2
TC
Sağlık Bakanlığı
Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve
Araştırma Hastanesi 2. Göz Kliniği
Klinik Şefi:Prof.Dr. Yusuf Özertürk
YÜKSEK RİSKLİ KERATOPLASTİ HASTALARINDA %2’lik
SİKLOSPORİN A ‘nin ETKİSİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Adem ÖZTEKİN
İSTANBUL-2004
1
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim sırasında yetişmemde bilgi ve tecrübelerinden
faydalandığım, eğitimimde büyük katkıları olan, eğitimim süresince iyi bir göz
hekimi olarak yetişmem için gayret gösteren değerli hocam ve klinik şefim Prof. Dr.
Yusuf Özertürk’e sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım.
Uzmanlık eğitimimizde ve göz cerrahisini öğrenmemizde büyük katkıları
olan, göz cerrahisini en ince ayrıntılarına kadar öğreten ve tezimin hazırlanmasında
yardımlarını esirgemeyen şef yardımcımız Op.Dr.Anıl Kubaloğlu’na teşekkürlerimi
sunarım. Eğitimim sırasında yardımlarını esirgemeyen, göz cerrahisini öğrenmemde
büyük katkıları olan başasistanımız Op. Dr. Ekrem Kurnaz’a teşekkürlerimi sunarım.
Eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, her zaman
desteklerini yanımda hissettiğim Op.Dr.Titap Yazıcıoğlu, Op.Dr.Zeynep Eren ve
Burak Özdemir’e teşekkürlerimi sunarım.
Eğitimim boyunca beraber pek çok şey paylaştığımız, beraberce uzmanlık
eğitimi yapmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma, kliniğimizde
çalışan hemşire ve personelimize teşekkürlerimi sunarım.
Tüm eğitim ve öğrenim hayatımda desteklerini yanımda hissettiğim aileme
sonsuz minnet ve sevgilerimi sunarım
Dr. Adem ÖZTEKİN
2
İÇİNDEKİLER
3
Sayfa No
GİRİŞ............................................................................................
..................1
GENEL BİLGİLER.......................................................................................2
GEREÇ ve YÖNTEM..................................................................................25
BULGULAR.................................................................................................28
TARTIŞMA..................................................................................................33
SONUÇLAR.................................................................................................37
KAYNAKLAR ............................................................................................38
4
GİRİŞ
Kornea avasküler, saydam, optik özelliği olan ve ışığın retinaya yönlenmesini
sağlayan koruyucu membranöz bir penceredir. Retina üzerinde keskin bir hayalin
oluşmasının ilk şartı saydam ve kırıcılık gücü uygun kornea varlığıdır. Korneal
ülserler, skarlar, dejenerasyonlar ve distrofiler görmeyi engellediği zaman bu
bölgenin sağlıklı bir kornea ile değiştirilmesi gerekir. Tam kalınlıkta kornea
dokusunun çıkartılarak yerine tam kalınlıktaki sağlıklı kornea dokusunun
nakledildiği cerrahi işleme Penetran Keratoplasti (PK) denir.
İlk defa insandan insana yapılan organ ve doku nakillerinde en başarılı
sonuçlar keratoplastilerde elde edilmiştir. Bu başarıyı sağlayan en önemli durumun
korneanın damarlı bir doku olmaması olarak kabul edilmektedir. Bunun yanında
5
keratoplastinin başarılı olmasında; donör materyalin doğru seçimi, alma ve saklama
koşullarına dikkat edilmesi, cerrahi sütür tekniklerinin ilerlemesi, ameliyat öncesi
inceleme, ameliyat yönteminin iyi seçilmesi, ameliyat sonrası takip ve
komplikasyolara karşı önlemler sayılabilir.
Bir doku transplantasyonu olan PK, ülkemizin bir çok kliniğinde başarılı bir
şekilde uygulanmaktadır. Buna rağmen yapılan çalışmalarda, greft yetmezliğine %
8.3 ile % 27.6 arası değişen oranlarda rastlanmaktadır. Greft yetmezliğinin
patofizyolojisinde kornea endotelinin immun red reaksiyonu ve immünolojik
olmayan nedenlerle hasarlanması vardır. İmmun nedenli olan greft reddi
reaksiyonunu en aza indirecek ve sistemik yan ekileri en az olacak ilaç tedavi
protokollerini bulma çalışmalarına gidilmiştir. İlk olarak kortikosteroidlerle başlayan
immun supresyon tedavisi, günümüzde siklosporin A kullanımıyla ayrı bir boyut
kazanmıştır.Tedavinin amacı, ameliyat sonrası gelişecek greft reddini engellemek ve
aynı zamanda yan etki oluşturmamaktadır.
Bu çalışmada yüksek riskli keratoplasti hastalarında greft reddini önlemek
amacıyla topikal damla olarak hazırlanan Siklosporin A’nın etkinliği
değerlendirildi.
GENEL BİLGİLER
KORNEA ANATOMİSİ
Kornea embriyolojik olarak incelendiğinde nöroektoderm ve mezenşim
olmak üzere iki dokudan köken almıştır. İlk olarak intrauterin hayatın 8. haftasında
yüzeyel ektodermden kornea epiteli ve desme zarı gelişmektedir. Ve hemen
devamında nöroektodermden endotel oluşmaktadır. 5. ayda mezenşim dokunun
göçüyle kornea stroması ve yüzey tabakada bu hücrelerin yoğunlaşmasıyla da
Bowman katı gelişmektedir(1,2).
Kornea, makroskopik olarak baktığımızda skleranın devamı ve 1/3 ön
kısımda yeralan saydam ve optik özelliği olan bölümdür(3,4) .
6
Kornea skleraya adeta saat camı gibi yerleşmiş ve 40-45 Dioptri(D) kırma gücü olan
konveks bir yüzeye sahiptir. Optik görevinden başka dış ortama karşı koruyuculuk
görevini de üstlenmiştir.
Normal kalınlığı merkezde 520 µm, periferde 650 µm’dir. Erişkinde
horizontal çapı 12.6 mm, vertical çapı 11.7 mm, ön eğrilik yarıçapı 7.8 mm ve arka
eğrilik yarıçapı 6.8 mm’ dir (4,5). Yeni doğan döneminde vertikal kornea çapı 10mm’dir.Kırıcılık gücü yaklaşık
51 D’dir. Bir yaşında erişkin seviyeye ulaşır(6,7,8).
Ön yüzey kırma gücü +48.8, arka yüzeyinin kırma gücü –5.8 D olmak üzere
toplam kırıcılık gücü +43 D’dir. Kornea gözün toplam kırma gücünün %70’ini
oluşturur(4,5,9). Refraktif indeksi 1.376’dır. Kornea gelişimi 6 yaşa kadar devam
etmektedir.
Gözyaşı film tabakasıSağlıklı bir epitel için önemli bir tabakadır. Düz bir optik yüzey
sağlar.Yaklaşık 7 µm kalınlığındadır. Göz kırpıldığında kalınlaşırve ikinci kırpma
hareketine kadar giderek incelir(3,7,10,11).
Üç tabakadan oluşur :
1-Lipit tabaka :
En dış tabakadır.
0.5 µm kalınlığındadır, kolesterol esterleri ve yağ içerir.
Meibomian, Zeiss ve Moll bezlerinden salgılanır.
Göz yaşının buharlaşmasını geciktirir.
2-Aköz tabaka :
6.5 µm kalınlıktadır.
NaCl, glukoz, üre, değişik enzim ve proteinler, Ig, kompleman ve albumin
içerir.
Lakrimal gland, Krause ve Wolfring bezlerinden salgılanır.
7
3-Musin tabaka :
0.2 – 0.5 µm kalınlıktadır.
Goblet hücrelerinden salgılanır
Epitel ile göz yaşı film tabakası arasında yüzey gerilimini ayarlar.
Kornea klasik olarak 5 anatomik tabakadan oluşur.
1- Epitel tabakası
2- Bowman tabakası
3- Stroma
4- Descement membranı
5- Endotel tabakası
Epitel tabaka :Kornea epiteli 40-50 mikron kalınlığındadır ve korneanın 1/10’unu yapar. 5-7
tabaka hücreden ibarettir. Üç tip hücre içerir:
1-Yüzeyel hücre
2-Poligonal kanatsı hücre
3-Kolumnar bazal hücre
Yüzeyel hücreler elektron mikroskopik incelemede çok sayıda mikrovillus ve
plika içerir. Ayrıca mikrokaliks ile yüzeyi örtülmüştür. Bu yapıları ile epitelin göz
yaşı filmine yapışmasını sağlar.hüsreler arası sıkı bağlantılar ile hücreler arasında
anatomik bariyer oluşturulur(6).
Kolumnar hücreler, tek sıra halinde bazal membran üzerinde dizilir. Bu
hücrelerin mitotik aktivitesi vardır. Çoğalıp öne doğru ilerleyerek kanatsı hücreleri
oluştururlar. Kolumnar hücrelerde aktin filamanlar ve tonofilamanlar bulunur.
Tonofilamanlar ile hücrenin iskeleti korunur. Aktin filamanlar ise yara iyileşmesi
sırasında hücre göçünde rol alır(6).
Hemidesmozomlar, epitel hücrelerini birbirlerine ve bazal laminaya bağlarlar.
Gap junction denilen sıkı bağlantı noktaları ise sadece hücreler arasındaki küçük
moleküllerin alışverişine izin verir.
8
Epitel hücreleri, korneada çevreden merkeze doğru ilerler. Bazal ve kanatsı
hücreler, arkadan öne doğru ilerler ve dökülürler. Bu, X-Y-Z hipotezi olarak
bilinmektedir(6).
Kök hücreler limbusta yüzeyel olarak bulunurlar ve epitel yenilenmesinde
yardımcı olurlar.
Kornea epiteli gözyaşı, aköz hümör ve limbal kapillerden beslenir. Yenilenme
kabiliyeti çok yüksektir. Oksijen ihtiyacı, atmosfer konjonktiva ve kapak damarları
ve aközden temin edilir. Glukoz ihtiyacı yine aközden temin edilir. Laktik asit
birikimi epitel hücre membranını harap ederek bazal hücreyi bazal membrana
yapıştırır ve kornea ödemine sebep olur ve kistik değişiklikler, erozyon ve
neovaskülarizasyon oluşur. Ödem görmeyi bozar, ışık yansıması ve düzensiz
astigmatizmaya yol açar. Epitel tabakası olmadığında stromal iyileşme çok gecikir.
Bowman tabakası :
8 –14 µm kalınlıktadır(12). Kısa kollojen fibrillerden oluşur. Travmaya karşı
dirençlidir. Mikroorganizma ve tumor hücrelerinin korneaya invazyonuna karşı
bariyer oluşturur. Yenilenme yeteneği yoktur.Travma sonucu ince tabaka olarak
iyileşir ama eski haline geri dönmez.
Stroma : Kornea kalınlığının %90’ını oluşturur. %78’i sudur. 500 µm kalınlığındadır
(12,13).
Kollajen lif demetleri mukopolisakkaritlerle lameller tarzda ayrılmıştır. Bu da
lameller greftte alt tabakaların kolayca ayrılmasını sağlar. Kollojen fibriller
birbirlerine parallel olarak uzanır. Fibril dizilişlerindeki anormallik şeffaflığı etkiler.
Travma, enfeksiyon ve distrofiler stromada ödem ve skar dokusuna neden olur.
Stroma içerisinde seyrek olarak dağılmış keratosit adı verilen fibroblast
kökenli hücreler bulunmaktadır. Sayıları 200 milyon ile 1.5 milyar arasında
değişmektedir. Keratositler glikozaminoglikan yapımına aktif olarak katılırlar.
Glikozaminoglikanlar; fibriller arası mesafeleri doldurmakta ve anyonik bir ortam
oluşturarak katyon ve su bağlamaktadır. Stromada 3 tip glikozaminoglikan
9
bulunmaktadır; keratan sülfat ( %50), kondroitin sülfat ( % 25 ) ve kondroitin sülfat
A ( %25 ).
Desme membranı :Stromanın arka sınırı descement tabakasıdır. Kalınlığı yaşla artar ve elastik
özelliğe sahiptir. 10 µm kalınlığındadır(12). İç kısımdaki endotelin ise bazal
membranıdır. Bu yüzden korneanın endotelial hastalıkları onun yapısında
karakteristik değişikliklere yol açar. Açıya 2 mm uzaklıkta son bularak Schwalbe
çizgisini yapar.
Endotel tabakası :Endotel hücreleri yaklaşık doğumda 3500 – 4000 hücre / mm 2, erişkinlerde
2500-3000 hücre / mm 2 düzeyindedir. Yaklaşık 350 – 400 bin hücre bulunmaktadır(4). Poligonal hücrelerdir 4-5 mm kalınlığında ve 18-20 mm genişliğindedir. Aközle
direkt temastadır. Korneanın beslenmesini üstlenmiştir. Keratoplastiden sonra
endotelyal geçirgenlik yükselir ve zamanla normale döner. Endotelde aktif pompa
mekanizması vardır. Bu pompa ısıyla değişir. Endotelyal hücre bölünmesi çocuklarda
mevcut iken yetişkinlerde nadirdir. Yaşla, hücre sayısında azalma ve büyüklüğünde
artma olur. Bu yüzden genç donörlerin kullanılması tavsiye edilmektedir. Hücre
sayısı 300-400 mm² nin altında düşerse ödem gelişir. Aşırı stres ve travma sonucu
endotel hücreleri fibroblast benzeri hücrelere değişebilmektedir.
Kornea endotel kaybı olduğunda çoğalamayan endotel hücreleri kendilerini
genişleterek kayıp olan yerleri doldururlar(14,15).
Kornea İnervasyonu:
Kornea sinir yönünden çok zengindir. Bunların hepsi duyu sinirleridir ve
N. Trigeminus’un oftalmik dalından ( V1 ) gelen uzun arka siliyer sinirler, ön ve
arka dala ayrılarak korneaya girmektedirler. Lifler korneaya ulaştıkları nok tadan
itibaren miyelin kılıflarını kaybederler. Ön kısıma giden sinirler epitel bazal
membranı ve bazal hücreler seviyesinde sonlanır. Buna karşılık endotel seviyesinde
sinir lifi yoktur(4).
10
Korneada fonksiyonu tam bilinmemekle beraber sempatik sinir lifleri de
gösterilmiştir(16).
Kornea metabolizması :Korneanın saydamlığı ve dehidratasyonunun devamlılığı için enerji
gereksinimi vardır. Kornea glikozu aköz hümörden almaktadır(17). Gözyaşı ve limbal
kapillerler yolu ile glikoz kazancı daha düşük düzeydedir. Korneada glikoz ‘‘Krebs
siklusu ’’ ile enerjiye çevrilmektedir. Krebs siklusu da oksijene gereksinim gösterir.
Kornea endoteli gerekli. Oksijeni aköz hümörden, epitel ve stroma ise limbal
damarlardan ve gözyaşında çözünmüş oksijenden karşılar. Epitel düzeyinde glikoz,
glikojen olarak depolanır. Epitel stromaya gore çok daha yüksek oranlarda ATP ,
glikojen ve oksidatif enzimler içerir.
Kornea endotelinin Kreps siklusu yanında, pentoz fosfat şantı ile
çalışabilecek özellikleri bulunmaktadır. Bu yol ile kornea epiteli lipit sentezi
yapabilir.
Elektrolit düzeyleri karşılaştırıldığında; kornea stroması Na+, epitel ise K+
iyonu bakımından zengindir.
İodoasetat gibi metabolik zehirlerle korneanın Krebs siklusu ( glikoz ) bloke
edilirse korneada su tutlumu ve ödem tablosu gelişecektir. Epitel ve endotel
metabolizması ATP yokluğundan bozulacak ve Na+-K+ ATP az pompası
çalışmadığından korneada elektrolit ve su tutulumu görülecektir.
Korneanın işlevleri : Kornea üzerinde çok önemli özellikleri barındırmaktadır. İlk akla gelenler ise
kırıcılığı, saydamlığı, dehidratasyonu ve ilaç geçirgenliğidir.
Kornea saydamlığının ilk şartı kollojen demetlerinin birbirlerine paralel ve
düzgün dizilimidir. Fibrillerin birbirleri ile olan uzaklıkları hep aynıdır. Eğer
aralarındaki mesafe farklılaşırsa bu ışık dağılmasına ve korneada bulanıklığa sebep
olur. Ancak şüphesiz kornea saydamlığı sadece kollojen liflerin düzgün ve simetrik
dizilimine bağlı değildir. Kollojen demetlerin uzaklığı ışık dalga boyundan kısa
olduğu sürece saydamlık devam eder. Korneada kan damarının olmaması, korneadaki
11
hücreler arası vasatın aynı kırıcılığa sahip olması ve korneanın su içeriği de saydam
bir kornea için vazgeçilmez unsurlardır.
Ani göz içi basıncı artışı kornea saydamlığını azaltır. Bunun muhtemel
sebebi; ani basınç artışının glikozaminoglikan yapı içinde düzgün dizilmiş kollojen
demetlerinin dağılımını değiştirmesi ve bu duruma bağlı olarak bölgesel kırıcılık
indeksinin 2000 A çapının değişikliğe uğramasıdır.
Kornea liyofilik kolloidal bir sistemdir. İçerdiği su miktarını ayarlayan başlıca
faktör kollojen ve glikozaminoglikanlardan oluşan su emici bağ dokusu yapısıdır.
Ayrıca korneanın saydam kalabilmesi için, onu çevreleyen sıvıların ozmotik
basınçlarının en az intersitisyel sıvı basıncı kadar olması gerekir.
Korneal dehidratasyon ; Korneanın toplam ağırlığının %75 – 80’i sudur.
İzotonik ortamda bekletildiği halde kornea su tutabilir ve daha önce belirtildiği gibi
buradaki en önemli faktör stromal glikozaminoglikan yapının ozmotik gücüdür.
Korneanın su içeriği 5 faktöre bağlıdır:
1- Endotel ve epitel tabakalarının anatomik bütünlüğü gerek mekanik
gerekse kimyasal kimyasal faktörlerle bozulduğunda korneada su
tutulumu kaçınılmazdır. Epitel hücreleri gözyaşına karşı, endotel
hücreleri aköz hümöre karşı bariyer görevi görürken, aynı zamanda
endotel hücreleri aktif bir pompa gibi çalışarak dehidratasyona
yardımcı olur.
2- Kornea stroması glikozaminoglikan yapı nedeniyle hidrofilik
özelliktedir. Bu yüzden stromaya doğru su akımı vardır. Endotel
hücreleri stromada tutulan su ve elektrolitleri aköz hümöre
pompalamaktadır. Göz yaşı ve aköz hümörün osmotik yükü kornea
dehidratasyonuna doğrudan etki eder.
3- Kornea metabolizmasının bozulması aktif pompa fonksiyonunu
bozacak ve korneada su tutulumuna yol açacaktır.
12
4- Göz yüzeyinden buharlaşma göz yaşının osmolaritesini artırarak
korneal dehidratasyona yardımcı olur. Hipertonik göz yaşı
kornedan su çekecektir.
5- Göz içi basıncının çok yükselmesi kornea ödemine yol açar.
Buradaki mekanizma hem endotel fonksiyonlarının bozulmuş
olması hem de stromaya karşı aköz hidrostatik basıncının
artmasıdır.
Kornea geçirgenliği, işlevleri arasındaki en önemlilerinden birisidir. Hem
oksijen ve glikoz geçişi hem de ilaç geçirgenliği korneanın katlarına bağlıdır.
Kornea epiteli lipit yapıda olup özellikle ilaç için önemli bir bariyer oluşturur.
Epitelin kaldırıldığı durumlarda suda eriyen maddelerin penetrasyonu logaritmik
olarak artacaktır.
Hidrofilik yapıdaki stromadan penetrasyon, suda eriyen maddeler için daha
kolay, lipofilik maddeler için daha güçtür. Endotel düzeyinde lipofilik yapı
belirginleşir ve stromadan aköz hümöre diffüzyon, hidrofilik maddeler için daha
güçleşir.
Kornea geçirgenliğinde etkili diğer mekanizmalar ;
1- Maddenin kimyasal yapısı ( hidrofilik – lipofilik ve diğer )
2- Maddenin molekül ağırlığı ve konsantrasyonu
3- PH düzeyi ve osmolaritesi
4- Yüzey gerilimi ve ıslanma açısı
Kornea üzerine tüm bu özellikleri almış ve bu özelliklerden dolayıda çok
önemli görevler üstlenmiş benzersiz bir dokudur. Üzerinde oluşan herhangi bir hasar
görevlerinde aksamaya neden olur ki bu durumda ona aynı görevleri tekrar
yüklemeye ihtiyaç doğar. İlaç tedavisi ile düzelemeyen sorunlar sonunda dokunun
ameliyatla daha sağlıklı başka bir doku ile değiştirilmesine kadar gider. Bu doku
nakline keratoplasti denilmektedir.
13
KERATOPLASTİNİN TARİHÇESİ
Kornea lekeleri, ülserleri, dejenerasyon ve distrofileri göstermeyi engellediği
zaman veya gözün kaybına kadar gidecek olan tehlikeleri içerdiği için, bu bölgenin
sağlıklı bir kornea parçası ile değiştirilmesi fikri ilk olarak 1789’da Pellier De
Quengsi tarafından ortaya atılmıştır(18).
Keratoplasti, ilk olarak 1813’te Himly tarafından tariff edilmiştir(7,11).
1824’te Franz Reisinger tarafından ortaya atılmıştır. Araştırıcı tavşan ve
civcivlerle denemeler yapmıştır. Fakat tüm kornealar bulanıklaşmıştır(3,19). İnsan
üzerinde ilk denemeleri 1844 yılında Richard Kissan uygulamış, domuz korneasını
greft olarak insanda kullanmış ve grefon hemen bulanmıştır(20). 1853’te Von Hippel
keratoplasti ameliyatlarında korneanın alınması için trepan adı verilen aleti
geliştirmiştir. 1886’da lameller keratoplastide başarılı sonuçlar almıştır(21, 22). 1878’de
Sellenberek insan korneası kullanmış fakat başarısız olmuştur.
İlk başarılı keratoplasti 1905’te Eduard Konrad Zirm tarafından
gerçekleştirilmiştir. Zirm kireç yanığına bağlı kornea kesafeti olan 45 yaşındaki bir
hastaya insan korneası kullanarak penetran keratoplasti yapmış ve başarı sağlamıştır(23). 1913’te Magitot ve Moraks lameller otokeratoplasti yapmışlardır. 1920’lerde
İngiltere’de Tudor Thomas pek çok araştırmalar yaparak kendi değerlendirmelerini
bildirmiştir. Bazıları halen kullanılmaktadır.
Gelişen teknikler ve aşamalar sonucu keratoplasti en başarılı düzeye 1930’lardan
sonra ulaşmıştır. O tarihlerden itibaren teknik, sütürler, donör materyali ve muhafaza
yöntemleri ile büyük aşamalar elde edilmiştir.
1935 yılında kadavra gözlerininde kullanılabileceğini düşünülmüş. Bunun ile
birlikte keratoplastideki gelişmeler hızlanmıştır(24).
İkinci Dünya Savaşı’ndan sonra kornea cerrahisinde antibiyotiklerin kullanılışı ve
kısa bir süre sonra da steroidlerin uygulamaya girmesi bu yöntemin seyrini
değiştirmiştir. İnce sütürler 1950’lerde kullanılmaya başlanmıştır. 1960’larda ise
korneal greftin çok başarısız olduğu hastalarda keratoprotez kullanılmıştır. Roma’da
Strampelli Osteo-Odonto-Keratoprotez yöntemini oftalmoloji alanında kullanarak
büyük bir aşama yapmıştır(3).
14
Kornea transplantasyonunda en büyük gelişmeler son 25 yıl içinde olmuştur.
Greftin rejeksiyonu diğer organ nakillerinde olduğu gibi burada da en önemli
sorundur. Bunun tanınması ve ayrımı Edward Maumanee tarafından yapılmıştır.
Klasik tıbbi ve deneysel yöntemler Khoda –Doust’un çalışmalarıyla gösterilmiş ve
red çizgisi diye bilinen en önemli belirtiye de bu araştırıcının adı verilmiştir.
(Khoda-Doust line)(25).
Transplantasyon tekniğe en önemli etkiyi kullanılan aletlerin gelişmesi yapmıştır.
Ramon Castroviejo bu alanda büyük çalışmalar yapmıştır. Araştırıcı önce kare
greftler (1930) kullanmış ve 1982’de İspanya’da göz bankasını kurmuştur. Daha
sonra küçük ince hassas aletleri ve direkt sütürleri bu alanda kullanmıştır. Tudor
Thomas ise greften geçmeyen direct sütürleri uygulamıştır. Paton 1945’te New
York’ta ilk göz bankası ve daha sonra 1961’de “Eye Bank Association of America’yı
kurmuştur. Bu suretle elde edilmesi, saklanması ve Amerika’dan bütün dünyaya
gönderilmesi imkanı sağlanmıştır.
Richard Troutman ise mikroskobu ve mikrocerrahi aletlerini ilk defa
kullanmıştır.
David Maurice speküler mikroskobu geliştirerek endotel fonksiyonunun
değerlendirilmesini; Mc Cerey ve Kaufman ise kornea saklama yöntemleri, refraktif
keratoplasti, epikeratofakia yöntemlerini bu alana sokarak önemli bir adım daha
atılmış olmuştur. Son çalışmalar ise transplantasyon immünolojisi alanında
yapılmaktadır.
Türkiye’de ilk keratoplasti 1937’de İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp
Fakültesi’nde Prof. Dr. Igersheimer tarafından yapılmıştır(26). Ameliyat tekniği, sütür
ve verici korneanın saklanması konusunda araştırmalar ve ilerlemeler hala devam
etmektedir. Ülkemizde de 1979 yılında ‘‘Organ ve doku alınması, saklanması,
aşılanması ve nakli hakkında kanunu çıkarılması ve 1982’de yapılan değişikliklerden
sonra keratoplasti uygulanması yaygınlaşmıştır(27) .
Keratoplasti’de amaçlar :
15
Keratoplasti endikasyonu, keratoplasti yapma sebeplerine yönelmiştir.
Öncelikle hastanın mesleği ve ihtiyaçları gözönüne alınmalıdır. Aylarca ilaç kullama
zorunluluğuna uyma eğitimi, hastanın genel sağlığı, ortalama yaşayacağı ömür ve
cerrahi yöntemden neler beklediği değerlendirilmelidir.
1- OPTİK AMAÇ :
Amaç opak ve hasta kornea bölümünün çıkarılması ile görme keskinliğinin
arttırılmasıdır. En yaygın sebep budur.
2- TERAPÖTİK AMAÇ:
Medikal tedaviye cevap vermeyen bakteriyel, fungal veya viral keratit
hastalarında aktif olarak hastalıklı dokunun çıkarılması esasını içerir. Enfeksiyonun
yayılması ve muhtemelen globun perforasyonu ile intraoküler dokuların prolapsusu,
tam kalınlıklı greft konmasını gerekli kılar.
3- TEKTONİK AMAÇ :
Normal kornea kalınlığının ve yüzeyinin düzeltilmesi amaçtır. Görmenin
düzeltilmesi, ikinci bir durum iken, oküler anatominin en azından muhafazası ve
düzeltilmesi fizyolojiyi sağlamak başlıca endikasyonlardır(28).
4- KOZMETİK AMAÇ :
Nispeten çok nadir bir amaç olmakla beraber gözün dışardan görünümünü
normal göz görünümüne benzetmek için yapılır.
Keratoplasti endikasyonları :
Keratoplasti endikasyonları son yıllarda oldukça değişmiştir. 1950’lerde
kornea skarları, keratokonus ve travmalar başlıca keratoplasti endikasyonlarıydı. Son
10-15 yıl öncesinde ise regreft ve keratokonus ön sıraları aldı. Daha sonraları ise
16
özellikle katarakt ameliyatlarının yapılma sıklığındaki artış ile büllöz keratopatiler ilk
sıralarda izlenmektedirler.
Afakik ve psödofakik büllöz keratopati
Keratokonus
Daha önce greft konmuş opak greftler
Çeşitli endotelyal distrofiler
Viral keratitler veya skarlar
Akut veya kronik ülserler
İntersitisyel keratit
Travma
Kimyasal yanıklar
Dejenerasyonlar
Konjenital opasiteler (29,30)
Endikasyon Belirlendikten Sonra :
Hastanın ameliyat öncesi genel değerlendirilmesi çok iyi yapılmalıdır. Kapak
fonksiyonları, göz yaşı filminin normal olması gerekmektedir. Gerekiyorsa once
bunlar tedavi edilmelidir. Glokom mutlaka keratoplasti öncesi kontrol altına
alınmalıdır. Desmatoselin varlığı acil keratoplastiyi gerektirir.
Donöre Ait Özellikler; Ameliyata başlamadan önce vericinin gözünün iyi
değerlendirilmesi gereklidir. Bu uygun gözlerin temini ve saklanması çok önemlidir.
Onun için bazı kriterler vardır.
Yaş: Endotelial hücre sayısının yaşla azaldığına dair pekçok çalışmalar
yapılmasına rağmen çeşitli yaş gruplarında çok geniş değişiklikler bulunmaktadır. 65
yaş ve daha ileri yaşlardaki donörlerden alınan kornea ile yapılan pekçok başarılı
greft hastası vardır(31,32,33,34).
17
Üç aydan daha küçük infantların korneaları frajildir. Bu durum keratoplasti
cerrahisi yönünden zorluk çıkarmaktadır. Çocukların gözleri, kornea kurvatürlerinin
dik olması ve doku sertliğinin azlığı nedeniyle uygun değildir.
Ölümden Sonraki Süre: Enükleasyon yapılmış insan gözünde kornea endoteli
ölümü takiben invitro 37º C de 6 saat yaşar. Gözün ısısı düşürülerek endotel yaşama
süresi uzatılabilir. Bu amaçla kullanılan özel saklama solüsyonlarında +4 º C de
donör kornealar 2 hafta endotel fonksiyonunu koruyarak sağlıklılığını devam
ettirebilir(35,36).
Ölüm Sebebi: Çeşitli merkezlerde yapılan araştırmalarda, bazı hastalıklarda
donör dokusu kullanılmaması konusunda göz bankaları ve göz cerrahları hem
fikirdir. Genel olarak aşağıdaki durumlar donör materyelinin kullanılmaması için
sebep olabilir.
1. Sebebi belli olmayan ölümler
2. Creutzfeld-Jakob hastalığı
3. Konjenital rubella
4. Çeşitli ensafalitler
5. Reye’s sendromu
6. Septisemi
7. Hepatit
8. Kuduz
9. Sifiliz
10. Blast form lösemi
11. Lenfosarkom
12. AIDS
13. Hodgkin hastalığı
14. Okülerhastalıklar: (Retioblastom, Uveit, Glokom, Keratokonus, İleri
pterjiumlar, Ön segment malign tümörleri, Göz içi cerrahisi geçirenler v.s.).
15. Bilinen veya şüpheli ilaç bağımlılığı
Alınan dokunun değerlendirilmesi:
18
Slit-Lamp Muayenesi: Eğer endoteliyal kornea ödemi, desme membranı
kıvrımları, keratik prespitatlar, kornea skarları veya kornea guttaya bağlı olarak
aydınlatılamıyorsa bu gözler saklanmamalı veya kullanılmamalıdır.
Speküler Mikroskobi ile endotel hücre sayılması sonucu milimetre karede en az
1800-2000 hücre olması tercih edilir(37).
Ölümden sonra saklama solüsyonuna kadar geçen süre, yapılan çeşitli
çalışmalar da 12-18 saat olarak bulunmuştur. Anderson ve arkadaşları karşılaştırmalı
yaptıkları çalışmada 17 saat içinde alınabileceğini bildirmişlerdir(38).
Saklama solüsyonunda kalma süresi : Çeşitli kornea saklama solüsyonları
bulunmaktadır. Özellikleri itibariyle de alınan donör doku bu solüsyonlarada 7 ile 10
gün arasında kalabilmektedir. 10 güne kadar kalmasının red reaksiyonu gelişimine
etkisi olmadığı tespit edilmiştir(39).
On günden sonra ise kornea epitelinde ve endotelinde hasar olduğu ve bunun
da ciddi risk taşıdığı bildirilmiştir(40).
Keratoplastide prognoz: Mevcut komplikasyonlar ve kornea şeffalığının ortadan kalkmasından
sorumlu temel hastalıklar greft başarısını tayin eden faktörlerdir. Bununla beraber
yeni sütür teknikleri, kortikosteroidlerin kullanılması ve bandaj kontakt lensler
prognozu olumlu etkilemektedir. Daha önce ameliyat için kontraendike olan bazı
durumlar bugün artık önemini kaybetmiştir. Hastanın kişisel temizliği, ameliyat
sonrası tedavi prensiplerini anlama kabiliyetleri ve kooperasyonu, başarılı bir
keratoplasti için önemli prognostik faktörlerdir.
Prognozu olumlu yönde etkileyen faktörler
Korneada damarlanmanın olmaması
Uniform ve normal kornea kalınlığı
Korneada ve göz içinde inflamasyon olmaması
19
Göz içi basıncın normal olması
Prognozu olumsuz yönde etkileyen faktörler
Kapak anomalileri (ektropion, entropion, lagoftalmus) bu gibi durumların
mutlaka ameliyattan önce düzeltilmesi gereklidir.
Göz yaşı fonksiyon bozukluğu ve konjunktival skatrizasyon; Skatrisiyel
Pemfigoid, şiddetli keratitis Sikka v.s.
Tekrarlayıcı formda konjonktival inflamasyon; Rozasea, Vernal
Konjonktivit.
Trigeminal disfonksiyon ve nörotrofik keratopati
Yoğun stromal damarlanma
Ön segmentin ciddi yapısal değişikliği; Ön-arka sineşi, Rubeozis.
Aktif keratit ve üveit
Kontrol altına alınmayan glokom
Çocuk hastalar
İMMÜN REAKSİYONU ( GREFT REDDİ )Khoda-Doust ve Silverien gibi yazarların çalışmaları sonucu, korneada damar
sisteminin olamayışı nedeniyle immun cevabın afferent ve efferent kolunun
engellenmesinin koruyucu olduğu ortaya konmuştur(41).
Korneada allogreft reaksiyonundan sorumlu olan histokompatabilite
antijenleri de HLA-A, HLA-B, HLA-D ile belirlenir ve 6. kromozomun kısa kolu
üzerinde yer alır. Enflamasyon ve sonuçta ortaya çıkan değişiklikler korneanın
immunolojik yapısını değiştirir(42). Nedbe dokusu ve damarlanma gelişmiş
kornealarda kemik iliği kökenli hücrelerde artış oluşur. Bu hücrelerde lökositlere
özgü antijenler ve klas II MHC antijenleri vardır. Klas II antijenler allogreft
rejeksiyonunun en kuvvetli uyaranlarıdır. Ayrıca intersitisyel hücreler T-hücre
antijenlerine de sahip olduklarından immun cevabın başlamasına sebep olabilirler.
Korneadaki kronik enflamatuar hastalıklar, özellikle de ödem varlığında yeni
damarlanmalar oluşur. Böylece immun cevapta yer alan bir çok hücre ve mediyatör
korneaya taşınma imkanı bulur.
20
Keratoplasti sonrasındaki dönemde ise, grefondaki hücreler alıcıdakinden
farklı olan Klas I ve II antijenlere sahip olduğunda alıcıda hassasiyet gelişir. Gelişen
hassasiyet sonucu T hücrelerde hücresel immun cevap ve buna bağlı olarak da
düzenleyici ( yardımcı ve baskılayıcı T hücreleri) ve sitotoksik T hücreler ortaya
çıkar. Sitotoksik T hücreler grefon rejeksiyonundan sorumludurlar. Antikorlar ve
hücresel immunite ise grefon dokusu yıkımına neden olur. Enflamasyon ile birlikte
red reaksiyonu gelişirse antijenlerin ortaya çıkışı artmakta yani immunolojik ve
enflamatuar uyaranlarla grefonun yabancılığı vurgulanmaktadır(43).
Keratoplasti sonrası baskılayıcı T hücreleri oranının arttığı yardımcı T
hücreleri oranının azaldığı ancak toplam T hücre profilinin ve T4/T8 oranının
değişmediği , bütün bu değişikliklerin de başarılı keratoplastilerde meydana geldiği
bildirilmiştir. Ayrıca ameliyat öncesi donör antijenlerine karşı olan periferik
sitotoksik T hücrelerinin fazla olmasının ameliyat sonucuna etkisi olmadığı
bildirilmiştir(44).
Allogreft red reaksiyonunda başlatan başlıca 4 mekanizma:
1- Yara iyileşmesi ve enflamasyon :
Genellikle ikisi birliktedir ve ne kadar aktif ise red reaksiyonu o kadar
fazladır.
2- Sensitizasyon :
Alloantijenin immunokompetan antijenlerle karşılaşması sonucu ortaya çıkar
ve lenfosit proliferasyonu ve sitokin üretimi ile sonuçlanır.
3- Alloreaktif immunositlerin klonal yayılımı:
Lenfositlerin çoğalması ve sitokinlerin salınımı sonucu doku yıkımına neden
olan enzimler ortaya çıkar. Kullanılan immunosüpresif ilaçlarla çoğunlukla bu
aşamaya müdahale amaçlanmaktadır.
4- Grefon harabiyeti :
Grefondaki yabancı antijen taşıyan hücrelere karşı duyarlılık sonucu ortaya
çıkan lenfosit, lökosit ve diğer antikorlar ile bunlara bağlı olarak active olan
mekanizmalar grefon harabiyetinde rol oynarlar. Ancak grefon yıkımında sadece bir
21
mekanizmanın tek başına etkili olmadığı ve etken olan reaksiyonların da diğer
allogreft red reaksiyonlarına benzemediği bilinmektedir(45).
Greft Red Reaksiyonlarının Klinik Tipleri
Epitel Reddi: Tek başına veya diğer red tipleriyle beraber görülebilir.
Genellikle alıcı ile donör birleşim yeri arasında başlar, merkeze doğru ilerler. Donör
kornea ile sınırlıdır. Sağlam kısımları lenfositlerce infiltre olan kısımlardan ayırır.
Keratoplasti sonrası ortalama 3 ay içinde ortaya çıkar.
Subepitelyal Red: 0,2-0,5 mm’lik beyaz birikimler şeklinde Bowman
tabakasının altında yer alır. Epitelyal reaksiyonlara göre daha geç dönemde, ortalama
12 ay sonra ( 6 hafta – 21 ay ) görülür. Genellikle tam iyileşme sağlanır. Endotelyal
immun reaksiyona dönme riski taşıdığı için de özellikle çok önemlidir. Farklı
çalışmalarda görülme sıklığı % 2,4 - % 15 olarak bildirilmektedir(46,47,48).
Endotel Reddi: Klinik olarak iki tipe ayrılır.
1- Fokal progresif tip : Yara iyileşmesinin geciktiği ya da tamamlanmadığı
dönem içinde endotelde ince presipitatlar şeklinde izlenir. Genellikle ameliyat
sonrası ilk 6 ay için görülür. Khoda-Doust hattı izlenmektedir.
2- Yaygın endotelyal tip : İmmunolojik yol perilimbal damar ağı değil
uveadır. Tipik olarak geç dönemde izlenir. Greft alanında, endotelde az ya da çok
sayıda keratit presipitatlar mevcuttur.
Greft Reddinde Risk Faktörleri
1- Glokom, üveit, ön yapışıklık varlığı
Ameliyat öncesinde glokom varlığı endotel kaybına neden olarak
rejeksiyona zemin hazırlar(49).
2- Geçirilmiş keratoplasti hikayesi
3- Korneal damarlanma
Stromal damarlanması olanlarda grefon reddi %35-65 iken damarsız
kornealarda grefon reddi %0-10 bulunmuştur(50).
22
4- Keratoplasti sonrası vitreus cerrahisi
5- HLA A-B uygunsuzluğu
Yüksek risk grubundaki hastalarda, HLA-A ve B karşılaştırmasının grefon
reddi oranını azalttığı bildirilmiştir; ancak HLA-D ve DR karşılaştırmalarının değeri
ortaya konmamıştır(51).
Düşük risk grubundaki keratoplastilerde HLA-A ve B uyumunun daha
kuvvetli olduğu da ileri sürülmüştür(52).
Başka çalışmalardaki sonuçlar ise alıcı ile donör arasındaki HLA-A, B ve
DR antijen uyumunun grefon ömrü, geri dönüşümsüz red reaksiyonu insidansı ve
sıklığı ile ilişkili olmadığını göstermiştir(50,51).
6- 8 mm’nin üzerinde grefon çapı
7- Keratoplasti sonrası lens cerrahisi
8- Donör yaşının fazla olması
Donör yaşının grefon reddi ile olan ilişkisi çok tartışılmış ve bazı
çalışmalarda 65 yaş sınır olarak kabul edilmiştir(53,54). Son yıllarda yapılan
çalışmalarda ise speküler mikroskopla endotel sayısı yeterli olduğu takdirde yaşın
önemli bir parametre olmadığını savunmuştur(38,55). Donör Kornea Çalışma grubu’nun
Ocak 2000’de başlattığı ve 5 yıl sürecek olan çalışması ile; donör yaşı 65 yaş
altındakiler ve 65 yaş üstündekiler olarak sınıflandıralan keratoplasti hasta sonuçları
bu tartışmaya son noktayı koyacaktır(33,56).
9- Alıcı yaşının küçük olması
10- Vericinin ölümü ile cerrahi arasında geçen süre(57).
Korneal allogreft cevabı baskılamak için, antijenik farkın, donörün antijenik
yükünün ve alıcıdaki reaksiyonun azaltılması, klonal dağılım ve grefon yıkımının
engellenmesi ve sonuçtaki başarının arttırılması planlanlanabilir. Bu amaçla klinikte
doku uyumu tayini, antijen değişimi, ultraviole ve hiperbarik oksijen uygulaması ve
immunsüpresif ilaç tedavisi yapılır.
23
Antijenik yükün en fazla kornea epitelinde olduğu bilindiğinden kornea
epitelinin kazınması ile donörün antijen yükünün azaltılabileceği ve allagreft
reaksiyon insidansının düşürülebileceği ileri sürülmüştür. Grefondaki epitelin
kazınması, klas I epitel ve klas II Langerhans hücrelerinin uzaklaştırılmasıyla antijen
yükünün azaltılmasında etkin bir yol olduğu düşünülmüştür. Ancak epitel kazınması
ile, grefon başarısızlığı ve allogreft reaksiyonlarının azaltılamadığı gösterilmiştir(58).
Ayrıca bu işlemle stromal keratositler veya endotelin taşıdığı antijenlerin
azaltılamadığı da bilinmektedir. Bunun yanı sıra kornea epitelinin kazınması sonucu,
grefonun yeniden epitelizasyonu gecikeceğinden kalıcı epitel defekti ve enfeksiyöz
keratit riski artmaktadır(41).
Hayvan modellerinde donör korneaya ameliyat öncesi dönemde düşük doz
ultraviyole ve hiperbarik oksijen uygulamasının da donördeki oksijen yükünü ve
dolayısıyla da greft rejeksiyonu insidansını azaltacağı bildirilmiştir. Tam olarak etki
mekanizması bilinmemekle beraber, yüzeyindeki langerhans hücrelerinin azaltılarak,
kornea antijenlerinin ortadan kaldırıldığı tahmin edilmektedir. Ancak epitel
kazınmasının greft ömrüne etkisi olmaması bu tahmini desteklememektedir(41).
Grefondaki klas II MHC antijeni taşıyan hücreler, oksijen ile yapılan organ
kültürlerinde özel olarak elde edilen antikorlarla temizlenebilmektedir. Ancak bu
yöntemin de grefonun ömrünü uzattığını gösteren başarılı hayvan modeli çalışması
yoktur. Ayrıca oksijenin kornea endotelindeki toksik etkisi de önemli bir problem
teşkil etmektedir(42).
Alıcı hücrelerin allogreft red cevabını azaltmak için korneada olan ve daha
sonra yara iyileşmesi ve enflamasyon sırasında da göç eden kemik iliği kökenli
hücrelerin yok edilmesi ve süpresyonu gereklidir. Bunun için de ameliyat öncesi
alıcıdaki ana korneaya ultraviyole B ile radyasyon uygulanması yapılabilmektedir.
Tavşanlar üzerinde yapılan deneylerde bu yöntemle grefon ömrünün uzatılabileceği
gösterilmiştir(42).
İmmun süpresyonu sağlamada en sık başvurulan ve geçerliliği ispat olmuş
diğer bir yöntem de ilaç tedavisidir. Halen kullanılmakta olan kortikosteroidler,
azotioprin, FK 506 ve siklosporin gibi farmokolojik immunüpresif ajanlar, hücre
bölünmesi ve sitokin salınımını etkilerler ve böylece klonal yayılım baskılanarak red
reaksiyonu gelişimni önlenir.
24
Kortikosteroidler :
Günümüzde en çok kullanılan immunsupresif alaçlardır. Steroidlerin klinik
kullanıma girmeleri ile 1950’li yıllardan beri grefon reddi insidansı oldukça
azalmıştır. Hem profilaktik olarak rejeksiyonu engellemek için, hem de rejeksiyon
atağının tedavisinde terapötik olarak kullanılmaktadır. Kortikosteroidler; T
hücrelerinin çoğalması, kemotaksis ve neovaskülarizasyonu engellerler. Hayvan
modellerinde, grefonda vaskülarizasyon riskinin fazla olması durumunda, topikal
steroid kullanımı damarların grefon kenarından geçmesini geciktirmekte ve bunun
sonucunda grefonun ömrü uuzamaktadır. Benzer şekide akut enflamatuar atakların
engellenmesi ve tedavi edilmesi de red reaksiyonu gelişme insidansını azaltmaktadır(42).
Keratoplasti sonrası kullanılan steroidlerin çeşidi ve dozu değişiklik
göstermesine karşın tüm cerrahlar tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. En
yaygın tercih edilen yöntem; % 1’lik prednisolone asetat preparatının başlangıçta
günde 4 kez ve üç ay sonra günde 1 kez olarak 12 ay süre ile uygulanmasıdır. Red
reaksiyonu ortaya çıktığında uygulama sıklığı saat başı olarak değiştirilmelidir.
Ancak yüksek risk faktörleri olan hastalarda topikal steroidler tek başına yeterli
olmamakta ve daha etkili immunsüpresifler gerekmektedir. Kortikosteroidler tek
başlarına ve ya siklosporin ve/ veya azotiprine ile kombine edilerek sistemik olarak
da kullanılabilirler. Değişik ilaçların kombinasyonu daha etkili olmakta ve düşük
kullanılabildiğinden daha az yan etki görülmektedir. Bu şekilde 30 mg/gün olan
sistemik tedavi (prednisolone ) dozu üç ay içinde 20 mg / gün olarak azaltılabilir(42).
Glokom ve arka subkapsüler katarakt gelişmesi ve yara yerinin iyileşmesinde
gecikme steroid komplikasyonları olarak kabul edilir(42).
Azotioprine :
Diğer organ nakillerinde sistemik immunsüpresyon gerektiğinde yaygın
olarak kullanılmasına karşın kornea naklindeki yeri sınırlıdır. Hızlı çoğalan
hücrelerde DNA ve RNA yapısını değiştirerek proliferasyonu engeller. Kemik iliği
süpresyonu komplikasyonunun engellenmesi amacı ile kan tablosu takibi yapılarak 2
mg / kg / gün olarak kullanılır. Çoğunlukla steroidlerle kombine edilirler(42).
25
SİKLOSPORİN A :
Siklosporin A hidrofobik, Tolypocladium infantum mantarının siklik
endokapeptid metabolitidir(59). İlk kez 1970’ de kültüre edilmiştir(60). Çok güçlü immunmodülatör etkiye sahip olup erken safhalarda antijenik duyarlılığa
neden olur. Özellikle antijen active eden T lenfositleri baskılamaktadır.
Biyoyararlanımı değisken, terapötik aralığı dar, kompleks farmokokinetik ve
farmokodinamik etkiye sahip önemli intrensek toksisitesi olan bir ilaçtır.
Siklosporin Etki Mekanizması :
Siklosprorinin etkisinin hücrede moleküler düzeyde oldugunu destekleyen
yayınlar artmıştır. Bazı çalışmalarda; siklosporinin antijen sunumunda down
regülasyona neden oldugu yayınlanmıştır. Ayrıca yabancı major histocompatibilite
kompleks (MHC) antijenlerinin tanınmasını baskılamaktadır.Siklosporinin mRNA ya da peptid düzeyinde makrofajlardan salgılanan
interlökin-1 (IL-1) gibi sitokinlerin üretimini azalttığı ya da makrofajların uyarıcı
etkisini azalttığına dair kanıt yoktur.Mikst lenfosit reaksyonunun insanlar dahil olmak üzere çeşitli türlerde
siklosporinle tam olarak inhibe edildiği gösterilmiştir. Siklosproinin en önemli
etkisi özellikle T lenfositlere ve predominant olarak CD-4 hücreleri üzerinedir.
Yardımcı T hücreleri üzerine olan bu etkisi özellikle interlökin-2 (IL-2) içeren
lenfokin üretimini önler. Siklosporin bir prodrogdur. Etkisini sitozolde siklofilin adı verilen sitozolik
reseptör proteine bağlanarak gösterir. Siklofilin immunofilinler adıyla anılan
izomeraz aktivitesi olan intercellüler bir proteindir. Siklosporin- Siklofilin komleksi
aktif bir ilaçtır. Bu komlpeks kalsiyuma bağlı serin fosfatazı (kalsinörin) inhibe eder.
Kalsinörin inhibisyonu ile kalsinörine bağlı aktif T hücresindeki nükleer faktörü de
içeren transkripsiyon faktörlerini azaltır. Bu faktörler; TNF-alfa, IL-2, IL-4,
interferon-gama ve CD-40 bağı gibi transkripsiyon genlerinin aktivasyonu ile oluşanT-hücre sitokinleridir. Kalsinörinin, siklosporinin ana hedefi olması siklosporinle
tedavi edilen hastalarda, lökositlerde kalsinörin aktivitesinin ölçülmesini
düşündürmüştür. En yüksek siklosporin düzeylerinde bile kalsinörin aktivitesinin
26
tamamen inhibe edilemediği gösterilmiştir. Kalsinörin aktivitesindeki parsiyel
inhibisyon siklosporinle tedavi edilen hastalardaki immunosüpresif etkiyi
açıklamaktadır. Baskılayıcı- T hücreleri siklosporine dirençlidir. Siklosporinin B
lenfositlerinin fonksiyonlarını etkilemediği düşünülmektedir. Grefte lenfosit göçünü
önler, rejeksiyonu önlemede oldukça etkilidir.
Siklosporin Klinik Farmokoloji :
Siklosporin, nötral, suda çözünmeyen, siklik-11 aminoasit polipeptidtir.
İntravenöz infüzyon veya oral olarak kullanılır. Çocuklarda ve siklosporin düzeyini
etkileyecek ilaç kullananlarda doz ayarlaması gereklidir. Emilimi ince barsaklardaki
hücresel tight junctionlarda difüzyonla veya peyer plaklarından olmaktadır. Emilimi
gıda alımı, safra akımı, gastrointestinal motilite, absorbsiyon yüzeyindeki defektler
gibi pek çok faktörden etkilenir. Diyare sonucu kısalan transit zaman nedeniyle
siklosporin absorbsiyonu değişir.Transplantasyon sonrası ilk üç ayda siklosporin biyoyararlılığında %50 ye
varan artışlar izlenir. Kanda eritrositler içinde ve plazma proteinlerine bağlı olarak
transport edilir. Siklosporinin sadece %5'i serbest olarak kanda dolaşır. Plazma ve
eritrositlerdeki dağılımı hematokrit düzeyi ile ilişkilidir. Direkt olarak biyolojik
membranları geçebilmesine rağmen kan-beyin bariyerini aşamaz. Beyin-omurilik
sıvıdaki ilaç konsantrasyonları oldukça düşüktür. İnsalarda plasental transferi
oldukça düsükken anne sütüne geçişi oldukça iyidir. Transplant hastalarında;
gelişmekte olan neonatal immun sistemi korumak için postpartum emzirme
kontraendikedir.Siklosporinin metabolizması sitokrom P450 gen ailesi aracılığıyla
karaciğer ve bağırsakta olur. İnsanda kan, safra ve idrarda 25'ten fazla metaboliti
tespit edilmiştir. Biyoyararlılığı oldukça değişkendir (%1-%67, ortalama %30 'dur).
İlaçklirensi 2-32 ml/dak./kg ' a kadar değişebilir. Oral alım sonrası en yüksek
konsantrasyona 1-8 saat, ortalama 3,8 saatte ulaşılır. Yarı ömrü 4-34 saat arasında
değişir. Kadınlar erkeklere göre siklosporini daha yavaş metabolize ederler. En fazla
safrayla atılmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltılması yapılarak
ya da doz aralıkları uzatılarak tedaviye devam edilebilir.
27
Siklosporinin Gözdeki Yeri :
Sistemik immun hastalıklarda ortaya çıkan göz bulgularının tedavisinde
başarı ile kullanılmaktadır. Graves oftalmopati, korneada periferik erime sendromu,
Behçet hastalığı, Sjögren sendromu, steroide ve sitotoksik tedaviye yanıt vermeyen
intermediate ve arka üveitlerde uygulanmaktadır(63). Sistemik olarak kullanımı daha
yaygındır. Keratoplasti sonrası sistemik kullanımın, grefon ömrünü uzattığı ve
hastanede kalma süresini kısalttığı gösterilmiştir. Ancak sistemik siklosporin
kullanımının yan etkileri de oldukça fazladır. En önemlileri ; böbrek ve karaciğer
toksisitesi, hipertansiyon, lenfoma, gingival hiperplazi, bayılma, parastezi ve ısıya
karşı hipersensitivitedir(63-68). Keratoplasti hastalarında başlangıçta 8 mg/kg/gün
olarak günde iki doz olarak başlanan sistemik tedavi üç ay içersinde 2-4 mg /kg/gün
olarak azaltılmalıdır(42). Kullanım süresi olarak 3 ay kullanımın kontrol grubuna göre başarı
arttırdığı ancak 1 yıl gibi daha uzun süreli kullanımın daha etkili olduğu ve yan
etkilerin bazı araştırmalara göre önemli derece de çıkmadığı bildirilmiştir(69,70). Topikal uygulanan siklosporin A antijenik uyarıları, alıcının immun
hassasiyet seviyesini etkilemeyecek derecede düşük seviyede tutarak hücresel cevabı
engellemektedir. Genel immunsüpresyon yapmadan seçici etkiye imkan sağlaması
nedeniyle gözdeki immun hastalıkların tedavisinde önemli bir gelişmedir. Mısırözü
yağı içinde hazırlanmış % 2’lik topikal siklosporin preparatının ameliyattan 24 – 48
saat once başlanarak ilk 4 gün 3 saatte bir , daha sonra 3 ay sure ile günde 4 kez
takiben 3 ay sure ile günde 3 kez , daha sonrada 2 kez kullanımının yüksek risk
grubundaki kişilerde başarı oranını %91’e yükselttiği bildirilmiştir(63).Topikal siklosporin A’nın yan etkileri kortikosteroidlere göre daha azdır.
Göz içi basıncını yükseltmez. Katarakta neden olmaz. Yara yeri iyileşmesini
etkilemez. Steroidler gibi fagositozu engellemediğinden immun sistemin
antibakteriyal fonksiyonunu etkilemez. Steroidlerle etkisi sisnerjist değildir. Lokal
kullanımı sırasında geçici punktat epitelyal keratopati dışında yan etkisi
belirtilmemiştir. Topikal kullanımı daha düşük serum konsantrasyonu ( 14- 64
ng/ml ) sağlar ancak bu konsantrasyonun da uzun süreli kullanumda sistemik yan
etkileri bilinmektedir(63,69,70).
28
GEREÇ ve YÖNTEM
Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.
Göz Kliniğinde Nisan 2002 ile Mayıs 2004 tarihleri arasında penetran keratoplasti
ameliyatı olan 16 ’sı kadın 24 ’ü erkek toplam 40 hastanın 40 gözü çalışmaya alındı.
Çalışma prospektif olarak yapıldı.
Çalışmaya alınan hastaların ameliyat öncesi rutin göz muayeneleri yapıldı.
Değerlendirmeler sonucunda 13 gözün düşük riskli 27 gözün yüksek riskli olduğu
sonucuna varılarak penetran keratoplasti ameliyatı uygulandı. Ameliyat sonrası
dönemde hastalarımıza kortikosteroidli göz damlalarıyla birlikte, %2’ lik
konsantrasyonda olacak şekilde mısırözü yağında hazırlanmış topical siklosporin A
damlası kullanıldı. Hastalar en az 12 ay en fazla 25 ay olmak üzere ortalama 16 ay
izlendi.
Takiplerde hastalarımız, yüksek riskli ve düşük riskli olmak üzere iki grup
olarak değerlendirildi. Risk grupları ise şu kritelerle oluşturuldu.
Yüksek risk kriterleri ;
1-Ameliyat öncesi 3 veya daha fazla kadranda korneal damarlanma olması
2-Daha önce grefon yetmezliği geçirmiş olmak
olarak alındı. Bunun dışındaki muayene bulguları düşük riskli grupta değerlendirildi.
29
Ameliyat öncesi hasta muayenelerinde arka segment görüntülenemeyen hastalar, B
scan ultrasonografik yöntemle değerlendirildiler.
40 hastanın 40 gözüne penetran keratoplasti, lokal anestezi altında yapıldı.
Anestezi yöntemi olarak retrobulber anestezi uygulandı. Yaşları 15’in altında olan 3
hasta ise genel anestezi altında ameliyat edildi.
Donör korneaların tamamı hastanemiz morgundan temin edildi. Donör kornea
temin sırasında kapaklar kapak ekartörü ile açıldı. Konjonktiva ve korne sırası ile
önce % 10 Povidoniodine (Betadine) ve daha sonra izotonik solüsyon ile irrige
edilerek antisepsi sağlandı. Konjonktiva limbustan itibaren 360 derece disseke
edildi. Limbus kenarından itibaren 2 mm sklera dokusunu içine alacak şekilde
kornea makası ile kesilerek donör kornea alındı. Bu işlemler esnasında steril
enstrüman kullanıldı.
Donör kornealar 2 ile 70 yaş arasındaki herhengi bir kontrendikasyonu
bulunmayan vericilerden ölüm sonrası 15 dakika ile 6 saat araındaki sürelerde alınıp,
Optisol GS solüsyonu içerisinde 2-8 C 0 de muafaza edildi. Donör kornea
alınımından sonraki 30 dakika ile 120 saat arasında değişen süreler içinde PK
operasyonu yapıldı.
Ameliyatta, preoperatif olarak hastaların gözleri önce %2 povidon iyot ile
yıkandı. Donör kornealar punch trepan ile alıcı kornealar ise vakum trepan ile kesildi.
Tüm hastarlarda donör kornealar 0,50 mm daha büyük olacak şekilde trepan seçimi
yapıldı. Trepanizasyon yapılmadan önce alıcı kornea merkezi işaretlendi. Bazı
hastalarda 8’li işaretleyici kullanıldı. Stromal kırışıklığın izlendiği veya ön kamaraya
girildiği anda trepan ile kesme işleme sona erdirilip, makasla kesme işlemine devam
edildi. Donör kornea, alıcı yatağa yerleştirildi. 10/0 monoflaman ( MFN ) sütür ile 4
adet tespit sütür konuldu.16 tek ve devamlı olmak üzere sütürasyon tamamlandı.
Dengelenmiş tuzlu su solüsyonu ( BSS ) kullanılarak ön kamara oluşturuldu. Tüm
hastalara ameliyat bitiminde gentamisin + deksametazon karışımı subkonjonktival
olarak enjekte edildi. Ameliyat esnasında gerek görülen hastalara katarakt
ekstraksiyonu ve göz içi lensi yerleştirilmesi, skleral fiksasyonlu göz içi lensi
yerleştirilmesi, ön vitrektomi, sineşiyoliz ilave edildi.
30
Ameliyat sonrası hastalara prednizolon asetat, % 2’lik topikal siklosporin A,
tobramisin damla günde 5 defa birer damla olmak üzere başlandı. Bazı olgularımıza
sistemik steroid 30 veya 60 mg /gün başalanıp 1 ile 2 hafta içinde azaltılarak kesildi.
Hastalar ameliyat sonrası ortalama 5 gün hastanede kaldı. Herhangi bir
komplikasyon olmadığı sürece ilk ay haftada bir, sonraki 2 ay 15 günde bir, sonraki
3 ay ayda bir ve daha sonraki 6 ay ise 3 ay ara ile kontrollere çağrıldı.
Topikal %2’ lik siklosporin hazırlamak için ; 50 mg /ml sandimmun ampul ,
mısırözü yağı, yeni boşaltılmış sunni göz yaşı damla kutusu kullanıldı. Sandimmun
ampullerden 2 ampul alındı. Msırözü yağı, işlemden önce patojen organizmalar
açısından kültürü yapıldı. Hiç bir kültür sonucunda üreme olmadı. Yine de 134
derecede 3 dk otoklavda, 3 ml mısırözü yağı ile doldurulmuş cam şişelerde, ağzı
açık olacak şekilde sterilize edildi. Siklosporin karıştırılmış şişeler hasta tarafından 1
hafta kullanılarak atılmışlardı. Yeni siklosporin damla hazırlamak için beklettiğimiz
yağ şişeleri ise enfazla 1 ay bekletildi.
50 mg/ ml’lik 2 adet sandimmun ampul, 3 ml mısır özü yağı içine ilave
edildi.Yapılan damlanın üzerine yapılış zamanı bir bant üzerine yazılarak yapıştırıldı.
Her kutu 1 hafta kullanıldı. Toplam topikal siklosporin A kullanım süresi ortalama 6
ay olarak belirlendi. Bu süre içinde klinik bulgulara göre damla azaltılarak kesildi.
Siklosporinin sistemik dolaşıma geçmesini engellemek amacıyla, topikal
uygulama esnasında punktumlara beş dakikalık bası uygulandı.
Hastaların korneal sütürleri genel olarak 12 ile 18 ay arasında alındı. Fakat
bazı gevşeyen sütürler, yerinde reaksiyon yaratan sütürler erken dönemde, veya takip
süreleri içinde alındılar. Siklosporin A kullanan hastalarımızın kan siklosporin A,
kreatinin ve BUN seviyelerine bakıldı.
Hastaların, kontrol muayenelerinde Snellen eşeli kullanılarak düzeltilmemiş
ve düzeltilmiş görme keskinlikleri, biyomikroskopi , göz içi basınçları ölçümü ve
arka segment muayeneleri yapıldı. Hastanın batma, sulanma, fotofobi, görme
bulanıklığı, kızarıklık gibi şikayetleri değerlendirildi. Muayene bulgusu olarak
grefon da yoğun stromal ödem, rejeksiyon çizgisi, hücre infiltrasyonu, keratik
presipitatlar ve orta ve ciddi ön kamara reaksiyonu gibi immünolojik rejeksiyon
belirtileri gözleniyorsa immunolojik red reaksiyonu başlamış olarak kabul edildi.
31
Allogreft rejeksiyonu olan gözlerde yoğun kortikosteroid tedavisi başlandı.
Prednisolone asetat 1 veya 2 saatte bir ve sistemik kortikosteroid 30-60 mg/gün 1- 2
haftada azaltılarak kesilecek şekilde verildi.
BULGULAR
Penetran keratoplasti yapılan 40 hastanın 40 gözündeki sonuçlar
değerlendirildi.
Hastaların 16’sı kadın, 24’ü erkek idi.
Hastaların yaşı 11 ile 68 arasında değişmekte olup, 38±0.6 idi.
Hastaların PK teşhis endikayonları Tablo 1’de özetlenmiştir
Teşhis Hasta sayısı %Vaskülarize lökom 18 45
Grefon reddi 6 15Pseudofakik büllöz keratopati 5 12.5
Basit lökom 5 12.5Korneal abse 3 7.5
Afakik büllöz keratopati 2 5Sklerakornea 1 2.5
Tablo – 1 PK endikasyonuna göre hasta dağılımı
32
Hastalar ameliyat öncesi değerlendirmelere göre düşük riskli ve yüksek riskli
olmak üzere iki gruba ayrıldı. Düşük riskli hasta grubunu; basit lökom, PBK, ABK,
skelerokornea tanısı almış 13 göz oluşturmaktaydı. Tablo –2’de özetlenmiştir
Tanı Hasta sayısı %Basit lökom 5 12.5
Pseudofakik Büllöz Keratopati 5 12.5Afakik Büllöz Keratopati 2 5
Sklerakornea 1 2.5
Tablo – 2 Düşük riskli hasta grubunu dağılımı
Yüksek riskli hasta gurubunu ise ameliyat öncesi 3 veya daha fazla kadranda
korneal damarlanması olan ve daha önce grefon yetmezliği geçirmiş olan 27 gözden
oluşmaktaydı. Tablo –3 ‘de özetlenmiştir
Tablo – 3 Yüksek riskli hasta grubunu dağılımı
Ameliyat sonrası ilk 3 hafta içinde 40 hastanın 16 ’sında (%40) kızarıklık,
batma, fotofobi, görme bulanıklığı, sulanma gibi şikayetlerde azalma saptandı. 2 ay
sonra bu şikayetler sadece 10 ( % 25) hastada mevcuttu. Şikayeti azalan hasta sayısı
% 75 olarak kaydedildi.
Hasta takipleri sırasında greft rejeksiyonu 2 grupta değerlendirildi. (Tablo –4
özetlenmiştir )
1- epitelyal ve subepitelyal red
2- stromal ve endotelyal red
Teşhis Hasta sayısı %Vaskülarize lökom 18 45
Grefon reddi 6 15Korneal abse 3 7.5
33
Herbiri kendi içinde tek tek veya birlikte görülebilir. Aynı zamanda birbirine
dönüşebilir.
Tablo – 4 Hastaların 16 ay boyunca yapılan takiplerinde tespit edilmiş klinik
red tipi ve toplam hasta sayısına göre oranları.
Rejeksiyon başlama süresi genel olarak 3 hafta ile 8 ay arasında idi. 40
gözün 21’inde ilk 6 ay içinde rejeksiyon semptom ve bulguları gelişti. Topikal
kortikosteroid damla dozu arttırıldı. Endotelyal red düşünülen hastalara sistemik
kortikosteroid ilave edildi. %2 topikal siklosporin A tedavisine 12 ay devam edilidi.
Ameliyattan sonra 6. ve 12. aylarda grefon saydamlığı incelendiğinde;
Epitelyal
Subepitelyal red
Stromal
Endotelyal redDüşük riskli grup 4 hasta 3 hasta
Yüksek riskli grup 9 hasta 15 hasta
Toplam hasta sayısı 40 13 hasta ( % 33.3) 18 hasta (% 45.0 )
34
* 21 hastada ilk 6 ay içinde ,
* 5 hastada sütür alımını takiben 6- 18 ay arasında ,
* 5 hastada 6-18 ay arasında sütür alımından bağımsız
olarak rejeksiyon izlendi.
Tablo – 5 Hastaların 6. ay ve 12.ay sonundaki greft saydamlık oranları
Düşük riskli hasta grubunda 6. ay sonunda 10 hastada (%76.9 ), 12. ay
sonunda 8 hastada (%61.5 ) grefonun saydam olduğu tespit edildi.Yüksek riskli hasta
grubunda 6. ay sonunda 18 hastada (% 66.6) , 12. ayın sonunda 20 hastada (%74.07)
grefon saydam olarak tespit edildi.
Düşük riskli hasta gurubunda 25.ay sonunda toplam 2 ( % 15.38) hastada
greft yetmezliği oluştu.Yüksek riskli hasta gurubunda ise 25. ay sonunda toplam 5 (%
18.51) hastada greft yetmezliği oluştu. Toplam 7 (%17.5) hastada greft yetmezliği
ortaya çıktı.
Çalışmamızdaki hastaların ameliyat sonrası 12. ay görme keskinlikleri;
ameliyat öncesi, ameliyat sonrası düzeltilmemiş, ameliyat sonrası düzeltilmiş olmak
üzere tabloda 5’de özetlenmiştir.
Ameliyat öncesi Ameliyat sonrası
düzeltilmemiş
Ameliyat sonrası
düzeltilmişP+P+ - 1 mps 22 ( %55 ) 4 ( %10 ) 3 ( % 7.5)>1mps - 0,05 14 ( % 35) 11 ( % 27.5) 9 ( %22.5)0,1 - 0,5 4 ( % 10) 16 ( %40) 13 ( %32.5)0,6 - 1,0 - 9 ( % 22.5) 15 ( %37.5)
Tablo - 6 Ameliyat sonrası 12. ayda görme bulguları geniş özeti
6.ay 12.ay
Düşük riskli gurup 10 (%76.9 ) 8 (%61.5 )
Yüksek riskli gurup 18 (% 66.6) 20 (%74.07 )
35
0
10
20
30
40
50
60
A.Ö
A.S. Düze ltilmemiş
A.S düze ltilmiş
P+P+-1mps>1mps - 0,050,1 -0,50,6 -1,0
Tablo – 7 Ameliyat sonrası 12. ay görme keskinliği bulguları şematik
görünümü. (A.Ö =ameliyat öncesi ; A.S.= ameliyat sonrası )
Hastalarımızdan 1 göz herpes enfeksiyonu nedeniyle, 2 göz ön sineşi ve
kombine cerrahilerin etkisiyle gelişen sekonder kronik glokom etkisiyle, 1 göz
trikiyazis nedeni ile oluşan epitel defektinin düzelmemesine bağlı olarak opaklaştı.
Trikiyazis olan hastaya takiplerde kapak cerrahisi yapıldı. 1 hastada endoftalmi
gelişti. Hastanın kontrol edilemeyen diabeti mevcuttu. Hem diabetin hem de topikal
siklosporin A’nın lokal immunsüpresyon etkisi nedeniyle endoftalmi geliştiği
düşünüldü. Kültürde P. auraginosa üredi. Medical tedaviye cevap alınamadı.
Evisserasyon yapıldı. 1 hastamızda ameliyat sonrası akut stromal nekroz gelişti.
Topikal siklosporin kullanımının punktat epitelyopati dışında bir yan etkisi
saptanmadı. Lokal irritasyon, hastada batma şikayeti, akut ve kronik yan etkiler ilaca
bağlı olarak izlenmedi.
Kan siklosporin seviyeleri 50 ng/ml altında olup, sistemik komplikasyonları
oluşturan etkin ve toksik seviyeye ulaşmadığı tespit edildi.
Kan BUN ve kreatinin seviyeleri tüm hastalarda normal fizyolojik değerlerde
bulundu.
36
TARTIŞMA
Penetran keratoplasti sonrası greft yetmezliği iki şekilde meydana
gelmektedir. Bunlardan birincisi; allogreft reaksiyonu sonucu endotelyal yetmezlik
gelişmesidir. İkincisi ; glokom, inflamasyon ve primer hastalığın grefte nüksü sonucu
gelişen immün olmayan greft yetmezliğidir.
Allogreft reaksiyonu sonucu ortaya çıkan endotelyal yetmezlik, immunolojik
yetmezlik olarak da bilinir. İmmunolojik yetmezliklerde en önemli risk faktörü
korneal damarlanmadır. Hill allogreft rejeksiyonu sonucu yetmezlik gelişen avasküler
37
grefdeki regreft sonucunun, primer greftlerden farklı olmadığını ve korneadaki
damaralanmadaki artış ile birlikte red riskinin ileri derecede arttığını bildirmiştir(93).
Kornea damarlanması immunolojik hücreleri uyararak sistemin harekete geçmesine
neden olmaktadır.
Daha önceden greft reddi geçirmiş bir doku antijenik duyarlılık açısından
daha hassastır ve yeni nakledilecek dokuya vereceği cevap da o kadar yüksek olacağı
söylenmiştir(72). Çocuklarda ise immun reaksiyon daha şiddetli olduğu için red
reaksiyonunun daha sık görülmesine neden olduğu bildirilmiştir. Bu da çocuklarda
neden penetran keratoplastinin daha az başarılı olduğunu göstermektedir(45,73,74,75).
Yüksek riskli keratoplastilerde immunolojik greft reddinin %60-90 arasında
olduğu bildirilmişdir (46,72,76,77,78). Allogreft rejeksiyon dışında greft yetmezliğine
neden olan bazı durumlarda mevcuttur. Bunlar, ABO kan gurubu uyuşmazlığı,
kimyasal yanık, ön sineşi, preoperatif glokom, ön segment cerrahisi, opak greft ve
genç hasta yaşıdır. Bu durumların rejeksiyon oranını yükselttiği bildirilmiştir (79). Bu
da gösteriyorki sadece allogreft reddine karşı önlem almak yeterli başarıyı
sağlamayacaktır. Bu durumda aklımızda olması gereken en önemli durum hasta
takibi, ardından gelişebilecek komplikasyonların unutulmaması ve önlemlerin
alınmasıdır. Diğer bir önemli durum olan donör dokuya karşı immün cevabın
oluşmaması için, en iyi ve uygun şartlarda yapılmış bir ameliyat sonrası, yeterli
immunsüpresyonu sağlanmış olmalıdır.
Kortikosteroidler hem topikal olarak rejeksiyon profilaksisi için hem de
sistemik olarak rejeksiyon ataklarının tedavisi için kullanılmaktadır. Ciddi entotelyal
rejeksiyonda oral ya da intravenöz olarak sistemik tedavi başlanacağı bilirilmiştir(80,81).
Uzun süre kortikosteroid kullanımı birçok ciddi yan etkileride beraberinde
getirmektedir. Sadece sistemik değil gözde oluşturduğu yan etkiler nedeniyle de
oldukça önemli bir yer teşkil eder. Göz içi basıncında yükselme, yara yeri
iyileşmesinde gecikme ve katarakt oluşumu gözde yaptığı en önemli yan etkilerden
sadece bir kaçı olduğu söylenmiştir(82). Yüksek riskli keratoplastilerde de getireceği
yan etkiler de göz önünde tutulduğunda yeni immünsüpresanlara ihtiyaç vardır. T
38
lenfositlerine yüksek derecede spesifik olan ve güçlü immunesüpresyon yapan
siklosporin yüksek riskli keratoplastilerde greft ömrünü uzatmışdır(83).
Laboratuvar çalışmalarında hem topikal kullanılan hemde sistemik kullanılan
siklosporin greft rejeksiyonunu önlemişdir(70,84,85,.86,87)
Siklosporin A, nötral, hidrofobik, Tolypocladium infantum mantarının siklik
endokapeptid metabolitidir(59). İlk kez 1970’ de kültüre edilmiştir(60). Çok güçlü
immunmodülatör etkiye sahip olup erken safhalarda antijenik duyarlılığa neden olur.
Özellikle antijen active eden T lenfositleri baskılamaktadır.
Siklosporin deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda ve insanlarda da,
çeşitli doku ve organların rejeksiyonunda oldukça etkili bir immunsüpresan ajan
olarak etkili olduğu gösterilmiştir.
Farmakokinetik araştırmalar, topikal olarak hazırlanmış siklosporinin yapılan
hayvan deneylerinde kornea epiteline daha iyi penetrasyon göstermekte ve kornea
stromasında daha iyi birikmekte olduğunu göstermiştir. Böylece kornea ve sklerada
istenmeyen immun cevaptan korumakta, sadece bu dokularda terapötik seviyeye
ulaşmışdır(88,89) . Bu etkisinden yararlanarak özellikle siklosporin A’ nın sistemik
yüksek doz kullanıldığında oluşacak yan etkilerinden uzak durulmuş olacaktır.
Özellikle nefrotoksisite, hepatotoksisite ve hipertansiyon, nadir olarak da lenfoma
siklosporinin bilinen komplikasyonlarıdır(63-68). Kliniğimizde daha önce yapılan
çalışmada da bu yan etkiler izlenmiştir. Yüksek riskli penetran keratoplasti
hastalarına sistemik siklosporin kullanımı sonucu hipertansiyon ve nefroroksisite
gelişmiş, tekrar doz ayarlanması yapılmış ya da ilaç kesilmiştir. Aynı çalışmada
sistemik siklosporin A kullanılmayan hastalarımızda % 60,4 geri dönüşümsüz greft
reddi gelişmiş, siklosporin A kullanan grupta ise % 70,8 grefon saydamlığını devam
ettirerek başarı elde edilmiştir.
Topikal kullanılan siklosporin A , lokal immunsüpresyon etkisinden dolayı
greft rejeksiyonunu önlemektedir. Foets ve arkadaşları tavşan modelinde yaptıkları
çalışmada, düşük doz topikal siklosporin ile tedavi edilen kornea greftlerinin saydam
olduğunu, tedavisiz bırakılanların ise grefonlarının opaklaştığını bildirmişlerdir (89).
Vail ve arkadaşları %8.9’luk bir oranda greft yetmezliği bildirmişlerdir (94).
Yağmur ve rakadaşları ise %27.15’lik bir oran bildirmişlerdir(95). Bizim çalışmamızda
ise düşük riskli hasta gurubunda greft yetmezliği % 15.38, yüksek riskli hasta
39
gurubunda %18.51 olarak saptanmıştır. Toplam 7 (%17.5) hastada greft yetmezliği
ortaya çıkmıştı.
Bizim çalışmamızın Vail ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre daha
yüksek olması iki nedene bağlı olduğunu kanaatindeyiz. Birincisi yüksek riskli hasta
popülasyonunun düşük riskli guruba göre daha fazla olması, ikincisi ise özellikle
taşradan gelen komplikasyonsuz hastaların, kontrollere düzenli olarak gelmemesidir.
Berlin ve arkadaşları, 11 yüksek riskli hastada 12 aylık topikal %2 siklosporin
A tedavisinin iyi sonuçlarını bildirmişler. Bu çalışmada 10 ( %91 ) grefon 16 aylık
sürede saydam olarak kalmıştır (63).
Bizim çalışmamızda da, topikal siklosporin kullandığımız 27 gözün 12.
aydaki kontrolünde, 20 (%74.07) gözde grefon saydam olarak tespit bulunmuşdu.
Hastalarımızın nakil yapılan gözlerinde, allogreft rejeksiyonu dışında herpes
enfeksiyonu, ameliyat komplikayonları, epitel defektin uzun sürmesi, enfeksiyon gibi
nedenlerle de opaklaşmaya neden olmuştur. Sonuçlarımızda immunolojik olanlar ve
olmayanlar birlikte verilmiştir. Kliniğimizin eski çalışmalarına baktığımızda da
siklosporin tedavisi ile grefon rejeksiyonu oranımızın oldukça düştüğü aşikardır.
Sistemik siklosporinin geri dönüşümü olmayan ciddi yan etkileri olduğu için topikal
etkiyi ön plana çıkaran ve sistemik yan etkileri tamamen uzak tutan bu kullanım
şekli de oldukça iyi sonuçlar vermiştir.
Gregory ve arkadaşları kediler üzerinde yaptıkları deneysel çalışmanın sonucu
olarak; yeni doğanlarda ve küçük çocuklarda topikal olarak kullanılan siklosporinin
sistemik dolaşıma geçtiği, sistemik immünsüpresyon yaptığı ve kan siklosporin
düzeyini arttırdığını düşünmüşlerdir(90). Fakat Jing- Cheng ve arkadaşları 9 yaşın
altındaki hastalarında bu tür bir sonuç izlememişler. Bununla birlikte geniş çalışma
gruplarını içeren sonuçlar olmadığı için küçük çocukların periyodik olarak daha sık
takip edilmeleri gerektiğini bildirmişlerdir (91).
Bizim çalışmamamızda 15 yaş altı, 3 çocuktan oluşan hasta popülasyonunda
ortalama 16 ay kullanılan topikal siklosporin tedavisi esnasında, rutin olarak yapılan
kan tahlillerinde siklosporin seviyesi 20 ng/ml olarak saptanmıştır. Topikal uygulama
esnasında punktumlara uygulanan 5 dakikalık kompresyonunda etkili olduğu
kanaatindeyiz.
Akut stromal nekroz grefte sınırlı, stromanın periferinden başlayıp hızla
yayılan ve korneanın tüm kalınlığı ile beyaz ve kesif izlendiği oldukça dramatik bir
40
stromal immun reaksiyondur. Literatürde re-keratoplastilerden sonra görülme
olasılığı % 1-2 oranında verilmiştir(28).
Ameliyat sonrası erken dönem komplikasyonu olarak bildirilen bu
komplikasyon bizde 2. ayda sadece 1 hastamızda meydana gelmiştir.
SONUÇLAR
Penetran keratoplasti sonrası immun nedenli greft reddi reaksiyonu sık
karşılaşılan bir durumdur. Çalışmamızda; yüksek riskli keratoplasti hastaları için
hazırlanan topikal siklosporin A’nın, steroid kullanılan kontrol hasta grubuna göre
grefon saydamlığı yönünden daha etkin olduğunu görüldü. Topikal siklosporin A’nın
41
kullanımamına bağlı serum siklosporin seviyesi daha terapötik seviyeye bile
ulaşmadığından hiçbir yan etkisi görülmedi.
Bu özellikleri göz önünde tutulduğunda %2 ‘lik olarak hazırlanan topikal
siklosporin A, penetran keratoplasti sonrasında önemli bir komplikasyon olan grefon
reddine karşı iyi bir bariyer oluşturduğu kanaatindeyiz.
KAYNAKLAR
1-Bengisu Ü. Göz hastalıkları,4.baskı: Kornea Anatomisi ve Fizyolojisi. Ankara,
Palme yayıncılık, 1998; 69-72
2-Tipathi RC, Chalam KV, Cibis GW, Kardon PH, Tipathi BJ, Weleber RG, Wand
M. Fundamentals and principles of ophtalmology,American Academy of
ophtalmology, Taylor Fran, USA,1999; 150-4.
3-Özdemir Ö. Kornea transplantasyonu. Medikal Network Oftalmoloji Dergisi
1995; 2(1): 6-9.
42
4-Arffa RC. Disease of the cornea ,fourth edition. Mosby Co. 1997, 6-7
5-William MH. Adler’s Physiology of the eye, Ninth edition, Mosby Co.1992
6-Myron Yanoff, Jay S Duker. Ophthlamology. In: Ming XW, Carol LKarp, Robert P
Selkin, Dimitri TA. Mosby edition. Chapter 5: 12.1-12.18.
7-Duke –Elder S. System of Ophthalmology. Henry Kimpton London, St
Louis.1965; Vol III: 648.
8-Tucker SM. Corneal diameter, axial length ,intraocular pressure in premature
infants. Ophtalmology 1992; 99:1296
9-Orhan M. Korneanın Yapısı, İşlevi ve Muayene Yöntemleri. Medikal Network
Oftalmoloji Dergisi 1994; 4: 306-311.
10-Brown SI, Dervichian DG. The oils of the meibomian glands: physical and
surface characteristics. Arch Ophtalmol 1969; 82:537
11- Urgancıoğlu M.:Kornea Konvarsiyonu ( ihtisas tezi ) 1963.
12-Katryn AH. Fundamentals and principles of Ophthalmology, Src 2; American
Academy Of Ophthalmology, s.46
13-Waltman RS, Hart WM. The Cornea In : Moses R.A, editor, Phisiology of the
eye. St. Louis, CV Mosby, 1987; 36-59.
14-Waring GO, Laibson PR, Rodrigues M. Clinical and pathologic alterations of
Desme’s membrane. Surv Ophthalmol 1974; 18: 325.
15-Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, eds. Cornea 1997; 1:3-27.
16-Klyce SD. Distribution of sympathetic nerves in rabbit cornea. Invest Ophthalmol
Vsi Sci 1986; 27: 354.
17-Thorft RA, Friend J. Corneal glucose flux. Arch Ophthalmol 1971 ; 86: 685.
18-Rintelelen R. Zur geschichte der keratoplastik. Klin. Monatsbl. Augenheild 1974;
165: 214-222.
19-Rycroft, B. Corneal- past, present and future.Trans Ophthalmol.Soc UK 1965;
85:459-517.
20-Abadan, S. Keratoplasti Ameliyatı Kornea Transplantasyonu ve Yenilikler
Sempozyumu. Oftalmoloji Derneği Bursa Şubesi, Bursa 1982, s. 25-32.
21-Ropper Hall MS. Stallard’s Eye Surgery . London 1989, s. 209.
22-Von Hippel. Eine neue methode der hornhaut transplantation. Arc for
Ophthalmologie 1988; 24(1):108.
43
23-Özdemir Ö. Keratoplasti, Tipleri, Donör Göz kaynakları, Göz bankacılığı. VI.
Ulusal Oftalmoloji Kursu 1986, Ankara, s. 63.
24-Mannis, M.J, Krachmer, J.h. Keratoplasty a historical perspective. Surv of
Ophthalmol 1981; 25:215-233.
25-Khodadoust AA, Silverstein AM. Transplantation and rejection of individual cell
layers of the cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci 8; 180-195.
26-Yazar N. Keratoplasti Komplikasyonları, Uzamanlık Tezi, 1965.
27-Sürel Z. Gelişmekte olan ülkelerde keratoplasti, medikolegal sorunlar. VI Ulusal
Oftalmoloji Kursu 1986, Ankara, s:137-143.
28-Severin M. Perforiende keratoplastik. 1996; s.117-123.
29-Şimşek A. 1977-81 yılları arasında Kliniğimizde Yapılan Keratoplasti
Ameliyatlarının Sonuçları. Uzmanlık Tezi, 1984.
30-Robin S.B, Gindi SS, Koh K, Schabinsos R, Rao NA, Yok KK, Smith RE. An
uptake of the indications for penetrating keratoplasty. 1979 trough 1983. Arch
Ophthalmol 1986; 104:87-9
31-Eye Bank Assosiation of America. Eye banking statistical report 1996
32-Chu W, Kennedy R. Addendum to ‘Benefits of Specular microscopy in evaluating
eye donors aged 66 and older. Cornea 1995; 14(6):634.
33-Beck RW, Gal RL, Mannis MJ. Is donor age an important determinant of graft
survival. Cornea 1999; 18(5):503-10.
34-Steven D, Chang, M.D, Jose G. Factors influencing graft clarity. Cornea 1996;
15:577-81.
35-Kaufmann HE, Beuerman RW, Steinemann TL, Thompson HW, Varnell ED.
Optisol corneal storage medium. Arch Ophthalmol 1991;109:864-8.
36-Lindstrom RL, Kaufmann HE, Skelnik DL, et al. Optisol corneal storage medium.
Am J Ophthalmol 1992; 114:345-56.
37-Fung-Rong Hu, An-Chung Tsai, I-Jong Wang, Shu-Wen Chang. Outcomes of
penetrating keratoplasty with imported donör corneas. Cornea 1999; 18(2):182-7.
38-Anderson J, Ehlers N. The influence of donor age and postmortem time on
corneal graft survival and thickness when employing banked donor materil. Acta
Ophthalmol 1988; 66(3): 313-7.
44
39-Bcatrice E, Frueh, Mattias Böhnke, PhD. Prospective, randomized clinical
evaluation of optisol-GS vs organ culture corneal storage media. Arch Ophthalmol
2000; 118:757-60.
40-Means TL, Geroski DH, L’hernault N, Grossniklaus HE, Kim T, Edelhauser HF.
The corneal epithelium after optisol – GS storage. Cornea 1996; 15(6):599-605.
41-Mader TH, Stulting RD. The high risk penetran keratoplasty. Ophthalmology
Clinics of North America 1991; 4(2): 411-2.
42-Foster DJ. Mechanism of corneal graft failure,The erosion of corneal privilige.
Eye 1989; 2:251-62.
43-Coster DJ, Williams KA. Surgical manueuvres to reduce the impact of corneal
allograft rejection. Deu Ophtihalmol 1989; 18:156-64.
44-Ruiz P, Foulks GN, Sanflippo F. Donor specific cytotoxic T-cell alloreactivity in
successfully engrafted high-risk cornea patients.Transp Groc 1989; 21(1):3153-5
45-Aldredge OC, Krachmer JH. Clinical types of corneal transplant rejection. Arch
Ophthalmol 1981; 29:599-604.
46-Arentsen JJ. Corneal transplant allograft reaction: possible predisposing factors.
Trans Am Ophthalmol Soc 1983; 81:361-402.
47-Weekers, Malasia J. Association Between Corneal Allograft Reactions and HLA
Compatibility. Fr Ophtalmol 1983; 4:331-45.
48-Aymak S.Penetran Keratoplasti Sonrası İmmunolojik Greft Reddi. Uzmanlık
Tezi 1997.
49-Casey TA. Yüksek Riskli Hastalarda Kornea Grefti . IV. Ulusal Oftalmoloji
Kursu, 1986,Ankara, s:125-36.
50-The Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group. Design and
methods of the collaborative corneal transplantation studies. Cornea 1991; 12 (2):93-
103.
51-Beekhuis WH, Van Rij G, Renardel de Laveletle JGC, Rinkel-van-Driel E,
Persijn G, D’Amoro J. Corneal graft survival in HLA-DR compatibility. Cornea
1991; 10(1):9-12.
52-Boisijoly HM, Bernand PM, Roy R. Stronger association between allograft
reaction and HLA-A, B compatibility in low –risk compared to high-risk corneal
graft recipients .Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31:271.
45
53-Stocker F W, Irish A. Fate of successful grafts in Fuch’s endothelial dystrophy.
Am J Ophthalmol 1969; 68:820.
54-Kaufman HE, Robbins JE, Capella JA. The endothelium in normal and abnormal
corneas. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1965; 69: 931.
55-William KA, Muehlberg SM, Lewis RF. Influence of advanced recipient and
donor age on outcome of corneal transplantation. Br J Ophthalmol 1997; 81: 835-9.
56-Corneal Donor Study .Clinical Trials Supported by The National Eye Institute.
57-Niederkorn JY. Immune privilige and immune regulation in eye. Adv of
Immunol 1990; 48:191-226.
58-Stulfing RD, Waring GO III, Brigdes WZ. Effecet of donor epitheliım on corneal
transplant. Survival Ophthalmol 1988; 95:803-12.
59-. İnoue K, Amone S, Kimura C, Sato T, Fujita N, Kayaga F, Kaji Y, Oshika TT,
Araie M. Long-term effect of topical cyclosporine A treatment after penetrating
keratoplasty. Jpn J Ophtalmol 2000; 44:302-16
60- Diaz-Lopis M, Menezo JL. Penetration of % 2 cyclosporine eye-drops into
human aqueous humour. Br J Ophtalmol 1989; 73:600-3
61- Geroski DH, L’hernault N, Kim T, Edelhauser HF. The corneal epithelium after
optisol – GS storage. Cornea 1998; 10(6):486-505.
62- Borel JF. The history of cyclosporin A its significance. In Whitw DJG, editor,
Cyclosporin A .New York. Elsevier Biomedical Press, 1982; 5-17
63-Belin WM, Bouchard CS, Frantz S, Chmeielinska J. Topical cyclosporine in high-
risk corneal transplant. Ophthalmology 1989; 96:1144-50.
64-Palestine AG, Austin HA III, Balow JE, et al. Renel histopathologic alteration in
patients treated with cyclosporine for uveitis. N Engl J Med 1986; 314:1293-8.
65-Mihatsch MJ, Thiel G, Ryfell B. Histopathology of cyclosporine nephrotoxicity.
Transplant Proc 1988; 20(no 3,Suppl 3 ) :759-71.
66-Vine W, Biliar T, Simmons R, Bowers LD. Cyclosporine induced hepatotoxicity:
a microassay by hepatocytes in tissue culture. Transplant Proc 1988; 20 (no 3,Suppl
3): 859-62.
67-Munoz SJ, Vlassens PH, Boullata JI, et al. Elevated arterial blood pressure in
survivors of liver transplantation treated with cyclosporine and corticosteroids.
Transplant Proc 1988; ( NO 3 Suppl 3 ) : 623-7.
46
68-Hemady R, Tayber J, Foster CS. Immunsupressive drugs in immune and
inflammatory ocular disease. Surv Ophthalmol 1991; 35:369-85.
69-Hill JC. The use of cyclosporine in high-risk keratoplasty. Am J Ophthalmol
1989; 107:506-10.
70-Hill JC. Systemic cyclosporine in high-risk keratoplasty; short versus long term
therapy . Ophthalmology 1994; 101:128-133.
71-Diaz – Llopis M, Menezo JL. Penetration of 2 % cyclosporin eye- drops into
human aqueous humour. Br J Ophthalmol 1989; 73:600-3.
72-Fine M, Stein M. The role of corneal vascularization in human cornea graft
reactions, In : Corneal Graft Failure . Amsterdam, Elsevier. 1973 ; 193- 204 .
73-Wölker –Dieben HJM. The effecet of immunological and nonimmunological
factors on corneal graft survival. The Hogue and Boston.Dr. W.Junk by Publishers
1984; 79-91.
74-Cowden JW. Penetrating keratoplasty in infants and children. Ophthalmology
1990; 97:324-8.
75-Stulting RD, Summers KD, Cavanagh HD. Penetrating keratoplasty in children .
Ophthalmology 1984; 1:1222-30
76-Brown SI, Bloomfield SE, Pearce DB. A follow-up report on transplantation of
the alkali-burned cornea. Am J Ophthalmol 1974; 77:538-42.
77-Bachelor JR, Casey TA, Werb A, et al. HLA matching and corneal grafting.
Lancet 1976; 1:551-4.
78-Foulks GN, Sanfilippo F. Beneficial effects of histocompatibility in high- risk
corneal transplantation. Am j Ophthalmol 1982; 94:622-9.
79-Tsuru T, Yamagami S, Kimura C, Sato T, Miyata K. The present status and future
of keratoplasty in Japan. Atarashii Ganka ( J Eye ) 1993; 10:919-28.
80-Braude LS, Chandler JW. Corneal allograft rejection. The role of the
histocompatibility complex. Surv Ophthalmol 1983; 27:290-305.
81-Hill JC, Maske R, Watson P. Corticosteroids in corneal graft rejection . Oral
versus single pulse therapy. Ophthalmology 1991; 98:329-33.
82-Leibowitz HM. Ocular toxicity of corticosteroids. In: Leopold IH, Burns RP, eds.
Symposium on Ocular Therapy.Vol 11. New York: Jhon Wley & Sons, 1979; 108-9.
47
83-Hess AD, Esa AH, Colombani PM. Mechanism of action of cyclosporine: effect
on cell of immune system and on subcellular events in T cell activation.Transplant
Proc 1988; 20: 29-40.
84-Stepherd WFI, Corter DJ, Fook TC, et al. Effect of cyclosporin A on survival of
corneal grafts in rabbits. Br J Ophthalmol 1980; 64:148-53
85-Corter DJ, Stepherd WFI, Fook TC,et al. Prolonged survival of corneal allagrafts
in rabbits treated with cyclosporin A.1979; 2:688-9.
86-Salisbury JD, Gebhardt BM. Suppression of corneal allograft rejection by
cyclosporin A. Arch Ophthalmol 1981; 99:1640-3.
87-Belli TAG, Easty DL, McCullagh KG. A placebo-controlled blind trial of
cyclosporin-A in prevention of corneal graft rejection in rabbits. Br J Ophthalmol
1982; 66:303-8.
88-Wiederholt M, Kossendrup D, Schulz W, Hoffmann F. Pharmacokinetic of
topical cyclosporin A in rabbit eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986; 27:519-24.
89-Foets B, Misotten L, Vanderveeren P, Goossen W. Prolonged survival of
allogenic corneal grafts in rabbits treated with topically applied cyclosporin A :
systemic absorption and local immunosuppressive effect. Br J Ophthalmol 1985;
69:600-3.
90-Gregory CR, Hietala SK, Pedersen NC, Gregory TA, Floyd-Hawkins KA, Patz
JD. Cyclosporine Pharmakokinetics in cats following topical ocular administration.
Transplantation 1989; 47:516-9.
91-Jing-Cheng Zhao MD, Xıu-Ying Jın MD. Local Therapy of corneal allograft
rejection with Cyclosporine. Am J Ophthalmol 1995; 119:189-94
92-Sundmacher R. Immunreaktionen nach keratoplasti.Klin Monatsbl
Augenheilkd.1977; 171:705-22
93- Hill JC. The relative importance of risk factors used to define high risk
keratplasty. German Ophtalmol 1996; 5:36-41
94- Vail A, Gore SM, Bredley BA, Easty DL, Roger AC. Corneal greft survival and
visual outcome. Corneal transplant follow up study. Ophtalmology 1994; 101:120-7
95-Yağmur M, Ersöz R, İşigüzel İ, Özdemir N, Slem G. Parsiyel penetran
keratoplasti sonrası greft reaksiyon ve yetmezliğine neden olan faktörler. MN
Oftalmoloji 1996; 3: 60-4
48