–3) ja keskeisten
geenimutaatioiden kautta kehittyy invasoimiskykyinen adenokarsinooma (kuva 5) (Hruban
ym. 2000). Keskeisten geenien mutaatiot assosioituvat tiehytepiteelissä nähtävään
kasvuhäiriön asteeseen. Syöpägeeni K-ras:n mutaatio voidaan todeta yli 90 %:ssa haiman
duktaalisista adenokarsinoomista (Ryan ym. 2014). Mutaation seurauksena aktivoitunut K-
ras aktivoi edelleen useampia solun signaalireittejä, jotka vaikuttavat solun kasvuun.
Tuumorisupressori- eli kasvunrajoitegeenien inaktivoivat mutaatiot (CDKN2A/p16, p53,
SMAD4) yleistyvät tyypin 2 ja 3 panIN -muutoksissa. CDKN2A-geeni, joka tuottaa
solusykliä säätelevää p16-proteiinia, on vaurioitunut noin 83–96 %:ssa
adenokarsinoomista, p53-geenin mutaatiota todetaan vastaavasti noin 83 %:ssa kasvaimista
(Yabar ym. 2016). Lieväasteisia PanIN-1 -muutoksia esiintyy jopa 50 %:lla yli 65-
vuotiaista (Cubilla ja Fitzgerald 1976, Matthaei ym. 2011 mukaan). Kehitys syöväksi
PanIN-1 -vaiheesta on matemaattisen mallin mukaan arvioitu kestävän noin 11,7 vuotta.
Tämän jälkeen metastasointiin kykenevän kasvaimen subkloonin kehittymiseen kuluu noin
6,8 vuotta, minkä jälkeen potilaan elinajan odote on vielä 2,7 vuotta (Iacobuzio-Donahue
2012). PanIN-muutosten kautta kehittyvät adenokarsinoomat ovat tavallisimpia ja ne
saavat alkunsa usein läpimitaltaan alle 5 mm:n haimatiehyeiden seinämistä. Niiden
varhainen tunnistaminen onkin haasteellista. Mikäli varhaiseen tunnistamiseen
löydettäisiin keino, niin haiman adenokarsinooman hoitaminen parantavasti olisi
todennäköisempää kuin nykyään.
23
KUVA 5. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismalli normaalista epiteelistä
PanIN-muutosten kautta invasiiviseksi syöväksi. Mukana keskeiset geenimuutokset.
(PanIN = pancreatic intraepithelial neoplasia) (Hruban ym. 2000).
Adenokarsinooma voi saada alkunsa myös haiman kystisistä kasvaimista. Intraduktaalinen
papillaarinen musinoottinen neoplasia (IPMN) on radiologisesti todettavissa noin 2 %:lla
aikuisista (10 %:lla yli 70-vuotiailla) (Ryan ym. 2014). IPMN-muutos malignisoituu noin
25 %:lla potilaista. Haimatiehyen päähaaran kasvaimilla on sivuhaarasta lähtöisin oleviin
kasvaimiin verrattuna suurempi taipumus muuttua pahanlaatuisiksi. Myös IPMN-
muutoksiin liittyy geenimutaatioita (kuva 6).
Harvinaisin adenokarsinoomaksi mahdollisesti muuttuva kystinen kasvain on musinoosi
kystadenooma (MCN), joita esiintyy haimassa noin puolet vähemmän kuin IPMN-
muutoksia (Matthaei ym. 2011). Kasvain ei edellä mainituista poiketen ole selkeästi
yhteydessä haiman tiehytverkostoon. Adenokarsinoomaan johtavat muutokset tapahtuvat
kasvaimen kystaonteloa peittävässä epiteelissä. Arviolta noin kolmannes tämän tyypin
kasvaimista muuttuu pahanlaatuisiksi.
24
KUVA 6. Tavallisimmat haiman duktaalisessa adenokarsinoomassa ja intraduktaalisessa
papillaarisessa musinoottisessa kasvaimessa havaittavat onkogeenien (vihreä) ja
kasvunrajoitegeenien (punainen) mutaatio-osuudet (Ryan ym. 2014).
2.4 Haimasyövän oireet ja diagnostiikka
2.4.1 Oireet
Tyypillisimpiä haimasyövän oireita ovat laihtuminen (89 %), ylävatsakipu (78 %),
keltaisuus eli ikterus (54 %) ja selkäkipu (27 %)(Amin ja DiMaio 2016, Roberts ym. 2013,
Wolfgang ym. 2013). Syövän alkuvaiheessa oireet voivat olla hyvin epämääräisiä ja
tyypillisemmät oireet ilmenevät vasta myöhemmässä vaiheessa. 66–75 %:lla potilaista
kehittyy klassinen obstruktiivisen ikteruksen oirekuva: keltaisuus, kutina, vaaleat ulosteet
ja tumma virtsa. Oireet ovat riippuvaisia kasvaimen sijainnista: haiman pään karsinoomissa
keltaisuus on kolme kertaa yleisempää kuin rungon tai hännän kasvaimissa, joissa ikterus
on usein levinneisyyden seurauksena ilmenevä myöhäisoire. Pohjukaissuolinystyn alueella
esiintyvien kasvainten (periampullaarikasvainten) yhteydessä ikterus on yleisin
varhaisvaiheen oire. Vastaavasti ylävatsakipu on yleisempää haiman rungon ja hännän
25
kasvaimissa. Potilailla voi esiintyä myös yleisoireina väsymystä ja voimattomuutta (86 %),
huonovointisuutta, oksentelua ja ripulointia. Diabetes todetaan noin 30 %:lla haimasyövän
yhteydessä, sokeriaineenvaihdunnan häiriö jonkinasteisena jopa 80 %:lla. Akuutti
haimatulehdus ilman alkoholin runsasta käyttöä tai sappikivitautia voi olla haimasyövän
ensioire. Myös sappikivitauti on periampullaarisyövän yhteydessä yleinen (20 %).
Haimasyövän tavallisin, joskin harvinainen paraneoplastinen ilmiö on toistuvat pinnalliset
laskimotulehdukset.
2.4.2 Diagnostiikka
Radikaalileikkaukseen diagnoosivaiheessa on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman
duktaalisista adenokarsinoomista (Roberts ym. 2013). Potilaista noin 85 % seuraa oireitaan
noin kuusi kuukautta ennen tutkimuksiin hakeutumista, ja toisaalta noin 70 % potilaista on
ollut syöpädiagnoosia edeltävän vuoden aikana erilaisissa tutkimuksissa erityisesti
sappitieoireiden vuoksi. Tämä kertoo ongelmista, joita haimasyövän varhaiseen
toteamiseen liittyy.
Suomen Syöpärekisterin tilaston mukaan vuosina 2010–2014 ilmoitetuista
haimasyöpätapauksista 4,6 % oli paikallisia, 1,2 % paikallisesti edenneitä (viereisiin
kudoksiin kasvavia) ja 3,9 % alueellisiin imusolmukkeisiin levinneitä. Kauemmaksi
metastasoituneita ja viereisiin kudoksiin kasvaneita oli 50 % kasvaimista, muutoin
levinneitä ilman tarkempaa levinneisyystietoa oli 11,8 %. Levinneisyystietoa ei ollut
käytettävissä 28,4 %:ssa tapauksista.
Kliinisessä tutkimuksessa (status) voidaan potilaalla havaita ihon ja silmien kovakalvon
keltaisuutta, sekä mahdollisia raapimajälkiä kutinan vuoksi (Wolfgang ym. 2013). Vatsan
alueen tunnustelussa voidaan tuntea suurentunut maksa (80 %), palpoituva sappirakko
(Courvoisierin oire), sekä suurentuneita imusolmukkeita taudin levinneessä vaiheessa
erityisesti vasemmassa soliskuopassa ja navan ympärillä vatsalla. Askitesta on noin 20
%:lla potilaista. Myös tuseerauksessa voidaan havaita lantioon levinneet etäpesäkkeet.
Haimasyövän diagnosoimiseksi tällä hetkellä käytössä olevat laboratoriotutkimukset ovat
epäspesifejä. Perusverenkuvassa voidaan todeta anemia ja verensokeri voi edellä mainitun
mukaisesti olla koholla. Potilailla, joilla on sappiteiden ahtautumisesta johtuva
obstruktiivinen ikterus, voidaan todeta seerumin bilirubiiniarvon ja alkalisen
26
fosfataasipitoisuuden nousua. Myös maksan transaminaasiarvoissa ja
glutamyylitransferaasin pitoisuudessa todetaan usein lievää tai kohtalaista nousua.
Pitkittyneessä sappiteiden obstruktiossa potilaalle voi kehittyä veren hyytymishäiriö
(koagulopatia) K-vitamiinin heikentyneen imeytymisen vuoksi. Perinteisistä
kasvainmerkkiaineista CEA ja AFP eivät sovellu haimasyöpädiagnostiikkaan.
Käyttökelpoisin merkkiaine tällä hetkellä on CA 19-9. Tämän pitoisuus kuitenkin nousee
myös monissa haiman, maksan ja sappiteiden hyvänlaatuisissa sairauksissa, joten se ei ole
riittävän spesifi ja herkkä käytettäväksi haimasyövän seulonnassa väestötasolla. CA 19-9-
kasvainmerkkiainetta voidaan kuitenkin käyttää taudin etenemisen seurannassa, sekä
leikkauksenjälkeisessä seurannassa uusimisen toteamiseksi. Leikkauksen jälkeen
sädehoidetuilla potilailla CA 19-9-pitoisuus näyttäisi olevan myös itsenäinen ennustetta
selittävä tekijä (Berger ym. 2008, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013, Amin ja DiMaio
2016).
Haimasyövän diagnostiikassa kuvantamistutkimuksina käytetään ylävatsan
ultraäänitutkimusta, endoskooppista ultraäänitutkimusta (EUS), tietokonetomografiaa
(TT), magneettikuvausta (MRI) joko ilman tai yhdistettynä
magneettikolangiopankreatografiaan (MRCP), endoskooppista retrogradista
kolangiopankreatografiaa (ERCP), perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa (PTC)
sekä positroniemissiotomografiaa (Wolfgang ym. 2013). Jälkimmäistä on käytetty
dynaamiseen TT-kuvaukseen yhdistettynä haiman endokriinisten kasvainten
diagnostiikassa ja levinneisyyden arvioinnissa. Myös angiografiaa on poikkeustilanteissa
käytetty endokriinisen haimasyövän diagnostiikassa. Taulukossa 7 on vertailtu muutamien
käytössä olevien tutkimusten keskimääräistä sensitiivisyyttä ja spesifisyyttä
haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).
Ylävatsan ultraäänitutkimus on yleisesti käytössä ensisijaisena tutkimusmenetelmänä
ikteerisellä potilaalla. Sillä voidaan melko luotettavasti todeta sappikivet, sappirakon
tulehdus ja laajentuneet intra- ja ekstrahepaattiset sappitiet mikä viittaa
periampullarialueen sappiteitä tukkivaan prosessiin, esimerkiksi kasvaimeen.
Halkaisijaltaan yli 2 cm:n haimakasvaimet voidaan nähdä ultraäänitutkimuksella, mutta
varmuudella haiman kasvainta ei ultraäänitutkimuksella saada poissuljettua.
Kaikutähystyksessä (endoskooppinen ultraäänitutkimus, EUS) tehdään tähystyksen
yhteydessä ultraäänitutkimus. Tuossa pohjukaissuolen kautta voidaan ultraäänellä saada
tietoa ampullan, haiman pään ja hakalisäkkeen alueelta. Mahalaukun kautta ultraäänellä
27
voidaan tutkia haiman runkoa ja häntää. Tutkimuksen yhteydessä voidaan ottaa
epäilyttävästä pesäkkeestä ohutneulanäyte (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013).
Korkean syöpäriskin oireettomien potilaiden seulontatutkimuksessa Canto ym. (2012)
havaitsivat että kaikutähystys oli tietokonetomografiaa ja magneettikuvausta tarkempi
menetelmä havaitsemaan haiman muutokset.
TAULUKKO 7. Eri tutkimusten keskimääräinen sensitiivisyys ja spesifisyys
haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).
Tutkimus Sensitiivisyys (%) Spesifisyys (%)
Kaikututkimus 82 84
Tietokonetomografia 90 95
ERCP 86 90
CA 19-9 määritys 80 80
Haimakasvainten diagnostiikan perusmenetelmä on tietokonetomografiatutkimus
(Wolfgang ym. 2013). TT:lla voidaan erottaa halkaisijaltaan 10–15 mm:n kasvaimet,
haiman rungon ja hännän alueelta mahdollisesti pienemmätkin muutokset.
Tietokonetomografialla saadaan usein tarkka käsitys kasvaimen koosta, sen mahdollisesta
invaasiosta läheisiin verisuoniin (porttilaskimo, ylempi suolilieve- ja pernalaskimo, ylempi
suolilievevaltimo ja sisusvaltimorunko), paikallisesta leviämisestä imusolmukkeisiin ja
vatsaontelon elimiin, kuten maksaan. TT:lla on myös keskeinen rooli kasvaimen
levinneisyysmäärityksessä ja hoitolinjan valinnassa. Tietokonetomografialla voidaan
melko luotettavasti (90–100 %) todeta kasvaimet, jotka eivät enää ole leikkauksella
hoidettavissa (Callery ym. 2009). Poistokelpoisuuden arviointi on hieman epätarkempaa
(76–90 %), mikä voi johtaa turhiin vatsaontelon avauksiin. Vatsaontelon tähystystä
voidaan käyttää levinneisyystutkimuksissa oikean hoitolinjan valitsemiseksi.
Magneettikuvaus antaa yleensä epätarkemman kuvan haimasta verrattuna TT-
tutkimukseen (Roberts ym. 2013). Mikäli TT-tutkimuksessa ei ole havaittu selkeää
ekstrahepaattista kolestaasia selittävää löydöstä, saadaan
magneettikolangiopankreatografialla (MRCP) mahdollisesti tarkempi selvyys aiheuttajasta.
MRCP on käyttökelpoinen menetelmä, ellei kudosnäyte tai endoskooppinen toimenpide
ole välttämätön.
28
Sappi- ja haimateiden röntgentutkimuksessa (endoskooppinen retrogradinen
kolangiopankreatografia, ERCP) varjoaine ruiskutetaan tähystyksen (endoskopia)
yhteydessä sapenjohtimen ja haimatiehyen laskukohdasta sappiteiden tutkimiseksi
(Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Endoskopia on paras tutkimus Vaterin papillin ja
periampullaarialueen pienen syövän toteamiseksi. Toimenpiteen yhteydessä voidaan myös
ottaa epäilyttävältä alueelta harjasolunäytteet, sekä sopivissa tilanteissa poistaa kiviä
sfinkterotomian jälkeen. Samassa yhteydessä sappiteiden tukos voidaan laukaista viemällä
itsestään laajeneva stentti tai muoviputki Vaterin papillin kautta sapenjohtimeen. Tätä
käytetään myös palliatiivisessa hoidossa oireita lievittämään. ERCP-tutkimus on usein
tarpeen, kun tietokonetomografialla tai magneettikuvauksessa ei ole löydetty haima- tai
sappitiehyen tukoksen aiheuttavaa syytä. Invasiivisuutensa vuoksi perkutaanista
transhepaattista kolangiografiaa käytetään harvoin, mutta se voi olla tarpeen mikäli ERCP-
tutkimus ei ole onnistunut, tai aikaisemmat toimenpiteet tämän estävät. Tutkimuksessa
voidaan asentaa sappiteihin sekä ulkoinen, että sisäinen laskuputki.
Suomen syöpärekisteriin vuosina 2010–2014 ilmoitettujen haimasyöpätapausten
diagnoosin tekotavoiksi ilmoitettiin seuraavat: histologia (54,4 %), sytologia (10,7 %),
koneelliset tutkimukset tai leikkaus (18,4) ja kliininen tutkimus (4,0). Tuntemattomaksi
diagnosointitapa jäi 12,6 %:ssa tapauksista.
2.5 Yleistä haimasyövän hoidosta
Niille potilaille, joilla levinneisyysselvityksissä tauti on paikallinen harkitaan operatiivista
hoitoa, jos potilaan yleiskunto sen kestää (Roberts ym. 2013). Radikaalileikkaukseen on
edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista, mutta 70–
85 %:ssa periampullaarisyövistä. Jopa 95 % ampullaan rajoittuvista syöpäkasvaimista on
kirurgisesti poistettavissa. Radikaalia leikkausta täydentävinä liitännäishoitoina käytetään
postoperatiivista solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa, sekä preoperatiivista
kemosädehoitoa. Inoperaabelin, ei leikattavissa olevan, haimasyövän hoitona käytetään
solunsalpaajahoitoa.
Haimasyövän hoitostrategia riippuu syövän levinneisyysasteluokituksesta.
Levinneisyysasteluokituksia on olemassa useampia (esim. UICC 2009, AJCC 2010), joista
UICC:n TNM- ja levinneisyysasteluokitus on esitetty taulukossa 8. Periampullaarisen
29
syövän T-luokitus poikkeaa hieman varsinaisen haimasyövän luokituksesta (Roberts ym.
2013).
TAULUKKO 8. Haimasyövän TNM-luokitus (UICC 2009, Roberts ym. 2013 mukaan).
Primaarikasvain TX Primaarikasvainta ei pystytä luokittelemaan
T0 Ei viitteitä primaarikasvaimesta
Tis Carcinoma in situ
Levinneisyysasteluokitus T1 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta ≤ 2 cm
T2 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta > 2 cm
T3 Kasvain tunkeutuu haiman ulkopuolisiin
lähikudoksiin muttei keliakarunkoon1 eikä
mesenterica superior –valtimoon2
T4 Kasvain tunkeutuu keliakarunkoon tai
mesenterica superior –valtimoon
Alueelliset imusolmukkeet NX Imusolmukkeiden tilaa ei pystytä
selvittämään
N0 Ei kasvainkudosta alueellisissa
imusolmukkeissa
N1 Kasvainkudosta alueellisissa
imusolmukkeissa
Etäpesäkkeet M0 Ei etäpesäkkeitä kauempana
M1 Etäpesäkkeitä kauempana
Levinneisyysasteluokitus Aste 0 TisN0M0
Aste IA T1N0M0
Aste IB T2N0M0
Aste IIA T3N0M0
Aste IIB T1–3N1M0
Aste III T4N0–1M0
Aste IV T1–4N0–1M1
1Sisusvaltimorunko, 2ylempi suolilievevaltimo
Ellei kasvaimen radikaalipoisto ole mahdollista voidaan potilaan oireita helpottaa
palliatiivisilla toimenpiteillä joko operatiivisesti sappiteiden ohitusleikkauksella
(sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos) tai tähystystutkimuksen yhteydessä sappiteiden stenttauksella
sappitietukoksen laukaisemiseksi (Wolfgang ym. 2013). Sappiteiden tukoksesta aiheutuvaa
30
sappistaasia voidaan hoitaa myös ihon ja maksan läpi maksansisäisiin sappiteihin
vietävällä katetrilla tai stentillä. Kasvain voi myös aiheuttaa pohjukaissuolen ahtautumista,
jonka operatiivisena hoitona voidaan tehdä maha-tyhjäsuoliliitos. Leikkaukseen
sopimattomalle potilaalle voidaan tähystystutkimuksessa asentaa suolen laajentava stentti.
Haimasyöpäpotilaan kivun hoidossa on saavutettu merkittävä kivunlievitys aiheuttamalla
keliakussalpaus injisoimalla 50 %:sta etanolia splanknikusalueelle (iso ja pieni
sisälmyshermo) sisusvaltimohermosolmuihin. Toimenpide voidaan nykytekniikalla
suorittaa ultraääni- tai tietokonetomografiaohjauksessa. Myös sädehoitoa on tähän
tarkoitukseen käytetty kivunlievityksessä.
2.6 Leikkaushoito
Leikkaushoito on ainoa mahdollisuus haimasyövän parantavaan hoitoon ja sillä
saavutetaan parempi 5-vuotisennuste verrattuna muihin hoitovaihtoehtoihin (ks. kappale
2.10).
2.6.1 Leikkaushoidon indikaatiot
Yhdysvaltalaisen asiantuntijaryhmän (Callery ym. 2009) konsensuslausuman mukaan
kasvain jaotellaan poistokelpoiseksi (resectable), preoperatiivisen eli leikkausta edeltävän
neoadjuvanttihoidon jälkeen poistokelpoiseksi (borderline resectable) ja leikkaushoidon
ulkopuolella olevaksi (unresectable) seuraavasti:
Poistokelpoiset kasvaimet
1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0)
2. Kasvain ei radiologisen tutkimuksen perusteella aiheuta ylemmän
suolilievelaskimon (SMV) tai porttilaskimon (PV) siirtymää
3. Sisusvaltimorungon, maksavaltimon ja ylemmän suolilievevaltimon (SMA) alueen
rasvakudoksessa ei ole todettavissa kasvaimen infiltraatiota
Preoperatiivisen hoidon jälkeen poistokelpoiset kasvaimet
1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0)
31
2. Kasvain on yhteydessä SMV:n tai PV:n kanssa aiheuttaen siirtymää tai
tukkeutuman mahdollistaen kuitenkin turvallisen kasvaimen poiston ja korjaavan
verisuonitoimenpiteen
3. Maha–pohjukaissuolivaltimo ja maksavaltimo ovat välittömässä kosketuksessa vain
lyhyeltä matkaa, eikä tämä ulotu sisuvaltimorunkoon saakka.
4. Kasvain ympäröi SMA:a enintään 180˚ suonen ympärysmitasta
Leikkaushoidon ulkopuolella olevat kasvaimet
1. Etäpesäkkeitä kauempana (M1)
2. Kasvain ympäröi SMA:a yli 180˚ suonen ympärysmitasta, tai on yhteydessä
sisusvaltimorunkoon
3. Verisuonitoimenpitein korjaamattomissa oleva SMV/PV invaasio
4. Invaasio aortaan
5. Metastasointi imusolmukkeisiin, jotka eivät ole poistettavissa toimenpiteen
yhteydessä
Preoperatiivista hoitoa harkitaan, kun kasvaimen poisto ilman tätä johtaisi
kasvainpositiiviseen leikkausmarginaaliin (R2-resektio), mutta muutoin edellytykset
kasvaimen onnistuneelle poistolle ovat olemassa (ks. edellä). Hoidolla pyritään
pienentämään kasvainta niin että radikaali poisto on mahdollinen. Yhdeksi
hoitoalgoritmiksi on esitetty FOLVIRINOX (oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja
leukovoriini) -yhdistelmäsolunsalpaajahoitoa tai gemsitabiini/nab-paklitakseli -yhdistelmää
neoadjuvanttihoitona ja uutta levinneisyysarviota kahden ja neljän kuukauden jälkeen
(Ryan 2014, Gall ym. 2015 mukaan). Mikäli metastasointia ei ole havaittavissa, niin
annetaan paikallinen sädehoito ja toistetaan levinneisyysarvio kuuden viikon kuluttua.
Mikäli edelleen metastasointia ei ole todettavissa, niin edetään kirurgiseen eksploraatioon.
Sädehoidon merkityksestä on kuitenkin eri keskusten välillä näkemyseroja, koska
sädehoidolla ei ole johdonmukaisesti kyetty saavuttamaan elinaikaetua eri tutkimuksissa
(Marsh ja Baker 2016).
Haiman kystiset muutokset tulee kansainvälisen suosituksen (Sendai guidelines) mukaan
poistaa, mikäli kystinen muutos sijaitsee haimatihyeen päähaarassa (MD-IPMN), tai
sivuhaarassa (BD-IPMN) sijaitsevan kystisen kasvaimen koko on yli 3 cm, kasvain
aiheuttaa oireita, kystan seinämässä on nodulaarista kasvua tai ohutneulanäytteellä saadut
solut herättävät epäilyn pahanlaatuisuudesta (Matthaei ym. 2011). Musinoosiin kasvaimeen
32
sovelletaan samoja periaatteita. Eurooppalaisesta asiantuntijalausunnosta on esitetty
yhteenveto taulukossa 9 (Del Chiaro ym. 2013).
TAULUKKO 9. Haiman kystisten muutosten hoitosuositukset (Del Chiaro ym. 2013).
Kystinen muutos Leikkausa Haiman ja/tai pernan
säästävä toimenpidec
Jääleike
rutiinisti
Seurantad
Seroosi kystinen kasvain Ei Kyllä Ei Ei
Musinoottinen kystinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Ei
BD-IPMNe Mahdollisestib Kyllä Kyllä Kyllä
MD-IPMNf Kyllä Ei Kyllä Kyllä
Solidi pseudopapillaarinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Kyllä
aOireita aiheuttaville kasvaimille aina operatiivinen hoito. bKasvaimen poisto, mikäli seinämässä nodulaarista kasvua, haiman päätiehyt laajentunut > 6 mm, nopea
kasvu seurannassa, korkea CA 19-9. cOnkologinen poisto riittävin marginaalein jos epäily pahanlaatuisuudesta. dJos invasiivinen, niin seuranta kuin haimasyövässä eSivutiehyt-IPMN fPäätiehyt-IPMN
2.6.2 Leikkaustekniikat
Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista.
Leikkaustekniikasta riippumatta jokaiseen leikkaukseen kuuluu olennaisena osana
leikkauksen alkuvaiheessa vielä arvioida kasvaimen levinneisyys vatsaontelon elimiin ja
verisuonirakenteisiin, tarvittaessa uä-tutkimusta apuna käyttäen (Wolfgang ym. 2013).
Koska suuri osa kasvaimista sijaitsee pään alueella niin haiman pään poistoleikkaus
(pankreatikoduodenektomia) on yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa
keskuksissa (Gall ym. 2015). Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100
vuotta sitten ja sitä edelleen kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935).
Klassisessa Whipplen toimenpiteessä poistetaan haiman pää ja siihen liittyen osa runkoa,
distaalinen osa mahalaukkua mahanportti (pylorus) mukaan lukien, pohjukaissuoli,
distaalinen sapenjohdin, sappirakko ja alueelliset imusolmukkeet (kuva 7) (Gall ym. 2015).
Mahanportin eli pyloruksen säästävässä toimenpiteessä resektio tehdään 2–3 cm
pohjukaissuolen puolelle (kuva 8).
33
KUVA 7. Klassinen Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia, poistettava
alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015).
KUVA 8. Mahanportin säästävä Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia,
poistettava alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015).
Leikkausresekaatti lähetetään patologin tutkittavaksi kokonaisena blokkina. Haiman
katkaisupinnan jääleikkeestä arvioidaan poiston marginaalin riittävyys ja tarvittaessa
tehdään lisäpoisto mikäli resektiolinjassa nähdään syöpäkasvainta. Kasvainpositiivisen
resektion on havaittu liittyvän lyhyempään elinajan ennusteeseen (Winter ym. 2006).
Leikkausresekaatin poiston jälkeen toimenpide jatkuu kolmen liitoksen rekonstruoinnilla
(Wolfgang ym. 2013, Kukar ja Hochwald 2016). Rekonstruktiossa leikkauksen jälkeisten
komplikaatioiden kannalta haastavin liitos on haima-tyhjäsuoliliitos
34
(pankreatikojejunostomia). Tämä voidaan tehdä joko pää sivua vasten tai pää päätä vasten.
Hyviin tuloksiin on päästy Blumgartin tekniikalla, jossa liitos ommellaan kahdessa
kerroksessa kuvassa 9 esitetyllä tavalla (Grobmyer ym. 2010). Jäljellä oleva osa haimaa
voidaan liittää myös mahalaukkuun (pankreatikogastrostomia). Sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos
(hepatikojejunostomia) tehdään distaalisuuntaan ommellen tiehyt pää sivua vasten yhdessä
kerroksessa. Maha-tyhjäsuoliliitos (klassinen Whipple) tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos
(pyloruksen säästävä toimenpide) tehdään paksusuolen etupuolelle (antekolisesti) jälleen
kahdessa kerroksessa ommellen 10–15 cm distaalisesti sappitiehytliitoksesta.
Sulkuvaiheessa on tavanomaista jättää kaksi laskuputkea eli dreeniä vuotojen
havaitsemiseksi: toinen haimaliitoksen kohdalle, toinen sappitiehytliitoksen kohdalle.
Dreenit poistetaan kun potilas kykenee normaaliin ruokailuun, eikä dreeneistä tule
merkittävää eritystä. Haima-tyhjäsuoliliitoksen dreenieritteen amylaasipitoisuus voidaan
tarkistaa vuodon tai poikkeavan yhdystien (haimafisteli) varalta. Leikkauksen yhteydessä
mahalaukun painetta vähentämään potilaalle laitetaan nenä-mahaletku, joka ilman
komplikaatioita päästään poistamaan seuraavana päivänä.
Kuva 9. Haima-tyhjäsuoliliitos pää sivua vasten tekniikalla. Haimatiehyt liitetään erillisillä
ompeleilla, haiman kapseli erikseen (Grobmyer ym. 2010).
35
Haiman keskiosan poistoa tehdään harvoin (Kukar ja Hochwald 2016). Oikein valituilla
potilailla tekniikalla voidaan kuitenkin säilyttää haiman endo- ja eksokriinista toimintaa.
Tekniikkaa on käytetty haiman kaulan alueen hyvänlaatuisten ja matala-asteisesti
pahanlaatuisten kasvainten poistoon. Leikkauskomplikaatiot ovat yleisempiä kuin haiman
hännän poistossa, mutta vähäisempiä kuin haiman pään poistoleikkauksessa. Leikkauksen
jälkeinen anatomia on esitetty kuvassa 10.
Kuva 10. Haiman keskiosan poistoleikkauksen jälkeinen anatomia (Werner ja Büchler
2012)
Haiman hännässä sijaitsevien kasvainten poisto tehdään resekoimalla haiman häntä
riittävällä marginaalilla. Leikkausta edeltävä laparoskopia voi olla hyödyllistä levinneen
taudin toteamiseksi ennen varsinaista toimenpidettä, koska potilas ei merkittävästi hyödy
palliatiivisena toimenpiteena tehdystä hännän resektiosta (Wolfgang ym. 2013).
Samanaikaisella pernan poistolla saadaan kasvain poistettua suuremmalla
tervekudosmarginaalilla ja päästään poistamaan imusolmukkeet ja lymfaattinen kudos
haiman hännän ja pernan portin alueelta. Pernan poisto altistaa tulehduksille, minkä vuoksi
potilaat suojataan rokotuksella pneumokokin, Haemophilus meningitidesin sekä
Haemophilus influenzaen varalta. Pernan säästävää toimenpidettä suositellaan
käytettäväksi pieniin kasvaimiin, jotka eivät ole yhteydessä pernavaltimoon tai -laskimoon
(Kukar ja Hochwald 2016).
36
Kasvaimen enukleaatiota, eli tarkkaa poistamista haimakudoksen sisästä kokonaisena,
käytetään lähinnä hajallaan sijaitsevien insulinoomien tai pienten (alle 2 cm) pinnallisten
kasvainten poistoon (Kukar ja Hochwald 2016). Jotta enukleaatio on mahdollinen, tulee
kasvaimen sijaita riittävän kaukana haiman päätiehyestä.
Koko haiman poisto (pankreatektomia) aiheuttaa, haiman fysiologian huomioiden,
huomattavia aineenvaihdunnallisia ja ravitsemuksellisia seurauksia. Toimenpiteeseen
liittyy huomattava komplikaatioriski ja kuolleisuus, joten toimenpidettä tehdään harvoin
(Kukar ja Hochwald 2016). Leikkaus voi olla perusteltua useamman pesäkkeen
haimasyövässä, kun marginaalinegatiivista lopputulosta ei muutoin ole saavutettavissa.
Karpoff ym. (2001) havaitsivat että pankreatektomian läpikäyneistä potilaista 54 % sai
jonkin leikkauksen jälkeisen komplikaation (näistä 63 % oli tulehduksia). Myös
elossaoloajan mediaani oli huonompi verrattuna haiman pään tai hännän poistoleikkauksen
läpikäyneisiin (7.9 vs. 17.2 kuukautta). Johnston ym. (2016) havaitsivat 30 päivän
kuolleisuuden olevan 5,5 %. Elossaoloajan mediaani oli 15 kuukautta ja 1- , 3- ja 5-
vuotiselossaolo vastaavasti 60 %, 22 % ja 13 %.
Haiman pään poistoleikkauksesta laparoskooppisesti (vatsaontelon tähystysleikkaus) ei ole
laajoja randomoituja kontrolloituja tai monikeskustutkimuksia. Yksittäisten suurten
keskusten potilasaineistoista tehtyjen retrospektiivisten katsausten perusteella on kuitenkin
havaittu että, huolimatta pidemmistä toimenpideajoista, leikkauksen aikainen verenvuoto ja
verensiirtojen tarve ovat vähäisempiä, sekä leikkauksen jälkeinen teho-osastojakso ja
sairaalassa vietetty aika ovat lyhyempiä verrattuna avoleikkaukseen (Asbun ja Stauffer
2012). Vastaavasti komplikaatioiden esiintyvyydessä ja leikkaustuloksissa ei tekniikoiden
välillä ollut tilastollista eroa (Asbun ja Stauffer 2012, Vageesh ym. 2016). Myös haiman
hännän duktaalisen adenokarsinooman laparoskooppinen poistoleikkaus vaikuttaisi olevan
pitkäaikaistuloksiltaan verrattavissa avoleikkaukseen (Shin ym. 2015). Etuna potilaalle on
lyhyempi sairaalassaoloaika ja varhaisempi normaaliin ravitsemukseen paluu. Myös
leikkauksen aikainen verenvuoto voi olla vähäisempää (Vijan ym. 2010). Toistaiseksi ei
kuitenkaan ole tehty satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattaisiin haiman
hännän poistoleikkausta avotekniikalla ja laparoskooppisesti (Riviere ym. 2016).
2.7 Leikkaushoidon komplikaatiot
37
Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatiot voidaan jakaa yleisiin, isojen leikkausten
yhteydessä esiintyviin (esim. sydän- ja keuhkokomplikaatiot, laskimotukos tai embolia ja
haavaan liittyvät komplikaatiot), sekä erityisesti haiman pään poistoon liittyviin
komplikaatioihin (leikkauksen aikaiset ja jälkeiset) (Kapoor 2016). Haimaleikkaukseen
liittyviä spesifejä komplikaatioita ja niiden luokituksia on esitelty tulevissa kappaleissa.
Yleisten leikkauskomplikaatioiden luokitteluun on käytetty Clavien-Dindo -
komplikaatioluokitusta (Dindo ym. 2004), jota on sovellettu myös haiman pään
poistoleikkausten tuloksien vertailuun eri tutkimusten kesken (DeOliveira ym. 2006,
Laaninen 2016 mukaan). Viisiportaisella luokituksella leikkauskomplikaatiot jaetaan
taulukon 10 mukaisesti.
TAULUKKO 10. Clavien-Dindo –komplikaatioluokitus (Dindo ym. 2004)
Luokka Kriteerit
I Mikä tahansa normaalista leikkauksen jälkeisestä toipumisesta
poikkeava tila, ei vaadi lääke- tai kirurgista hoitoa
II Vaatii lääkehoitoa, verensiirtoa tai parenteraalista ravitsemusta
III Vaatii kirurgista, endoskooppista tai radiologista toimenpidettä
IIIa ilman yleisanestesiaa
IIIb yleisanestesiassa
IV Henkeä uhkaava komplikaatio, joka vaatii tehohoitoa
IVa yhden elimen vaurio
IVb monielinvaurio
V Kuolema
Haimakirurgiaan erikoistuneissa keskuksissa haiman pään poistoleikkauksen jälkeinen
sairaalakuolleisuus on noin 2–3 % (Wolfgang 2013). Yeo ym. (1997) havaitsivat
leikkauksen jälkeisen kuolleisuuden olevan 30 vuorokauden sisällä 1,4 %. Vastaavasti 41
% sai jonkin leikkauksen jälkeisen komplikaation. Viivästynyt mahan tyhjeneminen (19
%), haimafisteli (14 %) ja haavainfektio (10 %) olivat yleisimmät komplikaatiot.
Uusintaleikkaus, johon tavallisimpia syitä olivat verenvuoto, märkäpesäke (abskessi) tai
haavan avautuminen (dehiskenssi), vaadittiin 23 potilaalla (3,5 %). Johtavina kuolinsyinä
olivat haima-tyhjäsuoliliitoksen vuoto, sydäninfarkti, maksan infarktaatio ja hemobilia
(veren esiintyminen sappinesteessä). Kaikilla kuolleilla oli myös merkkejä
38
monielinvauriosta. Katsauksessaan Cameron ym. (2006) raportoivat yhden kirurgin
suorittamasta tuhannesta haiman pään poistoleikkauksesta vuosina 1969–2003.
Keskimääräinen leikkausaika lyheni 8,8 tunnista 5,5 tuntiin ja leikkauksen jälkeinen
sairaalassaoloaika vastaavasti 17 päivästä 9 päivään. Sairaalakuolleisuus oli vain 1 %,
kuolinsyinä olivat sepsis, verenvuoto, sydäninfarkti ja maksan vajaatoiminta.
Nimptsch kollegoineen (2016) selvittivät retrospektiivisessa katsauksessaan Saksassa
vuosina 2009–2013 tehtyjen haimaleikkausten (n=58 003) tuloksia ja havaitsivat
sairaalakuolleisuuden olleen keskimäärin 10,1 %. Koko haiman poistossa kuolleisuus oli
22,9 %, klassisessa Whipplen toimenpiteessä ja pyloruksen säästävässä haiman pään
poistossa vastaavasti 10,2 ja 6,0 %. Kuolleisuus lisääntyi iän myötä ollen alle 50-vuotiailla
4,2 % ja yli 70-vuotiailla 14,9 %. Toisaalta on myös osoitettu ettei ikä vaikuttaisi
merkittävästi komplikaatioiden ja kuolleisuuden esiintyvyyteen haiman pään
poistoleikkauksen jälkeen (Miyazaki ym. 2016).
Kuolleisuuden ja komplikaatioiden esiintyvyyden on havaittu olevan riippuvaisia sairaalan
leikkausmääristä, minkä vuoksi toimenpiteiden keskittämistä on suositeltu isompiin
keskuksiin. Alankomaissa haiman pään poistoleikkauksia suorittavien sairaaloiden määrä
väheni vuosina 2004–2009 48:sta 30:en ja samanaikaisesti keskimääräinen
leikkauskuolleisuus väheni 9,8 %:sta 5,1 %:in. Sairaaloissa, joissa leikattiin yli 20 potilasta
vuodessa, kuolleisuus oli 3,3 % (taulukko 11) (de Wilde ym. 2012). Potilaiden leikkauksen
jälkeisen elossaoloajan on myös havaittu olevan pidempi suurissa yksiköissä hoidetuilla
potilailla (16 vs. 18 kk) (Gooiker ym. 2014).
TAULUKKO 11. Leikkausmäärien vaikutus sairaalakuolleisuuteen eri kokoisissa
yksiköissä vuosina 2004–2009 (de Wilde ym. 2012).
Yksikön koko
(leikkauksia/vuosi)
Leikkausten määrä Kuolleisuus (%) OR (95 % CI)
≥ 20 916 3.3 1.00
11–19 631 6.3 2.00 (1.23,3.25)
5–10 458 9.8 3.22 (2.00,5.18)
< 5 150 14.7 5.08 (2.84,9.07)
Parempaan syöpäleikkaustulokseen (R0-resektio) pyrittäessä on yksittäisissä keskuksissa
suoritettu laajempia haiman pään poistoleikkauksia. Toimenpiteissä, joissa poistettiin
39
haiman pään ja pohjukaissuolen lisäksi osa paksusuolta, ohutsuolta tai mahalaukkua,
havaittiin tavalliseen haiman pään poistoleikkaukseen verrattuna olevan suurempi
leikkauksen jälkeinen kuolleisuus (8,8 vs. 2,9 %) ja komplikaatioriski (56,8 vs. 30,8 %)
(Bhayani ym. 2014). Levinneisyysasteeltaan T3 (IIA–III) kasvaimet, jotka ovat kiinni
porttilaskimossa voidaan poistaa ilman lisääntynyttä komplikaatioriskiä kunhan
verisuonikirurginen osaaminen on riittävää (Ravikumar ym. 2014). Porttilaskimon resektio
voidaan tehdä joko täydellisenä tai osittaisena ja rekonstruktio suoralla sululla,
laajennusplastialla tai interpositiograftilla eli välisiirteellä. Porttilaskimon osapoistolla
saavutettiin merkittävä elinaikaetu porttilaskimon palliatiiviseen ohitusleikkaukseen
verrattuna (elossaoloajan mediaani 18,2 vs. 8,0 kuukautta).
2.7.1 Verenvuoto
Leikkauksen aikana tapahtuvista komplikaatioista yleisin ja merkittävin on verenvuoto,
joka voi olla peräisin useasta eri verisuonirakenteesta leikkauksen eri vaiheissa (Kapoor
2016). Rekonstruktiovaiheeseen siirryttäessä onkin olennaista tarkistaa hemostaasi.
Haiman pään poistoleikkauksessa leikkauksenaikaisen verenvuodon määräksi on eri
lähteissä raportoitu keskimäärin 625–800 ml (Yeo ym. 1997, Cameron 2006, Winter ym.
2006). Äskettäin julkaistussa väitöskirjassa Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina
2011–2015 leikatuilla potilailla leikkauksen aikainen verenvuoto oli keskimäärin 800 ml
(130–4700 ml) (Laaninen 2016). Laparoskooppisesti toteutetuissa haiman pään
poistoleikkauksissa leikkauksen aikaisen vuodon on havaittu olevan vähäisempää
vaihdellen välillä 50–800 ml (Kukar ja Hochwald 2016). Toimenpiteen jälkeistä
verenvuotoa esiintyy haiman pään poistoleikkauksessa noin 4–16 %:lla ja haiman hännän
poistojen yhteydessä 2–3 %:lla potilaista (Lermite ym. 2013). Leikkauksen jälkeinen vuoto
luokitellaan tarkemmin alkamisajan (≤ 24 h tai > 24 h), sijainnin (suolen sisäinen tai
vatsaontelo), vakavuusasteen (vähäinen, vaikea) sekä kliinisen tilan (esim. punasolusiirteen
tarve) mukaan luokkiin A, B ja C (Wente ym. 2007a).
2.7.2 Leikkauksen jälkeinen haimafisteli (post operative pancreatic fistula, POPF)
Haima-tyhjäsuoliliitos on altis vuodolle, koska terveen haimakudoksen pehmeys tekee
liitoksesta suhteellisen epästabiilin. Pehmeä, terve haimakudos ja normaali haimatiehyen
40
läpimitta ovatkin POPF:n riskitekijöitä, kun taas kiinteä, fibroottinen rauhaskudos ja
laajentunut haimatiehyt mahdollistavat paremman ompelutuloksen (Kapoor 2016). Muita
havaittuja haimafistelin riskitekijöitä ovat ikä (> 70 vuotta), miessukupuoli, huono
ravitsemustila (S-Alb < 4 g/dl), lihavuus, toimenpiteen kesto, leikkauksen aikainen runsas
(> 1000 ml) verenvuoto ja toimenpiteen aikainen hypotensio. Myös haimakudoksen
rasvoittumisen on todettu olevan yhteydessä korkeampaan POPF:n riskiin (Mathur ym.
2007).
Väitöskirjassaan Laaninen (2016) raportoi haiman katkaisupinnan asinaarisolujen
suhteellisen määrän olevan yhteydessä lisääntyneeseen komplikaatioriskiin. Potilaista,
joilla asinaarisolujen suhteellisen osuus oli yli 40 % leikepinnan pinta-alasta, 92 %:lla
ilmaantui jokin leikkauksen jälkeinen komplikaatio. Kun asinaarisolujen suhteellinen
osuus oli alle 40 %, komplikaatioiden esiintyvyys oli merkittävästi vähäisempi (32 %,
p<0.001). Leikepinnan fibrotisoitumisen (> 60 % leikepinnan pinta-alasta) havaittiin
vastaavasti liittyvän pienempään komplikaatioriskiin. Korkeamman riskin ryhmässä
haimafisteli kehittyi 17 %:lle leikatuista, kun taas matalan riskin ryhmässä haimafisteleitä
ei esiintynyt ollenkaan. Asinussolujen suuren määrän havaittiin olevan yhteydessä haiman
leikkauksen jälkeiseen tulehdukseen tulehdusreaktion voimistuessa huomattavasti neljän
tunnin aikana haiman katkaisun jälkeen. Vastaavan suuruista tulehdusreaktiota ei todettu
sidekudospitoisessa haimassa. Riskipotilaille annetun hydrokortisonihoidon havaittiin
vähentävän merkittäviä komplikaatioita lumelääkkeeseen verrattuna (18 vs. 41 %, p<0.05).
Haima-tyhjäsuoliliitoksen vuodossa haiman entsyymit aiheuttavat tulehdustilan ja kuolion
haimaa ympäröivässä kudoksessa ja vatsaontelossa, mistä voi edelleen olla seurauksena
vatsaontelon sisäinen verenvuoto, märkäpesäkkeen muodostuminen, hidastunut
mahalaukun tyhjeneminen, sekä haavakomplikaatiot (Kapoor 2016, Laaninen 2016).
Seurauksena voi edelleen olla systeeminen sepsis ja monielinvaurio.
Kansainvälisen määritelmän (ISGPF, International study group of pancreatic fistulas)
mukaan haimafistelistä on kyse silloin, kun liitoskohdan alueelle leikkauksen yhteydessä
jätetyn dreenin eritteestä mitattu amylaasipitoisuus on yli kolme kertaa suurempi kuin
seerumin amylaasin viitealueen yläraja kolme päivää toimenpiteen jälkeen (Bassi ym.
2005). Haimafistelin vaikeusaste luokitellaan kolmiportaisesti (taulukko 12).
Tuoreen päivityksen mukaan luokka A on nimetty ”biokemialliseksi vuodoksi” (Bassi ym.
2017). Luokkaan B kuuluvat fistelit joihin liittyy pitkittyvä (> 3 viikkoa) dreneeraustarve,
41
perkutaaninen tai endoskooppinen kanavointi, angiografinen toimenpide
vuotokomplikaation vuoksi, tai fistelit joihin liittyy merkkejä tulehduksesta. Tätä
vakavammat fistelikomplikaatiot kuuluvat luokkaan C (reoperaatio, kuolema, elinvaurio).
TAULUKKO 12. Leikkauksen jälkeisen haimafistelin luokittelu ISGPF:n mukaan (Bassi
ym. 2005).
Luokka A B C
Potilaan yleistila hyvä usein hyvä Heikko
Spesifi hoitokeinoa ei kyllä/ei Kyllä
UÄ/TT-löydös ei ei/kyllä Kyllä
Pitkittyvä dreneeraus (> 3
viikkoa)
ei usein kyllä Kyllä
Reoperaatio ei Ei Kyllä
Kuolema ei Ei mahdollinen
Merkkejä tulehduksesta ei Kyllä Kyllä
Sepsis ei Ei Kyllä
Uusintakäynti sairaalassa ei kyllä/ei kyllä/ei
aOsittainen tai täysin parenteraalinen ravitsemus, antibioottihoito,somatostatiini analogi ja/tai dreneeraus
Haiman pään poistoleikkauksen komplikaationa POPF ilmenee noin 12–15 % potilaista ja
haiman hännän poistoleikkauksessa 10–30 % potilaista (Yeo ym. 1997, Cameron ym.
2006, Lermite ym. 2013). Laajassa meta-analyysissä Pedrazzoli (2017) havaitsi luokan A
ja B haimafisteleitä esiintyvän 0–20 %:lla ja luokan C 0–9 %:lla leikatuista potilaista.
Haimafisteleiden aiheuttama leikkauksen jälkeinen kuolleisuus on keskimäärin 1 %, mutta
luokan C komplikaatiossa jopa 25,7 %.
Haimafistelin hoidossa olennaista on varhainen tunnistaminen. Varhaisia merkkejä voivat
olla sydämen tiheälyntisyys, tihentynyt hengitystaajuus ja veren happisaturaation lasku
(Kapoor 2016). Suolistoon liittyvinä oireina voivat olla vatsan aristus, suoliäänten
hiljeneminen ja peroraalisen ravitsemuksen huono sieto. Luokan A haimafisteleiden
hoitoon riittää usein dreneeraus, vakavampien komplikaatioiden hoitoon tarvitaan lisäksi
suonensisisäistä antibioottihoitoa ja osittaista tai täydellistä parenteraalista ravitsemusta
(Kukar ja Hochwald 2016). Uusintaleikkaus on tarpeen kun vatsaontelon sisäisiin
nestekertymiin ei päästä käsiksi ihon lävitse asennettavalla dreenillä ja potilasta uhkaa
42
vatsakalvontulehdus, tai haimafistelin seurauksena syntynyttä verenvuotoa ei voida hoitaa
suonensisäisin toimenpitein (Lermite ym. 2013).
Hoidossa on käytetty somatostatiinin kaltaisia yhdisteitä eli analogeja. Somatostatiini ja
sen kaltaiset yhdisteet vähentävät haiman, mahalaukun ja suoliston eritystoimintaa ja
tämän vuoksi ne teoriassa voisivat nopeauttaa haimafistelien paranemista (Kukar ja
Hochwald 2016). Meta-analyysissään Gans kollegoineen (2012) havaitsivat ettei
somatostatiinin tai sen analogien (okreotidi, lanreotidi) käyttö johtanut fistelien
nopeampaan sulkeutumiseen. Äskettäin Allen ym. (2014) havaitsivat, että pasireotidi
vähensi leikkauksen jälkeisten haimafisteleiden syntyä niin haiman pään
poistoleikkauksissa kuin haiman hännän poistoissa, kun hoito aloitettiin leikkauspäivänä ja
jatkettiin seitsemän päivän ajan.
Haiman liitostekniikoita verrattaessa äskettäin julkaistussa meta-analyysissä havaittiin, että
liittämällä haima mahalaukkuun voitaisiin vähentää leikkauksen jälkeisten
haimafisteleiden syntymistä haima-tyhjäsuoliliitoksiin verrattuna (Menahem ym. 2015).
Komplikaatioiden vähentämiseksi on myös kehitetty liitostekniikoita, joissa
haimakudokseen ei tehdä ompeleita (Nordback ym. 2008, Laaninen 2016 mukaan) tai
pankreatikojejunostomia tehdään papillamaisella liitoksella (Xu ym. 2015). Haima-
tyhjäsuoliliitoksissa käytettävät fibriinivalmisteet (fibriiniliima tai -paikka) eivät meta-
analyysin perusteella vähennä haimafisteleiden esiintyvyyttä (Cheng ym. 2016).
Haimafistelin potilaskohtaisen riskin arvioimiseksi on kehitetty useampia malleja
(Vallance ym. 2015).
2.7.3 Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen (DGE, Delayed gastric emptying)
Kansainvälisen määritelmän (ISGPS, International study group of pancreatic surgery)
mukaan viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen vakavuusaste jaetaan kolmeen luokkaan
riippuen nenä-mahaletkun tarpeesta, kiinteän ravitsemuksen sietokyvystä, oksentelusta ja
suoliston liikettä parantavien lääkkeiden (prokineettien) tarpeesta (taulukko 13) (Wente
ym. 2007b). Luokan A komplikaatiolla ei tavallisesti ole merkittäviä kliinisiä
seuraamuksia. Luokan B komplikaatio pidentää hoitoaikaa ja vaikuttaa elämänlaatua
heikentävästi. Luokan C tasoinen komplikaatio pidentää sairaalahoidon tarvetta, aiheuttaa
huomattavaa elämänlaadun heikkenemistä ja on yhteydessä muihin komplikaatioihin.
Potilas tarvitsee myös ravitsemuksellista tukea. Mekaanisen syyn poissulkemiseksi ja
43
maha-tyhjäsuoli -tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuotamattomuuden varmistamiseksi
tulee tehdä joko tähystystutkimus tai ruoansulatuskanavan yläosan varjoainekuvaus.
DGE on tavallisin haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio ja sen esiintyvyys on 15–
19 %, tulkintatavasta riippuen jopa 57 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym.
2006, Wente ym. 2007b). Mahalaukun viivästyneen tyhjenemisen syiksi on ehdotettu
useampia tekijöitä, kuten vagushermon vauriota, motiliinin erityksen vähenemistä, haiman
poiston jälkeistä tulehdusreaktiota ja pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen kiertymistä ja
angulaatiota (Lermite ym. 2013). Meta-analyysissään Qu kollegoineen (2013) havaitsivat
DGE:n kliinisiksi riskitekijöiksi leikkausta edeltäneen diabeteksen, haimafistelin
kehittymisen ja leikkauksen jälkeiset muut komplikaatiot. Tämän vuoksi viivästynyttä
mahalaukun tyhjenemistä voidaan pitää muun vatsaontelon sisäisen komplikaation oireena,
jonka syy tulee herkästi selvittää.
TAULUKKO 13. ISGPS:n määritelmän mukainen viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen
haitta-aste luokittelu (Wente ym. 2007b).
Luokka Nenä-malaletkun tarve Peroraalisen
ravitsemuksen
sietokyvyttömyys
Oksentelu/
mahalaukun
venytys
Prokineettien
tarve
A 4–7 päivää tai uudelleen
asennus >3 POP
7 POP +/- +/-
B 8–14 päivää tai uudelleen
asennus >7 POP
14 POP + +
C >14 päivää tai uudelleen
asennus >14 POP
21 POP + +
POP = leikkauksen jälkeinen päivä
Pyloruksen säästävässä toimenpiteessä antekoliseen rekonstruktiotekniikkaan (paksusuolen
etupuolelle tehtävä pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos) vaikuttaisi liittyvän vähäisempi DGE:n
riski (Hanna ym. 2016a). Tuoreen Cochrane-katsauksen perusteella klassiseen Whipplen
toimenpiteeseen näyttäisi liittyvän vähäisempi DGE:n riski verrattuna pyloruksen
säästävään toimenpiteeseen (Hüttner ym. 2016). Vastaavasti meta-analyysissään Hanna
kollegoineen (2016b) havaitsivat että subtotaaliseen mahalaukun säästävään
toimenpiteeseen liittyi pienempi DGE:n riski kuin pyloruksen säästävään toimenpiteeseen.
44
Katsauksessa ei havaittu eroa klassisen Whipplen toimenpiteen ja pyloruksen säästävän
toimenpiteen välillä DGE:n esiintyvyydessä.
Useimmiten DGE menee ohitse ilman toimenpiteitä. Mahalaukun venytystä ja potilaan
oksentelua voidaan lievittää nenä-mahaletkulla (Lermite 2013). Suoliston liikettä lisääviä
lääkeaineita, kuten erytromysiini ja metoklopramidi, voidaan myös tarvita. Viivästyneen
mahalaukun tyhjenemisen vuoksi potilas voi tarvita myös ravitsemuksellista tukea
enteraalisesti (nenästä tyhjäsuoleen johtavan letkun tai tyhjäsuoliavanteen kautta) tai
parenteraalisesti. Kirurgisena toimenpiteenä voidaan tehdä konversiona Roux-en-Y-
anastomoosi (Kapoor 2016).
2.7.4 Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot
Sappi-tyhjäsuoliliitoksen vuotoja esiintyy noin 1–2 %:lla leikatuista (Kukar ja Hochwald
2016). Ensisijaisena hoitona on dreneeraus ja pitkittyvän vuodon ollessa kyseessä potilas
voidaan jopa kotiuttaa dreenin kanssa. Toisinaan vuodon lopettamiseksi tarvitaan
endoskooppinen tai perkutaaninen sappiteiden kanavointi. Uusintaleikkaus on harvoin
tarpeen.
Maha-tyhjäsuoli- tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto on harvinainen haiman pään
poistoleikkauksen komplikaatio. Winter kollegoineen (2008) havaitsivat tämän liitoksen
vuotoja esiintyvän 0,14 %:lla leikatuista. Oireina potilailla oli voimakas vatsakipu, kuume
ja veren valkosolujen runsaus (leukosytoosi). Mediaaniaika toimenpiteestä vuodon
toteamiseen oli 10 vuorokautta. Yhtä potilasta lukuun ottamatta sauman vuoto johti uuteen
toimenpiteeseen. Ommellun ja suolisaumalaitteella tehdyn gastro-
/duodenojejunostomiasaumaan liittyvien komplikaatioiden esiintyvyydessä ei meta-
analyysin perusteella ole eroa liitoksen vuotoon liittyen, vaikkakin suolisaumalaitteella
tehtyyn saumaan liittyy lisääntynyt verenvuotoriski (Hajibandeh ym. 2017).
Vatsaontelon sisäisiä infektioita ja abskesseja esiintyy leikkauksen jälkeisenä
komplikaationa noin 4–10 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym. 2006, Crippa
ym. 2012). Abskessit syntyvät useimmiten haimafistelin toissijaisena komplikaationa,
harvemmin sappi-suoliitoksen tai pohjukaisuoli-tyhjäsuoliliitoksen seurauksena (Kukar ja
Hochwald 2016). Tulehduspesäkkeet sijaitsevat usein oikealla maksan alapuoleisessa tai
vasemmalla pallean alapuoleisessa tilassa. Abskessi hoidetaan mahdollisuuksien mukaan
45
perkutaanisella dreneerauksella ja antibioottihoidolla. Uusintaleikkausta tarvitaan
harvemmin. Vatsaontelon sisäiset komplikaatiot pidentävät sairaalassaoloaikaa, mutta
niiden on havaittu vaikuttavan myös ennusteeseen.
Leikkaushaavaan liittyviä komplikaatioita on raportoitu esiintyvän noin 12 % (He ym.
2014). Tavallisin komplikaatio on haavainfektio, jonka esiintyvyys on 8–11 % (Yeo ym.
1997, Winter ym. 2008, Cameron ja He 2015). Haavan avautumisia ja tyriä on raportoitu
0,4–3,8 % (Cameron ym. 2006, Kim ym. 2006, Han ym. 2010). Muita haiman pään
poistoleikkaukseen liittyviä komplikaatioita on esitetty taulukossa 14.
TAULUKKO 14. Muita eri lähteissä raportoituja haiman pään poistoleikkaukseen liittyviä
leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita.
Komplikaatio % Lähde
Imunestevuoto 1 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2015
Mahahaava 1 Cameron ym. 2006
Akuutti munuaisten
vajaatoiminta
0,5–4a Lyu ym. 2017
Haimatulehdus 2 Cameron ym. 2006
Keuhkokuume 2–3 Yeo ym. 1997, Cameron ja He 2015
Hengityslaitehoitoa vaatinut
komplikaatio
3 Lyu ym. 2017
Sappitietulehdus 2–5 Yeo ym. 1997, Winter ym. 2006
Sepsis 2–49a Winter ym 2008, Lyu ym. 2017
Sydänkomplikaatio 0,8–4 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2014, Lyu
ym. 2017
Tromboembolinen
komplikaatio
3 Lyu ym. 2017
Uusi diabetes 2–7b Han ym. 2010, Nathan ym. 2009
aUusintaleikkauksen eri syistä vaatineilla potilailla bHaiman hännän poistoleikkauksen jälkeen
Haiman pään poistoleikkauksen jälkeen tarvittavista uusintaleikkauksista on vähän
systemaattisia julkaisuja. Reddy kollegoineen (2012) havaitsivat Intialaisessa aineistossaan
46
(520 haiman pään poistoleikkausta vuosina 1989–2010), että uusintaleikkaus oli tarpeen
18,9 %:lla potilaista. Varhaiseen uusintaleikkaukseen oli syynä verenvuotokomplikaatio
(68 %), haima-suoliliitoksen vuoto (13 %), sappi-suoliliitoksen vuoto (3,8 %),
pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto (5 %), suolitukos (1,2 %) ja muut syyt (9 %).
Vastaavasti John Hopkinsin sairaalassa yhden kirurgin toteuttamana (2000 haiman pään
poistoleikkausta 1960-luvulta alkaen) uusintaleikkaus vaadittiin vain 3,5 %:lla potilaista
(Cameron ja He 2015). Tavallisimmat syyt uusintaleikkaukselle olivat haavakomplikaatio
(0,7 %), verenvuoto (0,7 %) ja haima-suoliliitoksen vuoto (0,6 %). Äskettäin julkaistussa
Yhdysvaltalaisessa aineistossa (14 776 haimaleikkausta vuosina 2011–2014) todettiin
uusintaleikkauksien olleen tarpeen seuraavasti (Lyu ym. 2017):
Pankreatektomia ja klassinen Whipplen toimenpide 6,2 %
Mahanportin säästävä pankreatikoduodenektomia 5,4 %
Haiman hännän poisto, pernan säästävä 3,2 %
Haiman hännän ja pernan poisto 2,3 %
Kasvaimen enukleaatio 2,2 %
Uusintaleikkaukselle altistavia leikkausta edeltäviä riskitekijöitä olivat miessukupuoli,
keuhkoahtaumatauti, matalampi seerumin albumiinipitoisuus, korkeampi
bilirubiinipitoisuus ja ASA-luokka ≥3.
Haiman pään poistoleikkauksen jälkeisessä toipumisvaiheessa sairaalahoidon tarve on
yleistä. Kotiutumisen jälkeen varhaisen (≤ 30 päivää leikkauksesta) sairaalahoidon
tarpeessa on noin viidennes potilaista (Kastenberg ym. 2013, Schneider ym. 2015).
Edelleen 7,5 % potilaista tarvitsi sairaalahoitoa myöhemmässä vaiheessa (31–90 päivää
leikkauksesta). Tavallisimmat syyt sairaalahoitoon olivat ruoansulatukseen liittyvät
ongelmat, haimafisteli ja vatsaontelon sisäinen tulehdus, sekä leikkaushaavan infektio
(Kastenberg ym. 2013).
2.8 Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot
Nykyisen käytännön mukaan radikaalisti leikatun haimasyövän liitännäishoitona
suositellaan solunsalpaajahoitoa puolen vuoden ajan (Roberts ym. 2013).
Liitännäishoidossa voidaan käyttää joko fluorourasiilia tai gemsitabiinia. ESPAC-1 -
47
tutkimuksessa fluorourasiililla saavutettiin kuuden kuukauden hoidolla merkittävä
elinaikaetu pelkkään seurantaan verrattuna (mediaani elossaoloaika 19,7 vs. 14,0
kuukautta), absoluuttisen viisivuotisennusteen parantuessa 13 % (21 vs. 8 %)
(Neoptolemos ym. 2001, Neoptolemos ym. 2004). Gemsitabiinin hyödyt liitännäishoitona
osoitettiin CONKO-001 -tutkimuksessa, jossa gemsitabiinihoitoa saaneilla potilailla
pelkkään seurantaan jääneisiin potilaisiin verrattuna taudin uusiminen viivästyi (13,4 vs.
6,9 kuukautta) ja keskimääräinen elossaoloaika oli pidempi (22,8 vs. 20,2 kuukautta)
(Oettle ym. 2007). Myös viisivuotisennuste oli gemsitabiinia saaneilla kontrolliryhmään
verrattuna parempi (22,5 vs. 11,5 %). ESPAC-3 -tutkimuksessa havaittiin gemsitabiini- ja
fluorourasiilihoidon olevan teholtaan verrannolliset, joskin jälkimmäisellä todettiin
enemmän vaikeita haittavaikutuksia (Neoptolemos ym. 2010). Gemsitabiinin ja
kabesitabiinin yhdistelmähoitoa gemsitabiinihoitoon vertaavassa ESPAC-4 -tutkimuksessa
havaittiin yhdistelmähoidolla saavutettavan parempi elinaikaetu (28,0 vs. 25,5 kuukautta)
(Neoptolemos ym. 2017). Yhdysvalloissa on tämän tuloksen perusteella jo muutettu
hoitosuositusta (Khorana ym. 2017). Radikaalin leikkaushoidon
liitännäissolunsalpaajahoidoista on meneillään useampia tutkimuksia joissa verrataan
yhdistelmähoitoja gemsitabiiniin (Silvestris ym. 2017).
Leikkauksen jälkeisestä kemosädehoidosta on saatu ristiriitaisia tuloksia. Edellä mainitussa
ESPAC-1 -tutkimuksessa havaittiin elinajan mediaanin olevan solunsalpaajaa saaneilla
pidempi kuin kemosädehoitoa saaneilla (20,1 vs. 15,9 kuukautta) (Neoptolemos ym. 2004).
Myöhemmin julkaistuissa rekisteritutkimuksissa on kuitenkin saatu näyttöä siitä että
kemosädehoidettujen potilaiden elinaika olisi pidempi kuin pelkästään leikattujen
potilaiden (Kooby ym. 2013). Kemosädehoidosta vaikuttaisi olevan hyötyä erityisesti
potilailla, joilla todetaan luokitukseltaan pT3 tai pN1 syöpä ja R1-resektio (kasvain ulottuu
1 mm:n päähän katkaisulinjasta) (Rutter ym. 2015).
Myös leikkausta edeltävää solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa on käytetty potilaille,
joille on suunniteltu radikaalileikkausta (Silvestris ym. 2016). Näiden
neoadjuvanttihoitojen merkitys on tärkeä ainakin varhaisten mikrometastaasien hoidossa ja
mahdollisesti R0-resektioiden lisääntymisessä hoidetuilla potilailla. Solusalpaajahoidolla
ennen leikkausta on saavutettu elinaikaetua 1,9–4,7 kuukautta pelkkään leikkaukseen
verrattuna. Neoadjuvanttihoidoista on meneillään useita randomoituja tutkimuksia.
Pienempien potilasaineistojen randomoiduissa prospektiivisissa tutkimuksissa ei ole
saavutettu tilastollista eroa ennen leikkausta annetun kemosädehoidon ja pelkästään
48
leikkauksella hoidettujen potilaiden elossapysymiseen (Casadei ym. 2015, Golcher ym.
2015). Myöskään R0-resektioiden osuudessa ryhmien välillä ei ollut eroa. Toisaalta
havaittiin, että ennen leikkausta annettu kemosädehoito ei lisännyt
leikkauskomplikaatioiden esiintyvyyttä eikä kuolleisuutta.
2.9 Levinneen haimasyövän hoito
Paikallisesti levinneen ja etäpesäkkeitä lähettäneen haimasyövän hoidossa on käytetty
solunsalpaajia joko yksinään tai erilaisina yhdistelminä, sekä sädehoitoa. Haimasyövän
aiheuttamia oireita (kipu, sappitietukoksen aiheuttamat ongelmat, ruoansulatuskanavan
tukokset ja haiman vajaatoiminnan oireet) voidaan hoitaa edellä kuvatuilla palliatiivisilla
toimenpiteillä. Gemsitabiini on pitkään ollut perushoito levinneen haimasyövän
solunsalpaajahoitona sen jälkeen kun sen osoitettiin olevan fluorourasiilia tehokkaampi
lievittämään haimasyövän oireita ja pidentävän elossaoloaikaa (elinajan mediaani 5,6 vs.
4,4 kuukautta, 1-vuotiselossaolo 18 % vs. 2 %) (Burris ym. 1997). ACCORD 11 -
tutkimuksessa verrattiin gemsitabiinia FOLVIRINOX-solunsalpaajayhdistelmähoitoon
(oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja levofolinaatti) levinnyttä haimasyöpää
sairastavilla potilailla (Conroy ym. 2011). Yhdistelmähoidolla saavutettiin merkittävä
keskimääräisen elinajan pidentyminen (11,1 vs. 6,8 kuukautta) ja aika taudin etenemiseen
oli pidempi (6,4 vs. 3,3 kuukautta). Yhdistelmähoidolla oli kuitenkin enemmän
haittavaikutuksia, minkä vuoksi FOLVIRINOX-hoitoa suositellaan lähinnä hyväkuntoisille
potilaille.
Haimasyövän molekyylibiologisten ja geneettisten ominaisuuksien avautuminen on
mahdollistanut uusien hoitomenenetelmien kehittämisen. Useampia biologisia lääkkeitä on
tutkittu toistaiseksi vaatimattomin tuloksin, mutta edelleen uusia hoitomuotoja on
kehitteillä (Neuzillet ym. 2015). Tyrosiinikinaasi-estäjä erlotinibin havaittiin
gemsitabiiniin yhdistettynä pidentävän elinaikaa hieman enemmän kuin gemsitabiinin
yksistään (6,24 vs. 5,91 kuukautta) (Moore ym. 2007).
2.10 Haimasyövän ennuste
49
Vaikka haimasyövän hoitoon on käytettävissä useita menetelmiä, on sen 5-vuotisennuste
edelleen huono (kuva 11). Yhdysvaltalaisen aineiston mukaan ennuste nykyisellään on
kuitenkin hieman parempi kuin vuosina 1975–77 (8.2 % vs 2.5 %) (Howlader ym. 2017).
Retrospektiivisessä katsauksessa Nordby ym. (2013) havaitsivat, että haiman duktaalisen
adenokarsinooman leikkaushoidon jälkeen (n=164) sairaus uusi 88 %:lla (n=144) potilaista
seuranta-aikana. Näistä 29 olivat oireettomia uusimisen toteamisen aikaan. Vastaavasti 115
potilaalla oli oireita, kuten vatsakipua, yleistilan laskua, selkäkipua, painon laskua,
pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta sekä ikterusta. Sairauden uusimisen mediaaniaika oli
oireettomilla 12 kuukautta ja oireisilla potilailla 7 kuukautta. Tutkijat havaitsivat myös että
uusimisen jälkeinen mediaanielinaika oli oireisilla 4 kuukautta ja oireettomilla 10
kuukautta. Uusimisen aikaan oireettomien potilaiden kokonaiselinaika (mediaani)
haimasyövän diagnoosihetkestä oli 24,5 kuukautta oireettomilla ja 11 kuukautta oireisilla
potilailla. Huonompaa sairauden ennustetta selittivät oireet uusimisvaiheessa, taudin
uusiminen alle 12 kuukautta leikkauksesta ja liitännäishoidosta pidättäytyminen
leikkauksen jälkeen. Oireisten potilaiden huonompaa ennustetta saattaa selittää kasvaimen
aggressiivisempi kasvutapa.
50
KUVA 11. Suhteellinen 5-vuotiselossaolo (%) eri syöpätyypeittäin Yhdysvaltalaisen
aineiston mukaan vuosina 2007–13 (Howlader ym. 2017).
Cameron ym. (2006) havaitsivat adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikattujen
potilaiden ennusteen olevan riippuvainen taudin leviämisestä paikallisiin imusolmukkeisiin
sekä leikkausmarginaalista. Keskimääräinen elossaolo viiden vuoden kuluttua
leikkauksesta oli 18 %. Mikäli kasvain ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, oli
elossaolo 32 %. Vastaavasti potilailla joilla ei todettu paikallista imusolmuke-leviämistä ja
leikkauksessa saavutettiin puhdas resektiomarginaali (R0), oli elossaolo 41 %. (kuva 12).
Elossaoloon leikkauksen jälkeen vaikuttavat myös kasvaimen koko ja kasvaimen
histologinen erilaistumisaste eli gradus (Winter ym. 2006). Hyvin ja kohtalaisesti
erilaistuneiden kasvaimien ennuste on parempi kuin huonosti erilaistuneiden. Vastaavasti
potilaan ennuste on huonompi, mikäli kasvain on halkaisijaltaan kolme senttimetriä tai
suurempi. Liitännäishoitojen vaikutusta elossaoloon käsiteltiin edellisessä kappaleessa.
51
A
B
C
D
KUVA 12. Suhteellinen elossaolo (kuukautta) haiman pään poistoleikkauksen jälkeen
duktaalista adenokarsinoomaa sairastavilla potilailla A) koko aineistossa keskimäärin, B)
leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, C) imusolmuke-leviämisen
suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, sekä D) imusolmuke-leviämisen ja
leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla potilailla (Cameron ym. 2006).
Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden vaikutusta ennusteeseen tutkiessaan van
der Gaag ym. (2014) havaitsivat että mediaani elossapysymisaika haiman
adenokarsinoomaan sairastuneilla oli onnistuneen poiston jälkeen 22 ( vaihteluväli 18–25)
kuukautta ilman leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita ja vastaavasti 16 (vaihteluväli 13–
19) kuukautta mikäli potilaalle oli tullut merkittävä leikkauksen jälkeinen komplikaatio.
Komplikaatioilla oli vielä suurempi vaikutus ennusteeseen mikäli haimaresekaatista oli
mikroskooppisesti todettavissa kasvainsoluja alle 1 mm:n etäisyydellä leikkauspinnasta
(R1-resektio). Näillä potilailla elossapysymisaika oli ilman komplikaatioita 18,7
(vaihteluväli 15,0–22,5) kuukautta ja komplikaation tullen 9,7 (vaihteluväli 8,3–11,0)
kuukautta. Komplikaatiot eivät vaikuttaneet periampullaarialueen adenokarsinooman
52
sairastaneiden elossapysymisaikaan. Tutkimuksessa tarkasteltiin 517 joko haiman, tai
periampullaarialueen adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikkauksen
läpikäyneen potilaan aineistoa. Tulos viittaa mahdollisuuteen, että leikkauksen jälkeiset
komplikaatiot heikentävät potilaan immuunipuolustusta altistaen tämän nopeammin
uusiutuvalle sairaudelle. Vatsaontelon sisäisten komplikaatioiden negatiivisen vaikutuksen
elinajan ennusteeseen havaitsivat myös Crippa (2012) kollegoineen. Komplikaation
saaneilla potilailla tautispesifi elossaoloaika (mediaani) oli 25 kuukautta, kun taas ilman
komplikaatiota elossaoloaika oli 30,5 kuukautta. Syy pidempään elossaoloaikaan voi liittyä
immunologisiin tekijöihin. Toisaalta komplikaation saaneilla potilailla liitännäishoitojen
aloitus viivästyy tai niitä ei aloiteta ollenkaan (Le ym. 2017).
Selvittäessään tekijöitä, jotka vaikuttavat tavanomaista pidempään elossapysymiseen
(elossaoloajan mediaani 91 kuukautta) haiman duktaaliseen adenokarsinoomaan
sairastuneilla Dusch kollegoineen (2014) havaitsivat että parempaan ennusteeseen liittyivät
matala CA 19-9-pitoisuus, R0-resektio, kasvaimen pienempi läpimitta ja parempi
erilaistuneisuus, imusolmuke-leviämisen ja etäpesäkkeiden puuttuminen, sekä imusuoni- ja
perineuraalisen leviämisen puuttuminen. Näillä potilailla ei ollut tarvetta myöskään
leikkausta edeltävään sappiteiden kanavointiin stentillä, eikä punasolujen siirtoon.
Liitännäishoitona annetulla solunsalpaajahoidolla oli merkittävä vaikutus alkuvaiheen
elossaoloon, mutta ei pitkäaikaiseen selviytymiseen.
Haiman IPMN-muutoksen poiston ennusteeseen vaikuttaa kasvaimen invaasio
ympäröivään kudokseen leikkauksen ajankohtana. Viisivuotisennuste on yli 90 %, mikäli
invaasiota ei ole todettavissa, kun taas invasiivisen karsinooman ollessa kyseessä 5-
vuotiselossaolo on noin 50 %. MCN-muutoksen kohdalla ennuste on hyvin samanlainen
(Matthaei ym 2011).
Jotta haimasyövän ennustetta voitaisiin parantaa, tulisi tauti ja sen potentiaalisesti
pahanlaatuisiksi muuttuvat esiasteet (panIN, IPMN ja MCN) pystyä diagnosoimaan
varhaisemmassa vaiheessa jolloin se vielä on potentiaalisesti leikkaushoidolla
parannettavissa. Alhaisen ilmaantuvuuden vuoksi koko väestöön kohdistuva seulonta
nykymenetelmin ei ole kannattavaa (Petrone ja Arcidiacono 2016). Haimasyövän seulontaa
suositellaan kuitenkin korkean riskin potilaille. CAPS-asiantuntijaryhmän
konsensuslausuman mukaan tällaisia ovat henkilöt, joilla on vähintään kahdella
ensimmäisen asteen sukulaisella todettu haimasyöpä, Peuz-Jeghersin oireyhtymä, tai
53
henkilöt joilla on todettu syövälle altistava geenivirhe (p16, BRCA2 tai HNPCC) ja
vähintään yhdellä ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä (Canto ym.
2013). Seulonta tulee suorittaa kaikutähystyksellä (EUS) ja/tai magneettikuvauksella/
magneettikolangiopankreatografialla (MRCP). Tietokonetomografiaa tai ERCP-tutkimusta
ei seulontamenetelmänä suositeltu. Asiantuntijaryhmä ei saavuttanut yhteisymmärrystä
siitä minkä ikäisenä seulonnat tulisi aloittaa, kuinka tiheään seuranta tulisi toteuttaa,
milloin seuranta voidaan lopettaa ja milloin kaikutähystyksen yhteydessä kannattaa ottaa
ohutneulanäyte. Yhteisymmärrystä ei myöskään saavutettu siitä milloin on kannattavaa
hoitaa todettu haimamuutos kirurgisesti. Näiden asioiden osalta vielä kaivataan lisätietoa.
3 KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008–2012
3.1 Tutkimuksen tausta ja tavoite
54
Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan
keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen
yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja
komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tämän vuoksi
erilaiset rekisterit on kehitetty. Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on Laaseri-tietokanta
ja sitä käytetään tällä hetkellä kolorektaali-, maha-, ruokatorvi- ja
kilpirauhasyöpäleikkausten yhteydessä. Viimeisimmäksi on myös perustettu
haimasyöpäleikkaukseen liittyvä Laaseri-rekisteri. Meneillään olevien kahden erillisen
opinnäytetyön tarkoituksena on laittaa retrospektiivisesti vuosina 2008–2016 KYS:ssä
haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden tiedot Laaseri-rekisteriin. Tässä opinnäytetyössä
tarkasteltiin ajanjaksolla 5/2008–7/2012 leikattuja potilaita.
Tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella leikkausta edeltävää diagnostiikkaa, selvittää
leikkaukseen liittyvien komplikaatioiden esiintymistä ja leikkauksesta toipumista. Lisäksi
tavoitteena oli arvioida, mitkä tekijät selittävät haiman pään poistoleikkauksen
komplikaatioiden esiintymistä, sekä mitkä tekijät vaikuttavat potilaiden
elossapysymisaikaan.
3.2 Menetelmät
3.2.1 Aineisto
Tutkimusaineisto koostui 14.5.2008 – 18.7.2012 välisenä aikana Kuopion yliopistollisen
sairaalan gastrokirurgian osastolla hoidetuista potilaista, joilla haiman, pohjukaissuolen
papillan alueen tai sappiteiden kasvaimen vuoksi päädyttiin haimakirurgiseen
toimenpiteeseen. Tutkimusaineisto kerättiin toimenpidekanta Orbitista diagnoosi- ja
päätoimenpidekoodin mukaan (diagnoosikoodit C17.0&, C25.0&, C25.1&, C25.9&,
C64.88&, C74.0&, D12.0& D13.2&, D13.5&, D35.8&, D37.2&, D37.7&, K83.1, K86.1,
K86.8, R17; päätoimenpidekoodit JLC00, JLC10, JLC11, JLC30, JLC40 ja JLC 50), sekä
potilastietojärjestelmä Mirandasta, anestesialomakkeista ja patologin lausunnoista 18.1. –
6.5.2017 välisenä aikana.
Tutkimusaineistoon kerättiin tiedot potilaiden iästä, sukupuolesta, taustasairauksista,
edeltävistä oireista, diagnostisista menetelmistä, kasvaimen sijainnista ja kasvutavasta,
toimenpiteestä, leikkauskomplikaatioista, leikkauksen jälkeisistä komplikaatioista, sekä
55
toipumisesta. Lisäksi kerättiin tiedot haimamuutoksen laadusta, liitännäishoidoista,
myöhäiskomplikaatioista, tautiprogressiosta ja elossapysymisestä.
Tutkimukselle haettiin Kuopion yliopistollisen sairaalan organisaatiolupa ja potilastietojen
tarkastelu tapahtui potilaan yksilönsuojan lain hengen ja kirjaimen mukaan. Eettisen
lautakunnan lupaa ei tarvittu, koska tutkimukseen ei liittynyt ihmiskoetta sanan missään
merkityksessä.
3.2.2 Tilastolliset menetelmät
Yleiskuvauksena kerätystä aineistosta analysoitiin luokittelevista muuttujista
havaintomäärät, sekä prosenttiosuudet ja jatkuvista muuttujista keskiarvot, mediaanit, sekä
havaintojen vaihteluvälit.
Leikkauskomplikaatioita mahdollisesti selittäviä tekijöitä analysoitiin binomiaalisella
logistisella regressiomallilla. Selittävänä muuttujana analyysissä toimi
leikkauskomplikaatiomuuttuja, joka sai arvon 1 silloin, kun potilaalla esiintyi hoitojakson
aikana leikkauskomplikaatio ja arvon 0, kun komplikaatioita ei esiintynyt.
Potilaiden elossapysymiseen vaikuttavia tekijöitä analysoitiin käyttäen Coxin suhteellisen
riskin mallia (Cox proportional hazards model). Liitännäishoitojen vaikutusta jäljellä
olevan elinajan pituuteen eri ryhmien välillä analysoitiin t-testillä.
Tilastolliset analyysit toteutettiin Stata/MP 14.2 for Windows tilasto-ohjelmalla
(StataCorp. 2015. Stata Statistical Software: Release 14. College Station, TX: StataCorp
LP)
3.3 Tulokset
3.3.1 Leikkausta edeltävät tiedot
Potilasaineisto koostui 74 potilaasta, joista 44 oli miehiä ja 30 naisia. Potilaiden keski-ikä
diagnoosihetkellä oli 64,1 vuotta (vaihteluväli 41,1–82,8 vuotta). Miesten keski-ikä oli
63,9 vuotta (vaihteluväli 43,3–80,4 vuotta) ja naisten 64,4 vuotta (vaihteluväli 41,1–82,8
vuotta), sukupuolten välillä ei ollut tilastollista eroa iän suhteen (p= 0,83). Potilaiden
ikäjakaumaa leikkausjonoon laitettaessa on havainnollistettu kuvassa 13.
56
KUVA 13. Potilaiden ikäjakauma leikkausjonoon laitettaessa.
Yleisimmät perussairaudet on esitetty kuvassa 14. Verenpainetauti, hyperkolesterolemia ja
aikuistyypin diabetes olivat tavallisimmat komorbiditeetit. Potilaista lähes viidennes
tupakoi diagnoosihetkellä. Tutkimuksiin johtaneista edeltävistä oireista tavallisimpia olivat
vatsakipu (62 %), keltaisuus (45 %) ja tahaton laihtuminen (31,1 %). Viidellä potilaalla
kasvain todettiin sattumalöydöksenä ilman spesifejä haiman kasvaimeen viittaavia oireita
(taulukko 15). Leikkausta edeltävät potilasaineiston demografiset tiedot ovat tarkemmin
esitetty taulukossa 16.
57
KUVA 14. Yleisimmät perussairaudet.
TAULUKKO 15. Edeltävät oireet.
Oire (%)
Vatsakipu 62,2
Ikterus 44,6
Tahaton laihtuminen 31,1
Pahoinvointi, ruokahaluttomuus 10,8
Selkäkipu 8,1
Pankreatiitti 8,1
Kutina 5,4
Ripuli 5,4
58
TAULUKKO 16. Potilasaineiston demografiset tiedot leikkausta edeltävästi.
Muuttuja
Ikä (v), keskiarvo (keskihajonta)
Mediaani (vaihteluväli)
64,1 (10,0)
65,0 (41,1–82,8)
Sukupuoli, n (%)
Mies 44 (59,5)
Nainen 30 (40,5)
Sairaushistoria, n (%)
Verenpainetauti 35 (47,3)
Hyperkolesterolemia 22 (29,7)
Diabetes 18 (24,3)
Astma tai keuhkoahtaumatauti 12 (16,2)
Sepelvaltimotauti 7 (9,5)
Kilpirauhasen vajaatoiminta 6 (8,1)
Eteisvärinä 5 (6,8)
Aivoverenkiertohäiriö 5 (6,8)
Sairastettu syöpä 5 (6,8)
MEN-1-syndrooma 3 (4,1)
Tupakoi, n (%) 14 (18,9)
Haimamuutoksen diagnostiikassa keskeisin kuvantamismenetelmä oli vatsan
tietokonetomografia (97,3 %). Magneettikuvausta käytettiin 27,0 %:lla potilaista.
Endoskooppinen retrogradinen sappi- ja haimatiehyeiden varjoainetutkimus (ERCP) tehtiin
19 potilaalle, harjasolunäytteet saatiin tässä yhteydessä kymmeneltä potilaalta.
Ohutneulabiopsiaa tai koepalan ottoa käytettiin haimamuutoksen laadun selvittämiseksi
neljänneksellä potilaista. Haimamuutokset sijaitsivat tavallisimmin pään (55,4 %) ja
distaalisen sappitiehyen tai Vaterin papillan alueella (24,3 %). Sappiteiden tukkeutumista
ja keltaisuutta (ikterus) todettiin 62,2 %:lla potilaista. Sappiteiden avaaminen stentillä
toteutettiin 12 potilaalle: seitsemän endoskooppisesti tähystämällä ja viisi perkutaanisesti.
Leikkausta edeltävästi kuvantamalla verisuoni-invaasio todettiin hieman yli viidenneksellä
potilaista. Diagnostisten menetelmien käyttöä ja haimamuutoksen ominaisuuksia on
kuvattu taulukossa 17.
59
TAULUKKO 17. Leikkausta edeltävä diagnostiikka, toimenpiteet, kasvaimen sijainti ja
verisuoni-invaasio.
Muuttuja
Leikkausta edeltävät tutkimukset, n (%)
Tietokonetomokrafia 72 (97,3)
Magneettikuvaus 20 (27,0)
MRCP 13 (17,6)
ERCP 19 (25,7)
Endoskooppinen ultraäänitutkimus 10 (13,5)
Harjasolunäyte 10 (13,5)
Ei-diagnostinen 4 (5,6)
Diagnostinen 6 (8,1)
Ohutneulabiopsia tai trucut 19 (25,7)
Ei-diagnostinen 5 (6,8)
Diagnostinen 14 (18,9)
Sappitietukos tai ikterus, n (%) 46 (62,2)
Sappiteiden stenttaus, n (%) 12 (16,2)
Endoskooppisesti 7 (9,5)
Perkutaanisesti 5 (6,8)
Kasvaimen sijainti, n (%)
Pää 41 (55,4)
Distaalinen sappitiehyt tai papilla 18 (24,3)
Häntä 7 (9,5)
Runko 5 (6,8)
Kaula 1 (1,4)
Monipesäkkeinen (pää, runko, häntä) 2 (2,7)
Verisuoni-invaasio kuvantamisen perusteella, n (%) 16 (21,6)
Porttilaskimo/ylempi suolilievelaskimo 10 (13,5)
Muu verisuoni 6 (8,1)
Pernalaskimo 4 (5,6)
Pernavaltimo 3 (4,1)
Maksavaltimo ja maha-pohjukaissuolivaltimo 2 (2,7)
60
Leikkausta edeltävien tutkimusten perusteella tavallisin leikkausindikaatio oli epäily
todennäköisesti pahanlaatuisesta kasvaimesta ilman tarkempaa patologis-anatomista
diagnoosia (n=29). Kolmanneksella haimamuutoksen laatu oli luokiteltu epäselväksi tai
hyvänlaatuiseksi ennen toimenpidettä, kun taas kymmenellä potilaalla haimamuutos
tiedettiin varmasti pahanlaatuiseksi ennen toimenpidettä (kuva 15).
KUVA 15. Leikkausindikaatiot.
3.3.2 Toimenpidetiedot ja leikkauksen aikaiset komplikaatiot
Aika leikkausindikaation toteamisesta leikkaukseen oli keskimäärin 22,9 vuorokautta
(mediaani 11,5 vrk, vaihteluväli 4–385 vrk). Kestoltaan yli vuoden mittaiseksi venynyt
jonotusaika johtui alun perin ERCP:n seurauksena kehittyneestä haimatulehduksesta ja
siitä aiheutuneista komplikaatioista. Naisilla jonotusaika oli keskimäärin pidempi kuin
miehillä (34,9 vs. 14,8 vuorokautta), mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.
Leikkauksia toteutti yhteensä seitsemän kirurgia, joista yksi oli vastuullisena
toimenpidelääkärinä 54 %:ssa leikkauksessa, kolme kirurgia vastasi yhteensä 88 %:sta
toimenpiteistä.
Yleisin leikkaustoimenpide oli haiman pään poistoleikkaus (77,0 %) tavallisimmin
pyloruksen säästävällä tekniikalla. Kolmelle potilaalle tehtiin klassinen Whipplen leikkaus
mahanportti poistaen. Leikkaustekniikkana yleisin oli avoleikkaus (97,3 %).
Tähystysleikkausta käytettiin kahdella potilaalla: yksi leikkaus tehtiin onnistuneesti
loppuun saakka (haiman hännän poisto), toisessa tähystystekniikkaa käytettiin
61
levinneisyyden selvittämiseksi ennen avoleikkausta. Toimenpidetiedoista tarkemmin
taulukossa 18.
TAULUKKO 18. Toimenpidetiedot.
Aika (vrk) leikkaukseen, keskiarvo
Mediaani (vaihteluväli)
22,9
11,5 (4–385)
Päätoimenpide, n (%)
Haiman pään poistoleikkaus 57 (77,0)
Pyloruksen säästävä 54 (73,0)
Klassinen Whipple 3 (4,1)
Haiman hännän poisto 9 (12,2)
Haiman poisto 3 (4,1)
Kasvaimen enukleaatio 2 (2,7)
Muu toimenpide 3 (4,1)
Eksploraatio, palliatiivinen toimenpide 1 (1,4)
Haiman rungon ja hännän poisto 2 (2,7)
Leikkaustekniikka
Avoleikkaus 72 (97,3)
Laparoskooppinen 1 (1,4)
Konversio 1 (1,4)
Pernan poisto 11 (14,9)
Verisuoniresektio/-rekonstruktio 10 (13,5)
Porttilaskimon osaresektio, laajennus paikkaamalla 3 (4,1)
Porttilaskimon osaresektio, suora sulku 2 (2,7)
Porttilaskimoresektio, interpositiografti 2 (2,7)
Muu verisuonirekonstruktio 3 (4,1)
VMS1 osaresektio, suora sulku 2 (2,7)
VMS resektio, interpositiografti 1 (1,4)
Jääleike ja sitä seurannut toimenpide
Ei jääleikettä 20 (27,0)
Jääleike puhdas 36 (48,7)
Kasvainta resektiopinnassa, lisäresektio 13 (17,6)
Kasvainta resektiopinnassa, haiman poisto 3 (4,1)
Kasvainta resektiopinnassa, ei lisätoimenpiteitä 1 (1,4)
62
Palliatiivinen toimenpide 1 (1,4)
1Ylempi suolilievelaskimo
Verisuonitoimenpiteitä jouduttiin kasvaimen kasvutavan vuoksi tekemään kaikkiaan
kymmenelle potilaalle. Näistä seitsemän tehtiin porttilaskimoon ja kolme ylempään
suolilievelaskimoon. Pernan poistoon päädyttiin 11 leikkauksessa. Haiman katkaisupinnan
jääleike tarkistettiin 73,0 %:lla leikatuista (n= 54), näistä 36 potilaalla resektiopinta oli
puhdas (taulukko 18).
Leikkauksen aikaiset komplikaatiot on esitetty taulukossa 19. Kaikkiaan leikkauksen
aikaisia komplikaatioita esiintyi 54,1 %:lla leikatuista. Leikkauksen aikaisesta
verenvuodosta oli tieto saatavilla 48:sta potilaasta, lopuista vuotoa ei joko ollut
anestesiakertomukseen kirjattu tai anestesiakertomusta ei ollut käytettävissä. Yli 1000 ml:n
vuodon katsottiin olevan vuotokomplikaatio. Leikkausvuodon mediaani oli 1300 ml:a
(vaihteluväli 200–16 000 ml). Regressioanalyysin perusteella vuotokomplikaation riskiä
ennustivat tilastollisesti merkitsevästi (p< 0,05) perussairauksista krooninen keuhkosairaus,
aivoinfarkti ja tyypin 1 diabetes. Myös porttilaskimoon kohdistuvat verisuonitoimenpiteet
ja koko haiman poisto lisäsivät vuodon riskiä. Vastaavasti potilaan iällä ei ollut
tilastollisesti merkitsevää vaikutusta. Potilasaineisto ei ollut vuotokomplikaatioiden
suhteen normaalijakautunutta, minkä vuoksi regressioanalyysin tuloksiin on syytä
suhtautua varauksella.
TAULUKKO 19. Leikkauksen aikaiset komplikaatiot.
Leikkausvuoto, ml (n=48)
Keskiarvo (keskihajonta) 2100 (2489)
Mediaani (vaihteluväli) 1300 (200–16 000)
Leikkauksen aikainen komplikaatio, n (%) 40 (54,1)
Leikkausvuoto >1000 ml, n (%) 37 (50,0)
Maksan kapseli- ja parenkyymivaurio 2 (2,7)
Pernan vaurio 2 (2,7)
Lymfavuoto 1 (1,4)
Mahalaukun perforaatio 1 (1,4)
Toimenpiteen yhteydessä tulleet maksavauriot olivat pieniä: yksi kapselirepeämä ja yksi
maksakudokseen ulottunut vaurio. Mahalaukun perforaatio tuli pylorusta vapauttaessa.
63
Yhdellä potilaalla todettiin leikkauksen yhteydessä synnynnäinen suoliston malrotaatio,
minkä vuoksi sappi- ja haima-anastomoosit päädyttiin tekemään uudelleen paikallisen
verenkierron heikentymisen vuoksi.
3.3.3 Leikkauksen jälkeinen toipuminen ja komplikaatiot
Välittömästi leikkauksen jälkeen tehohoidon tarpeessa oli 13,5 % potilaista (taulukko 20).
Kun huomioitiin mikä tahansa normaalista postoperatiivisesta toipumisesta poikkeava tila,
niin kotiutumista edeltävästi komplikaatioita ilmeni 58,1 %:lla potilaista. Noin puolella
komplikaation saaneista potilaista oli useampi kuin yksi komplikaatio.
TAULUKKO 20. Leikkauksen jälkeinen toipuminen, komplikaatiot, uusintaleikkauksen
tarve
Tehohoidon tarve, n (%) 10 (13,5)
Tehohoidon kesto (vrk), mediaani (vaihteluväli) 3 (1–8)
Leikkauksen jälkeinen toipuminen normaalia, n (%) 31 (41,9)
Leikkauksen jälkeinen komplikaatio osastojaksolla, n (%) 43 (58,1)
Useampi komplikaatio samalla potilaalla 20 (27,0)
Saumalekaasi 12 (16,2)
Haimafisteli 7 (9,5)
Suoli-suoli- tai maha-suoliliitos 3 (4,1)
Hepatikojejunostomia 2 (2,7)
Muu vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke 12 (16,2)
Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen 9 (12,2)
Haavakomplikaatio 8 (10,8)
Sydänkomplikaatio 8 (10,8)
Keuhkokomplikaatio 7 (9,5)
Imunestevuoto 6 (8,1)
Verenvuoto 5 (6,8)
Tromboembolinen komplikaatio 1 (1,4)
Muut 20 (27,0)
Uusintaleikkaus, n (%) 8 (10,8)
64
Tavallisin komplikaatio oli vatsaontelon sisäisen tulehduspesäkkeen kehittyminen joko
saumalekaasin (16,2 %), tai muun syyn (16,2 %) vuoksi. Haimafisteli kehittyi 9,5 %:lla
potilaista. Viivästynyttä mahalaukun tyhjenemistä raportoitiin ainakin 12,2 %:lla
leikatuista, tiedonkeruutavasta johtuen tämä todennäköisesti oli yleisempää. Haava-
(tulehdus, avautuminen) ja sydänkomplikaatioita (eteisvärinä, iskeeminen tapahtuma)
esiintyi vastaavasti 10,8 % kumpaakin. Leikkauksen jälkeistä verenvuotoa ilmeni viidellä
potilaalla. Uusintaleikkaukseen päädyttiin kahdeksan potilaan kohdalla: syinä
uusintaleikkaukseen olivat verenvuoto (n=3), suolen vetovaikeus (n=2) sekä saumalekaasi
(n=3). Muiden, sekalaisten komplikaatioiden esiintyminen oli myös tavallista (27,0 %).
Näitä olivat muun muassa pitkittynyt dreenierittely, munuaisten vajaatoiminta,
elektrolyyttihäiriöt ja maksan vajaatoiminta.
Leikkauksen jälkeinen kuolleisuus oli 2,7 % (n=2) (taulukko 21). Toiselle potilaalle tehtiin
uusintaleikkaus kaksi kertaa vatsaontelon sisäisen verenvuodon vuoksi, toiselle potilaalle
kaikkiaan neljä kertaa verenvuotojen ja saumalekaasien vuoksi. Molemmilla potilailla
kehittyi myös akuutti munuaisten vajaatoiminta.
Leikkauksen jälkeinen sairaalahoidon tarve oli keskimäärin 14,4 vuorokautta (vaihteluväli
5–46 vrk). Hoitojakso päättyi tavallisimmin kotiutukseen (68,9 %) tai siirtoon
terveyskeskuksen vuodeosastolle (17,6 %). Kotiutuksen jälkeen sairaalahoitoa vaativa
myöhäiskomplikaatio kehittyi kaikkiaan neljännekselle potilaista (n=18). Tavallisimmat
syyt sairaalahoitoon hakeutumiselle olivat suolitukos, vatsaontelon sisäinen tulehdus,
haimafisteli ja haavakomplikaatio. Invasiivisia toimenpiteitä vaadittiin viidellä potilaalla
(dreneeraus, ERCP ja stenttaus, re-laparotomia, sekä gastrojejunostomiasauman dilataatio).
Seurantajakson aikana kaikkiaan 9,7 %:lla potilaista todettiin myös arpityrä.
65
TAULUKKO 21. Hoitojakson kesto ja päättyminen, kotiutuksen jälkeiset sairaalahoitoa
vaatineet myöhäiskomplikaatiot, sekä leikkauksen jälkeiset komplikaatiot Clavien-Dindo -
komplikaatioluokituksen perusteella.
Hoitojakson kesto (vrk), mediaani (vaihteluväli)
Keskiarvo (keskihajonta)
11 (5–46)
14,4 (9,5)
Hoitojakson päättymisen syy, n (%)
Kotiutus 51 (68,9)
Siirto terveyskeskuksen vuodeosastolle 13 (17,6)
Siirto toiseen sairaalaan 5 (6,8)
Siirto toiselle osastolle 3 (4,1)
Kuolema 2 (2,7)
Sairaalahoitoa vaativa myöhäiskomplikaatio, n (%) 18 (25,0)
Aika kotiutuksesta uuteen sairaalajaksoon, mediaani
(vaihteluväli)
6,5 (1–150)
Myöhäiskomplikaatio, n (%)
Suolitukos 4 (5,6)
Haimafisteli 4 (5,6)
Vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke 3 (4,2)
Haavakomplikaatio (tulehdus, avautuminen) 3 (4,2)
Suolianastomoosin haavauma 2 (2,8)
Haiman vaikea vajaatoiminta 1 (1,4)
Epäselvä infektio, keuhkokuume 2 (2,8)
Komplikaatiot 1.–30. päivää leikkauksen jälkeen, Clavien-
Dindo
Ei komplikaatioita 26 (35,1)
I 10 (13,5)
II 20 (27,0)
IIIa 8 (10,8)
IIIb 3 (4,1)
IV 5 (6,8)
V 2 (2,7)
66
3.3.4 Haimamuutosten patologia
Haimamuutosten patologis-anatomiset diagnoosit ja pahanlaatuisten kasvainten TNM-
luokituksen mukainen levinneisyysaste, sekä histologinen erilaistumisaste on esitetty
taulukoissa 22 ja 23. Pahanlaatuisten kasvainten osuus oli 78,4 % ja näistä yleisin oli
haiman duktaalinen adenokarsinooma. Kolme haiman pahanlaatuisista kasvaimista
osoittautui muun syövän metastaaseiksi (munuaisen kirkassolukarsinooma, kortikaalinen
lisämunuaiskarsinooma). Kudosleikkeistä todettu veri- ja imusuoni-invaasio ei ollut kovin
yleistä (6,8 ja 12,2 %), mutta kasvainten perineuraalista leviämistä todettiin hieman yli
kolmanneksella pahanlaatuisista haimaperäisistä kasvaimista. Elossaoloon näillä ei
kuitenkaan havaittu olevan tilastollisesti merkitsevää vaikutusta.
TAULUKKO 22. Haimamuutosten patologis-anatomiset diagnoosit.
Pahanlaatuiset kasvaimet 58 (78,4)
Haiman duktaalinen adenokarsinooma 45 (60,8)
Papilla Vateriin adenokarsinooma 8 (10,8)
Musinoosi kystadenokarsinooma 2 (2,7)
Muun syövän metastaasi 3 (4,1)
Rajalaatuiset kasvaimet 3 (4,1)
IPMN, kohtalainen ja vaikea dysplasia 2 (2,7)
Solidi pseudopapillaarinen kasvain 1 (1,4)
Hyvänlaatuiset kasvaimet 5 (6,8)
Papilla Vateriin tubulovilloottinen adenooma 3 (4,1)
IPMN, lievä dysplasia 2 (2,7)
Neuroendokriininen kasvain 5 (6,8)
Muu 3 (4,1)
Krooninen pankreatiitti 2 (2,7)
Arpiseinäinen abskessi 1 (1,4)
67
TAULUKKO 23. Pahanlaatuisten haiman kasvainten TNM-luokituksen mukainen
levinneisyysaste ja histologinen erilaistumisaste. Invaasio kudosleikkeiden perusteella
laskettu kaikista poistetuista haimamuutoksista.
Levinneisyysaste (n=55) n (%)
Ei mainintaa 1 (1,8)
IA 5 (9,1)
IB 17 (30,9)
IIA 8 (14,5)
IIB 19 (34,5)
III 4 (7,3)
IV 1 (1,8)
Erilaistumisaste (n=55)
Ei mainintaa 4 (7,3)
Hyvin erilaistunut 9 (16,4)
Kohtalaisesti erilaistunut 29 (52,7)
Huonosti erilaistunut 13 (23,6)
Invaasio kudosleikkeissä (n=74)
Verisuoni-invaasio 5 (6,8)
Imusuoni-invaasio 9 (12,2)
Perineuraalinen invaasio 27 (36,5)
3.3.5 Liitännäishoidot ja taudin eteneminen
Pahanlaatuiseen haiman, tai distaalisen sappitiehyen ja pohjukaissuolinystyn kasvaimeen
sairastuneista potilaista (n=58) liitännäishoitoa välittömästi leikkaushoidon jälkeen sai
vähintään yhden hoitojakson verran 62,1 %:a (n=36). Kahdelle potilaalle hoitoon liitettiin
leikkausalueen sädehoito. Vastaavasti kahdella potilaalla solusalpaajahoito oli lopetettava
jo ensimmäisen hoitokerran jälkeen huonon yleiskunnon vuoksi. Liitännäishoitojen
aloittamisen mediaaniaika oli 56 vuorokautta leikkauksesta, vaihteluväli 19–205
vuorokautta.
Taudin etenemisen vuoksi 37,9 %:a potilaista sai solusalpaajahoitoa useammassa jaksossa;
23 potilasta kahdessa jaksossa ja vielä 10 potilasta kolmessa jaksossa. Ensimmäisen
vaiheen solusalpaajahoidossa käytetyin hoito oli gemsitabiinin ja 5-fluorourasiilin
68
yhdistelmähoito (n=17) tai gemsitabiini yksin (n=11). Ensivaiheessa gemsitabiiniin
yhdistettiin myös kapesitabiini tai erlotinibi. Toisen vaiheen sytostaattihoitona käytettiin
edelleen gemsitabiinia yhdistettynä edellämainittuihin tai paklitakseliin, mutta käytetyin
yksittäinen hoito oli oksaliplatinan ja kapesitabiinin yhdistelmä (n=8). FOLVIRINOX-
yhdistelmähoitoa sai kaksi potilasta.
Lisäksi kasvaimen uusimisen ja metastasoinnin vuoksi viidelle potilaalle annettiin
solunsalpaajahoitoa myöhäisemmässä vaiheessa. Tautiprogression vuoksi sädehoitoa sai
uusineeseen kasvaimeen kaksi, ja etäpesäkkeiden palliatiivisena hoitona kolme potilasta.
Koko potilasaineistoon verrattuna kasvaimen uudiskasvu eli residiviointi tapahtui 29,7
%:lla potilaista (n=22). Residivioinneista yksi oli neuroendokriinisen kasvaimen
aiheuttama (7,6 vuotta leikkauksesta, potilas elossa tiedonkeräyshetkellä), muutoin
residivioinnit tapahtuivat potilailla, joilla oli todettu pahanlaatuinen kasvainmuutos, joten
tässä ryhmässä uusimisen osuus oli 36,2 % (taulukko 24). Uusimisen mediaaniaika oli 479
vuorokautta leikkauksesta.
Etäpesäkkeitä todettiin seurannassa 60,3 %:lla (n=35) syöpään sairastuneista. Mediaani-
aika leikkauksen jälkeen etäpesäkkeen toteamiselle oli 284 vuorokautta. Yksikään
metastasoineeseen syöpään sairastunut potilas ei ollut elossa tiedonkeruupäivänä.
Tavallisin paikka metastasoinnille oli maksa, jossa etäpesäke todettiin 57,1 %:lla levinnyttä
haimasyöpää sairastaneista potilaista.
TAULUKKO 24. Leikkauksen jälkeinen taudinkulku pahanlaatuisiin kasvaimiin
sairastuneilla potilailla.
Kasvaimen uusiminen, n (%) 21 (36,2 %)
Aika leikkauksesta (vrk), mediaani (vaihteluväli) 479 (123–2758)
Metastasointi, n (%) 35 (60,3 %)
Aika leikkauksesta (vrk), mediaani (vaihteluväli) 284 (49–1779)
Kohde-elin, n (%-osuus metastaasin saaneista)
Maksa 20 (57,1)
Vatsakalvo, suolilieve 11 (31,4)
Keuhkot 10 (28,6)
Imusolmuke (vatsaontelo; rintakehä) 8 (17,1; 5,7)
Luusto 3 (8,6)
69
Ohutsuoli, munuainen 2 (5,7)
3.3.6 Elossaolo
Kaikki potilaat, joilla haimamuutoksen laatu oli muu kuin pahanlaatuinen, olivat elossa
tiedonkeruupäivänä (n=16). Tähän ryhmään sisältyivät myös kaikki neuroendokriinisen
kasvaimen saaneet. Potilaista, joilla diagnosoitiin pahanlaatuinen haimamuutos, oli elossa
tiedonkeruupäivänä 20,7 % (n=12). Näistä kuudella potilaalla kasvaimen patologis-
anatominen diagnoosi oli haiman duktaalinen adenokarsinooma ja neljällä potilaalla
papilla Vaterin adenokarsinooma. Kaksi potilasta leikattiin haimaan metastasoineen
munuaisen kirkassolukarsinooman vuoksi. Toiselle potilaista tehtiin etäpesäkkeen
enukleaatio, toiselle haiman hännän poisto. Viidelle seuranta-ajan päättyessä elossa
olevalle potilaalle ei annettu liitännäishoitoja. Pahanlaatuisen haimakasvaimen seurauksena
kuolleiden leikkauksen jälkeistä elinaikaa suhteessa liitännäishoitoon on tarkasteltu
taulukossa 25.
TAULUKKO 25. Pahanlaatuisen haimamuutoksen vuoksi leikattujen, sairauteensa
seuranta-aikana kuolleiden potilaiden keskimääräinen leikkauksen jälkeinen elinaika (vrk)
suhteutettuna liitännäishoitoon solusalpaajilla
Liitännäishoito solusalpaajalla (n) Elinaika (vrk), keskiarvo (keskihajonta)
Mediaani (vaihteluväli)
Ei liitännäishoitoja (12) 725 (716)
516 (13–2361)
Missä tahansa hoidon vaiheessa (34) 806 (634)
632 (82–2852)
Vasta kasvaimen uusiessa tai
metastasoidessa (17)
744 (658)
620 (13–2361)
Heti leikkauksen jälkeen (29) 809 (654)
642 (82–2852)
Useammassa eri jaksossa (22) 894 (563)
709 (261–2175)
Ei liitännäishoitoa tai yksi jakso (24) 685 (716)
472 (13–2852)
70
Leikkauksen jälkeisen elinajan keskiarvoissa havaittiin eroja ryhmien välillä. Useammassa
jaksossa eri solusalpaajahoitoja saaneiden potilaiden elinaika oli 237 vuorokautta pidempi
kuin enintään yhden solusalpaajahoidon saaneilla. Kuitenkaan ryhmien välillä ei
keskinäisessä vertailussa elinajan suhteen ollut tilastollista eroa (t-testi). Tämä johtuu
todennäköisesti havaintojen pienestä määrästä.
Elossaoloa selittävien tekijöiden selvittämiseksi tulokset analysoitiin Coxin suhteellisen
riskin mallia käyttäen. Ennusteeseen vaikuttavat tekijät riskisuhteineen on kuvattu
taulukossa 26. Potilaan sepelvaltimotauti lisäsi kuolemanriskiä 4,75-kertaiseksi (p=0.001).
Vastaavasti ikä vaikutti riskiä lisäävästi 6 %/ikävuosi. Luonnollisesti kasvaimen
maligniteetti lisäsi kuolemanriskiä. Verrattuna distaalisesta sappitiehyeestä tai
pohjukaissuolinystystä lähtöisin olevan kasvaimeen, kuolemanriski haiman päästä tai
muualta haimasta lähtöisin olevan kasvaimeen oli merkittävästi suurentunut (riskisuhde
6,07- ja 8,08-kertainen). Vastaavan suuruinen riskin lisäys todettiin sappiteiden stenttausta
vaatineilla kasvaimilla. Leikkauksen aikainen verenvuoto ja verisuonitoimenpiteen
vaatinut kasvaimen poisto olivat myös elossaolon ennustetta huonontavia tekijöitä.
TAULUKKO 26. Selviytymisennusteeseen vaikuttavat tekijät Coxin suhteellisen riskin
mallilla analysoituna.
Muuttuja Riskisuhde keskivirhe p-arvo 95 %:n luottamusväli
Miessukupuoli 0,64 0,23 0.211 0,33 – 1,28
Ikä 1,06 0,02 0.003 1,02 – 1,11
Sepelvaltimotauti 4,75 2,25 0.001 1,87 – 12,03
Maligni tai
todennäköinen
maligni kasvain
3,27 1,30 0.003 1,50 – 7,11
Kasvaimen sijainti
Pää 6,07 3,05 > 0,001 2,27 – 16,28
Häntä, kaula, runko 8,08 6,80 0.013 1,56 – 42,00
Sappitietukos tai
ikterus
2,31 1,32 0.144 0,75 – 7,10
Stenttauksella
hoidettu
sappitietukos
8,02 5,63 0.003 2,03 – 31,72
71
Leikkauksen
aikainen verenvuoto
2,65 1,19 0.03 1,10 – 6,39
Verisuonitoimenpide 3,5 1,83 0.017 1,25 – 9,77
Kaplan-Meierin menetelmällä tarkasteltuna potilaiden lyhempää leikkauksenjälkeistä
elossaoloa ennusti luonnollisesti kasvaimen pahanlaatuisuus (kuvat 16 ja 17). Myös
kasvaimen sijainnilla vaikuttaisi olevan merkitystä jäljellä olevan elinajan ennusteeseen.
Potilailla, joilla jouduttiin kasvaimen paikallisen leviämisen vuoksi tekemään
verisuonitoimenpide radikaalin poiston mahdollistamiseksi, elinajan ennuste oli
merkittävästi lyhyempi kuin potilailla joilla verisuonitoimenpiteitä ei tarvittu. Potilailla,
joilla esiintyi merkittävää leikkauksenaikaista verenvuotoa, oli myös huonompi ennuste.
KUVA 16. Leikkauspotilaiden elossaolo Kaplan-Meierin menetelmää käyttäen koko
tutkimuspopulaatiossa tiedonkeruupäivään saakka.
72
A
B
C
D
KUVA 17. Elossaolo Kaplan-Meierin menetelmää käyttäen A) kasvaimen laadun, B)
kasvaimen sijainnin, C) leikkauksen aikaisen verisuonitoimenpiteen ja D) leikkausvuodon
mukaan tarkasteltuna.
73
4 POHDINTA
Tässä opinnäytetyössä oli tarkoituksena selvittää vuosina 2008–2012 KYS:ssa haiman
pään poistoleikkauksen läpikäyneiden potilaiden leikkauskomplikaatioiden esiintymistä ja
hoidon pitkäaikaistuloksia. Samassa yhteydessä oli tavoitteena luoda
haimasyöpäleikkauksen läpikäyneiden potilaiden rekisteri retrospektiivisesti. Tämä
Laaseri-tietokanta mahdollistaa jatkossa tarkemman prospektiivisen leikkauspotilaiden
seurannan, jolloin myös diagnostisten menetelmien, leikkauksen aikaisten tietojen,
komplikaatioiden, toipumisen ja pitkäaikaistulosten raportointi onnistuu tarvittaessa
nopeasti.
Kuten kirjallisuudessa (Fesinmeyer ym. 2005, Howlader ym. 2017) aiemmin on raportoitu
haiman duktaalisen adenokarsinooman olevan tavallisin pahanlaatuinen kasvain, todettiin myös
KYS:n potilaisaineistossa samansuuntainen tulos. Pahanlaatuisista haiman kasvaimista
adenokarsinooman osuus oli 77,6 %. Leikkausindikaatio oli tavallisimmin epäily
pahanlaatuisesta kasvaimesta, ja lopullinen varmistus saatiin usein vasta patologisen
tutkimuksen jälkeen. Diagnoosin varmistumisen jälkeen potilaat pääsivät leikkaukseen
verrattain nopeasti.
Leikkaukset toteutettiin pääosin avoleikkauksina (97,3 %), kun taas tähystystekniikkaa
sovellettiin vain kahdessa toimenpiteessä. Leikkauksenaikaisia komplikaatioita esiintyi
54,1 %:lla potilaista ja näistä tavallisin oli verenvuoto. Aiemmin kirjallisuudessa
keskimääräisen leikkauksenaikaisen verenvuodon määräksi on raportoitu 625–800 ml:a
(Yeo ym. 1997, Cameron 2006, Winter ym. 2006, Laaninen 2016). Tutkimusaineistossa
leikkauksenaikaisesta verenvuodosta oli raportoitu 48:lla potilaalla (64,9 %). Yli
kolmanneksesta vuototietoa ei ollut käytettävissä, millä voi olla vaikutusta tuloksen
luotettavuuteen. Vuodon mediaanivolyymi raportoiduista tapauksista laskettuna oli 1 300
ml (vaihteluväli 200–16 000 ml). Yli 1 000 ml:n verenvuoto todettiin 50 %:lla potilaista.
Toimenpiteen jälkeistä verenvuotoa on raportoitu esiintyvän haiman pään
poistoleikkauksessa noin 4–16 %:lla ja haiman hännän poistojen yhteydessä 2–3 %:lla
potilaista (Lermite ym. 2013). Leikkauksenjälkeinen verenvuoto todettiin tässä aineistossa
6,7 %:lla (n=5).
Leikkauksenjälkeisen hoitojakson keston mediaani oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 5–46
vrk), mikä vastaa aiemmin kirjallisuudessa raportoitua hoidon kestoa suuren
leikkausvolyymin keskuksessa (Winter ym. 2006). Osastojakson aikana 58,1 % potilaista
74
sai jonkin komplikaation, kun lievimmätkin poikkeamat normaalista toipumisesta
huomioitiin. Clavien-Dindo-komplikaatioluokituksen perusteella merkittäviä
komplikaatioita (luokat III–V) sai 24,3 % potilaista. Leikkauksenjälkeinen kuolleisuus oli
sairaalajakson aikana 2,7 % (n=2). Tämä on yhteneväinen suurten leikkausyksiköiden
tulosten kanssa (de Wilde ym. 2012, Wolfgang 2013)
Tavallisimmat leikkauksenjälkeiset komplikaatiot olivat rekonstruktiovaiheessa tehtyjen
liitosten vuodot, saumalekaasit (16,2 %), joista haimafisteli (POPF) kehittyi
komplikaationa 9,5 %:lle potilaista. Myös muusta syytä johtuva vatsaontelon sisäinen
tulehdus oli yleinen komplikaatio (16,2 %). Haiman pään poistoleikkauksen yhteydessä
POPF:n on havaittu esiintyvän noin 12–15 %:lla ja haiman hännän poistoleikkauksessa
10–30 %:lla potilaista (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Lermite ym. 2013).
Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen (DGE) todettiin 12,5 %:lla. Tiedonkeruutavasta
johtuen on mahdollista että komplikaation esiintyvyys on havaittua suurempi. DGE on
tavallisin haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio ja sen esiintyvyys on 15–19 %,
tulkintatavasta riippuen jopa 57 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym. 2006,
Wente ym. 2007b). Haava- (tulehdus, avautuminen) ja sydänkomplikaatioita (eteisvärinä,
iskeeminen tapahtuma) esiintyi vastaavasti kumpaakin 10,8 %:lla potilaista. Myös tämä on
yhteneväinen tulos kirjallisuudessa raportoituun verrattuna (Yeo ym. 1997, Winter ym.
2008, Cameron ja He 2015).
Komplikaation seurauksena uusintaleikkaus oli tarpeen 10,8 %:lla (n=8) ja kotiutumisen
jälkeen sairaalahoitoa vaati 25 % potilaista. Äskettäin julkaistussa suuressa (n=14 776)
yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa havaittiin uusintaleikkauksen olleen tarpeen 2,2–6,2
%:lla potilaista riippuen haimakirurgisesta toimenpiteestä (Lyu ym. 2017). Kotiutumisen
jälkeen leikkauskomplikaatiosta johtuen sairaalahoitoa tarvitsee noin viidennes potilaista
(Kastenberg ym. 2013, Schneider ym. 2015).
Leikkauksen jälkeistä liitännäishoitoa annettiin vaihtelevasti potilaan yleiskunnosta
riippuen. Solusalpaajahoitoa useammassa jaksossa sai 37,9 % potilaista. Kasvaimen
uudiskasvua todettiin 29,7 %:lla ja metastasointi 60,3 %:lla pahanlaatuiseen kasvaimeen
sairastuneilla. Haimasyöpään sairastuneista tiedonkeruupäivänä oli elossa 20,7 %. Vaikka
liitännäishoidoilla saavutettiin elinaikaetua, niin tämä ei ryhmien välisessä vertailussa ollut
tilastollisesti merkitsevää, mikä todennäköisimmin johtui havaintojen pienestä määrästä.
Coxin suhteellisen riskin mallilla tarkastellen huonompaa elinajan ennustetta selittivät
75
luonnollisesti kasvaimen oletettu pahanlaatuisuus ja potilaan korkeampi ikä. Hieman
yllättävä havainto oli, että sepelvaltimotauti nosti kuolemanriskin 4,75-kertaiseksi
(p=0.001). Kasvaimen kasvutavalla oli myös vaikutusta kuolemanriskiin: kuolemanriskiä
lisäsivät kasvaimen sijainti haiman päässä tai hännässä, sappitietukos ja
verisuonitoimenpiteen vaatinut kasvaimen paikallinen leviäminen. Distaalisesta
sappitiehyestä tai papilla Vateriin alueelta alkunsa saanut kasvain voi aiheuttaa
varhaisemmin oireita, jolloin leikkaushoidolla päästään mahdollisesti parempaan
tulokseen. Levinneisyysaste, tai kudosleikkeistä todettu veri- tai imusuoni-invaasio ei
lisännyt tilastollisesti merkitsevästi kuolemanriskiä, mikä todennäköisesti johtuu
havaintojen pienestä määrästä.
Leikkauksenjälkeisten komplikaatioiden on havaittu lyhentävän potilaiden
elinajanennustetta merkittävästi (van der Gaag ym. 2014). KYS:n potilasaineistosta oli
havaittavissa samankaltainen yhteys leikkauksenaikaisen verenvuodon ja elossaolon
välillä. Toisaalta on mahdollista, että verenvuotoa ja lyhyempää elossaoloa selittävät muut
tekijät, kuten kasvaimen kasvutapa. Muiden komplikaatioiden, tai Clavien-Dindo-
luokituksen ja elossaolon välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa tässä
aineistossa.
Tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että KYS:ssa suoritettujen haimakirurgisten
toimenpiteiden komplikaatioiden esiintyvyys on suurelta osin verrannollinen
kirjallisuudessa aiemmin raportoituun. Näitä vähentämään on aloitettu Hydrokortisonin
käyttö riskipotilailla, joka määritetään leikkauksenaikaisella jääleiketutkimuksella.
Merkittävimmin kansainvälisestä tasosta poikkesi leikkauksenaikainen verenvuoto. Tätä
pyritään jatkossa pienentämään siten, että nämä leikkaukset tekee yhdessä kaksi asiaan
perehtynyttä erikoislääkäriä. Tutkimuksen rajoituksena on ajoittain pieneksi jäävä
havaintojen määrä, minkä vuoksi laajempaa selvitystä tulosten varmistamiseksi tarvitaan.
Jatkossa myös Laaseri-tietokannan yhteisesti sovitut käytön periaatteet mahdollistavat
tarkemman hoidon tulosten seurannan. Haiman pään poistoleikkauksen tavallisimmista
komplikaatioista (verenvuoto, viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen ja haimafisteli) on
tehty yleisesti käytössä olevat luokitukset, mikä mahdollistaa paremmin vakioidun
vertailun eri keskusten välillä leikkaustulosten suhteen, joten tietokantaa voisi edelleen
kehittää näiden luokitusten mukaisiksi.
76
LÄHTEET
Adler H, Redmond CE, Heneghan HM ym. Pancreatectomy for metastatic disease: a
systematic review. Eur J Surg Oncol. 2014;40(4):379–86.
Allen PJ, Gōnen M, Brennan MF ym. Pasireotide for postoperative pancreatic fistula.
NEJM 2014;370:2014–22.
Almoguera C, Shibata D, Forrester K, Martin J, Arnheim N, Perucho M. Most human
carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes. Cell 1988;53:549–54.
Amin S, DiMaio CJ. Pancreatic adenocarcinoma. Kirjassa: Wagh MS, Draganov PV, toim.
Pancreatic masses – Advances in diagnosis and therapy. Springer eBooks 2016, s. 11–20.
Arslan AA, Helzlsouer KJ, Kooperberg C ym. Anthropometric measures, body mass index
and pancreatic cancer: a pooled analysis from the Pancreatic Cancer Cohort Consortium
(PanScan). Arch Intern Med. 2010;170(9):791–802.
Asbun HJ, Stauffer JA. Laparoscopic vs open pancreaticoduodenectomy: overall outcomes
and severity of complications using the Accordion Severity Grading System. J Am Coll
Surg 2012;215:810–19.
Bassi C, Dervenis C, Butturini G ym. Postoperative pancreatic fistula: An international
study group (ISGPF) definition. Surgery 2005;138(1):8–13.
Bassi C, Marchegiani G, Dervenis C ym. The 2016 update of the international study group
(ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 years after. Surgery
March 2017;161(3):584–91.
Berger AC, Garcia Jr M, Hoffman JP ym. Postresection CA 19-9 predicts overall survival
in patients with pancreatic cancer treated with adjuvant chemoradiation: a prospective
validation by RTOG 9704. J Clin Oncol. 2008;26(36):5918–22.
Bhayani NH, Enomoto LM, James BC ym. Multivisceral and extended resections during
pancreatoduodenectomy increase morbidity and mortality. Surgery 2014;155(3):567–74.
Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, et al. Diabetes mellitus and risk of
pancreatic cancer: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer 2011;47(13):1928–37.
Bien E, Godzinski J, Dall’igna P ym. Pancreatoblastoma: a report from the European
cooperative study group for paediatric rare tumours (EXPeRT). Eur J Cancer.
2011;47(15):2347–52.
Bosman FT, World Health Organization, International agency for research on cancer.
WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Lyon: IARC; 2010.
Burris HA III, Moore MJ, Andersen J ym. Improvements in survival and clinical benefit
with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a
randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403–13.
Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and
mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med
2003;348:1625–38.
77
Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, Talamonti MS, Traverso LW, Linehan DC.
Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: Expert
consensus statement. Ann Surg Oncol 2009; 16:1727–33.
Camara S N, Yin T, Yang M, ym. High risk factors of pancreatic carcinoma. J Huazhong
Univ Sci Technol 2016; 36(3):295–304.
Cameron JL, Riall TS, Coleman J, Belcher KA. One thousand consecutive
pancreaticoduodenectomies. Ann Surg. 2006; 244:10–15.
Cameron JL, He J. Two thousand consecutive pancreaticoduodenectomies. J Am Coll Surg
2015;220:530–6.
Canto MI, Hruban RH, Fishman EK ym. Frequent detection of pancreatic lesions in
asymptomatic high-risk individuals. Gastroenterology 2012;142:796–804.
Canto MI, Harinck F, Hruban RH ym. International cancer of pancreas screening (CAPS)
consortium summit on the management of patients with increased risk for familial
pancreatic cancer. Gut 2013 Mar;62(3):339-47.
Casadei R, Di Marco M, Ricci C ym. Neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery versus
surgery alone in resectable pancreatic cancer: a single-center prospective, randomized,
controlled trial which failed to achieve accrual targets. J Gastrointest Surg 2015;19:1802–
12.
Chawla S, Mekaroonkamol P, Willingham FF. Less common solid tumors of pancreas.
Kirjassa: Wagh MS, Draganov PV, toim. Pancreatic masses – Advances in diagnosis and
therapy. Springer eBooks 2016, s. 21–39.
Cheng Y, Ye M, Xiong X ym. Fibrin sealants for the prevention of postoperative
pancreatic fistula following pancreatic surgery. Cochrane Database Syst Rev 2016;15(2).
Conroy T, Desseigne F, Ychou M ym. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic
pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817–25.
Crippa S, Partelli S, Bassis C ym. The presence of abdominal complications is an
independent predictor of poor survival after resection for pancreatic cancer.
Gastroenterology 2012;142(5) Suppl 1, pp.S1098-S1098.
Cubilla AL, Fitzgerald PJ. Morphological lesions associated with human primary invasive
nonendocrine pancreas cancer. Cancer Res. 1976;36:2690–8.
Del Chiaro M, Verbeke C, Salvia R ym. European experts concensus statement on cystic
tumours of the pancreas. Dig Liver Dis 2013;45(9):703–11.
DeOliveira ML, Winter JM, Schafer M ym. Assessment of complications after pancreatic
surgery: A novel grading system applied to 633 patients undergoing
pancreaticoduodenectomy.Ann Surg 2006;244(6): 931–7.
de Wilde RF, Besselink MG, van der Tweel I ym. Impact of nationwide centralization of
pancreaticoduodenectomy on hospital mortality. Br J Surg 2012;99(3):404–10.
78
Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: A new
proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg
2004; 240(2):205–13.
Duell EJ, Lucenteforte E, Olson SH ym.. Pancreatitis and pancreatic cancer risk: a pooled
analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann
Oncol 2012;23(11):2964–70.
Duodecimin suomenkielinen anatomiakuvasto. Saatavilla osoitteessa
http://www.terveysportti.fi/terveysportti/diagnoosi.dg_kuvasto.koti Luettu 17.5.2017.
Dusch N, Weiss C, Ströbel P, Kienle P, Post S, Niedergethmann M. Factors predicting
long-term survival following pancreatic resection for ductal adenocarcinoma of the
pancreas: 40 years of experience. J Gastrointest Surg (2014); 18:674–81.
Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM,
Forman D, Bray F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide:
IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer;
2013a. Luettu 17.7.2017. http://globocan.iarc.fr
Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H,
Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40
countries in 2012. Eur J Cancer. 2013b;49(6):1374–403.
Fesinmeyer MD, Austin MA, Li CI, De Roos AJ, Bowen DJ. Differences in survival by
histologic type of pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;
14(7):1766–73.
Fraenkel M, Kim MK, Faggiano A, Valk GD. Epidemiology of gastroenteropancreatic
neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012; 26(6):691–703.
Gall TMH, Tsasok M, Wasan H, Jiao LR. Pancreatic cancer: current management and
treatment strategies. Postgrad Med J 2015;91:601–7.
Gans SL. van Westreenen HL, Kiewiet JJS, Rauws EAJ, Gouma DJ, Boermeester MA.
Systematic review and meta-analysis of somatostatin analogues for the treatment of
pancreatic fistula. BJS 2012;99(6):754–60.
Golcher H, Brunner TB, Witzigmann H ym. Neoadjuvant chemoradiation therapy with
gemcitabine/cisplatin and surgery versus surgery in resectable pancreatic cancer.
Strahlenther Onkol 2015;191:7–16.
Gooiker GA, Lemmens VE, Besselink MG ym. Impact of centralization of pancreatic
surgery on resection rates and survival. Br J Surg 2014;101(8):1000–5.
Grobmyer SR, Kooby D, Blumgart LH, Hochwald SN. Novel pancreaticojejunostomy with
a low rate of anastomotic failure-related complications. J Am Coll Surg. 2010;210(1):54–9.
Hajibandeh S, Hajibandeh S, Khan RMA ym. Stapled anastomosis versus hand-sewn
anastomosis of gastro/duodenojejunostomy in pancreaticoduodenectomy: A systematic
review and meta-analysis. Int J Surg 2017;48:1–8.
Han SL, Zheng XF, Shen X ym. Analysis of procedure-related complications after
pancreaticoduodenectomy. Indian J Surg 2010;72(3):194–9.
79
Hanna MM, Tamariz L, Gadde R ym. Delayed gastric emptying after pylorus preserving
pancreaticoduodenectomy–does gastrointestinal reconstruction technique matter? Am J
Surg 2016a;211(4):810–19.
Hanna MM, Gadde R, Allen CJ ym. Delayed gastric emptying after
pancreaticoduodenectomy. J Surg Res 2016b;202(2):380–8.
He J, Ahuja N, Makary MA ym. 2564 resected periampullary adenocarcinomas at a single
institution: trends over three decades. HPB 2014;16(1):83–90.
Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med. 2010;362(17):1605–17.
Howlader N, Noone AM, Krapcho M ym. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-
2014, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/,
based on November 2016 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2017.
Luettu 2.7.2017.
Hruban RH, Goggins M, Parsons J, Kern SE. Progression model for pancreatic cancer.
Clin Cancer Res. 2000 Aug;6(8):2969–72.
Hüttner FJ, Fitzmaurice C, Schwarzer G ym. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy
(pp Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of
periampullary and pancreatic carcinoma (Review). Cochrane database Syst Rev 2016(2).
Iacobuzio-Donahue CA. Genetic evolution of pancreatic cancer: lessons learnt from the
pancreatic cancer genome sequencing project. Gut 2012;61(7):1085–94.
Jacobs EJ, Chanock SJ, Fuchs CS ym. Family history of cancer and risk of pancreatic
cancer: a pooled analysis from the Pancreatic Cancer Cohort Consortium (PanScan). Int J
Cancer 2010; 127:1421–8.
Johnston WC, Hoen HM, Cassera MA ym. Total pancreatectomy for pancreatic ductal
adenocarcinoma: review of the National Cancer Data Base. HPB 2016;18(1):21–8.
Jones S, Zhang X, Parsons DW ym. Core signalling pathways in human pancreatic cancers
revealed by global genomic analyses. Science 2008;321:1801–6.
Kapoor VK. Complications of pancreato-duodenectomy. Rozhl Chir 2016;95:53–9.
Karpoff HM, Klimstra DS, Brennan MF, Conlon KC. Results of total pancreatectomy for
adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg. 2001;136(1):44–7.
Kastenberg ZJ, Morton JM, Visser BC, Norton JA, Poultsides GA. Hospital readmission
after a pancreaticoduodenectomy: an emerging quality metric? HPB 2013;15(2):142–8.
Khorana AA, Mangu PB, Berlin J ym. Potentially curable pancreatic cancer: American
society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol
2017;35(20):2324–28.
Kim RD, Kundhal PS, McGilvray ID ym. Predictors of failure after
pancreaticoduodenectomy for ampullary carcinoma. J Am Coll Surg. 2006 Jan;
202(1):112-9.
Kirkegård J, Mortensen FV, Cronin-Fenton D. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer
risk: A systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol advance online
publication 1 August 2017.
80
Kiviluoto T. Haimakasvaimet. Kirjassa: Färkkilä M, Isoniemi H, Kaukinen K,
Puolakkainen P, toim. Gastroenterologia ja hepatologia. Helsinki: Duodecim 2013, s. 647–
57.
Kooby DA, Gillespie TW, Liu Y ym. Impact of adjuvant radiotherapy on survival after
pancreatic cancer resection: An appraisal of data from the National Cancer Data Base. Ann
Surg Oncol 2013;20(11):3634–42.
Kukar M, Hochwald SN. Surgery for solid pancreatic neoplasms. Kirjassa: Wagh MS,
Draganov PV, toim. Pancreatic masses – Advances in diagnosis and therapy. Springer
eBooks 2016, s. 219–35.
Kärkkäinen P, Lehto V-P. Haiman kasvaimet. Kirjassa: Stenbäck F, toim. Patologia.
Helsinki: Duodecim 2012a, s. 752–3.
Kärkkäinen P, Lehto V-P. Haiman rakenne, toiminta ja kehitys. Kirjassa: Stenbäck F, toim.
Patologia. Helsinki: Duodecim 2012b, s. 748–9.
Kärkkäinen P, Lehto V-P. Eksokriinisen haiman solidit kasvaimet. Kirjassa: Stenbäck F,
toim. Patologia. Helsinki: Duodecim 2012c, s. 755–7.
Laaninen M. Prediction and management of complications after pancreaticoduodenectomy
(Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden ennustaminen ja hoito) Acta
Electronica Universitatis Tamperensis; 1654, Tampere University Press 2016. ISBN 978-
952-03-0087-6, ISSN 1456-954X. http://tampub.uta.fi.
Le AT, Huang B, Hnoosh D ym. Effect of complications on oncologic outcomes after
pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. J Surg Res 2017;214:1–8.
Lermite E, Sommacale D, Piardi T ym. Complications after pancreatic resection:
Diagnosis, prevention and management. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013;37(3):230–
9.
Lüttges J, Klöppel G. Precancerous conditions of pancreatic carcinoma. J Hepatol Bil
PanSurg, 2000;7(6):568–574.
Lyu HG, Sharma G, Brovman E ym. Risk factors of reoperation after pancreatic resection.
Dig Dis Sci 2017;62(6):1666–75.
Maley WR, Yeo CJ. Cystic neoplasms of the pancreas. Kirjassa: Zinner MJ, Ashley SW,
toim. Maingot’s abdominal operations. McGraw-Hill 2013, s. 1171–86.
Marsh R de W, Baker MS. Overview of multimodality therapy. Kirjassa: Katz MHG,
Ahmad SA, toim. Multimodality Management of Borderline Resectable Pancreatic Cancer.
Springer International Publishing Switzerland 2016, s. 73–90.
Mathur A, Pitt HA, Marine M ym. Fatty pancreas: A factor in postoperative pancreatic
fistula. Ann Surg 2007;246(6):1058–64.
Matthaei H, Schulick RD, Hruban RH, et al. Cystic precursors to invasive pancreatic
cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:141–50.
Menahem B, Guittet L, Mulliri A, Alves A, Lubrano J. Pancreaticogastrostomy is superior
to pancreaticojejunostomy for prevention of pancreatic fistula after
81
pancreaticoduodenectomy: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Ann
Surg 2015;261(5):882–7.
Mishra MV, Keith SW, Shen X, Bar AV, Champ CE, Biswas T. Primary pancreatic
lymphoma: a population-based analysis using the SEER program. Am J Clin Oncol. 2013;
36(1):38–43.
Miyazaki Y, Kokudo T, Amikura K ym. Age does not affect complications and overall
survival rate after pancreaticoduodenectomy: Single-center experience and systematic
review of literature. BioScience Trends 2016;10(4):300–6.
Moore MJ, Goldstein D, Hamm J ym. Erlotinib plus gemcitabine compared with
gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960–6.
Mortenson MM, Katz MH, Tamm EP ym. Current diagnosis and management of unusual
pancreatic tumors. Am J Surg. 2008;196(1):100–13.
Nathan H, Cameron JL, Goodwin CR ym. Risk factors for pancreatic leak after distal
pancreatectomy. Ann Surg 2009;250(2):277–81.
Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD ym. Adjuvant chemoradiotherapy and
chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. The Lancet
2001;358(9293):1576–85.
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H ym. A randomised trial of chemoradiotherapy and
chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:1200–10.
Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C ym. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus
folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection. A randomized controlled
trial. JAMA 2010;304(10):1073–81.
Neoptolemos, JP, Palmer D, Ghaneh, P ym. Comparison of adjuvant gemcitabine and
capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer
(ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet
2017;389(10073):1011–24.
Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Bourget P ym. State of the art and future directions of
pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Pharmacol Ther 2015;155:80–104.
Nimptsch U, Krautz C, Weber GF, Mansky T, Grützmann R. Nationwide in-hospital
mortality following pancreatic surgery in Germany is higher than anticipated. Ann Surg
2016;264:1082–90.
Nordback I, Lämsä T, Laukkarinen J, Leppiniemi J, Kellomäki M, & Sand, J. Pancreatico-
jejunostomy with a biodegradable pancreatic stent and without stitches through the
pancreas. Hepatogastroenterology 2008;55(82-83):319–22.
Nordby T, Hugenschmidt H, Fagerland MW. Ikdahl T, Buanes T, Labori KJ. Follow-up
after curative surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: asymptomatic recurrence is
associated with improved survival. Eur J Surg Oncol. 2013 Jun; 39(6):559–66.
Oettle H, Post S, Neuhaus P ym. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation
in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA
2007;297(3):267–77.
82
Ojajärvi A. Occupational determinants of pancreatic cancer. People and work, Research
reports 75, Tampere University Press 2006. ISBN 951-802-731-5, ISSN 1237-6183.
Papavramidis T, Papavramidis S. Solid pseudopapillary tumors of the pancreas: review of
718 patients reported in English literature. J Am Coll Surg. 2005;200(6):965–72.
Pedrazzoli S. Pancreatoduodenectomy (PD) and postoperative pancreatic fistula (POPF): A
systematic review and analysis of the POPF-related mortality rate in 60,739 patients
retrieved from the English literature published between 1990 and 2015. Medicine
2017;96(19):e6858–e6858.
Petrone MC, Arcidiacono PG. New strategies for the early detection of pancreatic cancer.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016;10(2):157–9.
Qu H, Sun GR, Zhou SQ, He QS. Clinical risk factors of delayed gastric emptying in
patients after pancreaticoduodenectomy: A systematic review and meta-analysis. Ejso
2013;39(3):213–23.
Ravikumar R, Sabin C, Abu Hilal M ym. Portal vein resection in borderline resectable
pancreatic cancer: a United Kingdom multicenter study. J Am Coll Surg 2014;218(3):401–
11.
Reddy JR, Saxena R, Singh RK ym. Reoperation following pancreaticoduodenectomy. Int
J Surg Oncol 2012;2012:1–9.
Rela M, Reddy MS. Pancreas. Kirjassa: Standring S, toim. Gray’s Anatomy – The
Anatomical Basis of Clinical Practice. Elsevier 2016, s.1179–87.
Ridtitid W, Al-Haddad M. Cystic lesions of the pancreas. Kirjassa: Wagh MS, Draganov
PV, toim. Pancreatic masses – Advances in diagnosis and therapy. Springer eBooks 2016,
s. 41–59.
Riviere D, Gurusamy KS, Kooby DA ym. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy
for pancreatic cancer (Review). Cochrane Database Syst Rev 2016;4.
Roberts P J, Sand J, Ristamäki R. Haimasyöpä. Kirjassa: Lyly T, toim. Syöpätaudit.
Helsinki: Duodecim 2013, s. 439–56.
Rosai J. Pancreas and ampullary region. Kirjassa: Rosai J, toim. Surgical Pathology.
Elsevier 2011, s. 1005‒55. Painettu Kiinassa.
Rutter CE, Park HS, Corso CD ym. Addition of radiotherapy to adjuvant chemotherapy is
associated with improved overall survival in resected pancreatic adenocarcinoma: An
analysis of the National Cancer Data Base. Cancer 2015;121(23):4141–49.
Ryan D. Initial chemotherapy and radiation for nonmetastatic locally advanced
unresectable, borderline resectable, and potentially resectable exocrine pancreatic cancer.
Waltham MA: UpToDate 2014.
Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med 2014;
371(11):1039–49.
Salman B, Brat G, Yoon YS ym. The diagnosis and surgical treatment of
pancreatoblastoma in adults: a case series and review of the literature. J Gastrointest Surg.
2013;17(12):2153–61.
83
Sand J, Räty S, Nordback I. Haimasyövällä on yhteys elintapoihin ja perimään. Duodecim
2009;125:759–65.
Sand J, Kylänpää L. Haimakystat. Kirjassa: Färkkilä M, Isoniemi H, Kaukinen K,
Puolakkainen P, toim. Gastroenterologia ja hepatologia. Helsinki: Duodecim 2013, s. 637–
46.
Schneider EB, Canner JK, Gani F ym. Early versus late hospital readmission after
pancreaticoduodenectomy. J Surg Res 2015;196(1):74–81.
Shin SH, Kim SC, Song KB ym. A comparative study of laparoscopic vs open distal
pancreatectomy for left-sided ductal adenocarcinoma: A propensity score-matched
analysis. J Am Coll Surg 2015;220:177–85.
Siegel RL, Miller KD and Jemal A. Cancer statistics 2017: A Cancer Journal for Clinicians
67:7–30.
Silvestris N, Longo V, Cellini F ym. Neoadjuvant multimodal treatment of pancreatic
ductal adenocarcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2016;98:309–24.
Silvestris N, Brunetti O, Vasile E ym. Multimodal treatment of resectable pancreatic ductal
adenocarcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2017;111:152–65.
Suomen Syöpärekisteri, www.syoparekisteri.fi, päivitetty 05.03.2016.
Vallance AE, Young AL, Macutkiewicz C, Roberts KJ, Smith AM. Calculating the risk of
a pancreatic fistula after a pancreaticoduodenectomy: a systematic review. HPB
2015;17:1040–8.
van der Gaag NA, Harmsen K, Eshuis WJ, Busch ORC, van Gulik TM, Gouma DJ.
Pancreatoduodenectomy associated complications influence cancer recurrence and time
interval to death. Eur J Surg Oncol 2014 May; 40(5):551–8.
Vageesh BG, Godhi S, Saravanan MN, Javed A, Nag HH, Agarwal A. Laparoscopic vs
open pancreaticoduodenectomy: A comparative study. HPB 2016;18(S1):e154.
Vijan SS, Ahmed KA, Harmsen WS ym. Laparoscopic vs open distal pancreatectomy: a
single-institution comparative study. Arch Surg 2010 Jul;145(7):616–21.
Vrieling A, Bueno-de-Mesquita HB, Boshuizen HC ym. Cigarette smoking, environmental
tobacco smoke exposure and pancreatic cancer risk in the European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2010; 126: 2394-403.
Wente MN, Veit JA, Bassi C ym. Postpancreatectomy haemorrhage (PPH)–An
international study group of pancreatic surgery (ISGPS) definition. Surgery
2007a;142(1):20–5.
Wente MN, Bassi C, Dervenis C ym. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic
surgery: A suggested definition by the international study group of pancreatic surgery
(ISGPS). Surgery 2007b;142(5):761–8.
Werner J, Büchler MW. Resectional techniques: pancreaticoduodenectomy, distal
pancreatectomy, segmental pancreatectomy, total pancreatectomy, and transduodenal
resection of the papilla of Vater. Kirjassa: Jarnagin WR, toim. Blumgart’s surgery of the
liver, biliary tract, and pancreas. Elsevier Inc. 2012, s. 945–66.
84
Whipple AO, Parsons WB, Mullins CR. Treatment of carcinoma of the ampulla of vater.
Ann Surg 1935;102(4):763–779.
Winter JM, Cameron JL, Campbell KA ym. 1423 pancreaticoduodenectomies for
pancreatic cancer: a single-institution experience. J Gastrointest Surg 2006;10(9):1199–
211.
Winter JM, Cameron JL, Yeo CJ, Lillemoe KD, Campbell KA, Schulick RD.
Duodenojejunostomy leaks after pancreaticoduodenectomy. J Gastrointest Surg
2008;12(2):263–9.
Wisnoski NC, Townsend Jr CM, Nealon WH, Freeman JL, Riall TS. 672 patients with
acinar cell carcinoma of the pancreas: a population-based comparison to pancreatic
adenocarcinoma. Surgery. 2008;144(2):141–8.
Wolfgang CL, Schulick RD, Cameron JL. Cancers of the periampullary region and the
pancreas. Kirjassa: Zinner MJ, Ashley SW, toim. Maingot’s abdominal operations.
McGraw-Hill Companies 2013, s.1187–1210.
Wolpin BM, Kraft P, Gross M ym. Pancreatic cancer risk and ABO blood group alleles:
results from the pancreatic cancer cohort consortium. Cancer Res 2010;70(3):1015-23.
Wu BU, Sampath K, Berberian CE ym. Prediction of malignancy in cystic neoplasms of
the pancreas: A population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2014; 109:121–9.
Xu J, Zhang B, Shi S ym. Papillary-like main pancreatic duct invaginated
pancreaticojejunostomy versus duct-to-mucosa pancreaticojejunostomy after
pancreaticoduodenectomy: A prospective randomized trial. Surgery 2015;158(5):1211–18.
Yabar CS, Winter JM. Pancreatic Cancer: A Review. Gastroenterol Clin N Am
2016;45:429–45.
Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA ym. Six hundred fifty consecutive
pancreaticoduodenectomies in the 1990s: Pathology, complications, and outcomes. Ann
Surg 1997:248–60.