La terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale
2° parte
Francesco Cipollone
Centro di Eccellenza Europeo e di Riferimento Regionale per l’Aterosclerosi, l’Ipertensione
Arteriosa e le Dislipidemie
Università “G. d’Annunzio”Chieti-Pescara
Strategie di Trattamento della FA
Strategia di Controllo del Ritmo• da preferire in soggetti molto sintomatici
soprattutto se non anziani
Strategia di Controllo della Frequenza • da preferire in soggetti paucisintomatici
soprattutto se anziani
La prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale
Rischio trombotico
Terapia antiaggregante o anticoagulante?
Rischio emorragico
Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS2
Fattori di Rischio Score
C Congestive HF (Scompenso cardiaco recente) 1
H Hypertension (Ipertensione) 1
A Age ≥75 yrs (Età) 1
D Diabetes mellitus (Diabete) 1
S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2
Curr Probl Cardiol, 30(4), Hersi A, et al, Management of atrial fibrillation, 175-233, 2005
Relazione tra CHADS2
score e rischio annuale di
ictus
CHADS2 score
Inci
denz
a di
ictu
s (%
)
1,9 2,84,0
5,98,5
12,5
18,2
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
0 1 2 3 4 5 6
Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS2-VASc
Fattori di Rischio Score
C Congestive HF (Scompenso cardiaco) 1
H Hypertension (Ipertensione) 1
A Age ≥75 yrs (Età) 1
D Diabetes mellitus (Diabete) 1
S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2
V Vascular disease (pregresso IM, PAD, placca aortica) 1
A Age 65-74 yrs 1
Sc Sex category (genere femminile) 1
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278
Relazione tra CHADS2 score e
rischio annuale di ictus
NB: Le linee guida pongono la FA
parossistica allo stesso livello di
rischio della FA permanente
Tot 9
Rischio emorragico
… una valutazione del rischio emorragico dovrebbe essere sempre eseguita prima di iniziare la terapia anticoagulante…
ESC AF GUIDELINES 2010
2 punti
1 punto
HEMORR2
HAGES
Gage BF. et al, Am Heart J 2006; 151: 713-9
Punteggio del rischio emorragico
Rebleeding risk: sanguinamento pregresso
Hepatic or renal disease: malattia epatica o renaleEthanol abuse: abuso alcoliciMalignancy: neoplasie maligneOlder (age > 75 years): età > 75 aaReduced platelet count: ridotta conta piastrinicaRebleeding risk: sanguinamento pregressoHypertension (uncontrolled): PA non controllataAnemiaGenetic factors (CYP 2C9): fattori geneticiExcessive fall risk: eccessivo rischio di caduteStroke: ictus
ESC 2010
Un nuovo score per valutare il rischio emorragico (EuroHeart Survey)
Lettera Caratteristiche cliniche Punteggio assegnato
H Ipertensione 1
A Funzionalità renale o epatica alterata (1 punto ciascuna)
1 o 2
S Ictus 1
B Sanguinamento 1
L INR di difficile mantenimento 1
E Paziente anziano (> 65 aa.) 1
D Farmaci o alcol (1 punto ciascuno) 1 o 2
Massimo 9 punti
Punteggio HAS-BLED per il rischio di sanguinamento: caratteristiche cliniche
Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.
B Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%)
Antipiastrinici vsplacebo o controllo
Studi con aspirina (n=7)
A favore degli A favore del placebo antipiastrinici del controllo
Tutti gli studi con gli antipiastrinici (n=8)
Tutti i giorniA giorni alterni
diedie
Terapia antitrombotica nella prevenzione dell’ictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi
Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.
A Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%)
Warfarin (aggiustamento della dose) vsplacebo o controllo
Tutti gli studi (n=6)
A favore di A favore del placebo warfarin del controllo
Terapia antitrombotica nella prevenzione dell’ictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi
Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.
Terapia antitrombotica nella prevenzione dell’ictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi
Il beneficio clinico netto della scoagulazione con warfarin nella FA
Beneficio Clinico Netto = (tasso TE senza warfarin – tasso TE con warfarin) – peso x (tasso ICH con warfarin – tasso ICH senza warfarin)
TE=eventi tromboembolici
ICH= emorragie intracraniche
Warfarin peggio Warfarin meglioBeneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni
Warfarin peggio Warfarin meglioBeneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni
Età,
ann
iPu
nteg
gio
CHAD
S2
Fattore di Rischio Punteggio
C Congestive heart failure (Insuff. Card. Congestizia) 1
H Hypertension (Ipertensione) 1
A Age ≥75 yrs (Età) 1
D Diabetes mellitus (Diabete mellito) 1
S History of ischemic stroke or transient ischemic attack (Ictus ischemico o TIA) 2
Warfarin vs Aspirina nella FA
Hart RG. Pract Neurol 2003;3:260-267
Tasso ictus con ASA
Tasso ictus con warfarin
Riduzione RR NNT
Ictus o TIA pregresso
10,0%/anno 4,0%/anno 60% 17
Prevenzione primaria
2,7%/anno 1,5%/anno 44% 83
Età < 75 anni 3,4%/anno 1,3%/anno 62% 48
Età 75 anni 5,9%/anno 3,7%/anno 37% 45
ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903–1912ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903–1912
ACTIVE WAtrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events–Warfarin arm (ACTIVE W) trial (Studio su clopidogrel nella fibrillazione atriale con Irbesartan per la prevenzione di eventi vascolari- braccio Warfarin)
La terapia con warfarin è risultata superioreall’associazione clopidogrel/aspirina (riduzione del RR 40%; 95% IC 18–56),nessuna differenza negli eventi emorragici
I VKA hanno una finestra terapeutica ristretta
16ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354& Eur Heart J 2006;27:1979–2030
1INR
Odd
s ra
tio
2
15
8
10
5
01
3 4 5 6 7
Ictus
Emorragia intracranica
Range terapeutico
20
VKA = antagonisti della vitamina K
Interazioni farmacologiche e alimentari associate ad aumento della potenza dei VKA
Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106;du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42
Farmaco/alimento Esempi
Analgesici Paracetamolo, propossifene, salicilati
Antiaritmici Amiodarone, propafenone, chinidina
Antibiotici Ciprofloxacina, eritromicina, metronidazolo
Antimicotici Fluconazolo, itraconazolo, miconazolo
Beta-bloccanti Propranololo
Anti-H2/PPI Cimetidina, omeprazolo
Farmaci ipolipemizzanti Lovastatina, atorvastatina
Prodotti a base di erbe/integratori alimentari Vitamina E, aglio, artiglio del diavolo
Varie Alcool (se epatopatia concomitante)
PPI = inibitori della pompa protonica; VKA = antagonisti della vitamina K
Interazioni farmacologiche e alimentari associate a ridotta potenza dei VKA
Farmaco/alimento Esempi
Antibiotici Dicloxacillina, nafcillina, rifampicina
Antimicotici Griseofulvina
Immunosoppressori Azatioprina, ciclosporina
Farmaci ipolipemizzanti Colestiramina
Prodotti a base di erbe/integratori alimentari
Coenzima Q10, ginseng, erba di San Giovanni
Alimenti Té verde, avocado (in grandi quantità), alimenti ad alto contenuto di vitamina K, fra cui broccoli e spinaci
Varie Carbamazepina, sucralfato, trazodone
VKA = antagonisti della vitamina K
Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106;du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42
Tempo trascorso nell’intervallo terapeutico con l’uso di warfarin nella pratica clinica
* Il Metodo dell’interpolazione lineare non è stato usato.† Effetto globale = 0.55.1. Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15:244-252. 2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161:2458-2463. 4. Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7:379-381.5. Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692. 6. Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315. 7. Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70.
Tem
po n
ell’i
nter
vallo
tera
peuti
co (%
)
100
80
60
40
20
0Samsa20002
N=61
Samsa20002
N=125
McCormick20013
N=174
Matchar20034*
N=363
Matchar20034*
N=317
Matchar20034*
N=317
Go20035
N=7,445
Shen20076
N=11,016
Nichol20087*
N=756
media1†
4736
51 5649 52
6355
4251
Controllo dell’INR:Trials clinici vs pratica clinica (TTR)
INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR 2.0–3.0).1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320:1236-1239; *Pooled data: fino a 83–71% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.
<2.0 2.0–3.0 >3.0 INR
Pazi
enti
eleg
gibl
i a
tratt
amen
to
con
war
farin
(%)
25%
66%
44%
9%
18%
38%
Trial clinico1 Pratica clinica2,3
Warfarin è utilizzato solo in metà dei pazienti con FA
21
Warfarin è sotto-utilizzato, soprattutto nei pazienti anziani che sono quelli a più alto rischio di ictus
Età (anni)
Uso
del
war
farin
nei
pa
zien
ti el
eggi
bili
(%)
Utilizzo globale= 55%
100
<55
80
60
40
20
055–64 65–74 75–84 85
44%
58% 61%57%
35%
Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927
Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638-45
% d
i paz
ienti
ad
alto
risc
hio
in T
AO
Pazienti ad alto rischio non trattatiPazienti ad alto rischio in TAO
Pazienti con FA e ictus/ TIA pregressi: Percentuale di TAO in funzione dell’elegibilità dei pazienti
La promessa dei nuovi anticoagulanti orali
Requisiti dei nuovi farmaci antitrombotici
Efficacia almeno pari a warfarin Predittività della risposta Basse incidenza e gravità degli effetti indesiderati Dose orale fissa Nessuna necessità di monitoraggio regolare della
coagulazione Basso potenziale di interazione con farmaci o alimenti Rapida comparsa e scomparsa dell’effetto Favorevole rapporto costo-efficacia
24Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5
Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione
25
FibrinaFibrina
Fattore tissutale VIIaFattore tissutale VIIa
IXIX
IXaIXa
XX
VIIIaVIIIa
TrombinaTrombina
FibrinogenoFibrinogeno
Inibitori diretti del fattore Xa :
ApixabanRivaroxaban Edoxaban Betrixaban
Inibitori diretti della trombina:
Dabigatran etexilatoXimelagatran (sospeso nel 2006)11,12
AZD0837 (completata Fase II)13
VaVa
Xa
IIII
1. Adattato da Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155–65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:1029–35; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315–21; 4. NCT00580216; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 5. Lopes RD et al. Am Heart 2010;159:331–9; 6. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:348–53; 7. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–47; 8. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 9. NCT00742859; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:1691–8; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:690–8; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:2897–907
AT= antitrombina
ATAT
Inibitori indiretti del fattore Xa:
Idraparinux (terminata Fase III)3
Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009)4
Antagonisti della vitamina K:
Tecarfarin (Fase II completata)2
Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale
Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale
(Dabigatran, AZD0837)
Inibitori del Fattore Xa per via orale(Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY 517717)
Inibitori del Fattore Xa per via parenterale(Idraparinux modificato)
Dabigatran etexilato
1. Profarmaco orale, viene convertito a dabigatran, potente e reversibile inibitore diretto della trombina (DTI)
2. Inibisce la trombina sia libera sia legata al coagulo3. Biodisponibilità 6,5%4. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 2 ore
dalla somministrazione a volontari sani5. Emivita di 12–14 ore6. ~ 80% escrezione renale
Pradaxa: SmPC, 2009; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
Studio RE-LY:Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapYDabigatran vs Warfarin in 18.113 pazienti con FA a rischio di ictus
Connolly SJ., et al. NEJM pubblicato online Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
Dabigatran etexilato 150 mg bid
N=6.000
Fibrillazione atriale con ≥1 fattore di rischio
Assenza di controindicazioni
RE-LY® – Disegno dello studio
R
Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin;(tutti gli ictus (ischemico + emorragico) e embolia sistemica)Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Warfarin1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,03,0) N=6000
Dabigatran etexilato 110 mg bid
N=6.000
1. FA documentata2. Un fattore di rischio aggiuntivo per ictus:
a. Storia pregressa di ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica
b. LVEF <40%c. Scompenso cardiaco sintomatico, classe NYHA ≥ IId. Età ≥75 annie. Età ≥65 anni più uno dei seguenti fattori di rischio
aggiuntivo: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
RE-LY®: criteri di inclusione
RE-LY®: criteri di esclusione
Grave valvulopatia cardiaca Ictus negli ultimi 14 giorni o ictus grave negli ultimi 6 mesi
prima dello screening Qualunque condizione aumenti il rischio emorragico Clearance della creatinina <30 mL per min Epatopatia attiva Gravidanza
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
Caratteristiche basali
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
ASA = acido acetilsalicilico (aspirina); BID = due volte al giorno; CHF = scompenso cardiaco congestizio;
IM = infarto miocardico
Caratteristiche Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin
Randomizzati 6015 6076 6022
Età media (anni) 71.4 71.5 71.6
Maschi (%) 64.3 63.2 63.3
CHADS2 score (medio) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)
2.132.634.732.7
2.232.235.232.6
2.130.937.032.1
Precedente ictus/TIA (%) 19.9 20.3 19.8
Precedente IMA (%) 16.8 16.9 16.1
Scompenso cardiaco (%) 32.3 31.8 31.9
ASA al basale (%) 40.0 38.7 40.6
Naïve per Warfarin (%) 50.1 50.2 48.6
RE-LY® – conduzione dello studio
99.9% dei pazienti hanno completato il follow-up 20 pazienti su 18.113 non hanno seguito il follow-up
Tempo % nel range terapeutico (TTR) 67% pz che hanno già assunto warfarin 61% warfarin-naïve
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Tempo al primo ictus/ embolismo sistemicoWarfarin
Anni
RRR35%
Haz
ard
rate
s cu
mul
ativo
0
0.01
0.02
0.03
0.05
0.04
0.0
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
RR 0.90(95% IC: 0.74–1.10)P<0.001 (NI)P=0.30 (Sup)
RR 0.65(95% IC: 0.52–0.81)P<0.001 (NI)P<0.001 (Sup)
Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID
3.0
Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.
D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo ; SSE= embolismo sistemicoDabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
Incidenza di ictus o embolia sistemica
183 / 6,015134 / 6,076 202 / 6,022
Tass
o p
er a
nno
(%)
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
D110 mg BIDD150 mg BID Warfarin
1.11
RR 0.90 (95% IC: 0.74–1.10)P<0.001 (non-inferiorità)
1.71
RRR35%
RR 0.65 (95% IC: 0.52–0.81)P<0.001 (superiorità)
Eventi/n:
D = dabigatran; RR =rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo SSE= embolismo sistemicoDabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.
Sanguinamenti maggiori
342 / 6.015399 / 6.076 421 / 6.022
Rate
per
yea
r (%
)
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
D110 mg BIDD150 mg BID Warfarin
RR 0.80 (95% IC: 0.70–0.93)P=0.003 (superiorità)
RR 0.93 (95% IC: 0.81–1.07) P=0.32 (superiorità)
D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo.Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
RRR20%
Eventi/n:
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Sanguinamenti maggiori: componenti
CaratteristicheDabigatran
150 mg
Dabigatran
110 mgWarfarin
P
D150 vs. W
P
D110vs. W
N. pazienti 6,076 6,015 6,022
Sanguinamenti maggiori(% per anno) 3.32 2.87 3.57 0.32 0.003
Pericolosi per la vita
Non pericolosi per la vita
Gastrointestinali
1.49
2.06
1.56
1.24
1.83
1.15
1.85
1.92
1.07
0.03
0.39
0.001
<0.001
0.65
0.52
D = dabigatran; W = warfarin. I dati rappresentano %/anno.Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
Ictus emorragico
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RR 0,26 (95% IC: 0,14–0,49)
p<0,001 (sup)
RR 0,31 (95% IC: 0,17–0,56)
p<0,001 (sup)
Num
ero
di e
venti
6.015 6.076 6.022
1412
45
0
10
20
30
40
50
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
0.10%
0,38%RRR69%
RRR74%
0.12%
Pazienti con ictus/TIA pregressi : ictus emorragici
0,08
0,20
0,77
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
D110 mg bid D150 mg bid Warfarin
RR 0.27 (95% IC: 0.10–0.72)
RR 0.11 (95% IC: 0.03–0.47)
2 / 1195 5 / 1233 18 / 1195
RRR89%
RRR73%
% p
er a
nno
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, Xavier D, Di Pasquale G, Yusuf S; RE-LY study groupLancet Neurol. 2010 Dec;9(12):1157-63. Epub 2010 Nov 6
Sanguinamenti intracraniciN
umbe
ro d
i eve
nti
RR 0.41 (95% IC: 0.28–0.60)P<0.001 (superiorità)
RRR59%
0
80
60
40
20
D110 mg BIDD150 mg BID Warfarin
RR 0.30 (95% IC: 0.19–0.45)P<0.001 (superiorità)
RRR70%
D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo. Le percentuali sulle barre rappresentano il tasso annuo. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA.
27 / 6.01538 / 6.076 90 / 6.022Eventi/n:
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
RR 0.41(95% CI: 0.28–0.60)p<0.001 (Sup)
RR 0.30(95% CI: 0.19–0.45)p<0.001 (Sup)
RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior
Cu
mu
lati
ve h
azar
d r
ates
WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg
Years
0.0
0.01
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
RRR59%
RRR70%
Tempo al primo sanguinamento intracranico
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76
Anni di follow-up
Rischio cumulativo di ALT o AST >3x ULN dopo la randomizzazione
ULN = limite superiore della normaConnolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.Connolly SJ. Presentazione orale all’ESC il 30 agosto 2009.http://www.escardio.org/congresses/esc-009/webcasts/pages/sunday.aspx
Tass
i cum
ulati
vi d
i ris
chio
0.01
0.04
0.0
0.02
0.03
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Warfarin
Dabigatran 110 mg bidDabigatran 150 mg bid
FDA ha approvato dabigatran per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo nei pazienti con FA
Negli Stati Uniti, il farmaco sarà disponibile in due dosi:
75 mg e 150 mg.
19 Ottobre 2010
Il Canadian Health Authority ha approvato Dabigatran in due regimi terapeutici
In generale è raccomandata la dose di 150 mg bid, mentre la dose di 110 mg bid è specificatamente destinata alla popolazione anziana con età ≥ a 80 anni e ai pazienti con rischio emorragico elevato.
27 Ottobre 2010
Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians (ACCP) Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines 2012
You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575Shttp://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
2012 ACCP guidelines for antithrombotic therapy in AF: recommendations for dabigatran
Dabigatran 150 mg BID preferable to dose-adjusted VKA* for: patients at intermediate or high risk of stroke (CHADS2 ≥1) secondary prevention of cardioembolic stroke
Dabigatran as an alternative to dose-adjusted VKA or LMWH in patients undergoing elective cardioversion
*Target range for international normalized ratio: 2.0–3.0LMWH = low-molecular-weight heparin; VKA = vitamin K antagonistYou JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S
Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale
Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale
(Dabigatran, AZD0837)
Inibitori del Fattore Xa per via orale(Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY 517717)
Inibitori del Fattore Xa per via parenterale(Idraparinux modificato)
TrombinaII
Fibrinogeno Fibrina
FXa
Inibizione diretta e indiretta del fattore Xa (Fxa)
Modificato da Turpie AG et al. N Engl J Med 2001;344:619–25
ATAT AT
Inibitore indiretto del FXa
FXa
Inibitore diretto del FXa
INDIRETTA
Legandosi all’antitrombina (AT), ne potenzia l’attività contro il FXa (p.es. idraparinux, Idrabiotaparinux)
DIRETTA
Si lega direttamente al sito attivo del FXa, bloccando le interazioni del substrato (p.es. apixaban, rivaroxaban, edoxaban, betrixaban)
Nuovi inibitori del fattore Xa oraliIn studio per la prevenzione dell’ictus nella FARivaroxaban Bayer Fase III
Apixaban Bristol-Myers Squibb Fase III
Edoxaban Daiichi Sankyo Fase III
Betrixaban Portola Fase II
YM 150 Astellas Pharma Fase II
LY 517717 Lilly programmato
TAK – 442 Takeda programmato
PremesseRivaroxaban
Inibitore specifico, diretto, competitivo del FXa
Emivita 5-13 ore Clearance :
• 1/3 escrezione renale diretta• 2/3 metabolizzato attraverso gli enzimi
CYP 450 Somministrazione orale, una volta al
giorno, senza necessità di monitoraggio della coagulazione
Studiato in >25.000 pazienti in seguito a intervento chirurgico, TVP, embolia polmonare, coronaropatia acuta
Adattato da Weitz et al, 2005; 2008
Rivaroxaban
XaXa
IIa
TF/VIIa
IXa
FibrinaFibrinogeno
II
IXX
VIIIa
Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonist for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation
Rivaroxaban Warfarin
Endpoint primario: Ictus o embolismo sistemico non-SNC
INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusi)
20 mg die15 mg per Cl Cr 30-49 ml/min
Fibrillazione atriale
RandomizzatoIn doppio cieco/ Double Dummy
(n ~ 14.000)
Monitoraggio mensile e aderenza agli standard di cura delle linee guida
Disegno dello studio
* Arruolamento di pazienti senza Ictus, TIA o embolismo sistemico pregressi e solo 2 fattori fissato al 10%
Fattori di rischio• Ins. cardiaca • Ipertensione • età ≥ 75 • Diabete O• Ictus, TIA, o embolia
sistemica
Richiesti almeno 2 o 3*
Outcome primario di efficacia Ictus ed embolismo non-CNS
Tasso di eventi per 100 anni-pazienteBasato sul protocollo della popolazione in trattamentoROCKET AF Study investigators: Am Heart J. 2010 Mar;159(3):340-347
N. a rischio:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 24721496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655
Warfarin
HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96)
p di non-Inferiorità: <0.001
Giorni dalla randomizzazione
Even
ti: ta
sso
cum
ulati
vo (
%)
Rivaroxaban
Rivaroxaban Warfarin
Tasso
eventi1.71 2.16
Nuovi inibitori del fattore Xa oraliIn studio per la prevenzione dell’ictus nella FA
Rivaroxaban Bayer Fase III
Apixaban Bristol-Myers Squibb Fase III
Edoxaban Daiichi Sankyo Fase III
Betrixaban Portola Fase II
YM 150 Astellas Pharma Fase II
LY 517717 Lilly programmato
TAK – 442 Takeda programmato
N Engl J Med February 10, 2011N Engl J Med February 10, 2011
Apixaban nei pazienti con Fibrillazione Atriale
Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011
AVERROES – Outcome primario di efficacia
Ictus o embolia sistemica HR con Apixaban, 0.45(95% IC, 0.32-0.62)
N. a rischio
Aspirina
Aspirina
Apixaban
Emorragie maggiori HR con Apixaban, 1.13(95% IC, 0.74-1.75)
N. a rischio Aspirina
Aspirina
Apixaban
AVERROES – Outcome primario di sicurezza
Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011
ARISTOTLES: primary end point
Nuovi inibitori del fattore Xa oraliIn studio per la prevenzione dell’ictus nella FA
Rivaroxaban Bayer Fase III
Apixaban Bristol-Myers Squibb Fase III
Edoxaban Daiichi Sankyo Fase III
Betrixaban Portola Fase II
YM 150 Astellas Pharma Fase II
LY 517717 Lilly programmato
TAK – 442 Takeda programmato
The Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation
ENGAGE AF-TIMI 48 La nuova generazione di anticoagulanti efficaci con il fattore Xa nella FA
ENGAGE-AF-TIMI 48(Studio per la valutazione di DU-176b vs Warfarin in soggetti con FA)
Outcome primario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico (limite di non-inferiorità HR 1,38)Outcome secondario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico o tutte le cause di mortalità Outcome di sicurezza= sanguinamento primario, funzionalità epatica
FA su ECG ≤ 12 mesiIntenzione alla terapia con anticoagulanti
Punteggio CHADS2 ≥ 2
RStrategia di bassa
esposizioneDU-176b 30 mg QD
(n=5500)
Strategia di elevata esposizione
DU-176b 60 mg QD(n=5500)
Controllo attivoWarfarin(n=5500)
Livelli di randomizzazione:1. CHADS2 2-3 vs 4-62. Clearance del farmaco
Durata media del Follow-up 24 mesi
n~16.500
FAStudi di fase 3: timeline
RivaroxabanEdoxaban
Apixaban
RivaroxabanDabigatran
2009 2010 2011 2012
AVERROES Risultati
presentati all’ESC 2010
AVERROES Risultati
presentati all’ESC 2010
ARISTOTLERisultati
presentati 2011
ARISTOTLERisultati
presentati 2011
ROCKETRisultati
presentati all’AHA 2010
ROCKETRisultati
presentati all’AHA 2010
RE-LYPubblicato
2009
RE-LYPubblicato
2009
ENGAGE AF TIMI 48In corso
Risulati attesi per il 2012
ENGAGE AF TIMI 48In corso
Risulati attesi per il 2012
Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella
pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
UNA STORIA DI TRIALS:Meta-analisi dell’ictus ischemico o dell’embolismo sistemico
W vs placebo
W vs W a basso dosaggio
W vs ASA
W vs ASA + clopidogrel
W vs ximelagatran
W vs dabigatran 150
0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,0
A favore di warfarin A favore degli altri trattamenti
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