HAIMAN PÄÄN POISTOLEIKKAUKSEN KOMPLIKAATIOT JA

PITKÄAIKAISTULOKSET

Teemu Hallinen

Tutkielma

Lääketieteen koulutusohjelma

Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos/kirurgian oppiaine

Tammikuu 2018

2

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

HALLINEN, TEEMU J.M.: Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatiot ja

pitkäaikaistulokset

Opinnäytetutkielma, 82 sivua

Tutkielman ohjaajat: dosentti Tuomo Rantanen, osastonylilääkäri Jukka Pulkkinen

Tammikuu 2018

Asiasanat: haiman kasvaimet, pankreatikoduodenektomia, komplikaatiot

Haimasyöpä on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin syöpäsairaus,

joka todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella. Syöpäkuolemien

aiheuttajana haimasyöpä on kuitenkin kolmanneksi yleisin molemmilla sukupuolilla.

Yhtenä syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti parantavaan hoitoon, kasvaimen

radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa tapauksista.

Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen sairauden pitkäaikaisennuste on huono.

Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli selvittää Kuopion yliopistollisessa sairaalassa

vuosina 2008–2012 toteutettujen haimaleikkausten (n=74) komplikaatioiden esiintyvyyttä

leikkauksen aikana ja sen jälkeen, sekä hoidon pitkäaikaistuloksia.

Potilaiden keski-ikä oli 64,1 vuotta (mediaani 65 vuotta, vaihteluväli 41,1–82,8 vuotta) ja

heistä yli puolet oli miehiä (59,5 %, n=44). Tavallisimmat komorbiditeetit olivat

verenpainetauti (47,3 %) , hyperkolesterolemia (29,7 %) ja aikuistyypin diabetes (21,6 %).

Edeltävistä oireista yleisimpiä olivat vatsakipu (62,2 %), keltaisuus (44,6 %) ja tahaton

laihtuminen (31,1 %).

Haimamuutokset diagnosoitiin tavallisimmin tietokonetomografiatutkimuksella (97,3 %) ja

ne sijaitsivat tavallisimmin haiman pään (55,4 %) ja distaalisen sappitiehyen (24,3 %)

alueella. Muutos oli pahanlaatuinen 78,4 %:lla (n=58) potilaista ja tavallisin löydös oli

duktaalinen adenokarsinooma (n=46).

Mediaaniaika diagnoosista leikkaukseen oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 4–385

vuorokautta). Tavallisimmat toimenpiteet olivat haiman pään poistoleikkaus (77,0 %) ja

haiman hännän poisto (12,2 %). Avoleikkauksena toteutettiin 97,3 % toimenpiteistä.

Leikkauksenaikaisia komplikaatioita esiintyi kaikkiaan 54,1 %:lla leikatuista. Yli 1 000

ml:n verenvuodon katsottiin olevan vuotokomplikaatio ja näin runsasta vuotoa esiintyi

puolella potilaista (n=37). Raportoidun leikkausvuodon mediaanivolyymi oli 1 300 ml

(vaihteluväli 200–16 000 ml). Muut komplikaatiot olivat harvinaisia.

Leikkauksenjälkeisen hoitojakson keston mediaani oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 5–46

vrk). Osastojakson aikana 58,1 % potilaista sai jonkin komplikaation. Saumalekaasi (16,2

%) ja muu vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke (16,2 %) olivat tavallisimmat

komplikaatiot. Sairaalajakson aikainen kuolleisuus oli 2,7 %. Clavien-Dindo-

komplikaatioluokituksen perusteella merkittäviä komplikaatioita (luokat III–V) sai 24,3 %

potilaista. Neljännes potilaista tarvitsi sairaalahoitoa kotiutuksen jälkeen

leikkauskomplikaation vuoksi.

Coxin suhteellisen riskin mallilla analysoituna potilaan ennustetta huonontavia tekijöitä

olivat ikä, sepelvaltimotauti, kasvaimen pahanlaatuisuus ja sijainti haiman pään alueella,

stenttauksen vaatinut sappitietukos, sekä leikkauksen aikainen verenvuoto ja

verisuonitoimenpide.

3

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences

School of Medicine

Medicine

HALLINEN TEEMU: The complications and long-term outcomes of

pancreaticoduodenectomy

Thesis: 82 pages

Tutors: Rantanen Tuomo, docent, Pulkkinen Jukka, head of department

January 2018

Keywords: pancreatic tumour, pancreaticoduodenectomy, complications

Pancreatic cancer is the ninth most common cancer among men and the eighth among

women and the third most common cause of cancer-related deaths in Finnish population. It

was diagnosed in over 1 100 patients in 2014. One reason for poor long-term survival is

that the only possibly curative treatment, surgical resection, is suitable only for 10–15 % of

the patients.

The aim of this thesis was to find out the incidence of intraoperative and postoperative

complications and long-term outcomes of pancreatic surgery in Kuopio University

Hospital during 2008–2012.

The mean age of the patients (n=74) was 64,1 years (median 65,0, range 41,1–82,8 years).

Over half of the patients were men (59,5 %, n=44). The most common medical

comorbidities included hypertension (47,3 %), hypercholesterolemia (29,7 %) and type 2

diabetes (21,6 %). The most common preoperative signs or symptoms were abdominal

pain (62,2 %), jaundice (44,6 %) and involuntary weight loss (31,1 %).

The pancreatic masses were typically diagnosed by computed tomography (97,3 %) and

were located mainly in the head of the pancreas (55,4 %) and distal common bile duct or

papilla of Vater. Malignancy was found in 78,4 % (n=58) of the patients, most commonly

ductal adenocarcinoma (n=45).

The median time from diagnosis to operation was 11,5 days (range 4–385 days). The most

common operations were pancreaticoduodenectomy (77,0 %) and distal pancreatectomy

(12,2 %). Most of the operations were executed by laparotomy (97,3 %).

Intraoperative complications occurred in 54,1 % of the operations. Over 1 000 ml bleeding

was considered to be a complication and half of the patients (n=37) had intraoperative

bleeding of this magnitude. The median blood loss was 1 300 ml (range 200–16 000 ml).

Other intraoperative complication were rare.

The median time for postoperative length of stay was 11,5 days (range 5–46 days). During

hospital stay 58,1 % of the patients had complication of a sort degree. The seam leakage

(pancreaticojejunostomy, hepaticojejunostomy, gastrojejunal/duodenojejunal anastomosis)

and other intra-abdominal abscess were the most common postoperative complications

(16,2 % both). The perioperative mortality rate was 2,7 % (n=2). Severe complications

(The Clavien-Dindo classes III–V) were reported 24,3 % (n=18). A quarter of the patients

required re-hospitalization.

In a multivariate Cox propotional hazards regression the most important predictors of poor

survival were age, coronary artery disease, presumed malignancy of the pancreatic mass,

location (head of pancreas), need for biliary stenting, intraoperative bleeding and need for

major vessel resection.

4

Sisällys

1. JOHDANTO

…………………………………………………………………………...6

2. KIRJALLISUUSKATSAUS

………………………………………………………….7

2.1. Haiman anatomia ja toiminta

………………………………………………………7

2.2. Haiman kasvaimet ………………………………………………………………..10

2.2.1. Haiman kystiset kasvaimet

………………………………………………...13

2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet

………………………………………………...13

2.3. Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, sekä patogeneesi

…………15

2.3.1. Epidemiologia

……………………………………………………………..15

2.3.2. Etiologia ja riskitekijät

…………………………………………………….17

2.3.3. Patogeneesi ………………………………………………………………..20

2.4. Haimasyövän oireet ja diagnostiikka …………………………………………….23

2.4.1. Oireet ……………………………………………………………………...23

2.4.2. Diagnostiikka ……………………………………………………………...24

2.5. Yleistä haimasyövän hoidosta

…………………………………………………….27

2.6. Leikkaushoito …………………………………………………………………….29

2.6.1. Leikkaushoidon indikaatiot

………………………………………………..29

2.6.2. Leikkaustekniikat

………………………………………………………….31

2.7. Leikkaushoidon komplikaatiot …………………………………………………...35

2.7.1. Verenvuoto ………………………………………………………………..38

2.7.2. Leikkauksen jälkeinen haimafisteli ……………………………………….38

5

2.7.3. Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen

……………………………………41

2.7.4. Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot

…………………………………43

2.8. Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot

……………………….45

2.9. Levinneen haimasyövän hoito ……………………………………………………46

2.10. Haimasyövän ennuste ……………………………………………………..47

3. KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008–

2012…………52

3.1. Tutkimuksen tausta ja tavoite....…………………………………………………..52

3.2. Menetelmät………………………………………………………………………..52

3.2.1. Aineisto

……………………………………………………………………52

3.2.2. Tilastolliset

menetelmät……………………………………………………53

3.3. Tulokset…………………………………………………………………………...53

3.3.1. Leikkausta edeltävät tiedot………………………………………………...53

3.3.2. Toimenpidetiedot ja leikkauksen aikaiset

komplikaatiot…………………..58

3.3.3. Leikkauksen jälkeinen toipuminen ja

komplikaatiot……………………….61

3.3.4. Haimamuutosten patologia………………………………………………...64

3.3.5. Liitännäishoidot ja taudin

eteneminen……………………………………..65

3.3.6. Elossaolo

…………………………………………………………………..67

4. POHDINTA

…………………………………………………………………………..71

LÄHTEET .……………………………………………………………………………….74

6

1 JOHDANTO

Haimasyöpä todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella (Suomen

Syöpärekisteri). Se on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin

syöpäsairaus. Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä kuitenkin on sekä miehillä että

naisilla kolmanneksi yleisin syöpäsairaus. Syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti

parantavaan hoitoon, kasvaimen radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain

10–15 %:ssa tapauksista (Roberts ym. 2013). Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen

pitkäaikaisselviytyvyys on harvinaista; 60 % potilaista elää yli vuoden ja 25 % ainakin

kolme vuotta.

Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista. Koska

suuri osa kasvaimista sijaitsee haiman pään alueella, niin haiman pään poistoleikkaus on

yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa keskuksissa (Gall ym. 2015).

7

Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100 vuotta sitten ja sitä edelleen

kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935).

Huolimatta leikkaustekniikan kehittymisestä, haiman pään poistoleikkaus on

komplikaatioaltis leikkausmenetelmä, johon liittyy myös kohtalainen kuolemanriski. Yli

20 potilasta vuodessa leikkaavissa keskuksissa kuolleisuus on ollut noin 2 %:n luokkaa.

(de Wilde ym. 2012, Roberts ym. 2013). Myös haiman pään poistoleikkauksen jälkeiset

komplikaatiot ovat hyvin tavallisia. Kaikkiaan komplikaatioita esiintyy noin 30 %:lla

potilaista (Roberts ym. 2013).

Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan

keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen

yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja

komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tätä varten

Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on kehitetty Laaseri-tietokanta.

Vuonna 2017 käynnistyneiden kahden erillisen opinnäytetyön tarkoituksena oli laittaa

retrospektiivisesti vuosina 2008-2016 KYS:ssä haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden

tiedot Laaseri-tietokantaan. Tässä opinnäytetyössä aineisto koostui potilaista, joille tehtiin

haimakirurginen toimenpide 5/2008–7/2012 välisenä ajanjaksona. Työssä tarkasteltiin

käytettyä diagnostiikkaa, leikkauksenaikaisia komplikaatioita, leikkauksesta toipumista ja

pitkäaikaistuloksia ja elossaoloa. Opinnäytetyö koostuu kirjallisuuskatsauksesta ja

tutkimusosiosta.

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 Haiman anatomia ja toiminta

Haima on maksan jälkeen toiseksi suurin yksittäinen ruoansulatusrauhanen, joka sijaitsee

suurelta osin retroperitoneaalitilassa mahalaukun takana. Se jaetaan anatomisesti viiteen

osaan: pää, kaula, runko, häntä ja haiman pään porttilaskimon taakse suuntautuvaan

hakalisäkkeeseen. Aikuisilla haiman pituus on 12–15 cm. Haiman pää sijaitsee vartalon

keskilinjan oikealla puolella pohjukaissuolen mutkassa ja muu osa haimaa jatkuu poikittain

vasemmalle kohti pernan porttia hieman nousten. Haima on läheisessä kontaktissa

ympäröiviin elimiin, minkä vuoksi haiman pahanlaatuiset muutokset eivät usein

diagnoosivaiheessa ole enää kirurgisesti hoidettavissa. Haiman eri alueiden suhdetta

ympäristöön on kuvattu taulukossa 1 (Rela ja Reddy 2016).

8

Haiman verenkierto on runsasta; valtimoveren se saa sisusvaltimorungon haaroista ja

ylemmästä suolilievevaltimosta (pää ja kaula), sekä pernavaltimon haaroista (runko ja

häntä) (kuva 1). Haiman laskimopaluu tapahtuu porttilaskimon, ylemmän

suolilievelaskimon ja pernalaskimoiden kautta maksan porttilaskimojärjestelmään.

Anatominen vaihtelu on tavallista ja osa laskimopaluusta ohittaa myös

porttilaskimojärjestelmän (Rela ja Reddy 2016).

KUVA 1. Haiman valtimoverenkierto (Rela ja Reddy 2016).

Haiman lymfaattinen järjestelmä on laaja, mikä osaltaan selittää haimasyövän huonoa

ennustetta. Imutiet alkavat haiman sidekudoksen pienistä imusuonista yhtyen suuremmiksi

tiehyiksi, jotka seuraavat paikallisia valtimoita. Hännän ja rungon imusuonet laskevat

pääosin pernavaltimon vierellä ja rauhasen alareunan tasolla sijaitseviin imusolmukkeisiin.

Täältä edelleen imuneste kulkeutuu aortan etupuolella, sisusvaltimorungon ja ylemmän

suolilievevaltimon välissä sijaitseviin imusolmukkeisiin. Haiman kaulan ja pään imuneste

laskee haima-pohjukaissuolivaltimon, ylemmän suolilievevaltimon ja maksavaltimoiden

yhteydessä oleviin imusolmukkeisiin päätyen edellä mainittuihin aortan etupuoleisiin

imusolmukkeisiin (Rela ja Reddy 2016).

TAULUKKO 1. Haiman anatomisten osien suhde ympäröiviin rakenteisiin. Mukailtu

lähteen Rela ja Reddy (2016) mukaan.

Haiman osa Etupinta Takapinta Muuta huomioitavaa

Pää Mahanportti Pohjukaissuoli Ylempi ja alempi haima-pohjukaissuolivaltimo Poikittaisen paksusuolen lieve (mesokoolon)

Yhteinen sappitiehyt Alaonttolaskimo Oikeanpuoleinen sukurauhasen laskimo

9

Hakalisäke Ylempi suolilievelaskimo ja -valtimo

Alaonttolaskimo Vatsa-aortta

Kaula Vatsakalvo Mahanportti Etummainen ylempi haima-pohjukaissuolivaltimo

Porttilaskimo Ylempi suolilievelaskimo Pernalaskimot Alempi suolilievelaskimo

Runko Vatsakalvo+iso vatsapaita+poikittainen mesokoolon Mahalaukkua ja haimaa erottaa pieni vatsapaita Pohjukaissuoli, pohjukais-tyhjäsuolimutka ja tyhjäsuolen alkuosa

Vatsa-aortta Ylempi suolilievevaltimo Vasen lisämunuainen ja munuaisen yläosa Vasen munuaislaskimo Pernalaskimot

Rungon yläreunan läheisyydessä kulkevat sisusvaltimorunko ja sen haarat yhteinen maksavaltimo ja pernavaltimo. Alareunan yhteyteen liittyvät alemmat suolilievelaskimot

Häntä Pernavaltimo ja –laskimot Rakennetta kannattelee perna-munuaisside

Terve haimakudos jaetaan toiminnallisesti kahteen osaan: avoeritteiseen (eksokriininen) ja

umpieritteiseen (endokriininen) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b, Rosai 2011). Eksokriinisen

haiman osuus on noin 80‒85% ja endokriinisen osuus vain noin 2 % haiman

kokonaismassasta. Eksokriinisen haiman muodostaa liuskamaisiksi asinuksiksi

järjestäytyneet rauhassolut ja niihin liittyvät tiehyet ja kanavat, jotka lopulta yhtyvät

haimatiehyeeksi (Wirsungin tiehyt), sekä osa haiman lisätiehyeeksi (Santorinin tiehyt).

Wirsungin tiehyt päättyy isoon pohjukaissuolinystyyn (Vaterin papilli), usein yhdistyttyään

ensin sapenjohtimen kanssa. Vastaavasti haiman lisätiehyt laskee pieneen

pohjukaissuolinystyyn (kuva 2). Haiman pää- ja lisätiehyt ovat normaalisti yhteydessä

toisiinsa useiden yhdysteiden eli anastomoosien välityksellä. Kuitenkin noin 10 %:lla

ihmisistä sikiökautiset vasen ja oikea haima ovat jääneet yhdistymättä, mistä seurauksena

on kaksiosainen haima, pancreas divisum. Tässä tilanteessa Wirsungin ja Santorinin

tiehyeiden anastomoosit puuttuvat, ja jälkimmäinen vastaa suurelta osin

ruoansulatusentsyymien tyhjenemisestä pohjukaissuoleen. Tärkeimmät haiman tuottamista

ruoansulatusentsyymeistä ovat trypsiini, kymotrypsiini, amylaasi, karboksipeptidaasi,

lipaasi, fosfolipaasi A ja elastaasi. Normaalitilanteessa potentiaalisesti haitalliset entsyymit

tuotetaan epäaktiivisina proentsyymeinä, jotka aktivoituvat vasta suolessa.

10

KUVA 2. Haima ja duodenum. (Duodecimin suomenkielinen anatomiakuvasto, mukailtu

Waldeyer Anatomie des Menschen teoksesta)

Endokriininen haima koostuu neuroendokriinisten solujen muodostamista Langerhansin

saarekkeista, jotka ovat jakaantuneet haiman kaikkiin osiin. Saarekkeita on noin miljoona

ja niissä on kuutta erilaista solutyyppiä jotka tuottavat joko yhtä tai useampaa hormonia.

Nämä säätelevät ennen kaikkea elimistön glukoosiaineenvaihduntaa ja suolen toimintaa

(taulukko 2) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b).

TAULUKKO 2. Endokriinisen haiman solutyypit ja niiden tuottamat hormonit

(Kärkkäinen ja Lehto 2012b).

Solu Hormoni Suhteellinen osuus,

%

Alfa Glukagoni 10–20

Beta Insuliini 60–70

Delta D Somatostatiini 5–10

D1 Vasoaktiivinen intestinaalinen peptidi (VIP) 1–2

11

PP Human pancreatic polypeptide

EC Serotonin substance P

2.2 Haiman kasvaimet

Haiman kasvaimet voidaan jaotella usealla tavalla kasvaimen lähtökudoksen, rakenteen,

kasvutavan ja ennusteen mukaan (Kärkkäinen ja Lehto 2012a, Kiviluoto 2013). Kasvaimet

ovat lähtöisin joko haiman eksokriinisesta tai endokriinisesta osasta, tai

periampullaarikasvaimen ollessa kyseessä, Vaterin papillin, distaalisen sappitiehyeen ja

Vaterin ampullan alueen kudoksesta peräisin. Haiman ekso- ja endokriinisten kasvainten

WHO-luokitus on esitetty taulukoissa 3 ja 4. Haimassa esiintyy harvoin myös ei-

epiteliaalista alkuperää olevia kasvaimia, kuten sarkoomia ja lymfoomia. Myös muiden

syöpien metastasointi haimaan on mahdollista. Rakenteen perusteella jaettuna

haimakasvaimet ovat joko kiinteitä tai kystisiä. Kiinteissä kasvaimissa voi esiintyä myös

kystia, mikä on usein seurausta kasvaimen sisäisestä kuoliosta. Lisäksi haiman kasvaimet

jaetaan kasvutavan ja ennusteen mukaan hyvänlaatuisiin (benigni), pahanlaatuisiin, sekä

rajalaatuisiin kasvaimiin jotka voivat kehittyä pahanlaatuisiksi (borderline/maligni

potentiaali).

TAULUKKO 3. Haiman eksokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010).

a) Epiteeliperäiset Hyvänlaatuiset Seroosi kystadenooma

Musinoosi kystadenooma

IPMN* adenooma

Kypsä teratooma

Potentiaalisesti

pahanlaatuiset/borderline

Musinoosi kystinen neoplasia, jossa

kohtalainen dysplasia

12

IPMN, jossa kohtalainen dysplasia

Solidi pseudopapillaarinen neoplasia

Pahanlaatuiset Duktaalinen adenokarsinooma

Seroosi kystadenokarsinooma

Musinoosi kystadenokarsinooma

• ei-invasiivinen

• invasiivinen

IPMN karsinooma

• ei-invasiivinen

• invasiivinen

Asinussolukarsinooma

Pankreatoblastooma

Solidi pseudopapillaarinen karsinooma

Muut

b) Ei-epiteeliperäiset

kasvaimet

Mesenkymaaliset

kasvaimet

Lymfangiooma

Lipooma

Fibroottinen kasvain

Ewingin sarkooma

Desmoplastinen piensolukasvain

Perivaskulaarinen epitelioidien solujen

kasvain

Lymfoomat Diffuusi suurisoluinen B-

solulymfooma

c) Sekundaariset

kasvaimet

*Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia

TAULUKKO 4. Haiman endokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010).

Haiman neuroendokriininen mikroadenooma

Neuroendokriininen tuumori G1/karsinoidi

Neuroendokriininen tuumori G2

Neuroendokriininen karsinooma Suurisoluinen

Pienisoluinen

13

Hormoneja tuottavat haiman

neuroendokriiniset kasvaimet

Gastrinooma

Glukagonooma (alfasolukasvain)

Insulinooma (beetasolukasvain)

Somatostatinooma

Vipooma (D- ja D1-solukasvain)

Haiman kasvainten erotusdiagnostiikassa on huomioitava haimakystat. Kystamaisia

muutoksia todetaan aiempaa useammin tarkentuneen kuvantamistekniikan ja -

mahdollisuuksien vuoksi. Haiman kystamaisia muutoksia ovat pseudokystat ja todelliset

kystat, jotka jaetaan edelleen ei-neoplastisiin ja ja neoplastisiin eli kasvaimia muodostaviin

(Sand ja Kylänpää 2013). Haiman kystiset muutokset on jaoteltu taulukossa 5.

TAULUKKO 5. Haiman kystiset muutokset (Sand ja Kylänpää 2013)

Todelliset kystat Pseudokystat

Ei-neoplastiset Neoplastiset

Retentiokysta

Kongenitaalinen kysta

Multikystiseen tautiin

liittyvä kysta

Infektiokysta

Seroosi kystadenooma

IPMN

• päätiehyt-tyyppi

• sivutiehyt-tyyppi

Musinoosi kystadenooma/

kystadenokarsinooma

Duktaalisen adenokarsinooman

kystinen degeneraatio

Neuroendokriininen kystinen

kasvain

Akuutti pseudokysta

Krooninen pseudokysta

2.2.1 Haiman kystiset kasvaimet

Tavallisimpia haiman kystisia kasvaimia ovat seroosi kystadenooma, intraduktaalinen

papillaarinen musinoosi kasvain, musinoosi kystadenooma ja kystadenokarsinooma (Sand

ja Kylänpää 2013). Seroosit kystadenoomat ovat lähes aina hyvänlaatuisia (Maley ja Yeo,

2013). Musinoosit kystadenoomat on tärkeä erottaa serooseista, koska nämä ovat

lähtökohtaisesti joko pahanlaatuisia, tai ne voivat ajan myötä kehittyä pahanlaatuisiksi

(Ridtitid ja Al-Haddad 2016). Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia

14

(IPMN) on haiman tiehytverkoston epiteelistä lähtöisin oleva kasvain, joka muodostaa

nystymäisiä rakenteita päätiehyeeseen tai sen haaroihin. Histologisesti IPMN voi olla

hyvänlaatuinen adenooma (kasvuhäiriön, eli dysplasian aste matala), rajalaatuinen kasvain

(dysplasian aste kohtalainen), in situ-karsinooma (pinnallinen epiteelisyöpä) tai levinnyt

karsinooma (Bosman 2010). Korkean riskin potilaita seurattaessa on kuvantamalla löydetty

pieniä kystisiä haimamuutoksia jopa 39 %:lla seurantaan osallistuneista (Canto ym. 2012).

Väestöperusteisessa kohorttitutkimuksessa Wu ym. (2014) havaitsivat, että haiman

kystisistä muutoksista 2,9 % diagnosoitiin pahanlaatuisiksi (seuranta-aika 23,4 kuukautta),

vuosittaisen ilmaantuvuuden ollessa 0,4 %.

2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet

Haiman tiehytsoluista lähtöisin oleva adenokarsinooma on tavallisin haiman

pahanlaatuisista kasvaimista ja sen osuus on 85–90 % (Fesinmeyer ym. 2005, Howlader

ym. 2017). Tämän vuoksi tulevissa kappaleissa tulen keskittymään duktaaliseen

adenokarsinoomaan. Harvinaisempia kiinteitä haiman kasvaimia ovat neuroendokriiniset

kasvaimet, asinussolukarsinooma, solidi pseudopapillaarinen kasvain, primaari haiman

lymfooma ja haimametastaasit (Chawla ym. 2016).

Neuroendokriinisten kasvainten osuus kaikista haiman kasvaimista on noin 3 % ja niiden

ilmaantuvuus on noin 1–2 tapausta miljoonaa henkeä kohden vuodessa (Fesinmeyer ym.

2005). Endokriinisten kasvainten WHO-luokitus on kuvattu taulukossa 4.

Neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan edelleen toiminnallisiin ja ei–toiminnallisiin.

Erittämänsä hormonin mukaisesti toiminnalliset kasvaimet voivat aiheuttaa oireyhtymiä,

kuten gastriinia tuottava gastrinooma Zollinger-Ellisonin oireyhtymän (Chawla ym. 2016).

Koska suurin osa haiman neuroendokriinisista kasvaimista ovat ei-toiminnallisia, ne ovat

diagnosoitaessa usein paikallisesti levinneitä tai lähettäneet etäpesäkkeitä.

Viisivuotisennuste vaihtelee 27–62 %:n välillä (Fraenkel ym. 2012).

Asinussolukarsinooma (rauhasrakkulasolukasvain) saa alkunsa ruoansulatusentsyymejä

tuottavasta haiman asinaarisesta solukosta. Asinussolukarsinoomaa on raportoitu

esiintyvän 10–87 vuotiailla. Haiman pahanlaatuisista kasvaimista asinussolukarsinoomien

osuus on noin 1–2 % (Kärkkäinen ja Lehto 2012c). Wisnoski ym. (2008) havaitsivat

tutkimuksessaan viisivuotisennusteen olevan asinussolukarsinoomaan sairastuneilla

keskimäärin 42,8 % (elossaoloajan mediaani 47 kuukautta). Ilman operatiivista hoitoa

15

ennuste oli 22 %, kun leikatuilla potilailla ennuste oli 71,6 % (elossaoloajan mediaani 25

vs. 123 kuukautta).

Solidi pseudopapillaarinen tuumori on harvinainen eksokriinisen haiman kasvain. Sen

osuus haiman kasvaimista on 0,13–2,7 % (Chawla ym. 2016). Vaikka näitä kasvaimia on

raportoitu eri ikäisillä (2–85 vuotiailla), suurin osa kasvaimista (90 %) todetaan nuorilla

naisilla. Ennuste on hyvä ja yli 95 % potilaista on elossa viiden vuoden kuluttua

diagnoosista (Papavramidis ja Papavramidis 2005, Chawla ym. 2016 mukaan).

Haimakudoksen primaari lymfooma on non–Hodginin lymfooman harvinainen

esiintymismuoto (Chawla ym. 2016). Sen osuus haiman kasvaimista on alle 0,5 % ja non-

Hodginin lymfoomista noin 1 %. Mishra ym. (2013) ovat julkaisseet tiettävästi toistaiseksi

kattavimman retrospektiivisen katsauksen sairaudesta. Tässä Yhdysvaltalaisessa

aineistossa haiman primaari lymfooma oli hieman yleisempi miehillä (58 %) ja

kaukasialaisella rodulla (86 %). Viiden vuoden kuluttua diagnoosista oli naisista elossa 52

% ja miehistä 38 %.

Lapsuusiän yleisin haimakasvain pankreatoblastooma on lähtöisin pluripotenteista haiman

kantasoluista. Keskimääräinen sairastumisikä lapsuudessa on neljä vuotta. Aikuisiässä

sairastuneiden mediaani-ikä on 37 vuotta. Yli puolella potilaista todetaan

diagnoosivaiheessa paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut tauti. Lapsuusiässä

sairastuneiden viisivuotisennusteen on havaittu olevan 79,4 %. Vastaavasti aikuisiällä

sairastuneiden elinajan mediaani diagnoosista oli noin 15 kuukautta (Bien ym. 2011,

Salman ym. 2012).

Edellä mainittujen haimasta peräisin olevien kasvainten lisäksi mikä tahansa muu

syöpäkasvain voi muodostaa haimaan etäpesäkkeitä. Kirjallisuuskatsauksessaan Adler ym.

(2014) havaitsivat että yleisin haimaan metastasoivista kasvaimista on munuaiskarsinooma

(62,6 %). Yleisyysjärjestyksessä seuraavina olivat sarkooma (7,2 %), paksusuolen

karsinooma (6,2 %), munasarjakarsinooma (4,7 %) ja melanooma (4 %).

Munuaiskarsinooman etäpesäkkeen poiston jälkeen viisivuotisennuste on kohtalaisen hyvä

(68–75 %), kun taas muun syöpäkasvaimen ollessa kyseessä mediaanielinaika on 2 vuotta

(Mortenson ym. 2008).

2.3 Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, patogeneesi

16

2.3.1 Epidemiologia

Haimasyöpä on GLOBOCAN 2012 tilastojen perusteella 12. yleisin syöpätyyppi ja siihen

sairastui maailmanlaajuisesti noin 338 000 ihmistä (2,4 % kaikista syöpätapauksista).

Vastaavasti sen seurauksena menehtyi noin 331 000 ihmistä (4,0 % kaikista

syöpäkuolemista), joten se on seitsemänneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja. Miesten

sairastuvuus näyttäisi olevan hieman suurempaa kuin naisten (4,9 vs. 3,6 per 100 000

henkilöä). Haimasyövän ilmaantuvuudessa on maanosakohtaisia eroja (kuva 3). Ero

suurimman ja pienimmän ilmaantuvuuden välillä on noin 20-kertainen (9,7 vs 0,5 per 100

000, Tsekin tasavalta vs. Pakistan). Suomi sijoittuu ilmaantuvuudellaan maiden

kärkipäähän kuudenneksi (8,7 per 100 000 asukasta). Yli puolet (55,5 %) uusista

haimasyöpätapauksista todettiin kehittyneissä maissa, 41,0 % Aasian alueella (Ferlay ym.

2013a). Erot syövän ilmaantuvuudessa selittynevät ainakin osin paremmalla diagnostiikalla

kuin etiologisilla tekijöillä.

KUVA 3. Haimasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti vuonna 2012

(Ferlay ym. 2013a).

Euroopan maissa haimansyövän ilmaantuvuudeksi arvioitiin vuonna 2012 noin 52 000

tapausta (12,1 per 100 000 asukasta, ikävakioitu eurooppalainen standardiväestö).

Haimasyöpä oli kahdeksanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuudeltaan ja viidenneksi yleisin

syöpäkuolemien aiheuttaja (Ferlay ym. 2013b).

Yhdysvalloissa haiman duktaalinen adenokarsinooma on 12. yleisin syöpätyyppi

(ikävakioitu ilmaantuvuus 12,5 per 100 000 asukasta) ja neljänneksi yleisin

17

syöpäkuolemien aihettaja. Neljästä eniten syöpäkuolemia aiheuttavasta syöpäsairaudesta

(keuhkosyöpä, kolorektaalisyöpä ja rintasyöpä), haimasyövän osuus on jopa hieman

kasvanut vuosikymmenen aikana (2005–2014), samoin kuin sen ilmaantuvuus on kasvanut

(+ 0,5 tapausta per 100 000 asukasta) (Howlader ym. 2017). Vuonna 2017 Yhdysvalloissa

arvioidaan diagnosoitavan noin 53 670 haimasyöpää (52 % miehiä). Vastaavasti

haimasyöpäkuolemia arvioidaan olevan noin 43 000, mikä vastaa noin 7 %:a kaikista

syöpäkuolemista (Siegel ym. 2017).

Suomen Syöpärekisterin tilastojen mukaan vuonna 2014 todettiin 1 132 uutta

haimasyöpätapausta. Haimasyövän absoluuttinen ilmaantuvuus oli naisilla hieman

yleisempää (601 tapausta), mutta ikävakioituna maailman standardiväestöön ilmaantuvuus

100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 7,6). Haimasyöpä oli

miehillä 9. ja naisilla 8. yleisin syöpäsairaus (3,3 vs. 3,7 % kaikista tapauksista). Naisilla

haimasyövän ilmaantuvuus vaikuttaisi painottuvan vanhempiin ikäluokkiin, kun taas

miehillä ilmaantuvuushuippu on 65–69 ikävuoden kohdalla (kuva 4).

Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä on sekä miehillä että naisilla kolmanneksi

yleisin. Vuonna 2014 haimasyöpään menehtyi 1083 suomalaista (naisia 545).

Ikävakioituna maailman standardiväestöön kuolleisuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä

hieman yleisempää (8,9 vs. 6,5). Haimasyöpäkuolleisuus noudattaa samanlaista trendiä

kuin ilmaantuvuuskin: miehillä kuolleisuushuippu on 65–69-vuotiaiden ikäluokassa, ja

naisilla 85 ikävuoden jälkeen (Suomen Syöpärekisteri).

18

KUVA 4. Uusien haimasyöpätapausten määrät keskimäärin vuosina 2010–2014 miehillä

(katkoviiva) ja naisilla iän mukaan (Suomen Syöpärekisteri).

2.3.2 Etiologia ja riskitekijät

Haimasyövän riskitekijät voidaan jakaa sisäsyntyisiin ja ulkoisiin riskitekijöihin (Roberts

ym. 2013, Camara ym. 2016). Sisäsyntyisiä riskitekijöitä ovat perinnöllinen alttius, pre-

malignit haiman kasvaimet ja haimasyövälle altistavat sairaudet, kuten krooninen

haimatulehdus ja naisilla sappikivitauti. Diabeetikoiden haimasyöpäkuolleisuus on

suurempi kuin perusväestöllä. Perinnöllisyyden on arvioitu selittävän noin 10 %

haimasyöpien ilmaantuvuudesta. Jäljelle jäävän 90 % selittänee perinnöllinen alttius ja

altistuminen haimasyövän syntymistä edistäville tekijöille. Haimasyövän synnyssä ja

kehittymisessä on vielä paljon tuntemattomia mekanismeja.

Perinnöllisiä sairauksia joihin liittyy selvästi suurentunut haimasyöpäriski on lueteltu

taulukossa 6. Näihin liittyy tunnettuja geenimutaatioita, jotka altistavat haimasyövän

synnylle. Lisäksi haimasyöpäriskin on havaittu lisääntyneen henkilöillä, joilla on todettu

ataksia-teleangiektasia, Li-Fraumen-oireyhtymä ja von Hippel-Lindaun oireyhtymä (Sand

ym. 2009, Hidalgo 2010, Ryan ym. 2014).

19

TAULUKKO 6. Perinnölliset oireyhtymät joihin liittyy suurentunut haimasyöpäriski

(Hidalgo 2010).

Oireyhtymä Suhteellinen riski Geenimutaatio

Perinnöllinen rinta-munasarjasyöpä 6–10 x BRCA1, BRCA2, PALB2

Peuz-Jeghers 132 x STK11/LKB1

Lynchin syndrooma/ periytyvä ei-

polypoottinen suolisyöpä (HNPCC)

8–9 x MLH 1, MSH2, MSH6,

PMS2

Perinnöllinen haimatulehdus 26–60 x PRSS1, PRSS2, SPINK1,

CTRC

Kystinen fibroosi 5–6 x CFTR

FAMMM-oireyhtymä (Familial

atypical multiple mole melanoma)

13–22 x P16/CDKN2A

Familiaalinen adenomatoottinen

polypoosi (FAP)

4–6 x APC

Haimasyöpää voi esiintyä suvuittain myös ilman edellä mainittuja perinnöllisiä

oireyhtymiä. Jacobs ym. (2010) havaitsivat että yksilön riski sairastua haimasyöpään on

1,76-kertainen, mikäli ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä. Mikäli

haimasyöpä on todettu kahdella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella, niin riski

on 4,26-kertainen normaaliväestöön verrattuna. Yhdysvalloissa kansallisen

haimakasvainrekisterin (NFPTR) tietojen perusteella jälkimmäisessä tapauksessa riski voi

olla jopa 16-kertainen (Wolfgang ym. 2013).

Eri veriryhmän omaavien henkilöiden välillä on myös havaittu olevan eroja haimasyöpään

sairastumisessa. Wolpin ym. (2010) mukaan haimasyövän vuosittainen ilmaantuvuus

ABO–veriryhmittäin oli 100 000 henkeä kohden 28,9 (O), 39,9 (A), 41,8 (AB) ja 44,5 (B).

Suurelle osalle krooniseen haimatulehdukseen sairastuneista ei kehity haimasyöpää, vaikka

pitkällinen tulehdustila altistaakin haimasyövän kehittymiselle aiheuttamalla

haimatiehytsoluissa mahdollisia syöpää edeltäviä muutoksia (Lüttges ja Klöppel 2000

Camara ym. 2016 mukaan). Perinnöllistä kroonista haimatulehdusta sairastavilla

haimasyövän riski on suurin, mutta myös hankitun kroonisen haimatulehduksen on

havaittu lisäävän sairastumisriskiä lähes kolminkertaiseksi potilailla, joilla

haimatulehduksen diagnoosista on yli 2 vuotta (Duell ym. 2012). Toisen meta-analyysin

20

mukaan haimasyövän riski pienenee vuosien kuluessa kroonisen haimatulehduksen

diagnoosista ollen kahden vuoden kohdalla 16-kertainen, viiden vuoden kohdalla 7,9-

kertainen ja yhdeksän vuoden seurannan jälkeen 3,5-kertainen (Kirkegård ym. 2017). Eroa

voi toki selittää se, että haimatulehdus on alkuvaiheessa seurausta jo kehittyneestä

haimasyövästä, joka tukkii haimatiehyitä.

Myös tyypin 2 diabeteksen on todettu olevan haimasyövän itsenäinen riskitekijä. 35

kohorttitutkimuksen meta-analyysissä havaittiin että diabetes lisää riskiä 1,94-kertaiseksi

diabetesta sairastamattomiin nähden (Ben ym. 2011). Sairastumisriski pienenee mitä

kauemman aikaa diabetesdiagnoosista on. Se että lyhyemmän aikaa kestänyt diabetes on

suurempi riskitekijä kuin kauemmin kestänyt, viittaa toisaalta siihen että diabeteksen

taustalla onkin kehittyvä haimasyöpä (Sand ym. 2009). Diagnoosivaiheessa jopa 40–60

%:lla haimasyöpää sairastavista potilaista todetaan diabeettisia verensokeriarvoja (Camara

ym. 2016).

Ulkoisista haimasyövän riskitekijöistä tupakoinnin vaikutus lienee vahvimmin osoitettu

useassa tutkimuksessa. Prospektiivisessa eurooppalaisessa EPIC-tutkimuksessa (n= 465

386) seuranta-aikana (mediaani 8,9 vuotta) todettiin kaikkiaan 524 eksokriinisen haiman

syöpää (Vrieling ym. 2010). Tutkimusaikana aktiivisesti tupakoivilla oli tupakoimattomiin

verrattuna korkeampi riski sairastua haimasyöpään (HR 1,71; 95 % luottamusväli = 1,36–

2,15). Tupakoinnin aiemmin lopettaneilla oli hieman korkeampi riski sairastua, mutta ero

ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Pohjois-Euroopassa tupakoinnin vaikutus riskiin oli

suurempi kuin muualla (HR 2,01; 95% luottamusväli 1,42–2,85), samoin naisilla

ajankohtaisen tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin miehillä (HR 1,98; 95%

luottamusväli = 1,49–2,64 ja HR 1,37; 95% luottamusväli = 0,94–2,01). Aktiivisesti

tupakoitsevilla syöpäriski lisääntyi päivittäisen savukkeiden kulutuksen lisääntyessä, sekä

askivuosien myötä. Yli viisi vuotta tupakoimattomilla riski ei poikennut tilastollisesti

koskaan tupakoimattomiin verrattuna. Huomionarvoista tutkimuksessa oli myös se että

tupakoimattomilla, jotka olivat altistuneet lapsuudessa tai aikuisiässä tupakansavulle, oli

lisääntynyt riski sairastua haimasyöpään.

Ylipainon on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen haimasyöpäriskiin ja -

kuolleisuuteen, myös kun diabeteksen vaikutus on vakioitu. Lihavilla (BMI ≥30)

suhteellisen riskin todettiin olevan 2,08-kertainen normaalipainoisiin (BMI < 25)

21

verrattuna. Vyötärölihavuudella on myös todettu olevan syöpäriskiä lisäävä vaikutus (Calle

ym. 2003, Arslan 2010).

Haimasyöpäriskiä on havaittu lisäävän myös työperäinen altistuminen ionisoivalle

säteilylle, klooratuille hiilivedyille ja niitä vastaaville liuottimille, sekä hyönteismyrkyille

(Ojajärvi 2006). Haimasyövän on havaittu olevan yleisempi kaupunkilaisilla kuin

maaseudulla asuvilla (Roberts ym. 2013). Ravinnon vaikutusta haimasyöpäsairastuvuuteen

on myös tutkittu. Kolesterolipitoinen ja runsasenerginen ruokavalio on osassa tutkimuksia

todettu vaikuttavan sairastumisriskiä lisäävästi, osassa yhteyttä ei ole kyetty osoittamaan.

Samoin kasvispitoinen ruokavalio saattaa pienentää sairastumisriskiä. Tutkimustulokset

ovat olleet ristiriitaisia myös kahvinjuonnin, alkoholin käytön ja punaisen lihan

lisääntyneen kulutuksen vaikutuksesta haimasyövän riskiin (Wolfgang ym. 2013, Camara

ym. 2016).

2.3.3 Patogeneesi

Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman syöpäkasvaimista oli vuosina 2010–2014

karsinoomia 98,2 %, joista adenokarsinoomia 85,0 % (Howlader ym. 2017). Haiman

duktaalisista adenokarsinoomista noin 60–70 % sijaitsee haiman pään alueella ja 20–25 %

rungon ja hännän alueella (Ryan ym. 2014). Noin 10 % kasvaimista on multifokaalisia

(Roberts ym. 2013).

Haiman duktaalinen adenokarsinooma on kasvutavaltaan infiltratiivinen.

Makroskooppisesti kasvain vaikuttaa kiinteältä, mutta mikroskooppisesti tarkasteltuna

kasvaimen rajat voivat olla vaikeasti määritettävissä. Kasvain leviää imusuonia pitkin, sekä

perineuraalitilassa aluksi haimaa ympäröivään rasvakudokseen usein jo ennen diagnoosia

(Amin ja DiMaio 2016). Leviäminen haimakudoksen ulkopuolelle todetaan noin 80 %:ssa

tapauksista, sekä imusolmukemetastasointi kasvaimen koosta riippuen 57–90 %:lla

potilaista. Ympäröiviin elimiin haimasyöpä leviää primaarikasvaimen sijainnista riippuen:

haiman päästä pohjukaissuoleen (67 %) ja mahalaukkuun (25 %), rungon syöpä

mahalaukkuun (40 %) ja pohjukaissuoleen (24 %), pernaan (12 %) ja paksusuolen

liepeeseen (12 %). Haiman hännän syöpä leviää pernaan (36 %), vasempaan

lisämunuaiseen (29 %) ja paksusuolen liepeeseen (14 %), mutta myös vasempaan

munuaiseen, mahalaukkuun ja ohutsuoleen. Syövän toteamishetkellä kaukoetäpesäkkeitä

on noin puolella potilaista. Veriteitse etäpesäkkeitä muodostuu maksaan (65 %),

22

keuhkoihin (14–30 %), vatsakalvoon (22–38 %) ja lisämunuaisiin (13–24 %) (Roberts ym.

2013).

Kuten monet muutkin pahanlaatuiset kasvaimet, haimasyöpä kehittyy useiden

mutaatioiden kautta invasiiviseksi karsinoomaksi. Haiman duktaalisen adenokarsinooman

etenemismallin kuvasi Hruban (2000) kollegoineen (kuva 5). Onkogeeni K-ras:n

aktivoivan mutaation osoitti Almoguera ym. (1988) jo vuosikymmen aikaisemmin. Tuon

jälkeen haimasyöpä on noussut genetiikaltaan yhdeksi eniten tutkituksi syöväksi. Jones

ym. (2008) analysoivat 24 haimasyöpäkasvaimen genomit ja löysivät mutaatioita yli 1

300:sta geenistä. Keskimäärin yhdessä kasvaimessa on todettavissa mutaatio 63:ssa

geenissä. Näistä useimmat (63–100 %) osuvat keskeisiin solun kasvua ja jakautumista

sääteleviin signaalireitteihin.

Tämänhetkisen tiedon mukaan haiman adenokarsinooma saa tavallisimmin alkunsa

haimatiehyen epiteelistä, jossa premalignien välivaiheiden (PanIN 1–3) ja keskeisten

geenimutaatioiden kautta kehittyy invasoimiskykyinen adenokarsinooma (kuva 5) (Hruban

ym. 2000). Keskeisten geenien mutaatiot assosioituvat tiehytepiteelissä nähtävään

kasvuhäiriön asteeseen. Syöpägeeni K-ras:n mutaatio voidaan todeta yli 90 %:ssa haiman

duktaalisista adenokarsinoomista (Ryan ym. 2014). Mutaation seurauksena aktivoitunut K-

ras aktivoi edelleen useampia solun signaalireittejä, jotka vaikuttavat solun kasvuun.

Tuumorisupressori- eli kasvunrajoitegeenien inaktivoivat mutaatiot (CDKN2A/p16, p53,

SMAD4) yleistyvät tyypin 2 ja 3 panIN -muutoksissa. CDKN2A-geeni, joka tuottaa

solusykliä säätelevää p16-proteiinia, on vaurioitunut noin 83–96 %:ssa

adenokarsinoomista, p53-geenin mutaatiota todetaan vastaavasti noin 83 %:ssa kasvaimista

(Yabar ym. 2016). Lieväasteisia PanIN-1 -muutoksia esiintyy jopa 50 %:lla yli 65-

vuotiaista (Cubilla ja Fitzgerald 1976, Matthaei ym. 2011 mukaan). Kehitys syöväksi

PanIN-1 -vaiheesta on matemaattisen mallin mukaan arvioitu kestävän noin 11,7 vuotta.

Tämän jälkeen metastasointiin kykenevän kasvaimen subkloonin kehittymiseen kuluu noin

6,8 vuotta, minkä jälkeen potilaan elinajan odote on vielä 2,7 vuotta (Iacobuzio-Donahue

2012). PanIN-muutosten kautta kehittyvät adenokarsinoomat ovat tavallisimpia ja ne

saavat alkunsa usein läpimitaltaan alle 5 mm:n haimatiehyeiden seinämistä. Niiden

varhainen tunnistaminen onkin haasteellista. Mikäli varhaiseen tunnistamiseen

löydettäisiin keino, niin haiman adenokarsinooman hoitaminen parantavasti olisi

todennäköisempää kuin nykyään.

23

KUVA 5. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismalli normaalista epiteelistä

PanIN-muutosten kautta invasiiviseksi syöväksi. Mukana keskeiset geenimuutokset.

(PanIN = pancreatic intraepithelial neoplasia) (Hruban ym. 2000).

Adenokarsinooma voi saada alkunsa myös haiman kystisistä kasvaimista. Intraduktaalinen

papillaarinen musinoottinen neoplasia (IPMN) on radiologisesti todettavissa noin 2 %:lla

aikuisista (10 %:lla yli 70-vuotiailla) (Ryan ym. 2014). IPMN-muutos malignisoituu noin

25 %:lla potilaista. Haimatiehyen päähaaran kasvaimilla on sivuhaarasta lähtöisin oleviin

kasvaimiin verrattuna suurempi taipumus muuttua pahanlaatuisiksi. Myös IPMN-

muutoksiin liittyy geenimutaatioita (kuva 6).

Harvinaisin adenokarsinoomaksi mahdollisesti muuttuva kystinen kasvain on musinoosi

kystadenooma (MCN), joita esiintyy haimassa noin puolet vähemmän kuin IPMN-

muutoksia (Matthaei ym. 2011). Kasvain ei edellä mainituista poiketen ole selkeästi

yhteydessä haiman tiehytverkostoon. Adenokarsinoomaan johtavat muutokset tapahtuvat

kasvaimen kystaonteloa peittävässä epiteelissä. Arviolta noin kolmannes tämän tyypin

kasvaimista muuttuu pahanlaatuisiksi.

24

KUVA 6. Tavallisimmat haiman duktaalisessa adenokarsinoomassa ja intraduktaalisessa

papillaarisessa musinoottisessa kasvaimessa havaittavat onkogeenien (vihreä) ja

kasvunrajoitegeenien (punainen) mutaatio-osuudet (Ryan ym. 2014).

2.4 Haimasyövän oireet ja diagnostiikka

2.4.1 Oireet

Tyypillisimpiä haimasyövän oireita ovat laihtuminen (89 %), ylävatsakipu (78 %),

keltaisuus eli ikterus (54 %) ja selkäkipu (27 %)(Amin ja DiMaio 2016, Roberts ym. 2013,

Wolfgang ym. 2013). Syövän alkuvaiheessa oireet voivat olla hyvin epämääräisiä ja

tyypillisemmät oireet ilmenevät vasta myöhemmässä vaiheessa. 66–75 %:lla potilaista

kehittyy klassinen obstruktiivisen ikteruksen oirekuva: keltaisuus, kutina, vaaleat ulosteet

ja tumma virtsa. Oireet ovat riippuvaisia kasvaimen sijainnista: haiman pään karsinoomissa

keltaisuus on kolme kertaa yleisempää kuin rungon tai hännän kasvaimissa, joissa ikterus

on usein levinneisyyden seurauksena ilmenevä myöhäisoire. Pohjukaissuolinystyn alueella

esiintyvien kasvainten (periampullaarikasvainten) yhteydessä ikterus on yleisin

varhaisvaiheen oire. Vastaavasti ylävatsakipu on yleisempää haiman rungon ja hännän

25

kasvaimissa. Potilailla voi esiintyä myös yleisoireina väsymystä ja voimattomuutta (86 %),

huonovointisuutta, oksentelua ja ripulointia. Diabetes todetaan noin 30 %:lla haimasyövän

yhteydessä, sokeriaineenvaihdunnan häiriö jonkinasteisena jopa 80 %:lla. Akuutti

haimatulehdus ilman alkoholin runsasta käyttöä tai sappikivitautia voi olla haimasyövän

ensioire. Myös sappikivitauti on periampullaarisyövän yhteydessä yleinen (20 %).

Haimasyövän tavallisin, joskin harvinainen paraneoplastinen ilmiö on toistuvat pinnalliset

laskimotulehdukset.

2.4.2 Diagnostiikka

Radikaalileikkaukseen diagnoosivaiheessa on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman

duktaalisista adenokarsinoomista (Roberts ym. 2013). Potilaista noin 85 % seuraa oireitaan

noin kuusi kuukautta ennen tutkimuksiin hakeutumista, ja toisaalta noin 70 % potilaista on

ollut syöpädiagnoosia edeltävän vuoden aikana erilaisissa tutkimuksissa erityisesti

sappitieoireiden vuoksi. Tämä kertoo ongelmista, joita haimasyövän varhaiseen

toteamiseen liittyy.

Suomen Syöpärekisterin tilaston mukaan vuosina 2010–2014 ilmoitetuista

haimasyöpätapauksista 4,6 % oli paikallisia, 1,2 % paikallisesti edenneitä (viereisiin

kudoksiin kasvavia) ja 3,9 % alueellisiin imusolmukkeisiin levinneitä. Kauemmaksi

metastasoituneita ja viereisiin kudoksiin kasvaneita oli 50 % kasvaimista, muutoin

levinneitä ilman tarkempaa levinneisyystietoa oli 11,8 %. Levinneisyystietoa ei ollut

käytettävissä 28,4 %:ssa tapauksista.

Kliinisessä tutkimuksessa (status) voidaan potilaalla havaita ihon ja silmien kovakalvon

keltaisuutta, sekä mahdollisia raapimajälkiä kutinan vuoksi (Wolfgang ym. 2013). Vatsan

alueen tunnustelussa voidaan tuntea suurentunut maksa (80 %), palpoituva sappirakko

(Courvoisierin oire), sekä suurentuneita imusolmukkeita taudin levinneessä vaiheessa

erityisesti vasemmassa soliskuopassa ja navan ympärillä vatsalla. Askitesta on noin 20

%:lla potilaista. Myös tuseerauksessa voidaan havaita lantioon levinneet etäpesäkkeet.

Haimasyövän diagnosoimiseksi tällä hetkellä käytössä olevat laboratoriotutkimukset ovat

epäspesifejä. Perusverenkuvassa voidaan todeta anemia ja verensokeri voi edellä mainitun

mukaisesti olla koholla. Potilailla, joilla on sappiteiden ahtautumisesta johtuva

obstruktiivinen ikterus, voidaan todeta seerumin bilirubiiniarvon ja alkalisen

26

fosfataasipitoisuuden nousua. Myös maksan transaminaasiarvoissa ja

glutamyylitransferaasin pitoisuudessa todetaan usein lievää tai kohtalaista nousua.

Pitkittyneessä sappiteiden obstruktiossa potilaalle voi kehittyä veren hyytymishäiriö

(koagulopatia) K-vitamiinin heikentyneen imeytymisen vuoksi. Perinteisistä

kasvainmerkkiaineista CEA ja AFP eivät sovellu haimasyöpädiagnostiikkaan.

Käyttökelpoisin merkkiaine tällä hetkellä on CA 19-9. Tämän pitoisuus kuitenkin nousee

myös monissa haiman, maksan ja sappiteiden hyvänlaatuisissa sairauksissa, joten se ei ole

riittävän spesifi ja herkkä käytettäväksi haimasyövän seulonnassa väestötasolla. CA 19-9-

kasvainmerkkiainetta voidaan kuitenkin käyttää taudin etenemisen seurannassa, sekä

leikkauksenjälkeisessä seurannassa uusimisen toteamiseksi. Leikkauksen jälkeen

sädehoidetuilla potilailla CA 19-9-pitoisuus näyttäisi olevan myös itsenäinen ennustetta

selittävä tekijä (Berger ym. 2008, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013, Amin ja DiMaio

2016).

Haimasyövän diagnostiikassa kuvantamistutkimuksina käytetään ylävatsan

ultraäänitutkimusta, endoskooppista ultraäänitutkimusta (EUS), tietokonetomografiaa

(TT), magneettikuvausta (MRI) joko ilman tai yhdistettynä

magneettikolangiopankreatografiaan (MRCP), endoskooppista retrogradista

kolangiopankreatografiaa (ERCP), perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa (PTC)

sekä positroniemissiotomografiaa (Wolfgang ym. 2013). Jälkimmäistä on käytetty

dynaamiseen TT-kuvaukseen yhdistettynä haiman endokriinisten kasvainten

diagnostiikassa ja levinneisyyden arvioinnissa. Myös angiografiaa on poikkeustilanteissa

käytetty endokriinisen haimasyövän diagnostiikassa. Taulukossa 7 on vertailtu muutamien

käytössä olevien tutkimusten keskimääräistä sensitiivisyyttä ja spesifisyyttä

haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).

Ylävatsan ultraäänitutkimus on yleisesti käytössä ensisijaisena tutkimusmenetelmänä

ikteerisellä potilaalla. Sillä voidaan melko luotettavasti todeta sappikivet, sappirakon

tulehdus ja laajentuneet intra- ja ekstrahepaattiset sappitiet mikä viittaa

periampullarialueen sappiteitä tukkivaan prosessiin, esimerkiksi kasvaimeen.

Halkaisijaltaan yli 2 cm:n haimakasvaimet voidaan nähdä ultraäänitutkimuksella, mutta

varmuudella haiman kasvainta ei ultraäänitutkimuksella saada poissuljettua.

Kaikutähystyksessä (endoskooppinen ultraäänitutkimus, EUS) tehdään tähystyksen

yhteydessä ultraäänitutkimus. Tuossa pohjukaissuolen kautta voidaan ultraäänellä saada

tietoa ampullan, haiman pään ja hakalisäkkeen alueelta. Mahalaukun kautta ultraäänellä

27

voidaan tutkia haiman runkoa ja häntää. Tutkimuksen yhteydessä voidaan ottaa

epäilyttävästä pesäkkeestä ohutneulanäyte (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013).

Korkean syöpäriskin oireettomien potilaiden seulontatutkimuksessa Canto ym. (2012)

havaitsivat että kaikutähystys oli tietokonetomografiaa ja magneettikuvausta tarkempi

menetelmä havaitsemaan haiman muutokset.

TAULUKKO 7. Eri tutkimusten keskimääräinen sensitiivisyys ja spesifisyys

haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).

Tutkimus Sensitiivisyys (%) Spesifisyys (%)

Kaikututkimus 82 84

Tietokonetomografia 90 95

ERCP 86 90

CA 19-9 määritys 80 80

Haimakasvainten diagnostiikan perusmenetelmä on tietokonetomografiatutkimus

(Wolfgang ym. 2013). TT:lla voidaan erottaa halkaisijaltaan 10–15 mm:n kasvaimet,

haiman rungon ja hännän alueelta mahdollisesti pienemmätkin muutokset.

Tietokonetomografialla saadaan usein tarkka käsitys kasvaimen koosta, sen mahdollisesta

invaasiosta läheisiin verisuoniin (porttilaskimo, ylempi suolilieve- ja pernalaskimo, ylempi

suolilievevaltimo ja sisusvaltimorunko), paikallisesta leviämisestä imusolmukkeisiin ja

vatsaontelon elimiin, kuten maksaan. TT:lla on myös keskeinen rooli kasvaimen

levinneisyysmäärityksessä ja hoitolinjan valinnassa. Tietokonetomografialla voidaan

melko luotettavasti (90–100 %) todeta kasvaimet, jotka eivät enää ole leikkauksella

hoidettavissa (Callery ym. 2009). Poistokelpoisuuden arviointi on hieman epätarkempaa

(76–90 %), mikä voi johtaa turhiin vatsaontelon avauksiin. Vatsaontelon tähystystä

voidaan käyttää levinneisyystutkimuksissa oikean hoitolinjan valitsemiseksi.

Magneettikuvaus antaa yleensä epätarkemman kuvan haimasta verrattuna TT-

tutkimukseen (Roberts ym. 2013). Mikäli TT-tutkimuksessa ei ole havaittu selkeää

ekstrahepaattista kolestaasia selittävää löydöstä, saadaan

magneettikolangiopankreatografialla (MRCP) mahdollisesti tarkempi selvyys aiheuttajasta.

MRCP on käyttökelpoinen menetelmä, ellei kudosnäyte tai endoskooppinen toimenpide

ole välttämätön.

28

Sappi- ja haimateiden röntgentutkimuksessa (endoskooppinen retrogradinen

kolangiopankreatografia, ERCP) varjoaine ruiskutetaan tähystyksen (endoskopia)

yhteydessä sapenjohtimen ja haimatiehyen laskukohdasta sappiteiden tutkimiseksi

(Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Endoskopia on paras tutkimus Vaterin papillin ja

periampullaarialueen pienen syövän toteamiseksi. Toimenpiteen yhteydessä voidaan myös

ottaa epäilyttävältä alueelta harjasolunäytteet, sekä sopivissa tilanteissa poistaa kiviä

sfinkterotomian jälkeen. Samassa yhteydessä sappiteiden tukos voidaan laukaista viemällä

itsestään laajeneva stentti tai muoviputki Vaterin papillin kautta sapenjohtimeen. Tätä

käytetään myös palliatiivisessa hoidossa oireita lievittämään. ERCP-tutkimus on usein

tarpeen, kun tietokonetomografialla tai magneettikuvauksessa ei ole löydetty haima- tai

sappitiehyen tukoksen aiheuttavaa syytä. Invasiivisuutensa vuoksi perkutaanista

transhepaattista kolangiografiaa käytetään harvoin, mutta se voi olla tarpeen mikäli ERCP-

tutkimus ei ole onnistunut, tai aikaisemmat toimenpiteet tämän estävät. Tutkimuksessa

voidaan asentaa sappiteihin sekä ulkoinen, että sisäinen laskuputki.

Suomen syöpärekisteriin vuosina 2010–2014 ilmoitettujen haimasyöpätapausten

diagnoosin tekotavoiksi ilmoitettiin seuraavat: histologia (54,4 %), sytologia (10,7 %),

koneelliset tutkimukset tai leikkaus (18,4) ja kliininen tutkimus (4,0). Tuntemattomaksi

diagnosointitapa jäi 12,6 %:ssa tapauksista.

2.5 Yleistä haimasyövän hoidosta

Niille potilaille, joilla levinneisyysselvityksissä tauti on paikallinen harkitaan operatiivista

hoitoa, jos potilaan yleiskunto sen kestää (Roberts ym. 2013). Radikaalileikkaukseen on

edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista, mutta 70–

85 %:ssa periampullaarisyövistä. Jopa 95 % ampullaan rajoittuvista syöpäkasvaimista on

kirurgisesti poistettavissa. Radikaalia leikkausta täydentävinä liitännäishoitoina käytetään

postoperatiivista solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa, sekä preoperatiivista

kemosädehoitoa. Inoperaabelin, ei leikattavissa olevan, haimasyövän hoitona käytetään

solunsalpaajahoitoa.

Haimasyövän hoitostrategia riippuu syövän levinneisyysasteluokituksesta.

Levinneisyysasteluokituksia on olemassa useampia (esim. UICC 2009, AJCC 2010), joista

UICC:n TNM- ja levinneisyysasteluokitus on esitetty taulukossa 8. Periampullaarisen

29

syövän T-luokitus poikkeaa hieman varsinaisen haimasyövän luokituksesta (Roberts ym.

2013).

TAULUKKO 8. Haimasyövän TNM-luokitus (UICC 2009, Roberts ym. 2013 mukaan).

Primaarikasvain TX Primaarikasvainta ei pystytä luokittelemaan

T0 Ei viitteitä primaarikasvaimesta

Tis Carcinoma in situ

Levinneisyysasteluokitus T1 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta ≤ 2 cm

T2 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta > 2 cm

T3 Kasvain tunkeutuu haiman ulkopuolisiin

lähikudoksiin muttei keliakarunkoon1 eikä

mesenterica superior –valtimoon2

T4 Kasvain tunkeutuu keliakarunkoon tai

mesenterica superior –valtimoon

Alueelliset imusolmukkeet NX Imusolmukkeiden tilaa ei pystytä

selvittämään

N0 Ei kasvainkudosta alueellisissa

imusolmukkeissa

N1 Kasvainkudosta alueellisissa

imusolmukkeissa

Etäpesäkkeet M0 Ei etäpesäkkeitä kauempana

M1 Etäpesäkkeitä kauempana

Levinneisyysasteluokitus Aste 0 TisN0M0

Aste IA T1N0M0

Aste IB T2N0M0

Aste IIA T3N0M0

Aste IIB T1–3N1M0

Aste III T4N0–1M0

Aste IV T1–4N0–1M1

1Sisusvaltimorunko, 2ylempi suolilievevaltimo

Ellei kasvaimen radikaalipoisto ole mahdollista voidaan potilaan oireita helpottaa

palliatiivisilla toimenpiteillä joko operatiivisesti sappiteiden ohitusleikkauksella

(sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos) tai tähystystutkimuksen yhteydessä sappiteiden stenttauksella

sappitietukoksen laukaisemiseksi (Wolfgang ym. 2013). Sappiteiden tukoksesta aiheutuvaa

30

sappistaasia voidaan hoitaa myös ihon ja maksan läpi maksansisäisiin sappiteihin

vietävällä katetrilla tai stentillä. Kasvain voi myös aiheuttaa pohjukaissuolen ahtautumista,

jonka operatiivisena hoitona voidaan tehdä maha-tyhjäsuoliliitos. Leikkaukseen

sopimattomalle potilaalle voidaan tähystystutkimuksessa asentaa suolen laajentava stentti.

Haimasyöpäpotilaan kivun hoidossa on saavutettu merkittävä kivunlievitys aiheuttamalla

keliakussalpaus injisoimalla 50 %:sta etanolia splanknikusalueelle (iso ja pieni

sisälmyshermo) sisusvaltimohermosolmuihin. Toimenpide voidaan nykytekniikalla

suorittaa ultraääni- tai tietokonetomografiaohjauksessa. Myös sädehoitoa on tähän

tarkoitukseen käytetty kivunlievityksessä.

2.6 Leikkaushoito

Leikkaushoito on ainoa mahdollisuus haimasyövän parantavaan hoitoon ja sillä

saavutetaan parempi 5-vuotisennuste verrattuna muihin hoitovaihtoehtoihin (ks. kappale

2.10).

2.6.1 Leikkaushoidon indikaatiot

Yhdysvaltalaisen asiantuntijaryhmän (Callery ym. 2009) konsensuslausuman mukaan

kasvain jaotellaan poistokelpoiseksi (resectable), preoperatiivisen eli leikkausta edeltävän

neoadjuvanttihoidon jälkeen poistokelpoiseksi (borderline resectable) ja leikkaushoidon

ulkopuolella olevaksi (unresectable) seuraavasti:

Poistokelpoiset kasvaimet

1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0)

2. Kasvain ei radiologisen tutkimuksen perusteella aiheuta ylemmän

suolilievelaskimon (SMV) tai porttilaskimon (PV) siirtymää

3. Sisusvaltimorungon, maksavaltimon ja ylemmän suolilievevaltimon (SMA) alueen

rasvakudoksessa ei ole todettavissa kasvaimen infiltraatiota

Preoperatiivisen hoidon jälkeen poistokelpoiset kasvaimet

1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0)

31

2. Kasvain on yhteydessä SMV:n tai PV:n kanssa aiheuttaen siirtymää tai

tukkeutuman mahdollistaen kuitenkin turvallisen kasvaimen poiston ja korjaavan

verisuonitoimenpiteen

3. Maha–pohjukaissuolivaltimo ja maksavaltimo ovat välittömässä kosketuksessa vain

lyhyeltä matkaa, eikä tämä ulotu sisuvaltimorunkoon saakka.

4. Kasvain ympäröi SMA:a enintään 180˚ suonen ympärysmitasta

Leikkaushoidon ulkopuolella olevat kasvaimet

1. Etäpesäkkeitä kauempana (M1)

2. Kasvain ympäröi SMA:a yli 180˚ suonen ympärysmitasta, tai on yhteydessä

sisusvaltimorunkoon

3. Verisuonitoimenpitein korjaamattomissa oleva SMV/PV invaasio

4. Invaasio aortaan

5. Metastasointi imusolmukkeisiin, jotka eivät ole poistettavissa toimenpiteen

yhteydessä

Preoperatiivista hoitoa harkitaan, kun kasvaimen poisto ilman tätä johtaisi

kasvainpositiiviseen leikkausmarginaaliin (R2-resektio), mutta muutoin edellytykset

kasvaimen onnistuneelle poistolle ovat olemassa (ks. edellä). Hoidolla pyritään

pienentämään kasvainta niin että radikaali poisto on mahdollinen. Yhdeksi

hoitoalgoritmiksi on esitetty FOLVIRINOX (oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja

leukovoriini) -yhdistelmäsolunsalpaajahoitoa tai gemsitabiini/nab-paklitakseli -yhdistelmää

neoadjuvanttihoitona ja uutta levinneisyysarviota kahden ja neljän kuukauden jälkeen

(Ryan 2014, Gall ym. 2015 mukaan). Mikäli metastasointia ei ole havaittavissa, niin

annetaan paikallinen sädehoito ja toistetaan levinneisyysarvio kuuden viikon kuluttua.

Mikäli edelleen metastasointia ei ole todettavissa, niin edetään kirurgiseen eksploraatioon.

Sädehoidon merkityksestä on kuitenkin eri keskusten välillä näkemyseroja, koska

sädehoidolla ei ole johdonmukaisesti kyetty saavuttamaan elinaikaetua eri tutkimuksissa

(Marsh ja Baker 2016).

Haiman kystiset muutokset tulee kansainvälisen suosituksen (Sendai guidelines) mukaan

poistaa, mikäli kystinen muutos sijaitsee haimatihyeen päähaarassa (MD-IPMN), tai

sivuhaarassa (BD-IPMN) sijaitsevan kystisen kasvaimen koko on yli 3 cm, kasvain

aiheuttaa oireita, kystan seinämässä on nodulaarista kasvua tai ohutneulanäytteellä saadut

solut herättävät epäilyn pahanlaatuisuudesta (Matthaei ym. 2011). Musinoosiin kasvaimeen

32

sovelletaan samoja periaatteita. Eurooppalaisesta asiantuntijalausunnosta on esitetty

yhteenveto taulukossa 9 (Del Chiaro ym. 2013).

TAULUKKO 9. Haiman kystisten muutosten hoitosuositukset (Del Chiaro ym. 2013).

Kystinen muutos Leikkausa Haiman ja/tai pernan

säästävä toimenpidec

Jääleike

rutiinisti

Seurantad

Seroosi kystinen kasvain Ei Kyllä Ei Ei

Musinoottinen kystinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Ei

BD-IPMNe Mahdollisestib Kyllä Kyllä Kyllä

MD-IPMNf Kyllä Ei Kyllä Kyllä

Solidi pseudopapillaarinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Kyllä

aOireita aiheuttaville kasvaimille aina operatiivinen hoito. bKasvaimen poisto, mikäli seinämässä nodulaarista kasvua, haiman päätiehyt laajentunut > 6 mm, nopea

kasvu seurannassa, korkea CA 19-9. cOnkologinen poisto riittävin marginaalein jos epäily pahanlaatuisuudesta. dJos invasiivinen, niin seuranta kuin haimasyövässä eSivutiehyt-IPMN fPäätiehyt-IPMN

2.6.2 Leikkaustekniikat

Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista.

Leikkaustekniikasta riippumatta jokaiseen leikkaukseen kuuluu olennaisena osana

leikkauksen alkuvaiheessa vielä arvioida kasvaimen levinneisyys vatsaontelon elimiin ja

verisuonirakenteisiin, tarvittaessa uä-tutkimusta apuna käyttäen (Wolfgang ym. 2013).

Koska suuri osa kasvaimista sijaitsee pään alueella niin haiman pään poistoleikkaus

(pankreatikoduodenektomia) on yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa

keskuksissa (Gall ym. 2015). Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100

vuotta sitten ja sitä edelleen kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935).

Klassisessa Whipplen toimenpiteessä poistetaan haiman pää ja siihen liittyen osa runkoa,

distaalinen osa mahalaukkua mahanportti (pylorus) mukaan lukien, pohjukaissuoli,

distaalinen sapenjohdin, sappirakko ja alueelliset imusolmukkeet (kuva 7) (Gall ym. 2015).

Mahanportin eli pyloruksen säästävässä toimenpiteessä resektio tehdään 2–3 cm

pohjukaissuolen puolelle (kuva 8).

33

KUVA 7. Klassinen Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia, poistettava

alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015).

KUVA 8. Mahanportin säästävä Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia,

poistettava alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015).

Leikkausresekaatti lähetetään patologin tutkittavaksi kokonaisena blokkina. Haiman

katkaisupinnan jääleikkeestä arvioidaan poiston marginaalin riittävyys ja tarvittaessa

tehdään lisäpoisto mikäli resektiolinjassa nähdään syöpäkasvainta. Kasvainpositiivisen

resektion on havaittu liittyvän lyhyempään elinajan ennusteeseen (Winter ym. 2006).

Leikkausresekaatin poiston jälkeen toimenpide jatkuu kolmen liitoksen rekonstruoinnilla

(Wolfgang ym. 2013, Kukar ja Hochwald 2016). Rekonstruktiossa leikkauksen jälkeisten

komplikaatioiden kannalta haastavin liitos on haima-tyhjäsuoliliitos

34

(pankreatikojejunostomia). Tämä voidaan tehdä joko pää sivua vasten tai pää päätä vasten.

Hyviin tuloksiin on päästy Blumgartin tekniikalla, jossa liitos ommellaan kahdessa

kerroksessa kuvassa 9 esitetyllä tavalla (Grobmyer ym. 2010). Jäljellä oleva osa haimaa

voidaan liittää myös mahalaukkuun (pankreatikogastrostomia). Sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos

(hepatikojejunostomia) tehdään distaalisuuntaan ommellen tiehyt pää sivua vasten yhdessä

kerroksessa. Maha-tyhjäsuoliliitos (klassinen Whipple) tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos

(pyloruksen säästävä toimenpide) tehdään paksusuolen etupuolelle (antekolisesti) jälleen

kahdessa kerroksessa ommellen 10–15 cm distaalisesti sappitiehytliitoksesta.

Sulkuvaiheessa on tavanomaista jättää kaksi laskuputkea eli dreeniä vuotojen

havaitsemiseksi: toinen haimaliitoksen kohdalle, toinen sappitiehytliitoksen kohdalle.

Dreenit poistetaan kun potilas kykenee normaaliin ruokailuun, eikä dreeneistä tule

merkittävää eritystä. Haima-tyhjäsuoliliitoksen dreenieritteen amylaasipitoisuus voidaan

tarkistaa vuodon tai poikkeavan yhdystien (haimafisteli) varalta. Leikkauksen yhteydessä

mahalaukun painetta vähentämään potilaalle laitetaan nenä-mahaletku, joka ilman

komplikaatioita päästään poistamaan seuraavana päivänä.

Kuva 9. Haima-tyhjäsuoliliitos pää sivua vasten tekniikalla. Haimatiehyt liitetään erillisillä

ompeleilla, haiman kapseli erikseen (Grobmyer ym. 2010).

35

Haiman keskiosan poistoa tehdään harvoin (Kukar ja Hochwald 2016). Oikein valituilla

potilailla tekniikalla voidaan kuitenkin säilyttää haiman endo- ja eksokriinista toimintaa.

Tekniikkaa on käytetty haiman kaulan alueen hyvänlaatuisten ja matala-asteisesti

pahanlaatuisten kasvainten poistoon. Leikkauskomplikaatiot ovat yleisempiä kuin haiman

hännän poistossa, mutta vähäisempiä kuin haiman pään poistoleikkauksessa. Leikkauksen

jälkeinen anatomia on esitetty kuvassa 10.

Kuva 10. Haiman keskiosan poistoleikkauksen jälkeinen anatomia (Werner ja Büchler

2012)

Haiman hännässä sijaitsevien kasvainten poisto tehdään resekoimalla haiman häntä

riittävällä marginaalilla. Leikkausta edeltävä laparoskopia voi olla hyödyllistä levinneen

taudin toteamiseksi ennen varsinaista toimenpidettä, koska potilas ei merkittävästi hyödy

palliatiivisena toimenpiteena tehdystä hännän resektiosta (Wolfgang ym. 2013).

Samanaikaisella pernan poistolla saadaan kasvain poistettua suuremmalla

tervekudosmarginaalilla ja päästään poistamaan imusolmukkeet ja lymfaattinen kudos

haiman hännän ja pernan portin alueelta. Pernan poisto altistaa tulehduksille, minkä vuoksi

potilaat suojataan rokotuksella pneumokokin, Haemophilus meningitidesin sekä

Haemophilus influenzaen varalta. Pernan säästävää toimenpidettä suositellaan

käytettäväksi pieniin kasvaimiin, jotka eivät ole yhteydessä pernavaltimoon tai -laskimoon

(Kukar ja Hochwald 2016).

36

Kasvaimen enukleaatiota, eli tarkkaa poistamista haimakudoksen sisästä kokonaisena,

käytetään lähinnä hajallaan sijaitsevien insulinoomien tai pienten (alle 2 cm) pinnallisten

kasvainten poistoon (Kukar ja Hochwald 2016). Jotta enukleaatio on mahdollinen, tulee

kasvaimen sijaita riittävän kaukana haiman päätiehyestä.

Koko haiman poisto (pankreatektomia) aiheuttaa, haiman fysiologian huomioiden,

huomattavia aineenvaihdunnallisia ja ravitsemuksellisia seurauksia. Toimenpiteeseen

liittyy huomattava komplikaatioriski ja kuolleisuus, joten toimenpidettä tehdään harvoin

(Kukar ja Hochwald 2016). Leikkaus voi olla perusteltua useamman pesäkkeen

haimasyövässä, kun marginaalinegatiivista lopputulosta ei muutoin ole saavutettavissa.

Karpoff ym. (2001) havaitsivat että pankreatektomian läpikäyneistä potilaista 54 % sai

jonkin leikkauksen jälkeisen komplikaation (näistä 63 % oli tulehduksia). Myös

elossaoloajan mediaani oli huonompi verrattuna haiman pään tai hännän poistoleikkauksen

läpikäyneisiin (7.9 vs. 17.2 kuukautta). Johnston ym. (2016) havaitsivat 30 päivän

kuolleisuuden olevan 5,5 %. Elossaoloajan mediaani oli 15 kuukautta ja 1- , 3- ja 5-

vuotiselossaolo vastaavasti 60 %, 22 % ja 13 %.

Haiman pään poistoleikkauksesta laparoskooppisesti (vatsaontelon tähystysleikkaus) ei ole

laajoja randomoituja kontrolloituja tai monikeskustutkimuksia. Yksittäisten suurten

keskusten potilasaineistoista tehtyjen retrospektiivisten katsausten perusteella on kuitenkin

havaittu että, huolimatta pidemmistä toimenpideajoista, leikkauksen aikainen verenvuoto ja

verensiirtojen tarve ovat vähäisempiä, sekä leikkauksen jälkeinen teho-osastojakso ja

sairaalassa vietetty aika ovat lyhyempiä verrattuna avoleikkaukseen (Asbun ja Stauffer

2012). Vastaavasti komplikaatioiden esiintyvyydessä ja leikkaustuloksissa ei tekniikoiden

välillä ollut tilastollista eroa (Asbun ja Stauffer 2012, Vageesh ym. 2016). Myös haiman

hännän duktaalisen adenokarsinooman laparoskooppinen poistoleikkaus vaikuttaisi olevan

pitkäaikaistuloksiltaan verrattavissa avoleikkaukseen (Shin ym. 2015). Etuna potilaalle on

lyhyempi sairaalassaoloaika ja varhaisempi normaaliin ravitsemukseen paluu. Myös

leikkauksen aikainen verenvuoto voi olla vähäisempää (Vijan ym. 2010). Toistaiseksi ei

kuitenkaan ole tehty satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattaisiin haiman

hännän poistoleikkausta avotekniikalla ja laparoskooppisesti (Riviere ym. 2016).

2.7 Leikkaushoidon komplikaatiot

37

Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatiot voidaan jakaa yleisiin, isojen leikkausten

yhteydessä esiintyviin (esim. sydän- ja keuhkokomplikaatiot, laskimotukos tai embolia ja

haavaan liittyvät komplikaatiot), sekä erityisesti haiman pään poistoon liittyviin

komplikaatioihin (leikkauksen aikaiset ja jälkeiset) (Kapoor 2016). Haimaleikkaukseen

liittyviä spesifejä komplikaatioita ja niiden luokituksia on esitelty tulevissa kappaleissa.

Yleisten leikkauskomplikaatioiden luokitteluun on käytetty Clavien-Dindo -

komplikaatioluokitusta (Dindo ym. 2004), jota on sovellettu myös haiman pään

poistoleikkausten tuloksien vertailuun eri tutkimusten kesken (DeOliveira ym. 2006,

Laaninen 2016 mukaan). Viisiportaisella luokituksella leikkauskomplikaatiot jaetaan

taulukon 10 mukaisesti.

TAULUKKO 10. Clavien-Dindo –komplikaatioluokitus (Dindo ym. 2004)

Luokka Kriteerit

I Mikä tahansa normaalista leikkauksen jälkeisestä toipumisesta

poikkeava tila, ei vaadi lääke- tai kirurgista hoitoa

II Vaatii lääkehoitoa, verensiirtoa tai parenteraalista ravitsemusta

III Vaatii kirurgista, endoskooppista tai radiologista toimenpidettä

IIIa ilman yleisanestesiaa

IIIb yleisanestesiassa

IV Henkeä uhkaava komplikaatio, joka vaatii tehohoitoa

IVa yhden elimen vaurio

IVb monielinvaurio

V Kuolema

Haimakirurgiaan erikoistuneissa keskuksissa haiman pään poistoleikkauksen jälkeinen

sairaalakuolleisuus on noin 2–3 % (Wolfgang 2013). Yeo ym. (1997) havaitsivat

leikkauksen jälkeisen kuolleisuuden olevan 30 vuorokauden sisällä 1,4 %. Vastaavasti 41

% sai jonkin leikkauksen jälkeisen komplikaation. Viivästynyt mahan tyhjeneminen (19

%), haimafisteli (14 %) ja haavainfektio (10 %) olivat yleisimmät komplikaatiot.

Uusintaleikkaus, johon tavallisimpia syitä olivat verenvuoto, märkäpesäke (abskessi) tai

haavan avautuminen (dehiskenssi), vaadittiin 23 potilaalla (3,5 %). Johtavina kuolinsyinä

olivat haima-tyhjäsuoliliitoksen vuoto, sydäninfarkti, maksan infarktaatio ja hemobilia

(veren esiintyminen sappinesteessä). Kaikilla kuolleilla oli myös merkkejä

38

monielinvauriosta. Katsauksessaan Cameron ym. (2006) raportoivat yhden kirurgin

suorittamasta tuhannesta haiman pään poistoleikkauksesta vuosina 1969–2003.

Keskimääräinen leikkausaika lyheni 8,8 tunnista 5,5 tuntiin ja leikkauksen jälkeinen

sairaalassaoloaika vastaavasti 17 päivästä 9 päivään. Sairaalakuolleisuus oli vain 1 %,

kuolinsyinä olivat sepsis, verenvuoto, sydäninfarkti ja maksan vajaatoiminta.

Nimptsch kollegoineen (2016) selvittivät retrospektiivisessa katsauksessaan Saksassa

vuosina 2009–2013 tehtyjen haimaleikkausten (n=58 003) tuloksia ja havaitsivat

sairaalakuolleisuuden olleen keskimäärin 10,1 %. Koko haiman poistossa kuolleisuus oli

22,9 %, klassisessa Whipplen toimenpiteessä ja pyloruksen säästävässä haiman pään

poistossa vastaavasti 10,2 ja 6,0 %. Kuolleisuus lisääntyi iän myötä ollen alle 50-vuotiailla

4,2 % ja yli 70-vuotiailla 14,9 %. Toisaalta on myös osoitettu ettei ikä vaikuttaisi

merkittävästi komplikaatioiden ja kuolleisuuden esiintyvyyteen haiman pään

poistoleikkauksen jälkeen (Miyazaki ym. 2016).

Kuolleisuuden ja komplikaatioiden esiintyvyyden on havaittu olevan riippuvaisia sairaalan

leikkausmääristä, minkä vuoksi toimenpiteiden keskittämistä on suositeltu isompiin

keskuksiin. Alankomaissa haiman pään poistoleikkauksia suorittavien sairaaloiden määrä

väheni vuosina 2004–2009 48:sta 30:en ja samanaikaisesti keskimääräinen

leikkauskuolleisuus väheni 9,8 %:sta 5,1 %:in. Sairaaloissa, joissa leikattiin yli 20 potilasta

vuodessa, kuolleisuus oli 3,3 % (taulukko 11) (de Wilde ym. 2012). Potilaiden leikkauksen

jälkeisen elossaoloajan on myös havaittu olevan pidempi suurissa yksiköissä hoidetuilla

potilailla (16 vs. 18 kk) (Gooiker ym. 2014).

TAULUKKO 11. Leikkausmäärien vaikutus sairaalakuolleisuuteen eri kokoisissa

yksiköissä vuosina 2004–2009 (de Wilde ym. 2012).

Yksikön koko

(leikkauksia/vuosi)

Leikkausten määrä Kuolleisuus (%) OR (95 % CI)

≥ 20 916 3.3 1.00

11–19 631 6.3 2.00 (1.23,3.25)

5–10 458 9.8 3.22 (2.00,5.18)

< 5 150 14.7 5.08 (2.84,9.07)

Parempaan syöpäleikkaustulokseen (R0-resektio) pyrittäessä on yksittäisissä keskuksissa

suoritettu laajempia haiman pään poistoleikkauksia. Toimenpiteissä, joissa poistettiin

39

haiman pään ja pohjukaissuolen lisäksi osa paksusuolta, ohutsuolta tai mahalaukkua,

havaittiin tavalliseen haiman pään poistoleikkaukseen verrattuna olevan suurempi

leikkauksen jälkeinen kuolleisuus (8,8 vs. 2,9 %) ja komplikaatioriski (56,8 vs. 30,8 %)

(Bhayani ym. 2014). Levinneisyysasteeltaan T3 (IIA–III) kasvaimet, jotka ovat kiinni

porttilaskimossa voidaan poistaa ilman lisääntynyttä komplikaatioriskiä kunhan

verisuonikirurginen osaaminen on riittävää (Ravikumar ym. 2014). Porttilaskimon resektio

voidaan tehdä joko täydellisenä tai osittaisena ja rekonstruktio suoralla sululla,

laajennusplastialla tai interpositiograftilla eli välisiirteellä. Porttilaskimon osapoistolla

saavutettiin merkittävä elinaikaetu porttilaskimon palliatiiviseen ohitusleikkaukseen

verrattuna (elossaoloajan mediaani 18,2 vs. 8,0 kuukautta).

2.7.1 Verenvuoto

Leikkauksen aikana tapahtuvista komplikaatioista yleisin ja merkittävin on verenvuoto,

joka voi olla peräisin useasta eri verisuonirakenteesta leikkauksen eri vaiheissa (Kapoor

2016). Rekonstruktiovaiheeseen siirryttäessä onkin olennaista tarkistaa hemostaasi.

Haiman pään poistoleikkauksessa leikkauksenaikaisen verenvuodon määräksi on eri

lähteissä raportoitu keskimäärin 625–800 ml (Yeo ym. 1997, Cameron 2006, Winter ym.

2006). Äskettäin julkaistussa väitöskirjassa Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina

2011–2015 leikatuilla potilailla leikkauksen aikainen verenvuoto oli keskimäärin 800 ml

(130–4700 ml) (Laaninen 2016). Laparoskooppisesti toteutetuissa haiman pään

poistoleikkauksissa leikkauksen aikaisen vuodon on havaittu olevan vähäisempää

vaihdellen välillä 50–800 ml (Kukar ja Hochwald 2016). Toimenpiteen jälkeistä

verenvuotoa esiintyy haiman pään poistoleikkauksessa noin 4–16 %:lla ja haiman hännän

poistojen yhteydessä 2–3 %:lla potilaista (Lermite ym. 2013). Leikkauksen jälkeinen vuoto

luokitellaan tarkemmin alkamisajan (≤ 24 h tai > 24 h), sijainnin (suolen sisäinen tai

vatsaontelo), vakavuusasteen (vähäinen, vaikea) sekä kliinisen tilan (esim. punasolusiirteen

tarve) mukaan luokkiin A, B ja C (Wente ym. 2007a).

2.7.2 Leikkauksen jälkeinen haimafisteli (post operative pancreatic fistula, POPF)

Haima-tyhjäsuoliliitos on altis vuodolle, koska terveen haimakudoksen pehmeys tekee

liitoksesta suhteellisen epästabiilin. Pehmeä, terve haimakudos ja normaali haimatiehyen

40

läpimitta ovatkin POPF:n riskitekijöitä, kun taas kiinteä, fibroottinen rauhaskudos ja

laajentunut haimatiehyt mahdollistavat paremman ompelutuloksen (Kapoor 2016). Muita

havaittuja haimafistelin riskitekijöitä ovat ikä (> 70 vuotta), miessukupuoli, huono

ravitsemustila (S-Alb < 4 g/dl), lihavuus, toimenpiteen kesto, leikkauksen aikainen runsas

(> 1000 ml) verenvuoto ja toimenpiteen aikainen hypotensio. Myös haimakudoksen

rasvoittumisen on todettu olevan yhteydessä korkeampaan POPF:n riskiin (Mathur ym.

2007).

Väitöskirjassaan Laaninen (2016) raportoi haiman katkaisupinnan asinaarisolujen

suhteellisen määrän olevan yhteydessä lisääntyneeseen komplikaatioriskiin. Potilaista,

joilla asinaarisolujen suhteellisen osuus oli yli 40 % leikepinnan pinta-alasta, 92 %:lla

ilmaantui jokin leikkauksen jälkeinen komplikaatio. Kun asinaarisolujen suhteellinen

osuus oli alle 40 %, komplikaatioiden esiintyvyys oli merkittävästi vähäisempi (32 %,

p<0.001). Leikepinnan fibrotisoitumisen (> 60 % leikepinnan pinta-alasta) havaittiin

vastaavasti liittyvän pienempään komplikaatioriskiin. Korkeamman riskin ryhmässä

haimafisteli kehittyi 17 %:lle leikatuista, kun taas matalan riskin ryhmässä haimafisteleitä

ei esiintynyt ollenkaan. Asinussolujen suuren määrän havaittiin olevan yhteydessä haiman

leikkauksen jälkeiseen tulehdukseen tulehdusreaktion voimistuessa huomattavasti neljän

tunnin aikana haiman katkaisun jälkeen. Vastaavan suuruista tulehdusreaktiota ei todettu

sidekudospitoisessa haimassa. Riskipotilaille annetun hydrokortisonihoidon havaittiin

vähentävän merkittäviä komplikaatioita lumelääkkeeseen verrattuna (18 vs. 41 %, p<0.05).

Haima-tyhjäsuoliliitoksen vuodossa haiman entsyymit aiheuttavat tulehdustilan ja kuolion

haimaa ympäröivässä kudoksessa ja vatsaontelossa, mistä voi edelleen olla seurauksena

vatsaontelon sisäinen verenvuoto, märkäpesäkkeen muodostuminen, hidastunut

mahalaukun tyhjeneminen, sekä haavakomplikaatiot (Kapoor 2016, Laaninen 2016).

Seurauksena voi edelleen olla systeeminen sepsis ja monielinvaurio.

Kansainvälisen määritelmän (ISGPF, International study group of pancreatic fistulas)

mukaan haimafistelistä on kyse silloin, kun liitoskohdan alueelle leikkauksen yhteydessä

jätetyn dreenin eritteestä mitattu amylaasipitoisuus on yli kolme kertaa suurempi kuin

seerumin amylaasin viitealueen yläraja kolme päivää toimenpiteen jälkeen (Bassi ym.

2005). Haimafistelin vaikeusaste luokitellaan kolmiportaisesti (taulukko 12).

Tuoreen päivityksen mukaan luokka A on nimetty ”biokemialliseksi vuodoksi” (Bassi ym.

2017). Luokkaan B kuuluvat fistelit joihin liittyy pitkittyvä (> 3 viikkoa) dreneeraustarve,

41

perkutaaninen tai endoskooppinen kanavointi, angiografinen toimenpide

vuotokomplikaation vuoksi, tai fistelit joihin liittyy merkkejä tulehduksesta. Tätä

vakavammat fistelikomplikaatiot kuuluvat luokkaan C (reoperaatio, kuolema, elinvaurio).

TAULUKKO 12. Leikkauksen jälkeisen haimafistelin luokittelu ISGPF:n mukaan (Bassi

ym. 2005).

Luokka A B C

Potilaan yleistila hyvä usein hyvä Heikko

Spesifi hoitokeinoa ei kyllä/ei Kyllä

UÄ/TT-löydös ei ei/kyllä Kyllä

Pitkittyvä dreneeraus (> 3

viikkoa)

ei usein kyllä Kyllä

Reoperaatio ei Ei Kyllä

Kuolema ei Ei mahdollinen

Merkkejä tulehduksesta ei Kyllä Kyllä

Sepsis ei Ei Kyllä

Uusintakäynti sairaalassa ei kyllä/ei kyllä/ei

aOsittainen tai täysin parenteraalinen ravitsemus, antibioottihoito,somatostatiini analogi ja/tai dreneeraus

Haiman pään poistoleikkauksen komplikaationa POPF ilmenee noin 12–15 % potilaista ja

haiman hännän poistoleikkauksessa 10–30 % potilaista (Yeo ym. 1997, Cameron ym.

2006, Lermite ym. 2013). Laajassa meta-analyysissä Pedrazzoli (2017) havaitsi luokan A

ja B haimafisteleitä esiintyvän 0–20 %:lla ja luokan C 0–9 %:lla leikatuista potilaista.

Haimafisteleiden aiheuttama leikkauksen jälkeinen kuolleisuus on keskimäärin 1 %, mutta

luokan C komplikaatiossa jopa 25,7 %.

Haimafistelin hoidossa olennaista on varhainen tunnistaminen. Varhaisia merkkejä voivat

olla sydämen tiheälyntisyys, tihentynyt hengitystaajuus ja veren happisaturaation lasku

(Kapoor 2016). Suolistoon liittyvinä oireina voivat olla vatsan aristus, suoliäänten

hiljeneminen ja peroraalisen ravitsemuksen huono sieto. Luokan A haimafisteleiden

hoitoon riittää usein dreneeraus, vakavampien komplikaatioiden hoitoon tarvitaan lisäksi

suonensisisäistä antibioottihoitoa ja osittaista tai täydellistä parenteraalista ravitsemusta

(Kukar ja Hochwald 2016). Uusintaleikkaus on tarpeen kun vatsaontelon sisäisiin

nestekertymiin ei päästä käsiksi ihon lävitse asennettavalla dreenillä ja potilasta uhkaa

42

vatsakalvontulehdus, tai haimafistelin seurauksena syntynyttä verenvuotoa ei voida hoitaa

suonensisäisin toimenpitein (Lermite ym. 2013).

Hoidossa on käytetty somatostatiinin kaltaisia yhdisteitä eli analogeja. Somatostatiini ja

sen kaltaiset yhdisteet vähentävät haiman, mahalaukun ja suoliston eritystoimintaa ja

tämän vuoksi ne teoriassa voisivat nopeauttaa haimafistelien paranemista (Kukar ja

Hochwald 2016). Meta-analyysissään Gans kollegoineen (2012) havaitsivat ettei

somatostatiinin tai sen analogien (okreotidi, lanreotidi) käyttö johtanut fistelien

nopeampaan sulkeutumiseen. Äskettäin Allen ym. (2014) havaitsivat, että pasireotidi

vähensi leikkauksen jälkeisten haimafisteleiden syntyä niin haiman pään

poistoleikkauksissa kuin haiman hännän poistoissa, kun hoito aloitettiin leikkauspäivänä ja

jatkettiin seitsemän päivän ajan.

Haiman liitostekniikoita verrattaessa äskettäin julkaistussa meta-analyysissä havaittiin, että

liittämällä haima mahalaukkuun voitaisiin vähentää leikkauksen jälkeisten

haimafisteleiden syntymistä haima-tyhjäsuoliliitoksiin verrattuna (Menahem ym. 2015).

Komplikaatioiden vähentämiseksi on myös kehitetty liitostekniikoita, joissa

haimakudokseen ei tehdä ompeleita (Nordback ym. 2008, Laaninen 2016 mukaan) tai

pankreatikojejunostomia tehdään papillamaisella liitoksella (Xu ym. 2015). Haima-

tyhjäsuoliliitoksissa käytettävät fibriinivalmisteet (fibriiniliima tai -paikka) eivät meta-

analyysin perusteella vähennä haimafisteleiden esiintyvyyttä (Cheng ym. 2016).

Haimafistelin potilaskohtaisen riskin arvioimiseksi on kehitetty useampia malleja

(Vallance ym. 2015).

2.7.3 Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen (DGE, Delayed gastric emptying)

Kansainvälisen määritelmän (ISGPS, International study group of pancreatic surgery)

mukaan viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen vakavuusaste jaetaan kolmeen luokkaan

riippuen nenä-mahaletkun tarpeesta, kiinteän ravitsemuksen sietokyvystä, oksentelusta ja

suoliston liikettä parantavien lääkkeiden (prokineettien) tarpeesta (taulukko 13) (Wente

ym. 2007b). Luokan A komplikaatiolla ei tavallisesti ole merkittäviä kliinisiä

seuraamuksia. Luokan B komplikaatio pidentää hoitoaikaa ja vaikuttaa elämänlaatua

heikentävästi. Luokan C tasoinen komplikaatio pidentää sairaalahoidon tarvetta, aiheuttaa

huomattavaa elämänlaadun heikkenemistä ja on yhteydessä muihin komplikaatioihin.

Potilas tarvitsee myös ravitsemuksellista tukea. Mekaanisen syyn poissulkemiseksi ja

43

maha-tyhjäsuoli -tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuotamattomuuden varmistamiseksi

tulee tehdä joko tähystystutkimus tai ruoansulatuskanavan yläosan varjoainekuvaus.

DGE on tavallisin haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio ja sen esiintyvyys on 15–

19 %, tulkintatavasta riippuen jopa 57 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym.

2006, Wente ym. 2007b). Mahalaukun viivästyneen tyhjenemisen syiksi on ehdotettu

useampia tekijöitä, kuten vagushermon vauriota, motiliinin erityksen vähenemistä, haiman

poiston jälkeistä tulehdusreaktiota ja pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen kiertymistä ja

angulaatiota (Lermite ym. 2013). Meta-analyysissään Qu kollegoineen (2013) havaitsivat

DGE:n kliinisiksi riskitekijöiksi leikkausta edeltäneen diabeteksen, haimafistelin

kehittymisen ja leikkauksen jälkeiset muut komplikaatiot. Tämän vuoksi viivästynyttä

mahalaukun tyhjenemistä voidaan pitää muun vatsaontelon sisäisen komplikaation oireena,

jonka syy tulee herkästi selvittää.

TAULUKKO 13. ISGPS:n määritelmän mukainen viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen

haitta-aste luokittelu (Wente ym. 2007b).

Luokka Nenä-malaletkun tarve Peroraalisen

ravitsemuksen

sietokyvyttömyys

Oksentelu/

mahalaukun

venytys

Prokineettien

tarve

A 4–7 päivää tai uudelleen

asennus >3 POP

7 POP +/- +/-

B 8–14 päivää tai uudelleen

asennus >7 POP

14 POP + +

C >14 päivää tai uudelleen

asennus >14 POP

21 POP + +

POP = leikkauksen jälkeinen päivä

Pyloruksen säästävässä toimenpiteessä antekoliseen rekonstruktiotekniikkaan (paksusuolen

etupuolelle tehtävä pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos) vaikuttaisi liittyvän vähäisempi DGE:n

riski (Hanna ym. 2016a). Tuoreen Cochrane-katsauksen perusteella klassiseen Whipplen

toimenpiteeseen näyttäisi liittyvän vähäisempi DGE:n riski verrattuna pyloruksen

säästävään toimenpiteeseen (Hüttner ym. 2016). Vastaavasti meta-analyysissään Hanna

kollegoineen (2016b) havaitsivat että subtotaaliseen mahalaukun säästävään

toimenpiteeseen liittyi pienempi DGE:n riski kuin pyloruksen säästävään toimenpiteeseen.

44

Katsauksessa ei havaittu eroa klassisen Whipplen toimenpiteen ja pyloruksen säästävän

toimenpiteen välillä DGE:n esiintyvyydessä.

Useimmiten DGE menee ohitse ilman toimenpiteitä. Mahalaukun venytystä ja potilaan

oksentelua voidaan lievittää nenä-mahaletkulla (Lermite 2013). Suoliston liikettä lisääviä

lääkeaineita, kuten erytromysiini ja metoklopramidi, voidaan myös tarvita. Viivästyneen

mahalaukun tyhjenemisen vuoksi potilas voi tarvita myös ravitsemuksellista tukea

enteraalisesti (nenästä tyhjäsuoleen johtavan letkun tai tyhjäsuoliavanteen kautta) tai

parenteraalisesti. Kirurgisena toimenpiteenä voidaan tehdä konversiona Roux-en-Y-

anastomoosi (Kapoor 2016).

2.7.4 Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot

Sappi-tyhjäsuoliliitoksen vuotoja esiintyy noin 1–2 %:lla leikatuista (Kukar ja Hochwald

2016). Ensisijaisena hoitona on dreneeraus ja pitkittyvän vuodon ollessa kyseessä potilas

voidaan jopa kotiuttaa dreenin kanssa. Toisinaan vuodon lopettamiseksi tarvitaan

endoskooppinen tai perkutaaninen sappiteiden kanavointi. Uusintaleikkaus on harvoin

tarpeen.

Maha-tyhjäsuoli- tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto on harvinainen haiman pään

poistoleikkauksen komplikaatio. Winter kollegoineen (2008) havaitsivat tämän liitoksen

vuotoja esiintyvän 0,14 %:lla leikatuista. Oireina potilailla oli voimakas vatsakipu, kuume

ja veren valkosolujen runsaus (leukosytoosi). Mediaaniaika toimenpiteestä vuodon

toteamiseen oli 10 vuorokautta. Yhtä potilasta lukuun ottamatta sauman vuoto johti uuteen

toimenpiteeseen. Ommellun ja suolisaumalaitteella tehdyn gastro-

/duodenojejunostomiasaumaan liittyvien komplikaatioiden esiintyvyydessä ei meta-

analyysin perusteella ole eroa liitoksen vuotoon liittyen, vaikkakin suolisaumalaitteella

tehtyyn saumaan liittyy lisääntynyt verenvuotoriski (Hajibandeh ym. 2017).

Vatsaontelon sisäisiä infektioita ja abskesseja esiintyy leikkauksen jälkeisenä

komplikaationa noin 4–10 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym. 2006, Crippa

ym. 2012). Abskessit syntyvät useimmiten haimafistelin toissijaisena komplikaationa,

harvemmin sappi-suoliitoksen tai pohjukaisuoli-tyhjäsuoliliitoksen seurauksena (Kukar ja

Hochwald 2016). Tulehduspesäkkeet sijaitsevat usein oikealla maksan alapuoleisessa tai

vasemmalla pallean alapuoleisessa tilassa. Abskessi hoidetaan mahdollisuuksien mukaan

45

perkutaanisella dreneerauksella ja antibioottihoidolla. Uusintaleikkausta tarvitaan

harvemmin. Vatsaontelon sisäiset komplikaatiot pidentävät sairaalassaoloaikaa, mutta

niiden on havaittu vaikuttavan myös ennusteeseen.

Leikkaushaavaan liittyviä komplikaatioita on raportoitu esiintyvän noin 12 % (He ym.

2014). Tavallisin komplikaatio on haavainfektio, jonka esiintyvyys on 8–11 % (Yeo ym.

1997, Winter ym. 2008, Cameron ja He 2015). Haavan avautumisia ja tyriä on raportoitu

0,4–3,8 % (Cameron ym. 2006, Kim ym. 2006, Han ym. 2010). Muita haiman pään

poistoleikkaukseen liittyviä komplikaatioita on esitetty taulukossa 14.

TAULUKKO 14. Muita eri lähteissä raportoituja haiman pään poistoleikkaukseen liittyviä

leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita.

Komplikaatio % Lähde

Imunestevuoto 1 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2015

Mahahaava 1 Cameron ym. 2006

Akuutti munuaisten

vajaatoiminta

0,5–4a Lyu ym. 2017

Haimatulehdus 2 Cameron ym. 2006

Keuhkokuume 2–3 Yeo ym. 1997, Cameron ja He 2015

Hengityslaitehoitoa vaatinut

komplikaatio

3 Lyu ym. 2017

Sappitietulehdus 2–5 Yeo ym. 1997, Winter ym. 2006

Sepsis 2–49a Winter ym 2008, Lyu ym. 2017

Sydänkomplikaatio 0,8–4 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2014, Lyu

ym. 2017

Tromboembolinen

komplikaatio

3 Lyu ym. 2017

Uusi diabetes 2–7b Han ym. 2010, Nathan ym. 2009

aUusintaleikkauksen eri syistä vaatineilla potilailla bHaiman hännän poistoleikkauksen jälkeen

Haiman pään poistoleikkauksen jälkeen tarvittavista uusintaleikkauksista on vähän

systemaattisia julkaisuja. Reddy kollegoineen (2012) havaitsivat Intialaisessa aineistossaan

46

(520 haiman pään poistoleikkausta vuosina 1989–2010), että uusintaleikkaus oli tarpeen

18,9 %:lla potilaista. Varhaiseen uusintaleikkaukseen oli syynä verenvuotokomplikaatio

(68 %), haima-suoliliitoksen vuoto (13 %), sappi-suoliliitoksen vuoto (3,8 %),

pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto (5 %), suolitukos (1,2 %) ja muut syyt (9 %).

Vastaavasti John Hopkinsin sairaalassa yhden kirurgin toteuttamana (2000 haiman pään

poistoleikkausta 1960-luvulta alkaen) uusintaleikkaus vaadittiin vain 3,5 %:lla potilaista

(Cameron ja He 2015). Tavallisimmat syyt uusintaleikkaukselle olivat haavakomplikaatio

(0,7 %), verenvuoto (0,7 %) ja haima-suoliliitoksen vuoto (0,6 %). Äskettäin julkaistussa

Yhdysvaltalaisessa aineistossa (14 776 haimaleikkausta vuosina 2011–2014) todettiin

uusintaleikkauksien olleen tarpeen seuraavasti (Lyu ym. 2017):

Pankreatektomia ja klassinen Whipplen toimenpide 6,2 %

Mahanportin säästävä pankreatikoduodenektomia 5,4 %

Haiman hännän poisto, pernan säästävä 3,2 %

Haiman hännän ja pernan poisto 2,3 %

Kasvaimen enukleaatio 2,2 %

Uusintaleikkaukselle altistavia leikkausta edeltäviä riskitekijöitä olivat miessukupuoli,

keuhkoahtaumatauti, matalampi seerumin albumiinipitoisuus, korkeampi

bilirubiinipitoisuus ja ASA-luokka ≥3.

Haiman pään poistoleikkauksen jälkeisessä toipumisvaiheessa sairaalahoidon tarve on

yleistä. Kotiutumisen jälkeen varhaisen (≤ 30 päivää leikkauksesta) sairaalahoidon

tarpeessa on noin viidennes potilaista (Kastenberg ym. 2013, Schneider ym. 2015).

Edelleen 7,5 % potilaista tarvitsi sairaalahoitoa myöhemmässä vaiheessa (31–90 päivää

leikkauksesta). Tavallisimmat syyt sairaalahoitoon olivat ruoansulatukseen liittyvät

ongelmat, haimafisteli ja vatsaontelon sisäinen tulehdus, sekä leikkaushaavan infektio

(Kastenberg ym. 2013).

2.8 Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot

Nykyisen käytännön mukaan radikaalisti leikatun haimasyövän liitännäishoitona

suositellaan solunsalpaajahoitoa puolen vuoden ajan (Roberts ym. 2013).

Liitännäishoidossa voidaan käyttää joko fluorourasiilia tai gemsitabiinia. ESPAC-1 -

47

tutkimuksessa fluorourasiililla saavutettiin kuuden kuukauden hoidolla merkittävä

elinaikaetu pelkkään seurantaan verrattuna (mediaani elossaoloaika 19,7 vs. 14,0

kuukautta), absoluuttisen viisivuotisennusteen parantuessa 13 % (21 vs. 8 %)

(Neoptolemos ym. 2001, Neoptolemos ym. 2004). Gemsitabiinin hyödyt liitännäishoitona

osoitettiin CONKO-001 -tutkimuksessa, jossa gemsitabiinihoitoa saaneilla potilailla

pelkkään seurantaan jääneisiin potilaisiin verrattuna taudin uusiminen viivästyi (13,4 vs.

6,9 kuukautta) ja keskimääräinen elossaoloaika oli pidempi (22,8 vs. 20,2 kuukautta)

(Oettle ym. 2007). Myös viisivuotisennuste oli gemsitabiinia saaneilla kontrolliryhmään

verrattuna parempi (22,5 vs. 11,5 %). ESPAC-3 -tutkimuksessa havaittiin gemsitabiini- ja

fluorourasiilihoidon olevan teholtaan verrannolliset, joskin jälkimmäisellä todettiin

enemmän vaikeita haittavaikutuksia (Neoptolemos ym. 2010). Gemsitabiinin ja

kabesitabiinin yhdistelmähoitoa gemsitabiinihoitoon vertaavassa ESPAC-4 -tutkimuksessa

havaittiin yhdistelmähoidolla saavutettavan parempi elinaikaetu (28,0 vs. 25,5 kuukautta)

(Neoptolemos ym. 2017). Yhdysvalloissa on tämän tuloksen perusteella jo muutettu

hoitosuositusta (Khorana ym. 2017). Radikaalin leikkaushoidon

liitännäissolunsalpaajahoidoista on meneillään useampia tutkimuksia joissa verrataan

yhdistelmähoitoja gemsitabiiniin (Silvestris ym. 2017).

Leikkauksen jälkeisestä kemosädehoidosta on saatu ristiriitaisia tuloksia. Edellä mainitussa

ESPAC-1 -tutkimuksessa havaittiin elinajan mediaanin olevan solunsalpaajaa saaneilla

pidempi kuin kemosädehoitoa saaneilla (20,1 vs. 15,9 kuukautta) (Neoptolemos ym. 2004).

Myöhemmin julkaistuissa rekisteritutkimuksissa on kuitenkin saatu näyttöä siitä että

kemosädehoidettujen potilaiden elinaika olisi pidempi kuin pelkästään leikattujen

potilaiden (Kooby ym. 2013). Kemosädehoidosta vaikuttaisi olevan hyötyä erityisesti

potilailla, joilla todetaan luokitukseltaan pT3 tai pN1 syöpä ja R1-resektio (kasvain ulottuu

1 mm:n päähän katkaisulinjasta) (Rutter ym. 2015).

Myös leikkausta edeltävää solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa on käytetty potilaille,

joille on suunniteltu radikaalileikkausta (Silvestris ym. 2016). Näiden

neoadjuvanttihoitojen merkitys on tärkeä ainakin varhaisten mikrometastaasien hoidossa ja

mahdollisesti R0-resektioiden lisääntymisessä hoidetuilla potilailla. Solusalpaajahoidolla

ennen leikkausta on saavutettu elinaikaetua 1,9–4,7 kuukautta pelkkään leikkaukseen

verrattuna. Neoadjuvanttihoidoista on meneillään useita randomoituja tutkimuksia.

Pienempien potilasaineistojen randomoiduissa prospektiivisissa tutkimuksissa ei ole

saavutettu tilastollista eroa ennen leikkausta annetun kemosädehoidon ja pelkästään

48

leikkauksella hoidettujen potilaiden elossapysymiseen (Casadei ym. 2015, Golcher ym.

2015). Myöskään R0-resektioiden osuudessa ryhmien välillä ei ollut eroa. Toisaalta

havaittiin, että ennen leikkausta annettu kemosädehoito ei lisännyt

leikkauskomplikaatioiden esiintyvyyttä eikä kuolleisuutta.

2.9 Levinneen haimasyövän hoito

Paikallisesti levinneen ja etäpesäkkeitä lähettäneen haimasyövän hoidossa on käytetty

solunsalpaajia joko yksinään tai erilaisina yhdistelminä, sekä sädehoitoa. Haimasyövän

aiheuttamia oireita (kipu, sappitietukoksen aiheuttamat ongelmat, ruoansulatuskanavan

tukokset ja haiman vajaatoiminnan oireet) voidaan hoitaa edellä kuvatuilla palliatiivisilla

toimenpiteillä. Gemsitabiini on pitkään ollut perushoito levinneen haimasyövän

solunsalpaajahoitona sen jälkeen kun sen osoitettiin olevan fluorourasiilia tehokkaampi

lievittämään haimasyövän oireita ja pidentävän elossaoloaikaa (elinajan mediaani 5,6 vs.

4,4 kuukautta, 1-vuotiselossaolo 18 % vs. 2 %) (Burris ym. 1997). ACCORD 11 -

tutkimuksessa verrattiin gemsitabiinia FOLVIRINOX-solunsalpaajayhdistelmähoitoon

(oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja levofolinaatti) levinnyttä haimasyöpää

sairastavilla potilailla (Conroy ym. 2011). Yhdistelmähoidolla saavutettiin merkittävä

keskimääräisen elinajan pidentyminen (11,1 vs. 6,8 kuukautta) ja aika taudin etenemiseen

oli pidempi (6,4 vs. 3,3 kuukautta). Yhdistelmähoidolla oli kuitenkin enemmän

haittavaikutuksia, minkä vuoksi FOLVIRINOX-hoitoa suositellaan lähinnä hyväkuntoisille

potilaille.

Haimasyövän molekyylibiologisten ja geneettisten ominaisuuksien avautuminen on

mahdollistanut uusien hoitomenenetelmien kehittämisen. Useampia biologisia lääkkeitä on

tutkittu toistaiseksi vaatimattomin tuloksin, mutta edelleen uusia hoitomuotoja on

kehitteillä (Neuzillet ym. 2015). Tyrosiinikinaasi-estäjä erlotinibin havaittiin

gemsitabiiniin yhdistettynä pidentävän elinaikaa hieman enemmän kuin gemsitabiinin

yksistään (6,24 vs. 5,91 kuukautta) (Moore ym. 2007).

2.10 Haimasyövän ennuste

49

Vaikka haimasyövän hoitoon on käytettävissä useita menetelmiä, on sen 5-vuotisennuste

edelleen huono (kuva 11). Yhdysvaltalaisen aineiston mukaan ennuste nykyisellään on

kuitenkin hieman parempi kuin vuosina 1975–77 (8.2 % vs 2.5 %) (Howlader ym. 2017).

Retrospektiivisessä katsauksessa Nordby ym. (2013) havaitsivat, että haiman duktaalisen

adenokarsinooman leikkaushoidon jälkeen (n=164) sairaus uusi 88 %:lla (n=144) potilaista

seuranta-aikana. Näistä 29 olivat oireettomia uusimisen toteamisen aikaan. Vastaavasti 115

potilaalla oli oireita, kuten vatsakipua, yleistilan laskua, selkäkipua, painon laskua,

pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta sekä ikterusta. Sairauden uusimisen mediaaniaika oli

oireettomilla 12 kuukautta ja oireisilla potilailla 7 kuukautta. Tutkijat havaitsivat myös että

uusimisen jälkeinen mediaanielinaika oli oireisilla 4 kuukautta ja oireettomilla 10

kuukautta. Uusimisen aikaan oireettomien potilaiden kokonaiselinaika (mediaani)

haimasyövän diagnoosihetkestä oli 24,5 kuukautta oireettomilla ja 11 kuukautta oireisilla

potilailla. Huonompaa sairauden ennustetta selittivät oireet uusimisvaiheessa, taudin

uusiminen alle 12 kuukautta leikkauksesta ja liitännäishoidosta pidättäytyminen

leikkauksen jälkeen. Oireisten potilaiden huonompaa ennustetta saattaa selittää kasvaimen

aggressiivisempi kasvutapa.

50

KUVA 11. Suhteellinen 5-vuotiselossaolo (%) eri syöpätyypeittäin Yhdysvaltalaisen

aineiston mukaan vuosina 2007–13 (Howlader ym. 2017).

Cameron ym. (2006) havaitsivat adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikattujen

potilaiden ennusteen olevan riippuvainen taudin leviämisestä paikallisiin imusolmukkeisiin

sekä leikkausmarginaalista. Keskimääräinen elossaolo viiden vuoden kuluttua

leikkauksesta oli 18 %. Mikäli kasvain ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, oli

elossaolo 32 %. Vastaavasti potilailla joilla ei todettu paikallista imusolmuke-leviämistä ja

leikkauksessa saavutettiin puhdas resektiomarginaali (R0), oli elossaolo 41 %. (kuva 12).

Elossaoloon leikkauksen jälkeen vaikuttavat myös kasvaimen koko ja kasvaimen

histologinen erilaistumisaste eli gradus (Winter ym. 2006). Hyvin ja kohtalaisesti

erilaistuneiden kasvaimien ennuste on parempi kuin huonosti erilaistuneiden. Vastaavasti

potilaan ennuste on huonompi, mikäli kasvain on halkaisijaltaan kolme senttimetriä tai

suurempi. Liitännäishoitojen vaikutusta elossaoloon käsiteltiin edellisessä kappaleessa.

51

A

B

C

D

KUVA 12. Suhteellinen elossaolo (kuukautta) haiman pään poistoleikkauksen jälkeen

duktaalista adenokarsinoomaa sairastavilla potilailla A) koko aineistossa keskimäärin, B)

leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, C) imusolmuke-leviämisen

suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, sekä D) imusolmuke-leviämisen ja

leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla potilailla (Cameron ym. 2006).

Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden vaikutusta ennusteeseen tutkiessaan van

der Gaag ym. (2014) havaitsivat että mediaani elossapysymisaika haiman

adenokarsinoomaan sairastuneilla oli onnistuneen poiston jälkeen 22 ( vaihteluväli 18–25)

kuukautta ilman leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita ja vastaavasti 16 (vaihteluväli 13–

19) kuukautta mikäli potilaalle oli tullut merkittävä leikkauksen jälkeinen komplikaatio.

Komplikaatioilla oli vielä suurempi vaikutus ennusteeseen mikäli haimaresekaatista oli

mikroskooppisesti todettavissa kasvainsoluja alle 1 mm:n etäisyydellä leikkauspinnasta

(R1-resektio). Näillä potilailla elossapysymisaika oli ilman komplikaatioita 18,7

(vaihteluväli 15,0–22,5) kuukautta ja komplikaation tullen 9,7 (vaihteluväli 8,3–11,0)

kuukautta. Komplikaatiot eivät vaikuttaneet periampullaarialueen adenokarsinooman

52

sairastaneiden elossapysymisaikaan. Tutkimuksessa tarkasteltiin 517 joko haiman, tai

periampullaarialueen adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikkauksen

läpikäyneen potilaan aineistoa. Tulos viittaa mahdollisuuteen, että leikkauksen jälkeiset

komplikaatiot heikentävät potilaan immuunipuolustusta altistaen tämän nopeammin

uusiutuvalle sairaudelle. Vatsaontelon sisäisten komplikaatioiden negatiivisen vaikutuksen

elinajan ennusteeseen havaitsivat myös Crippa (2012) kollegoineen. Komplikaation

saaneilla potilailla tautispesifi elossaoloaika (mediaani) oli 25 kuukautta, kun taas ilman

komplikaatiota elossaoloaika oli 30,5 kuukautta. Syy pidempään elossaoloaikaan voi liittyä

immunologisiin tekijöihin. Toisaalta komplikaation saaneilla potilailla liitännäishoitojen

aloitus viivästyy tai niitä ei aloiteta ollenkaan (Le ym. 2017).

Selvittäessään tekijöitä, jotka vaikuttavat tavanomaista pidempään elossapysymiseen

(elossaoloajan mediaani 91 kuukautta) haiman duktaaliseen adenokarsinoomaan

sairastuneilla Dusch kollegoineen (2014) havaitsivat että parempaan ennusteeseen liittyivät

matala CA 19-9-pitoisuus, R0-resektio, kasvaimen pienempi läpimitta ja parempi

erilaistuneisuus, imusolmuke-leviämisen ja etäpesäkkeiden puuttuminen, sekä imusuoni- ja

perineuraalisen leviämisen puuttuminen. Näillä potilailla ei ollut tarvetta myöskään

leikkausta edeltävään sappiteiden kanavointiin stentillä, eikä punasolujen siirtoon.

Liitännäishoitona annetulla solunsalpaajahoidolla oli merkittävä vaikutus alkuvaiheen

elossaoloon, mutta ei pitkäaikaiseen selviytymiseen.

Haiman IPMN-muutoksen poiston ennusteeseen vaikuttaa kasvaimen invaasio

ympäröivään kudokseen leikkauksen ajankohtana. Viisivuotisennuste on yli 90 %, mikäli

invaasiota ei ole todettavissa, kun taas invasiivisen karsinooman ollessa kyseessä 5-

vuotiselossaolo on noin 50 %. MCN-muutoksen kohdalla ennuste on hyvin samanlainen

(Matthaei ym 2011).

Jotta haimasyövän ennustetta voitaisiin parantaa, tulisi tauti ja sen potentiaalisesti

pahanlaatuisiksi muuttuvat esiasteet (panIN, IPMN ja MCN) pystyä diagnosoimaan

varhaisemmassa vaiheessa jolloin se vielä on potentiaalisesti leikkaushoidolla

parannettavissa. Alhaisen ilmaantuvuuden vuoksi koko väestöön kohdistuva seulonta

nykymenetelmin ei ole kannattavaa (Petrone ja Arcidiacono 2016). Haimasyövän seulontaa

suositellaan kuitenkin korkean riskin potilaille. CAPS-asiantuntijaryhmän

konsensuslausuman mukaan tällaisia ovat henkilöt, joilla on vähintään kahdella

ensimmäisen asteen sukulaisella todettu haimasyöpä, Peuz-Jeghersin oireyhtymä, tai

53

henkilöt joilla on todettu syövälle altistava geenivirhe (p16, BRCA2 tai HNPCC) ja

vähintään yhdellä ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä (Canto ym.

2013). Seulonta tulee suorittaa kaikutähystyksellä (EUS) ja/tai magneettikuvauksella/

magneettikolangiopankreatografialla (MRCP). Tietokonetomografiaa tai ERCP-tutkimusta

ei seulontamenetelmänä suositeltu. Asiantuntijaryhmä ei saavuttanut yhteisymmärrystä

siitä minkä ikäisenä seulonnat tulisi aloittaa, kuinka tiheään seuranta tulisi toteuttaa,

milloin seuranta voidaan lopettaa ja milloin kaikutähystyksen yhteydessä kannattaa ottaa

ohutneulanäyte. Yhteisymmärrystä ei myöskään saavutettu siitä milloin on kannattavaa

hoitaa todettu haimamuutos kirurgisesti. Näiden asioiden osalta vielä kaivataan lisätietoa.

3 KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008–2012

3.1 Tutkimuksen tausta ja tavoite

54

Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan

keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen

yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja

komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tämän vuoksi

erilaiset rekisterit on kehitetty. Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on Laaseri-tietokanta

ja sitä käytetään tällä hetkellä kolorektaali-, maha-, ruokatorvi- ja

kilpirauhasyöpäleikkausten yhteydessä. Viimeisimmäksi on myös perustettu

haimasyöpäleikkaukseen liittyvä Laaseri-rekisteri. Meneillään olevien kahden erillisen

opinnäytetyön tarkoituksena on laittaa retrospektiivisesti vuosina 2008–2016 KYS:ssä

haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden tiedot Laaseri-rekisteriin. Tässä opinnäytetyössä

tarkasteltiin ajanjaksolla 5/2008–7/2012 leikattuja potilaita.

Tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella leikkausta edeltävää diagnostiikkaa, selvittää

leikkaukseen liittyvien komplikaatioiden esiintymistä ja leikkauksesta toipumista. Lisäksi

tavoitteena oli arvioida, mitkä tekijät selittävät haiman pään poistoleikkauksen

komplikaatioiden esiintymistä, sekä mitkä tekijät vaikuttavat potilaiden

elossapysymisaikaan.

3.2 Menetelmät

3.2.1 Aineisto

Tutkimusaineisto koostui 14.5.2008 – 18.7.2012 välisenä aikana Kuopion yliopistollisen

sairaalan gastrokirurgian osastolla hoidetuista potilaista, joilla haiman, pohjukaissuolen

papillan alueen tai sappiteiden kasvaimen vuoksi päädyttiin haimakirurgiseen

toimenpiteeseen. Tutkimusaineisto kerättiin toimenpidekanta Orbitista diagnoosi- ja

päätoimenpidekoodin mukaan (diagnoosikoodit C17.0&, C25.0&, C25.1&, C25.9&,

C64.88&, C74.0&, D12.0& D13.2&, D13.5&, D35.8&, D37.2&, D37.7&, K83.1, K86.1,

K86.8, R17; päätoimenpidekoodit JLC00, JLC10, JLC11, JLC30, JLC40 ja JLC 50), sekä

potilastietojärjestelmä Mirandasta, anestesialomakkeista ja patologin lausunnoista 18.1. –

6.5.2017 välisenä aikana.

Tutkimusaineistoon kerättiin tiedot potilaiden iästä, sukupuolesta, taustasairauksista,

edeltävistä oireista, diagnostisista menetelmistä, kasvaimen sijainnista ja kasvutavasta,

toimenpiteestä, leikkauskomplikaatioista, leikkauksen jälkeisistä komplikaatioista, sekä

55

toipumisesta. Lisäksi kerättiin tiedot haimamuutoksen laadusta, liitännäishoidoista,

myöhäiskomplikaatioista, tautiprogressiosta ja elossapysymisestä.

Tutkimukselle haettiin Kuopion yliopistollisen sairaalan organisaatiolupa ja potilastietojen

tarkastelu tapahtui potilaan yksilönsuojan lain hengen ja kirjaimen mukaan. Eettisen

lautakunnan lupaa ei tarvittu, koska tutkimukseen ei liittynyt ihmiskoetta sanan missään

merkityksessä.

3.2.2 Tilastolliset menetelmät

Yleiskuvauksena kerätystä aineistosta analysoitiin luokittelevista muuttujista

havaintomäärät, sekä prosenttiosuudet ja jatkuvista muuttujista keskiarvot, mediaanit, sekä

havaintojen vaihteluvälit.

Leikkauskomplikaatioita mahdollisesti selittäviä tekijöitä analysoitiin binomiaalisella

logistisella regressiomallilla. Selittävänä muuttujana analyysissä toimi

leikkauskomplikaatiomuuttuja, joka sai arvon 1 silloin, kun potilaalla esiintyi hoitojakson

aikana leikkauskomplikaatio ja arvon 0, kun komplikaatioita ei esiintynyt.

Potilaiden elossapysymiseen vaikuttavia tekijöitä analysoitiin käyttäen Coxin suhteellisen

riskin mallia (Cox proportional hazards model). Liitännäishoitojen vaikutusta jäljellä

olevan elinajan pituuteen eri ryhmien välillä analysoitiin t-testillä.

Tilastolliset analyysit toteutettiin Stata/MP 14.2 for Windows tilasto-ohjelmalla

(StataCorp. 2015. Stata Statistical Software: Release 14. College Station, TX: StataCorp

LP)

3.3 Tulokset

3.3.1 Leikkausta edeltävät tiedot

Potilasaineisto koostui 74 potilaasta, joista 44 oli miehiä ja 30 naisia. Potilaiden keski-ikä

diagnoosihetkellä oli 64,1 vuotta (vaihteluväli 41,1–82,8 vuotta). Miesten keski-ikä oli

63,9 vuotta (vaihteluväli 43,3–80,4 vuotta) ja naisten 64,4 vuotta (vaihteluväli 41,1–82,8

vuotta), sukupuolten välillä ei ollut tilastollista eroa iän suhteen (p= 0,83). Potilaiden

ikäjakaumaa leikkausjonoon laitettaessa on havainnollistettu kuvassa 13.

56

KUVA 13. Potilaiden ikäjakauma leikkausjonoon laitettaessa.

Yleisimmät perussairaudet on esitetty kuvassa 14. Verenpainetauti, hyperkolesterolemia ja

aikuistyypin diabetes olivat tavallisimmat komorbiditeetit. Potilaista lähes viidennes

tupakoi diagnoosihetkellä. Tutkimuksiin johtaneista edeltävistä oireista tavallisimpia olivat

vatsakipu (62 %), keltaisuus (45 %) ja tahaton laihtuminen (31,1 %). Viidellä potilaalla

kasvain todettiin sattumalöydöksenä ilman spesifejä haiman kasvaimeen viittaavia oireita

(taulukko 15). Leikkausta edeltävät potilasaineiston demografiset tiedot ovat tarkemmin

esitetty taulukossa 16.

57

KUVA 14. Yleisimmät perussairaudet.

TAULUKKO 15. Edeltävät oireet.

Oire (%)

Vatsakipu 62,2

Ikterus 44,6

Tahaton laihtuminen 31,1

Pahoinvointi, ruokahaluttomuus 10,8

Selkäkipu 8,1

Pankreatiitti 8,1

Kutina 5,4

Ripuli 5,4

58

TAULUKKO 16. Potilasaineiston demografiset tiedot leikkausta edeltävästi.

Muuttuja

Ikä (v), keskiarvo (keskihajonta)

Mediaani (vaihteluväli)

64,1 (10,0)

65,0 (41,1–82,8)

Sukupuoli, n (%)

Mies 44 (59,5)

Nainen 30 (40,5)

Sairaushistoria, n (%)

Verenpainetauti 35 (47,3)

Hyperkolesterolemia 22 (29,7)

Diabetes 18 (24,3)

Astma tai keuhkoahtaumatauti 12 (16,2)

Sepelvaltimotauti 7 (9,5)

Kilpirauhasen vajaatoiminta 6 (8,1)

Eteisvärinä 5 (6,8)

Aivoverenkiertohäiriö 5 (6,8)

Sairastettu syöpä 5 (6,8)

MEN-1-syndrooma 3 (4,1)

Tupakoi, n (%) 14 (18,9)

Haimamuutoksen diagnostiikassa keskeisin kuvantamismenetelmä oli vatsan

tietokonetomografia (97,3 %). Magneettikuvausta käytettiin 27,0 %:lla potilaista.

Endoskooppinen retrogradinen sappi- ja haimatiehyeiden varjoainetutkimus (ERCP) tehtiin

19 potilaalle, harjasolunäytteet saatiin tässä yhteydessä kymmeneltä potilaalta.

Ohutneulabiopsiaa tai koepalan ottoa käytettiin haimamuutoksen laadun selvittämiseksi

neljänneksellä potilaista. Haimamuutokset sijaitsivat tavallisimmin pään (55,4 %) ja

distaalisen sappitiehyen tai Vaterin papillan alueella (24,3 %). Sappiteiden tukkeutumista

ja keltaisuutta (ikterus) todettiin 62,2 %:lla potilaista. Sappiteiden avaaminen stentillä

toteutettiin 12 potilaalle: seitsemän endoskooppisesti tähystämällä ja viisi perkutaanisesti.

Leikkausta edeltävästi kuvantamalla verisuoni-invaasio todettiin hieman yli viidenneksellä

potilaista. Diagnostisten menetelmien käyttöä ja haimamuutoksen ominaisuuksia on

kuvattu taulukossa 17.

59

TAULUKKO 17. Leikkausta edeltävä diagnostiikka, toimenpiteet, kasvaimen sijainti ja

verisuoni-invaasio.

Muuttuja

Leikkausta edeltävät tutkimukset, n (%)

Tietokonetomokrafia 72 (97,3)

Magneettikuvaus 20 (27,0)

MRCP 13 (17,6)

ERCP 19 (25,7)

Endoskooppinen ultraäänitutkimus 10 (13,5)

Harjasolunäyte 10 (13,5)

Ei-diagnostinen 4 (5,6)

Diagnostinen 6 (8,1)

Ohutneulabiopsia tai trucut 19 (25,7)

Ei-diagnostinen 5 (6,8)

Diagnostinen 14 (18,9)

Sappitietukos tai ikterus, n (%) 46 (62,2)

Sappiteiden stenttaus, n (%) 12 (16,2)

Endoskooppisesti 7 (9,5)

Perkutaanisesti 5 (6,8)

Kasvaimen sijainti, n (%)

Pää 41 (55,4)

Distaalinen sappitiehyt tai papilla 18 (24,3)

Häntä 7 (9,5)

Runko 5 (6,8)

Kaula 1 (1,4)

Monipesäkkeinen (pää, runko, häntä) 2 (2,7)

Verisuoni-invaasio kuvantamisen perusteella, n (%) 16 (21,6)

Porttilaskimo/ylempi suolilievelaskimo 10 (13,5)

Muu verisuoni 6 (8,1)

Pernalaskimo 4 (5,6)

Pernavaltimo 3 (4,1)

Maksavaltimo ja maha-pohjukaissuolivaltimo 2 (2,7)

60

Leikkausta edeltävien tutkimusten perusteella tavallisin leikkausindikaatio oli epäily

todennäköisesti pahanlaatuisesta kasvaimesta ilman tarkempaa patologis-anatomista

diagnoosia (n=29). Kolmanneksella haimamuutoksen laatu oli luokiteltu epäselväksi tai

hyvänlaatuiseksi ennen toimenpidettä, kun taas kymmenellä potilaalla haimamuutos

tiedettiin varmasti pahanlaatuiseksi ennen toimenpidettä (kuva 15).

KUVA 15. Leikkausindikaatiot.

3.3.2 Toimenpidetiedot ja leikkauksen aikaiset komplikaatiot

Aika leikkausindikaation toteamisesta leikkaukseen oli keskimäärin 22,9 vuorokautta

(mediaani 11,5 vrk, vaihteluväli 4–385 vrk). Kestoltaan yli vuoden mittaiseksi venynyt

jonotusaika johtui alun perin ERCP:n seurauksena kehittyneestä haimatulehduksesta ja

siitä aiheutuneista komplikaatioista. Naisilla jonotusaika oli keskimäärin pidempi kuin

miehillä (34,9 vs. 14,8 vuorokautta), mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Leikkauksia toteutti yhteensä seitsemän kirurgia, joista yksi oli vastuullisena

toimenpidelääkärinä 54 %:ssa leikkauksessa, kolme kirurgia vastasi yhteensä 88 %:sta

toimenpiteistä.

Yleisin leikkaustoimenpide oli haiman pään poistoleikkaus (77,0 %) tavallisimmin

pyloruksen säästävällä tekniikalla. Kolmelle potilaalle tehtiin klassinen Whipplen leikkaus

mahanportti poistaen. Leikkaustekniikkana yleisin oli avoleikkaus (97,3 %).

Tähystysleikkausta käytettiin kahdella potilaalla: yksi leikkaus tehtiin onnistuneesti

loppuun saakka (haiman hännän poisto), toisessa tähystystekniikkaa käytettiin

61

levinneisyyden selvittämiseksi ennen avoleikkausta. Toimenpidetiedoista tarkemmin

taulukossa 18.

TAULUKKO 18. Toimenpidetiedot.

Aika (vrk) leikkaukseen, keskiarvo

Mediaani (vaihteluväli)

22,9

11,5 (4–385)

Päätoimenpide, n (%)

Haiman pään poistoleikkaus 57 (77,0)

Pyloruksen säästävä 54 (73,0)

Klassinen Whipple 3 (4,1)

Haiman hännän poisto 9 (12,2)

Haiman poisto 3 (4,1)

Kasvaimen enukleaatio 2 (2,7)

Muu toimenpide 3 (4,1)

Eksploraatio, palliatiivinen toimenpide 1 (1,4)

Haiman rungon ja hännän poisto 2 (2,7)

Leikkaustekniikka

Avoleikkaus 72 (97,3)

Laparoskooppinen 1 (1,4)

Konversio 1 (1,4)

Pernan poisto 11 (14,9)

Verisuoniresektio/-rekonstruktio 10 (13,5)

Porttilaskimon osaresektio, laajennus paikkaamalla 3 (4,1)

Porttilaskimon osaresektio, suora sulku 2 (2,7)

Porttilaskimoresektio, interpositiografti 2 (2,7)

Muu verisuonirekonstruktio 3 (4,1)

VMS1 osaresektio, suora sulku 2 (2,7)

VMS resektio, interpositiografti 1 (1,4)

Jääleike ja sitä seurannut toimenpide

Ei jääleikettä 20 (27,0)

Jääleike puhdas 36 (48,7)

Kasvainta resektiopinnassa, lisäresektio 13 (17,6)

Kasvainta resektiopinnassa, haiman poisto 3 (4,1)

Kasvainta resektiopinnassa, ei lisätoimenpiteitä 1 (1,4)

62

Palliatiivinen toimenpide 1 (1,4)

1Ylempi suolilievelaskimo

Verisuonitoimenpiteitä jouduttiin kasvaimen kasvutavan vuoksi tekemään kaikkiaan

kymmenelle potilaalle. Näistä seitsemän tehtiin porttilaskimoon ja kolme ylempään

suolilievelaskimoon. Pernan poistoon päädyttiin 11 leikkauksessa. Haiman katkaisupinnan

jääleike tarkistettiin 73,0 %:lla leikatuista (n= 54), näistä 36 potilaalla resektiopinta oli

puhdas (taulukko 18).

Leikkauksen aikaiset komplikaatiot on esitetty taulukossa 19. Kaikkiaan leikkauksen

aikaisia komplikaatioita esiintyi 54,1 %:lla leikatuista. Leikkauksen aikaisesta

verenvuodosta oli tieto saatavilla 48:sta potilaasta, lopuista vuotoa ei joko ollut

anestesiakertomukseen kirjattu tai anestesiakertomusta ei ollut käytettävissä. Yli 1000 ml:n

vuodon katsottiin olevan vuotokomplikaatio. Leikkausvuodon mediaani oli 1300 ml:a

(vaihteluväli 200–16 000 ml). Regressioanalyysin perusteella vuotokomplikaation riskiä

ennustivat tilastollisesti merkitsevästi (p< 0,05) perussairauksista krooninen keuhkosairaus,

aivoinfarkti ja tyypin 1 diabetes. Myös porttilaskimoon kohdistuvat verisuonitoimenpiteet

ja koko haiman poisto lisäsivät vuodon riskiä. Vastaavasti potilaan iällä ei ollut

tilastollisesti merkitsevää vaikutusta. Potilasaineisto ei ollut vuotokomplikaatioiden

suhteen normaalijakautunutta, minkä vuoksi regressioanalyysin tuloksiin on syytä

suhtautua varauksella.

TAULUKKO 19. Leikkauksen aikaiset komplikaatiot.

Leikkausvuoto, ml (n=48)

Keskiarvo (keskihajonta) 2100 (2489)

Mediaani (vaihteluväli) 1300 (200–16 000)

Leikkauksen aikainen komplikaatio, n (%) 40 (54,1)

Leikkausvuoto >1000 ml, n (%) 37 (50,0)

Maksan kapseli- ja parenkyymivaurio 2 (2,7)

Pernan vaurio 2 (2,7)

Lymfavuoto 1 (1,4)

Mahalaukun perforaatio 1 (1,4)

Toimenpiteen yhteydessä tulleet maksavauriot olivat pieniä: yksi kapselirepeämä ja yksi

maksakudokseen ulottunut vaurio. Mahalaukun perforaatio tuli pylorusta vapauttaessa.

63

Yhdellä potilaalla todettiin leikkauksen yhteydessä synnynnäinen suoliston malrotaatio,

minkä vuoksi sappi- ja haima-anastomoosit päädyttiin tekemään uudelleen paikallisen

verenkierron heikentymisen vuoksi.

3.3.3 Leikkauksen jälkeinen toipuminen ja komplikaatiot

Välittömästi leikkauksen jälkeen tehohoidon tarpeessa oli 13,5 % potilaista (taulukko 20).

Kun huomioitiin mikä tahansa normaalista postoperatiivisesta toipumisesta poikkeava tila,

niin kotiutumista edeltävästi komplikaatioita ilmeni 58,1 %:lla potilaista. Noin puolella

komplikaation saaneista potilaista oli useampi kuin yksi komplikaatio.

TAULUKKO 20. Leikkauksen jälkeinen toipuminen, komplikaatiot, uusintaleikkauksen

tarve

Tehohoidon tarve, n (%) 10 (13,5)

Tehohoidon kesto (vrk), mediaani (vaihteluväli) 3 (1–8)

Leikkauksen jälkeinen toipuminen normaalia, n (%) 31 (41,9)

Leikkauksen jälkeinen komplikaatio osastojaksolla, n (%) 43 (58,1)

Useampi komplikaatio samalla potilaalla 20 (27,0)

Saumalekaasi 12 (16,2)

Haimafisteli 7 (9,5)

Suoli-suoli- tai maha-suoliliitos 3 (4,1)

Hepatikojejunostomia 2 (2,7)

Muu vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke 12 (16,2)

Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen 9 (12,2)

Haavakomplikaatio 8 (10,8)

Sydänkomplikaatio 8 (10,8)

Keuhkokomplikaatio 7 (9,5)

Imunestevuoto 6 (8,1)

Verenvuoto 5 (6,8)

Tromboembolinen komplikaatio 1 (1,4)

Muut 20 (27,0)

Uusintaleikkaus, n (%) 8 (10,8)

64

Tavallisin komplikaatio oli vatsaontelon sisäisen tulehduspesäkkeen kehittyminen joko

saumalekaasin (16,2 %), tai muun syyn (16,2 %) vuoksi. Haimafisteli kehittyi 9,5 %:lla

potilaista. Viivästynyttä mahalaukun tyhjenemistä raportoitiin ainakin 12,2 %:lla

leikatuista, tiedonkeruutavasta johtuen tämä todennäköisesti oli yleisempää. Haava-

(tulehdus, avautuminen) ja sydänkomplikaatioita (eteisvärinä, iskeeminen tapahtuma)

esiintyi vastaavasti 10,8 % kumpaakin. Leikkauksen jälkeistä verenvuotoa ilmeni viidellä

potilaalla. Uusintaleikkaukseen päädyttiin kahdeksan potilaan kohdalla: syinä

uusintaleikkaukseen olivat verenvuoto (n=3), suolen vetovaikeus (n=2) sekä saumalekaasi

(n=3). Muiden, sekalaisten komplikaatioiden esiintyminen oli myös tavallista (27,0 %).

Näitä olivat muun muassa pitkittynyt dreenierittely, munuaisten vajaatoiminta,

elektrolyyttihäiriöt ja maksan vajaatoiminta.

Leikkauksen jälkeinen kuolleisuus oli 2,7 % (n=2) (taulukko 21). Toiselle potilaalle tehtiin

uusintaleikkaus kaksi kertaa vatsaontelon sisäisen verenvuodon vuoksi, toiselle potilaalle

kaikkiaan neljä kertaa verenvuotojen ja saumalekaasien vuoksi. Molemmilla potilailla

kehittyi myös akuutti munuaisten vajaatoiminta.

Leikkauksen jälkeinen sairaalahoidon tarve oli keskimäärin 14,4 vuorokautta (vaihteluväli

5–46 vrk). Hoitojakso päättyi tavallisimmin kotiutukseen (68,9 %) tai siirtoon

terveyskeskuksen vuodeosastolle (17,6 %). Kotiutuksen jälkeen sairaalahoitoa vaativa

myöhäiskomplikaatio kehittyi kaikkiaan neljännekselle potilaista (n=18). Tavallisimmat

syyt sairaalahoitoon hakeutumiselle olivat suolitukos, vatsaontelon sisäinen tulehdus,

haimafisteli ja haavakomplikaatio. Invasiivisia toimenpiteitä vaadittiin viidellä potilaalla

(dreneeraus, ERCP ja stenttaus, re-laparotomia, sekä gastrojejunostomiasauman dilataatio).

Seurantajakson aikana kaikkiaan 9,7 %:lla potilaista todettiin myös arpityrä.

65

TAULUKKO 21. Hoitojakson kesto ja päättyminen, kotiutuksen jälkeiset sairaalahoitoa

vaatineet myöhäiskomplikaatiot, sekä leikkauksen jälkeiset komplikaatiot Clavien-Dindo -

komplikaatioluokituksen perusteella.

Hoitojakson kesto (vrk), mediaani (vaihteluväli)

Keskiarvo (keskihajonta)

11 (5–46)

14,4 (9,5)

Hoitojakson päättymisen syy, n (%)

Kotiutus 51 (68,9)

Siirto terveyskeskuksen vuodeosastolle 13 (17,6)

Siirto toiseen sairaalaan 5 (6,8)

Siirto toiselle osastolle 3 (4,1)

Kuolema 2 (2,7)

Sairaalahoitoa vaativa myöhäiskomplikaatio, n (%) 18 (25,0)

Aika kotiutuksesta uuteen sairaalajaksoon, mediaani

(vaihteluväli)

6,5 (1–150)

Myöhäiskomplikaatio, n (%)

Suolitukos 4 (5,6)

Haimafisteli 4 (5,6)

Vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke 3 (4,2)

Haavakomplikaatio (tulehdus, avautuminen) 3 (4,2)

Suolianastomoosin haavauma 2 (2,8)

Haiman vaikea vajaatoiminta 1 (1,4)

Epäselvä infektio, keuhkokuume 2 (2,8)

Komplikaatiot 1.–30. päivää leikkauksen jälkeen, Clavien-

Dindo

Ei komplikaatioita 26 (35,1)

I 10 (13,5)

II 20 (27,0)

IIIa 8 (10,8)

IIIb 3 (4,1)

IV 5 (6,8)

V 2 (2,7)

66

3.3.4 Haimamuutosten patologia

Haimamuutosten patologis-anatomiset diagnoosit ja pahanlaatuisten kasvainten TNM-

luokituksen mukainen levinneisyysaste, sekä histologinen erilaistumisaste on esitetty

taulukoissa 22 ja 23. Pahanlaatuisten kasvainten osuus oli 78,4 % ja näistä yleisin oli

haiman duktaalinen adenokarsinooma. Kolme haiman pahanlaatuisista kasvaimista

osoittautui muun syövän metastaaseiksi (munuaisen kirkassolukarsinooma, kortikaalinen

lisämunuaiskarsinooma). Kudosleikkeistä todettu veri- ja imusuoni-invaasio ei ollut kovin

yleistä (6,8 ja 12,2 %), mutta kasvainten perineuraalista leviämistä todettiin hieman yli

kolmanneksella pahanlaatuisista haimaperäisistä kasvaimista. Elossaoloon näillä ei

kuitenkaan havaittu olevan tilastollisesti merkitsevää vaikutusta.

TAULUKKO 22. Haimamuutosten patologis-anatomiset diagnoosit.

Pahanlaatuiset kasvaimet 58 (78,4)

Haiman duktaalinen adenokarsinooma 45 (60,8)

Papilla Vateriin adenokarsinooma 8 (10,8)

Musinoosi kystadenokarsinooma 2 (2,7)

Muun syövän metastaasi 3 (4,1)

Rajalaatuiset kasvaimet 3 (4,1)

IPMN, kohtalainen ja vaikea dysplasia 2 (2,7)

Solidi pseudopapillaarinen kasvain 1 (1,4)

Hyvänlaatuiset kasvaimet 5 (6,8)

Papilla Vateriin tubulovilloottinen adenooma 3 (4,1)

IPMN, lievä dysplasia 2 (2,7)

Neuroendokriininen kasvain 5 (6,8)

Muu 3 (4,1)

Krooninen pankreatiitti 2 (2,7)

Arpiseinäinen abskessi 1 (1,4)

67

TAULUKKO 23. Pahanlaatuisten haiman kasvainten TNM-luokituksen mukainen

levinneisyysaste ja histologinen erilaistumisaste. Invaasio kudosleikkeiden perusteella

laskettu kaikista poistetuista haimamuutoksista.

Levinneisyysaste (n=55) n (%)

Ei mainintaa 1 (1,8)

IA 5 (9,1)

IB 17 (30,9)

IIA 8 (14,5)

IIB 19 (34,5)

III 4 (7,3)

IV 1 (1,8)

Erilaistumisaste (n=55)

Ei mainintaa 4 (7,3)

Hyvin erilaistunut 9 (16,4)

Kohtalaisesti erilaistunut 29 (52,7)

Huonosti erilaistunut 13 (23,6)

Invaasio kudosleikkeissä (n=74)

Verisuoni-invaasio 5 (6,8)

Imusuoni-invaasio 9 (12,2)

Perineuraalinen invaasio 27 (36,5)

3.3.5 Liitännäishoidot ja taudin eteneminen

Pahanlaatuiseen haiman, tai distaalisen sappitiehyen ja pohjukaissuolinystyn kasvaimeen

sairastuneista potilaista (n=58) liitännäishoitoa välittömästi leikkaushoidon jälkeen sai

vähintään yhden hoitojakson verran 62,1 %:a (n=36). Kahdelle potilaalle hoitoon liitettiin

leikkausalueen sädehoito. Vastaavasti kahdella potilaalla solusalpaajahoito oli lopetettava

jo ensimmäisen hoitokerran jälkeen huonon yleiskunnon vuoksi. Liitännäishoitojen

aloittamisen mediaaniaika oli 56 vuorokautta leikkauksesta, vaihteluväli 19–205

vuorokautta.

Taudin etenemisen vuoksi 37,9 %:a potilaista sai solusalpaajahoitoa useammassa jaksossa;

23 potilasta kahdessa jaksossa ja vielä 10 potilasta kolmessa jaksossa. Ensimmäisen

vaiheen solusalpaajahoidossa käytetyin hoito oli gemsitabiinin ja 5-fluorourasiilin

68

yhdistelmähoito (n=17) tai gemsitabiini yksin (n=11). Ensivaiheessa gemsitabiiniin

yhdistettiin myös kapesitabiini tai erlotinibi. Toisen vaiheen sytostaattihoitona käytettiin

edelleen gemsitabiinia yhdistettynä edellämainittuihin tai paklitakseliin, mutta käytetyin

yksittäinen hoito oli oksaliplatinan ja kapesitabiinin yhdistelmä (n=8). FOLVIRINOX-

yhdistelmähoitoa sai kaksi potilasta.

Lisäksi kasvaimen uusimisen ja metastasoinnin vuoksi viidelle potilaalle annettiin

solunsalpaajahoitoa myöhäisemmässä vaiheessa. Tautiprogression vuoksi sädehoitoa sai

uusineeseen kasvaimeen kaksi, ja etäpesäkkeiden palliatiivisena hoitona kolme potilasta.

Koko potilasaineistoon verrattuna kasvaimen uudiskasvu eli residiviointi tapahtui 29,7

%:lla potilaista (n=22). Residivioinneista yksi oli neuroendokriinisen kasvaimen

aiheuttama (7,6 vuotta leikkauksesta, potilas elossa tiedonkeräyshetkellä), muutoin

residivioinnit tapahtuivat potilailla, joilla oli todettu pahanlaatuinen kasvainmuutos, joten

tässä ryhmässä uusimisen osuus oli 36,2 % (taulukko 24). Uusimisen mediaaniaika oli 479

vuorokautta leikkauksesta.

Etäpesäkkeitä todettiin seurannassa 60,3 %:lla (n=35) syöpään sairastuneista. Mediaani-

aika leikkauksen jälkeen etäpesäkkeen toteamiselle oli 284 vuorokautta. Yksikään

metastasoineeseen syöpään sairastunut potilas ei ollut elossa tiedonkeruupäivänä.

Tavallisin paikka metastasoinnille oli maksa, jossa etäpesäke todettiin 57,1 %:lla levinnyttä

haimasyöpää sairastaneista potilaista.

TAULUKKO 24. Leikkauksen jälkeinen taudinkulku pahanlaatuisiin kasvaimiin

sairastuneilla potilailla.

Kasvaimen uusiminen, n (%) 21 (36,2 %)

Aika leikkauksesta (vrk), mediaani (vaihteluväli) 479 (123–2758)

Metastasointi, n (%) 35 (60,3 %)

Aika leikkauksesta (vrk), mediaani (vaihteluväli) 284 (49–1779)

Kohde-elin, n (%-osuus metastaasin saaneista)

Maksa 20 (57,1)

Vatsakalvo, suolilieve 11 (31,4)

Keuhkot 10 (28,6)

Imusolmuke (vatsaontelo; rintakehä) 8 (17,1; 5,7)

Luusto 3 (8,6)

69

Ohutsuoli, munuainen 2 (5,7)

3.3.6 Elossaolo

Kaikki potilaat, joilla haimamuutoksen laatu oli muu kuin pahanlaatuinen, olivat elossa

tiedonkeruupäivänä (n=16). Tähän ryhmään sisältyivät myös kaikki neuroendokriinisen

kasvaimen saaneet. Potilaista, joilla diagnosoitiin pahanlaatuinen haimamuutos, oli elossa

tiedonkeruupäivänä 20,7 % (n=12). Näistä kuudella potilaalla kasvaimen patologis-

anatominen diagnoosi oli haiman duktaalinen adenokarsinooma ja neljällä potilaalla

papilla Vaterin adenokarsinooma. Kaksi potilasta leikattiin haimaan metastasoineen

munuaisen kirkassolukarsinooman vuoksi. Toiselle potilaista tehtiin etäpesäkkeen

enukleaatio, toiselle haiman hännän poisto. Viidelle seuranta-ajan päättyessä elossa

olevalle potilaalle ei annettu liitännäishoitoja. Pahanlaatuisen haimakasvaimen seurauksena

kuolleiden leikkauksen jälkeistä elinaikaa suhteessa liitännäishoitoon on tarkasteltu

taulukossa 25.

TAULUKKO 25. Pahanlaatuisen haimamuutoksen vuoksi leikattujen, sairauteensa

seuranta-aikana kuolleiden potilaiden keskimääräinen leikkauksen jälkeinen elinaika (vrk)

suhteutettuna liitännäishoitoon solusalpaajilla

Liitännäishoito solusalpaajalla (n) Elinaika (vrk), keskiarvo (keskihajonta)

Mediaani (vaihteluväli)

Ei liitännäishoitoja (12) 725 (716)

516 (13–2361)

Missä tahansa hoidon vaiheessa (34) 806 (634)

632 (82–2852)

Vasta kasvaimen uusiessa tai

metastasoidessa (17)

744 (658)

620 (13–2361)

Heti leikkauksen jälkeen (29) 809 (654)

642 (82–2852)

Useammassa eri jaksossa (22) 894 (563)

709 (261–2175)

Ei liitännäishoitoa tai yksi jakso (24) 685 (716)

472 (13–2852)

70

Leikkauksen jälkeisen elinajan keskiarvoissa havaittiin eroja ryhmien välillä. Useammassa

jaksossa eri solusalpaajahoitoja saaneiden potilaiden elinaika oli 237 vuorokautta pidempi

kuin enintään yhden solusalpaajahoidon saaneilla. Kuitenkaan ryhmien välillä ei

keskinäisessä vertailussa elinajan suhteen ollut tilastollista eroa (t-testi). Tämä johtuu

todennäköisesti havaintojen pienestä määrästä.

Elossaoloa selittävien tekijöiden selvittämiseksi tulokset analysoitiin Coxin suhteellisen

riskin mallia käyttäen. Ennusteeseen vaikuttavat tekijät riskisuhteineen on kuvattu

taulukossa 26. Potilaan sepelvaltimotauti lisäsi kuolemanriskiä 4,75-kertaiseksi (p=0.001).

Vastaavasti ikä vaikutti riskiä lisäävästi 6 %/ikävuosi. Luonnollisesti kasvaimen

maligniteetti lisäsi kuolemanriskiä. Verrattuna distaalisesta sappitiehyeestä tai

pohjukaissuolinystystä lähtöisin olevan kasvaimeen, kuolemanriski haiman päästä tai

muualta haimasta lähtöisin olevan kasvaimeen oli merkittävästi suurentunut (riskisuhde

6,07- ja 8,08-kertainen). Vastaavan suuruinen riskin lisäys todettiin sappiteiden stenttausta

vaatineilla kasvaimilla. Leikkauksen aikainen verenvuoto ja verisuonitoimenpiteen

vaatinut kasvaimen poisto olivat myös elossaolon ennustetta huonontavia tekijöitä.

TAULUKKO 26. Selviytymisennusteeseen vaikuttavat tekijät Coxin suhteellisen riskin

mallilla analysoituna.

Muuttuja Riskisuhde keskivirhe p-arvo 95 %:n luottamusväli

Miessukupuoli 0,64 0,23 0.211 0,33 – 1,28

Ikä 1,06 0,02 0.003 1,02 – 1,11

Sepelvaltimotauti 4,75 2,25 0.001 1,87 – 12,03

Maligni tai

todennäköinen

maligni kasvain

3,27 1,30 0.003 1,50 – 7,11

Kasvaimen sijainti

Pää 6,07 3,05 > 0,001 2,27 – 16,28

Häntä, kaula, runko 8,08 6,80 0.013 1,56 – 42,00

Sappitietukos tai

ikterus

2,31 1,32 0.144 0,75 – 7,10

Stenttauksella

hoidettu

sappitietukos

8,02 5,63 0.003 2,03 – 31,72

71

Leikkauksen

aikainen verenvuoto

2,65 1,19 0.03 1,10 – 6,39

Verisuonitoimenpide 3,5 1,83 0.017 1,25 – 9,77

Kaplan-Meierin menetelmällä tarkasteltuna potilaiden lyhempää leikkauksenjälkeistä

elossaoloa ennusti luonnollisesti kasvaimen pahanlaatuisuus (kuvat 16 ja 17). Myös

kasvaimen sijainnilla vaikuttaisi olevan merkitystä jäljellä olevan elinajan ennusteeseen.

Potilailla, joilla jouduttiin kasvaimen paikallisen leviämisen vuoksi tekemään

verisuonitoimenpide radikaalin poiston mahdollistamiseksi, elinajan ennuste oli

merkittävästi lyhyempi kuin potilailla joilla verisuonitoimenpiteitä ei tarvittu. Potilailla,

joilla esiintyi merkittävää leikkauksenaikaista verenvuotoa, oli myös huonompi ennuste.

KUVA 16. Leikkauspotilaiden elossaolo Kaplan-Meierin menetelmää käyttäen koko

tutkimuspopulaatiossa tiedonkeruupäivään saakka.

72

A

B

C

D

KUVA 17. Elossaolo Kaplan-Meierin menetelmää käyttäen A) kasvaimen laadun, B)

kasvaimen sijainnin, C) leikkauksen aikaisen verisuonitoimenpiteen ja D) leikkausvuodon

mukaan tarkasteltuna.

73

4 POHDINTA

Tässä opinnäytetyössä oli tarkoituksena selvittää vuosina 2008–2012 KYS:ssa haiman

pään poistoleikkauksen läpikäyneiden potilaiden leikkauskomplikaatioiden esiintymistä ja

hoidon pitkäaikaistuloksia. Samassa yhteydessä oli tavoitteena luoda

haimasyöpäleikkauksen läpikäyneiden potilaiden rekisteri retrospektiivisesti. Tämä

Laaseri-tietokanta mahdollistaa jatkossa tarkemman prospektiivisen leikkauspotilaiden

seurannan, jolloin myös diagnostisten menetelmien, leikkauksen aikaisten tietojen,

komplikaatioiden, toipumisen ja pitkäaikaistulosten raportointi onnistuu tarvittaessa

nopeasti.

Kuten kirjallisuudessa (Fesinmeyer ym. 2005, Howlader ym. 2017) aiemmin on raportoitu

haiman duktaalisen adenokarsinooman olevan tavallisin pahanlaatuinen kasvain, todettiin myös

KYS:n potilaisaineistossa samansuuntainen tulos. Pahanlaatuisista haiman kasvaimista

adenokarsinooman osuus oli 77,6 %. Leikkausindikaatio oli tavallisimmin epäily

pahanlaatuisesta kasvaimesta, ja lopullinen varmistus saatiin usein vasta patologisen

tutkimuksen jälkeen. Diagnoosin varmistumisen jälkeen potilaat pääsivät leikkaukseen

verrattain nopeasti.

Leikkaukset toteutettiin pääosin avoleikkauksina (97,3 %), kun taas tähystystekniikkaa

sovellettiin vain kahdessa toimenpiteessä. Leikkauksenaikaisia komplikaatioita esiintyi

54,1 %:lla potilaista ja näistä tavallisin oli verenvuoto. Aiemmin kirjallisuudessa

keskimääräisen leikkauksenaikaisen verenvuodon määräksi on raportoitu 625–800 ml:a

(Yeo ym. 1997, Cameron 2006, Winter ym. 2006, Laaninen 2016). Tutkimusaineistossa

leikkauksenaikaisesta verenvuodosta oli raportoitu 48:lla potilaalla (64,9 %). Yli

kolmanneksesta vuototietoa ei ollut käytettävissä, millä voi olla vaikutusta tuloksen

luotettavuuteen. Vuodon mediaanivolyymi raportoiduista tapauksista laskettuna oli 1 300

ml (vaihteluväli 200–16 000 ml). Yli 1 000 ml:n verenvuoto todettiin 50 %:lla potilaista.

Toimenpiteen jälkeistä verenvuotoa on raportoitu esiintyvän haiman pään

poistoleikkauksessa noin 4–16 %:lla ja haiman hännän poistojen yhteydessä 2–3 %:lla

potilaista (Lermite ym. 2013). Leikkauksenjälkeinen verenvuoto todettiin tässä aineistossa

6,7 %:lla (n=5).

Leikkauksenjälkeisen hoitojakson keston mediaani oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 5–46

vrk), mikä vastaa aiemmin kirjallisuudessa raportoitua hoidon kestoa suuren

leikkausvolyymin keskuksessa (Winter ym. 2006). Osastojakson aikana 58,1 % potilaista

74

sai jonkin komplikaation, kun lievimmätkin poikkeamat normaalista toipumisesta

huomioitiin. Clavien-Dindo-komplikaatioluokituksen perusteella merkittäviä

komplikaatioita (luokat III–V) sai 24,3 % potilaista. Leikkauksenjälkeinen kuolleisuus oli

sairaalajakson aikana 2,7 % (n=2). Tämä on yhteneväinen suurten leikkausyksiköiden

tulosten kanssa (de Wilde ym. 2012, Wolfgang 2013)

Tavallisimmat leikkauksenjälkeiset komplikaatiot olivat rekonstruktiovaiheessa tehtyjen

liitosten vuodot, saumalekaasit (16,2 %), joista haimafisteli (POPF) kehittyi

komplikaationa 9,5 %:lle potilaista. Myös muusta syytä johtuva vatsaontelon sisäinen

tulehdus oli yleinen komplikaatio (16,2 %). Haiman pään poistoleikkauksen yhteydessä

POPF:n on havaittu esiintyvän noin 12–15 %:lla ja haiman hännän poistoleikkauksessa

10–30 %:lla potilaista (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Lermite ym. 2013).

Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen (DGE) todettiin 12,5 %:lla. Tiedonkeruutavasta

johtuen on mahdollista että komplikaation esiintyvyys on havaittua suurempi. DGE on

tavallisin haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio ja sen esiintyvyys on 15–19 %,

tulkintatavasta riippuen jopa 57 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym. 2006,

Wente ym. 2007b). Haava- (tulehdus, avautuminen) ja sydänkomplikaatioita (eteisvärinä,

iskeeminen tapahtuma) esiintyi vastaavasti kumpaakin 10,8 %:lla potilaista. Myös tämä on

yhteneväinen tulos kirjallisuudessa raportoituun verrattuna (Yeo ym. 1997, Winter ym.

2008, Cameron ja He 2015).

Komplikaation seurauksena uusintaleikkaus oli tarpeen 10,8 %:lla (n=8) ja kotiutumisen

jälkeen sairaalahoitoa vaati 25 % potilaista. Äskettäin julkaistussa suuressa (n=14 776)

yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa havaittiin uusintaleikkauksen olleen tarpeen 2,2–6,2

%:lla potilaista riippuen haimakirurgisesta toimenpiteestä (Lyu ym. 2017). Kotiutumisen

jälkeen leikkauskomplikaatiosta johtuen sairaalahoitoa tarvitsee noin viidennes potilaista

(Kastenberg ym. 2013, Schneider ym. 2015).

Leikkauksen jälkeistä liitännäishoitoa annettiin vaihtelevasti potilaan yleiskunnosta

riippuen. Solusalpaajahoitoa useammassa jaksossa sai 37,9 % potilaista. Kasvaimen

uudiskasvua todettiin 29,7 %:lla ja metastasointi 60,3 %:lla pahanlaatuiseen kasvaimeen

sairastuneilla. Haimasyöpään sairastuneista tiedonkeruupäivänä oli elossa 20,7 %. Vaikka

liitännäishoidoilla saavutettiin elinaikaetua, niin tämä ei ryhmien välisessä vertailussa ollut

tilastollisesti merkitsevää, mikä todennäköisimmin johtui havaintojen pienestä määrästä.

Coxin suhteellisen riskin mallilla tarkastellen huonompaa elinajan ennustetta selittivät

75

luonnollisesti kasvaimen oletettu pahanlaatuisuus ja potilaan korkeampi ikä. Hieman

yllättävä havainto oli, että sepelvaltimotauti nosti kuolemanriskin 4,75-kertaiseksi

(p=0.001). Kasvaimen kasvutavalla oli myös vaikutusta kuolemanriskiin: kuolemanriskiä

lisäsivät kasvaimen sijainti haiman päässä tai hännässä, sappitietukos ja

verisuonitoimenpiteen vaatinut kasvaimen paikallinen leviäminen. Distaalisesta

sappitiehyestä tai papilla Vateriin alueelta alkunsa saanut kasvain voi aiheuttaa

varhaisemmin oireita, jolloin leikkaushoidolla päästään mahdollisesti parempaan

tulokseen. Levinneisyysaste, tai kudosleikkeistä todettu veri- tai imusuoni-invaasio ei

lisännyt tilastollisesti merkitsevästi kuolemanriskiä, mikä todennäköisesti johtuu

havaintojen pienestä määrästä.

Leikkauksenjälkeisten komplikaatioiden on havaittu lyhentävän potilaiden

elinajanennustetta merkittävästi (van der Gaag ym. 2014). KYS:n potilasaineistosta oli

havaittavissa samankaltainen yhteys leikkauksenaikaisen verenvuodon ja elossaolon

välillä. Toisaalta on mahdollista, että verenvuotoa ja lyhyempää elossaoloa selittävät muut

tekijät, kuten kasvaimen kasvutapa. Muiden komplikaatioiden, tai Clavien-Dindo-

luokituksen ja elossaolon välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa tässä

aineistossa.

Tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että KYS:ssa suoritettujen haimakirurgisten

toimenpiteiden komplikaatioiden esiintyvyys on suurelta osin verrannollinen

kirjallisuudessa aiemmin raportoituun. Näitä vähentämään on aloitettu Hydrokortisonin

käyttö riskipotilailla, joka määritetään leikkauksenaikaisella jääleiketutkimuksella.

Merkittävimmin kansainvälisestä tasosta poikkesi leikkauksenaikainen verenvuoto. Tätä

pyritään jatkossa pienentämään siten, että nämä leikkaukset tekee yhdessä kaksi asiaan

perehtynyttä erikoislääkäriä. Tutkimuksen rajoituksena on ajoittain pieneksi jäävä

havaintojen määrä, minkä vuoksi laajempaa selvitystä tulosten varmistamiseksi tarvitaan.

Jatkossa myös Laaseri-tietokannan yhteisesti sovitut käytön periaatteet mahdollistavat

tarkemman hoidon tulosten seurannan. Haiman pään poistoleikkauksen tavallisimmista

komplikaatioista (verenvuoto, viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen ja haimafisteli) on

tehty yleisesti käytössä olevat luokitukset, mikä mahdollistaa paremmin vakioidun

vertailun eri keskusten välillä leikkaustulosten suhteen, joten tietokantaa voisi edelleen

kehittää näiden luokitusten mukaisiksi.

76

LÄHTEET

Adler H, Redmond CE, Heneghan HM ym. Pancreatectomy for metastatic disease: a

systematic review. Eur J Surg Oncol. 2014;40(4):379–86.

Allen PJ, Gōnen M, Brennan MF ym. Pasireotide for postoperative pancreatic fistula.

NEJM 2014;370:2014–22.

Almoguera C, Shibata D, Forrester K, Martin J, Arnheim N, Perucho M. Most human

carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes. Cell 1988;53:549–54.

Amin S, DiMaio CJ. Pancreatic adenocarcinoma. Kirjassa: Wagh MS, Draganov PV, toim.

Pancreatic masses – Advances in diagnosis and therapy. Springer eBooks 2016, s. 11–20.

Arslan AA, Helzlsouer KJ, Kooperberg C ym. Anthropometric measures, body mass index

and pancreatic cancer: a pooled analysis from the Pancreatic Cancer Cohort Consortium

(PanScan). Arch Intern Med. 2010;170(9):791–802.

Asbun HJ, Stauffer JA. Laparoscopic vs open pancreaticoduodenectomy: overall outcomes

and severity of complications using the Accordion Severity Grading System. J Am Coll

Surg 2012;215:810–19.

Bassi C, Dervenis C, Butturini G ym. Postoperative pancreatic fistula: An international

study group (ISGPF) definition. Surgery 2005;138(1):8–13.

Bassi C, Marchegiani G, Dervenis C ym. The 2016 update of the international study group

(ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 years after. Surgery

March 2017;161(3):584–91.

Berger AC, Garcia Jr M, Hoffman JP ym. Postresection CA 19-9 predicts overall survival

in patients with pancreatic cancer treated with adjuvant chemoradiation: a prospective

validation by RTOG 9704. J Clin Oncol. 2008;26(36):5918–22.

Bhayani NH, Enomoto LM, James BC ym. Multivisceral and extended resections during

pancreatoduodenectomy increase morbidity and mortality. Surgery 2014;155(3):567–74.

Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, et al. Diabetes mellitus and risk of

pancreatic cancer: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer 2011;47(13):1928–37.

Bien E, Godzinski J, Dall’igna P ym. Pancreatoblastoma: a report from the European

cooperative study group for paediatric rare tumours (EXPeRT). Eur J Cancer.

2011;47(15):2347–52.

Bosman FT, World Health Organization, International agency for research on cancer.

WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Lyon: IARC; 2010.

Burris HA III, Moore MJ, Andersen J ym. Improvements in survival and clinical benefit

with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a

randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403–13.

Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and

mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med

2003;348:1625–38.

77

Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, Talamonti MS, Traverso LW, Linehan DC.

Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: Expert

consensus statement. Ann Surg Oncol 2009; 16:1727–33.

Camara S N, Yin T, Yang M, ym. High risk factors of pancreatic carcinoma. J Huazhong

Univ Sci Technol 2016; 36(3):295–304.

Cameron JL, Riall TS, Coleman J, Belcher KA. One thousand consecutive

pancreaticoduodenectomies. Ann Surg. 2006; 244:10–15.

Cameron JL, He J. Two thousand consecutive pancreaticoduodenectomies. J Am Coll Surg

2015;220:530–6.

Canto MI, Hruban RH, Fishman EK ym. Frequent detection of pancreatic lesions in

asymptomatic high-risk individuals. Gastroenterology 2012;142:796–804.

Canto MI, Harinck F, Hruban RH ym. International cancer of pancreas screening (CAPS)

consortium summit on the management of patients with increased risk for familial

pancreatic cancer. Gut 2013 Mar;62(3):339-47.

Casadei R, Di Marco M, Ricci C ym. Neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery versus

surgery alone in resectable pancreatic cancer: a single-center prospective, randomized,

controlled trial which failed to achieve accrual targets. J Gastrointest Surg 2015;19:1802–

12.

Chawla S, Mekaroonkamol P, Willingham FF. Less common solid tumors of pancreas.

Kirjassa: Wagh MS, Draganov PV, toim. Pancreatic masses – Advances in diagnosis and

therapy. Springer eBooks 2016, s. 21–39.

Cheng Y, Ye M, Xiong X ym. Fibrin sealants for the prevention of postoperative

pancreatic fistula following pancreatic surgery. Cochrane Database Syst Rev 2016;15(2).

Conroy T, Desseigne F, Ychou M ym. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic

pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817–25.

Crippa S, Partelli S, Bassis C ym. The presence of abdominal complications is an

independent predictor of poor survival after resection for pancreatic cancer.

Gastroenterology 2012;142(5) Suppl 1, pp.S1098-S1098.

Cubilla AL, Fitzgerald PJ. Morphological lesions associated with human primary invasive

nonendocrine pancreas cancer. Cancer Res. 1976;36:2690–8.

Del Chiaro M, Verbeke C, Salvia R ym. European experts concensus statement on cystic

tumours of the pancreas. Dig Liver Dis 2013;45(9):703–11.

DeOliveira ML, Winter JM, Schafer M ym. Assessment of complications after pancreatic

surgery: A novel grading system applied to 633 patients undergoing

pancreaticoduodenectomy.Ann Surg 2006;244(6): 931–7.

de Wilde RF, Besselink MG, van der Tweel I ym. Impact of nationwide centralization of

pancreaticoduodenectomy on hospital mortality. Br J Surg 2012;99(3):404–10.

78

Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: A new

proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg

2004; 240(2):205–13.

Duell EJ, Lucenteforte E, Olson SH ym.. Pancreatitis and pancreatic cancer risk: a pooled

analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann

Oncol 2012;23(11):2964–70.

Duodecimin suomenkielinen anatomiakuvasto. Saatavilla osoitteessa

http://www.terveysportti.fi/terveysportti/diagnoosi.dg_kuvasto.koti Luettu 17.5.2017.

Dusch N, Weiss C, Ströbel P, Kienle P, Post S, Niedergethmann M. Factors predicting

long-term survival following pancreatic resection for ductal adenocarcinoma of the

pancreas: 40 years of experience. J Gastrointest Surg (2014); 18:674–81.

Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM,

Forman D, Bray F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide:

IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer;

2013a. Luettu 17.7.2017. http://globocan.iarc.fr

Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H,

Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40

countries in 2012. Eur J Cancer. 2013b;49(6):1374–403.

Fesinmeyer MD, Austin MA, Li CI, De Roos AJ, Bowen DJ. Differences in survival by

histologic type of pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;

14(7):1766–73.

Fraenkel M, Kim MK, Faggiano A, Valk GD. Epidemiology of gastroenteropancreatic

neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012; 26(6):691–703.

Gall TMH, Tsasok M, Wasan H, Jiao LR. Pancreatic cancer: current management and

treatment strategies. Postgrad Med J 2015;91:601–7.

Gans SL. van Westreenen HL, Kiewiet JJS, Rauws EAJ, Gouma DJ, Boermeester MA.

Systematic review and meta-analysis of somatostatin analogues for the treatment of

pancreatic fistula. BJS 2012;99(6):754–60.

Golcher H, Brunner TB, Witzigmann H ym. Neoadjuvant chemoradiation therapy with

gemcitabine/cisplatin and surgery versus surgery in resectable pancreatic cancer.

Strahlenther Onkol 2015;191:7–16.

Gooiker GA, Lemmens VE, Besselink MG ym. Impact of centralization of pancreatic

surgery on resection rates and survival. Br J Surg 2014;101(8):1000–5.

Grobmyer SR, Kooby D, Blumgart LH, Hochwald SN. Novel pancreaticojejunostomy with

a low rate of anastomotic failure-related complications. J Am Coll Surg. 2010;210(1):54–9.

Hajibandeh S, Hajibandeh S, Khan RMA ym. Stapled anastomosis versus hand-sewn

anastomosis of gastro/duodenojejunostomy in pancreaticoduodenectomy: A systematic

review and meta-analysis. Int J Surg 2017;48:1–8.

Han SL, Zheng XF, Shen X ym. Analysis of procedure-related complications after

pancreaticoduodenectomy. Indian J Surg 2010;72(3):194–9.

79

Hanna MM, Tamariz L, Gadde R ym. Delayed gastric emptying after pylorus preserving

pancreaticoduodenectomy–does gastrointestinal reconstruction technique matter? Am J

Surg 2016a;211(4):810–19.

Hanna MM, Gadde R, Allen CJ ym. Delayed gastric emptying after

pancreaticoduodenectomy. J Surg Res 2016b;202(2):380–8.

He J, Ahuja N, Makary MA ym. 2564 resected periampullary adenocarcinomas at a single

institution: trends over three decades. HPB 2014;16(1):83–90.

Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med. 2010;362(17):1605–17.

Howlader N, Noone AM, Krapcho M ym. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-

2014, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/,

based on November 2016 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2017.

Luettu 2.7.2017.

Hruban RH, Goggins M, Parsons J, Kern SE. Progression model for pancreatic cancer.

Clin Cancer Res. 2000 Aug;6(8):2969–72.

Hüttner FJ, Fitzmaurice C, Schwarzer G ym. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy

(pp Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of

periampullary and pancreatic carcinoma (Review). Cochrane database Syst Rev 2016(2).

Iacobuzio-Donahue CA. Genetic evolution of pancreatic cancer: lessons learnt from the

pancreatic cancer genome sequencing project. Gut 2012;61(7):1085–94.

Jacobs EJ, Chanock SJ, Fuchs CS ym. Family history of cancer and risk of pancreatic

cancer: a pooled analysis from the Pancreatic Cancer Cohort Consortium (PanScan). Int J

Cancer 2010; 127:1421–8.

Johnston WC, Hoen HM, Cassera MA ym. Total pancreatectomy for pancreatic ductal

adenocarcinoma: review of the National Cancer Data Base. HPB 2016;18(1):21–8.

Jones S, Zhang X, Parsons DW ym. Core signalling pathways in human pancreatic cancers

revealed by global genomic analyses. Science 2008;321:1801–6.

Kapoor VK. Complications of pancreato-duodenectomy. Rozhl Chir 2016;95:53–9.

Karpoff HM, Klimstra DS, Brennan MF, Conlon KC. Results of total pancreatectomy for

adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg. 2001;136(1):44–7.

Kastenberg ZJ, Morton JM, Visser BC, Norton JA, Poultsides GA. Hospital readmission

after a pancreaticoduodenectomy: an emerging quality metric? HPB 2013;15(2):142–8.

Khorana AA, Mangu PB, Berlin J ym. Potentially curable pancreatic cancer: American

society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol

2017;35(20):2324–28.

Kim RD, Kundhal PS, McGilvray ID ym. Predictors of failure after

pancreaticoduodenectomy for ampullary carcinoma. J Am Coll Surg. 2006 Jan;

202(1):112-9.

Kirkegård J, Mortensen FV, Cronin-Fenton D. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer

risk: A systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol advance online

publication 1 August 2017.

80

Kiviluoto T. Haimakasvaimet. Kirjassa: Färkkilä M, Isoniemi H, Kaukinen K,

Puolakkainen P, toim. Gastroenterologia ja hepatologia. Helsinki: Duodecim 2013, s. 647–

57.

Kooby DA, Gillespie TW, Liu Y ym. Impact of adjuvant radiotherapy on survival after

pancreatic cancer resection: An appraisal of data from the National Cancer Data Base. Ann

Surg Oncol 2013;20(11):3634–42.

Kukar M, Hochwald SN. Surgery for solid pancreatic neoplasms. Kirjassa: Wagh MS,

Draganov PV, toim. Pancreatic masses – Advances in diagnosis and therapy. Springer

eBooks 2016, s. 219–35.

Kärkkäinen P, Lehto V-P. Haiman kasvaimet. Kirjassa: Stenbäck F, toim. Patologia.

Helsinki: Duodecim 2012a, s. 752–3.

Kärkkäinen P, Lehto V-P. Haiman rakenne, toiminta ja kehitys. Kirjassa: Stenbäck F, toim.

Patologia. Helsinki: Duodecim 2012b, s. 748–9.

Kärkkäinen P, Lehto V-P. Eksokriinisen haiman solidit kasvaimet. Kirjassa: Stenbäck F,

toim. Patologia. Helsinki: Duodecim 2012c, s. 755–7.

Laaninen M. Prediction and management of complications after pancreaticoduodenectomy

(Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden ennustaminen ja hoito) Acta

Electronica Universitatis Tamperensis; 1654, Tampere University Press 2016. ISBN 978-

952-03-0087-6, ISSN 1456-954X. http://tampub.uta.fi.

Le AT, Huang B, Hnoosh D ym. Effect of complications on oncologic outcomes after

pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. J Surg Res 2017;214:1–8.

Lermite E, Sommacale D, Piardi T ym. Complications after pancreatic resection:

Diagnosis, prevention and management. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013;37(3):230–

9.

Lüttges J, Klöppel G. Precancerous conditions of pancreatic carcinoma. J Hepatol Bil

PanSurg, 2000;7(6):568–574.

Lyu HG, Sharma G, Brovman E ym. Risk factors of reoperation after pancreatic resection.

Dig Dis Sci 2017;62(6):1666–75.

Maley WR, Yeo CJ. Cystic neoplasms of the pancreas. Kirjassa: Zinner MJ, Ashley SW,

toim. Maingot’s abdominal operations. McGraw-Hill 2013, s. 1171–86.

Marsh R de W, Baker MS. Overview of multimodality therapy. Kirjassa: Katz MHG,

Ahmad SA, toim. Multimodality Management of Borderline Resectable Pancreatic Cancer.

Springer International Publishing Switzerland 2016, s. 73–90.

Mathur A, Pitt HA, Marine M ym. Fatty pancreas: A factor in postoperative pancreatic

fistula. Ann Surg 2007;246(6):1058–64.

Matthaei H, Schulick RD, Hruban RH, et al. Cystic precursors to invasive pancreatic

cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:141–50.

Menahem B, Guittet L, Mulliri A, Alves A, Lubrano J. Pancreaticogastrostomy is superior

to pancreaticojejunostomy for prevention of pancreatic fistula after

81

pancreaticoduodenectomy: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Ann

Surg 2015;261(5):882–7.

Mishra MV, Keith SW, Shen X, Bar AV, Champ CE, Biswas T. Primary pancreatic

lymphoma: a population-based analysis using the SEER program. Am J Clin Oncol. 2013;

36(1):38–43.

Miyazaki Y, Kokudo T, Amikura K ym. Age does not affect complications and overall

survival rate after pancreaticoduodenectomy: Single-center experience and systematic

review of literature. BioScience Trends 2016;10(4):300–6.

Moore MJ, Goldstein D, Hamm J ym. Erlotinib plus gemcitabine compared with

gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the

National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960–6.

Mortenson MM, Katz MH, Tamm EP ym. Current diagnosis and management of unusual

pancreatic tumors. Am J Surg. 2008;196(1):100–13.

Nathan H, Cameron JL, Goodwin CR ym. Risk factors for pancreatic leak after distal

pancreatectomy. Ann Surg 2009;250(2):277–81.

Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD ym. Adjuvant chemoradiotherapy and

chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. The Lancet

2001;358(9293):1576–85.

Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H ym. A randomised trial of chemoradiotherapy and

chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:1200–10.

Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C ym. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus

folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection. A randomized controlled

trial. JAMA 2010;304(10):1073–81.

Neoptolemos, JP, Palmer D, Ghaneh, P ym. Comparison of adjuvant gemcitabine and

capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer

(ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet

2017;389(10073):1011–24.

Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Bourget P ym. State of the art and future directions of

pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Pharmacol Ther 2015;155:80–104.

Nimptsch U, Krautz C, Weber GF, Mansky T, Grützmann R. Nationwide in-hospital

mortality following pancreatic surgery in Germany is higher than anticipated. Ann Surg

2016;264:1082–90.

Nordback I, Lämsä T, Laukkarinen J, Leppiniemi J, Kellomäki M, & Sand, J. Pancreatico-

jejunostomy with a biodegradable pancreatic stent and without stitches through the

pancreas. Hepatogastroenterology 2008;55(82-83):319–22.

Nordby T, Hugenschmidt H, Fagerland MW. Ikdahl T, Buanes T, Labori KJ. Follow-up

after curative surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: asymptomatic recurrence is

associated with improved survival. Eur J Surg Oncol. 2013 Jun; 39(6):559–66.

Oettle H, Post S, Neuhaus P ym. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation

in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA

2007;297(3):267–77.

82

Ojajärvi A. Occupational determinants of pancreatic cancer. People and work, Research

reports 75, Tampere University Press 2006. ISBN 951-802-731-5, ISSN 1237-6183.

Papavramidis T, Papavramidis S. Solid pseudopapillary tumors of the pancreas: review of

718 patients reported in English literature. J Am Coll Surg. 2005;200(6):965–72.

Pedrazzoli S. Pancreatoduodenectomy (PD) and postoperative pancreatic fistula (POPF): A

systematic review and analysis of the POPF-related mortality rate in 60,739 patients

retrieved from the English literature published between 1990 and 2015. Medicine

2017;96(19):e6858–e6858.

Petrone MC, Arcidiacono PG. New strategies for the early detection of pancreatic cancer.

Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016;10(2):157–9.

Qu H, Sun GR, Zhou SQ, He QS. Clinical risk factors of delayed gastric emptying in

patients after pancreaticoduodenectomy: A systematic review and meta-analysis. Ejso

2013;39(3):213–23.

Ravikumar R, Sabin C, Abu Hilal M ym. Portal vein resection in borderline resectable

pancreatic cancer: a United Kingdom multicenter study. J Am Coll Surg 2014;218(3):401–

11.

Reddy JR, Saxena R, Singh RK ym. Reoperation following pancreaticoduodenectomy. Int

J Surg Oncol 2012;2012:1–9.

Rela M, Reddy MS. Pancreas. Kirjassa: Standring S, toim. Gray’s Anatomy – The

Anatomical Basis of Clinical Practice. Elsevier 2016, s.1179–87.

Ridtitid W, Al-Haddad M. Cystic lesions of the pancreas. Kirjassa: Wagh MS, Draganov

PV, toim. Pancreatic masses – Advances in diagnosis and therapy. Springer eBooks 2016,

s. 41–59.

Riviere D, Gurusamy KS, Kooby DA ym. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy

for pancreatic cancer (Review). Cochrane Database Syst Rev 2016;4.

Roberts P J, Sand J, Ristamäki R. Haimasyöpä. Kirjassa: Lyly T, toim. Syöpätaudit.

Helsinki: Duodecim 2013, s. 439–56.

Rosai J. Pancreas and ampullary region. Kirjassa: Rosai J, toim. Surgical Pathology.

Elsevier 2011, s. 1005‒55. Painettu Kiinassa.

Rutter CE, Park HS, Corso CD ym. Addition of radiotherapy to adjuvant chemotherapy is

associated with improved overall survival in resected pancreatic adenocarcinoma: An

analysis of the National Cancer Data Base. Cancer 2015;121(23):4141–49.

Ryan D. Initial chemotherapy and radiation for nonmetastatic locally advanced

unresectable, borderline resectable, and potentially resectable exocrine pancreatic cancer.

Waltham MA: UpToDate 2014.

Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med 2014;

371(11):1039–49.

Salman B, Brat G, Yoon YS ym. The diagnosis and surgical treatment of

pancreatoblastoma in adults: a case series and review of the literature. J Gastrointest Surg.

2013;17(12):2153–61.

83

Sand J, Räty S, Nordback I. Haimasyövällä on yhteys elintapoihin ja perimään. Duodecim

2009;125:759–65.

Sand J, Kylänpää L. Haimakystat. Kirjassa: Färkkilä M, Isoniemi H, Kaukinen K,

Puolakkainen P, toim. Gastroenterologia ja hepatologia. Helsinki: Duodecim 2013, s. 637–

46.

Schneider EB, Canner JK, Gani F ym. Early versus late hospital readmission after

pancreaticoduodenectomy. J Surg Res 2015;196(1):74–81.

Shin SH, Kim SC, Song KB ym. A comparative study of laparoscopic vs open distal

pancreatectomy for left-sided ductal adenocarcinoma: A propensity score-matched

analysis. J Am Coll Surg 2015;220:177–85.

Siegel RL, Miller KD and Jemal A. Cancer statistics 2017: A Cancer Journal for Clinicians

67:7–30.

Silvestris N, Longo V, Cellini F ym. Neoadjuvant multimodal treatment of pancreatic

ductal adenocarcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2016;98:309–24.

Silvestris N, Brunetti O, Vasile E ym. Multimodal treatment of resectable pancreatic ductal

adenocarcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2017;111:152–65.

Suomen Syöpärekisteri, www.syoparekisteri.fi, päivitetty 05.03.2016.

Vallance AE, Young AL, Macutkiewicz C, Roberts KJ, Smith AM. Calculating the risk of

a pancreatic fistula after a pancreaticoduodenectomy: a systematic review. HPB

2015;17:1040–8.

van der Gaag NA, Harmsen K, Eshuis WJ, Busch ORC, van Gulik TM, Gouma DJ.

Pancreatoduodenectomy associated complications influence cancer recurrence and time

interval to death. Eur J Surg Oncol 2014 May; 40(5):551–8.

Vageesh BG, Godhi S, Saravanan MN, Javed A, Nag HH, Agarwal A. Laparoscopic vs

open pancreaticoduodenectomy: A comparative study. HPB 2016;18(S1):e154.

Vijan SS, Ahmed KA, Harmsen WS ym. Laparoscopic vs open distal pancreatectomy: a

single-institution comparative study. Arch Surg 2010 Jul;145(7):616–21.

Vrieling A, Bueno-de-Mesquita HB, Boshuizen HC ym. Cigarette smoking, environmental

tobacco smoke exposure and pancreatic cancer risk in the European Prospective

Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2010; 126: 2394-403.

Wente MN, Veit JA, Bassi C ym. Postpancreatectomy haemorrhage (PPH)–An

international study group of pancreatic surgery (ISGPS) definition. Surgery

2007a;142(1):20–5.

Wente MN, Bassi C, Dervenis C ym. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic

surgery: A suggested definition by the international study group of pancreatic surgery

(ISGPS). Surgery 2007b;142(5):761–8.

Werner J, Büchler MW. Resectional techniques: pancreaticoduodenectomy, distal

pancreatectomy, segmental pancreatectomy, total pancreatectomy, and transduodenal

resection of the papilla of Vater. Kirjassa: Jarnagin WR, toim. Blumgart’s surgery of the

liver, biliary tract, and pancreas. Elsevier Inc. 2012, s. 945–66.

84

Whipple AO, Parsons WB, Mullins CR. Treatment of carcinoma of the ampulla of vater.

Ann Surg 1935;102(4):763–779.

Winter JM, Cameron JL, Campbell KA ym. 1423 pancreaticoduodenectomies for

pancreatic cancer: a single-institution experience. J Gastrointest Surg 2006;10(9):1199–

211.

Winter JM, Cameron JL, Yeo CJ, Lillemoe KD, Campbell KA, Schulick RD.

Duodenojejunostomy leaks after pancreaticoduodenectomy. J Gastrointest Surg

2008;12(2):263–9.

Wisnoski NC, Townsend Jr CM, Nealon WH, Freeman JL, Riall TS. 672 patients with

acinar cell carcinoma of the pancreas: a population-based comparison to pancreatic

adenocarcinoma. Surgery. 2008;144(2):141–8.

Wolfgang CL, Schulick RD, Cameron JL. Cancers of the periampullary region and the

pancreas. Kirjassa: Zinner MJ, Ashley SW, toim. Maingot’s abdominal operations.

McGraw-Hill Companies 2013, s.1187–1210.

Wolpin BM, Kraft P, Gross M ym. Pancreatic cancer risk and ABO blood group alleles:

results from the pancreatic cancer cohort consortium. Cancer Res 2010;70(3):1015-23.

Wu BU, Sampath K, Berberian CE ym. Prediction of malignancy in cystic neoplasms of

the pancreas: A population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2014; 109:121–9.

Xu J, Zhang B, Shi S ym. Papillary-like main pancreatic duct invaginated

pancreaticojejunostomy versus duct-to-mucosa pancreaticojejunostomy after

pancreaticoduodenectomy: A prospective randomized trial. Surgery 2015;158(5):1211–18.

Yabar CS, Winter JM. Pancreatic Cancer: A Review. Gastroenterol Clin N Am

2016;45:429–45.

Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA ym. Six hundred fifty consecutive

pancreaticoduodenectomies in the 1990s: Pathology, complications, and outcomes. Ann

Surg 1997:248–60.