Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 1
Läkemedel under graviditet och fosterskador
Karin KällénProfessor, Reproduktionsepidemiologi, Lunds Universitet
Utredare, SocialstyrelsenFörfattare, Janusinfo
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Klassificering av fosterskadoro Confounding by indicationo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betydelse
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 2
Socialstyrelsens register
• Det Medicinska Födelseregistret (1973 - ) med tilläggsregister för fosterskador (1964 - )
Sedan 1999 innehåller detta bi‐register även information om aborter på grund av fosterskador. Anonymt. Ingen exponeringsdata är tillgänglig!
Förändringar av MFR över tid
• 1973-1981: Uppbyggd från medicinska födelsemeddelande. Enbart rudimentära data
• 1982 (-83) : Baserade på inskickade papperskopior av förlossningsjournaler. Från juli1995 finns information om läkemedelsanvändning under graviditet. Uppgift från tidig graviditet kommer från barnmorskeintervju vid inskrivning till MHV.
• Från ca 2005 och framåt är fler och fler recordsinskickade elektroniskt till SoS.
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 3
Enbart information i de röda rutorna skickas till SoS
MHV1(nyasterevision)
Data från första MHV‐besöket
Här finns läkemedels‐informationen på MHV1.
Läkemedelsuppgift i MFR, i fritext,
introducerades 1995ALVADON 1 |N02BE01 |ALVADON T. 1 |N02BE01 |ALVDEDON 1 |N02BE01 |ALVDEON 2 |N02BE01 |ALVDEON T. 1 |N02BE01 |ALVDON 1 |N02BE01 |ALVDON FORTE 1 |N02BE01 |ALVDON T. 1 |N02BE01 |ALVEDAN 1 |N02BE01 |ALVEDIN 1 |N02BE01 |ALVEDIN T. 1 |N02BE01 |ALVEDION 1 |N02BE01 |ALVEDN 1 |N02BE01 |ALVEDNON 1 |N02BE01 |ALVEDO 1 |N02BE01 |ALVEDO T. 1 |N02BE01 |ALVEDOM 1 |N02BE01 |ALVEDOM T. 1 |N02BE01 |ALVEDON 861 |N02BE01 |
Det finns åtminstone 200 sätt att stava till Alvedon’…..
Att koda till ATC är en grannlaga uppgift
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 4
MHV2(nyaste revisionen)
Använd genom hela graviditeten
Här finns läkemedels‐informationen på MHV2. Av låg kvalitet!
FV2(nyaste revisionen)
Barndata från födelse och upp till en månads ålder
Barndiagnoser
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 5
Socialstyrelsens register
• Det Medicinska Födelseregistret (1973 - ) med tilläggsregister för fosterskador (1964 - )
• Patientregistret• Slutenvårdsregistret (1987- )• Öppenvårdsregistret (2002-)
• Cancerregistret (1958 - )• Dödsorsaksregistret (1952-)• Tandhälsoregistret (2009)• Läkemedelsregistret (Juli 2005)
Bygger på information om uthämtade recept. Innebär att det går att använda för att undersöka läkemedelsanvändning under graviditet sedan 2006.Ett uthämtat recept är inte samma sak som att läkemedlet har använts.
Samstämmighet Läkemedelsregistret – MFR MHV1
0% 50% 100%
J06 Immunsera och immunglobuliner
N03 Antiepileptika
A07 Antidiarroika
R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar
L03 Immunstimulerande medel
L04 Immunsuppressiva medel
N02 Analgetika
A12 Mineralämnen
L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel
B03 Medel vid anemier
B03BB01 Folsyra
A11 Vitaminer
Enbart MHV
MHV1+Läkm
Enbart Läkm
Procent av alla exponeringar <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP som rapporterats från respektive källa
1. Grupper där MHV1 ger högre exponeringsfrekvens än läkemedelsregistret
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 6
Samstämmighet Läkemedelsregistret – MFR MHV1
Procent av alla exponeringar <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP som rapporterats från respektive källa
2. Grupper där läkemedelsregistret ger högre frekvens än MHV1
0% 50% 100%
C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna
N06AB Selektiva…
C02 Antihypertensiva medel
A10 Diabetesmedel
N06 Psykoanaleptika
H03 Tyreoideabehandling
C08 Kalciumantagonister
C07 Beta‐receptorblockerande medel
C03 Diuretika
A02 Medel vid syrarelaterade symtom
M01 Antiinflammatoriska och…
R06 Antihistaminer för systemiskt bruk
B01 Antikoagulantia
H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk
A08 Antiobesitasmedel, exkl. dietprodukter
Enbart MHV
MHV1+Läkm
Enbart Läkm
Samstämmighet Läkemedelsregistret – MFR MHV1
Procent av alla exponeringar <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP som rapporterats från respektive källa
3. Grupper där läkemedelsregistret ger mycket högre frekvens än MHV1
0% 20% 40% 60% 80% 100%
N05 Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
R01 Medel vid nässjukdomar
C01 Medel vid hjärtsjukdomar
A03 Medel vid funktionella mag‐tarmsymtom
J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk
B02 Hemostatika
A04 Antiemetika
G03 Könshormoner
J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk
D07 Kortikosteroider för utvärtes bruk
S0 Medel vid ögons/öronsjukdomar
R05 Medel mot hosta och förkylning
D10 Medel mot akne
C05 Kärlskyddande medel
J02 Antimykotika för systemiskt bruk
L02 Endokrinterapi
Enbart MHV
MHV1+Läkm
Enbart Läkm
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 7
Samstämmighet
Läkemedelsregistret – MFR MHV1
Slutsats:
Samstämmighet och täckningsgrad varierar med
läkemedelsgrupp.
Ingen vet vad som är rätt (vad kvinnan verkligen har använt)
Antal exponeringar i tidig graviditet 2006‐2012.
0 2 4 6 8 10 12 14 16
C04 Perifera vasodilatorer
L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel
C02 Antihypertensiva medel
L03 Immunstimulerande medel
J06 Immunsera och immunglobuliner
C08 Kalciumantagonister
N04 Medel vid parkinsonism
C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna
C03 Diuretika
A08 Antiobesitasmedel, exkl. dietprodukter
C01 Medel vid hjärtsjukdomar
L04 Immunsuppressiva medel
A04 Antiemetika
B02 Hemostatika
C05 Kärlskyddande medel
N03 Antiepileptika
D10 Medel mot akne
J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk
C07 Beta‐receptorblockerande medel
A07 Antidiarroika etc
A10 Diabetesmedel
J02 Antimykotika för systemiskt bruk
A12 Mineralämnen
L02 Endokrinterapi
H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk
A03 Medel vid funktionella mag‐tarmsymtom
B01 Antikoagulantia
D07 Kortikosteroider för utvärtes bruk
N05 Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
S0 Medel vid ögons/öronsjukdomar
N06AB Selektiva serotoninåterupptagshämmare
M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska medel
A02 Medel vid syrarelaterade symtom
N06 Psykoanaleptika
R05 Medel mot hosta och förkylning
H03 Tyreoideabehandling
R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar
R01 Medel vid nässjukdomar
G03 Könshormoner
N02 Analgetika
A11 Vitaminer
B03BB01 Folsyra
R06 Antihistaminer för systemiskt bruk
J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk
B03 Medel vid anemier
Procent användare bland alla gravida
Andel användare, tidig graviditet, någon källa
Antingen MHV1 eller Läkemedelsregistret uttag mellan <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 8
0 2 4 6 8 10 12 14 16
G03 Könshormoner
N02 Analgetika
A11 Vitaminer
B03BB01 Folsyra
R06 Antihistaminer för systemiskt bruk
J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk
B03 Medel vid anemier
Procent användare bland alla gravida
Exponeringar i tidig graviditet 2006‐2012.
Antingen MHV1 eller Läkemedelsregistret
uttag mellan <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP
0 2 4 6 8 10 12 14 16
C04 Perifera vasodilatorer
L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel
C02 Antihypertensiva medel
L03 Immunstimulerande medel
J06 Immunsera och immunglobuliner
C08 Kalciumantagonister
N04 Medel vid parkinsonism
C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna
C03 Diuretika
A08 Antiobesitasmedel, exkl. dietprodukter
C01 Medel vid hjärtsjukdomar
L04 Immunsuppressiva medel
A04 Antiemetika
B02 Hemostatika
C05 Kärlskyddande medel
N03 Antiepileptika
D10 Medel mot akne
J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk
C07 Beta‐receptorblockerande medel
A07 Antidiarroika etc
A10 Diabetesmedel
J02 Antimykotika för systemiskt bruk
A12 Mineralämnen
L02 Endokrinterapi
H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk
A03 Medel vid funktionella mag‐tarmsymtom
B01 Antikoagulantia
D07 Kortikosteroider för utvärtes bruk
N05 Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
S0 Medel vid ögons/öronsjukdomar
N06AB Selektiva serotoninåterupptagshämmare
M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska medel
A02 Medel vid syrarelaterade symtom
N06 Psykoanaleptika
R05 Medel mot hosta och förkylning
H03 Tyreoideabehandling
R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar
R01 Medel vid nässjukdomar
G03 Könshormoner
N02 Analgetika
A11 Vitaminer
B03BB01 Folsyra
R06 Antihistaminer för systemiskt bruk
J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk
B03 Medel vid anemier
Procent användare bland alla gravida
Andel användare, tidig graviditet, någon källa
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 9
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
A03 Medel vid funktionella mag‐tarmsymtom
B01 Antikoagulantia
D07 Kortikosteroider för utvärtes bruk
N05 Neuroleptika, lugnande medel och…
S0 Medel vid ögons/öronsjukdomar
N06AB Selektiva serotoninåterupptagshämmare
M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska…
A02 Medel vid syrarelaterade symtom
N06 Psykoanaleptika
R05 Medel mot hosta och förkylning
H03 Tyreoideabehandling
R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar
R01 Medel vid nässjukdomar
Procent användare bland alla gravida
Exponeringar i tidig graviditet 2006‐2012.
Antingen MHV1 eller Läkemedelsregistret
uttag mellan <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP
0 2 4 6 8 10 12 14 16
C04 Perifera vasodilatorer
L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel
C02 Antihypertensiva medel
L03 Immunstimulerande medel
J06 Immunsera och immunglobuliner
C08 Kalciumantagonister
N04 Medel vid parkinsonism
C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna
C03 Diuretika
A08 Antiobesitasmedel, exkl. dietprodukter
C01 Medel vid hjärtsjukdomar
L04 Immunsuppressiva medel
A04 Antiemetika
B02 Hemostatika
C05 Kärlskyddande medel
N03 Antiepileptika
D10 Medel mot akne
J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk
C07 Beta‐receptorblockerande medel
A07 Antidiarroika etc
A10 Diabetesmedel
J02 Antimykotika för systemiskt bruk
A12 Mineralämnen
L02 Endokrinterapi
H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk
A03 Medel vid funktionella mag‐tarmsymtom
B01 Antikoagulantia
D07 Kortikosteroider för utvärtes bruk
N05 Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
S0 Medel vid ögons/öronsjukdomar
N06AB Selektiva serotoninåterupptagshämmare
M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska medel
A02 Medel vid syrarelaterade symtom
N06 Psykoanaleptika
R05 Medel mot hosta och förkylning
H03 Tyreoideabehandling
R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar
R01 Medel vid nässjukdomar
G03 Könshormoner
N02 Analgetika
A11 Vitaminer
B03BB01 Folsyra
R06 Antihistaminer för systemiskt bruk
J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk
B03 Medel vid anemier
Procent användare bland alla gravida
Andel användare, tidig graviditet, någon källa
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 10
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
B02 Hemostatika
C05 Kärlskyddande medel
N03 Antiepileptika
D10 Medel mot akne
J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk
C07 Beta‐receptorblockerande medel
A07 Antidiarroika etc
A10 Diabetesmedel
J02 Antimykotika för systemiskt bruk
A12 Mineralämnen
L02 Endokrinterapi
H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk
Procent användare bland alla gravida
Exponeringar i tidig graviditet 2006‐2012.
Antingen MHV1 eller Läkemedelsregistret
uttag mellan <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP
0 2 4 6 8 10 12 14 16
C04 Perifera vasodilatorer
L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel
C02 Antihypertensiva medel
L03 Immunstimulerande medel
J06 Immunsera och immunglobuliner
C08 Kalciumantagonister
N04 Medel vid parkinsonism
C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna
C03 Diuretika
A08 Antiobesitasmedel, exkl. dietprodukter
C01 Medel vid hjärtsjukdomar
L04 Immunsuppressiva medel
A04 Antiemetika
B02 Hemostatika
C05 Kärlskyddande medel
N03 Antiepileptika
D10 Medel mot akne
J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk
C07 Beta‐receptorblockerande medel
A07 Antidiarroika etc
A10 Diabetesmedel
J02 Antimykotika för systemiskt bruk
A12 Mineralämnen
L02 Endokrinterapi
H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk
A03 Medel vid funktionella mag‐tarmsymtom
B01 Antikoagulantia
D07 Kortikosteroider för utvärtes bruk
N05 Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
S0 Medel vid ögons/öronsjukdomar
N06AB Selektiva serotoninåterupptagshämmare
M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska medel
A02 Medel vid syrarelaterade symtom
N06 Psykoanaleptika
R05 Medel mot hosta och förkylning
H03 Tyreoideabehandling
R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar
R01 Medel vid nässjukdomar
G03 Könshormoner
N02 Analgetika
A11 Vitaminer
B03BB01 Folsyra
R06 Antihistaminer för systemiskt bruk
J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk
B03 Medel vid anemier
Procent användare bland alla gravida
Andel användare, tidig graviditet, någon källa
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 11
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25
L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel
C02 Antihypertensiva medel
L03 Immunstimulerande medel
J06 Immunsera och immunglobuliner
C08 Kalciumantagonister
N04 Medel vid parkinsonism
C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna
C03 Diuretika
A08 Antiobesitasmedel, exkl. dietprodukter
C01 Medel vid hjärtsjukdomar
L04 Immunsuppressiva medel
A04 Antiemetika
Procent användare bland alla gravida
Läkemedelsregistrering på MHV1 har ökat med
tiden:
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 12
Andel kvinnor som anmält läkemedelsanvändning (enbart MHV).
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskadoro Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betraktelse
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 13
Exponerade Oexponerade
Fall 130
900
Kontroller19 870
179 100
Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)
* 0.8(+ 130* 0.2)
* 0.8 (+ 19 870* 0.2)
Odds Ratio: 1.29 (1.05 – 1.57) Med felklassificering
1. Antag en fall-kontroll-studie med ’äkta’ exponering enligt nedan
2. Antag nu att endast 80% av exponeringarna registreras
Exempel: Effekt av felklassificering vid prospektivinsamling av exponeringsdata:
Exponerade Oexponerade
Fall 130
900
Kontroller19 870
179 100
Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)
* 0.8(+ 130* 0.2)
* 0.8 (+ 19 870* 0.2)
Odds Ratio: 1.29 (1.05 – 1.57) Med felklassificering
1. Antag en fall-kontroll-studie med ’äkta’ exponering enligt nedan
2. Antag nu att endast 80% av exponeringarna registreras
Exempel: Effekt av felklassificering vid prospektivinsamling av exponeringsdata:
Slutsats:Med prospektivt insamlad exponeringsuppgift så har eventuell felklassificering inte någon större betydelse. Den kan spä ut siffror så att äkta samband blir svårare att upptäcka, men den skapar inga falska samband.
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 14
Exponerade Oexponerade
Fall 130
900
Kontroller19 870
179 100
Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)
* 0.5(+ 130* 0.5)
* 0.9 (+ 19 870* 0.1)
Odds Ratio: 0.68 (0.53 – 0.87) Med snedvriden felklassificering
Exempel: Effekt av felklassificering vid retrospektiv insamling av exponeringsdata:Antag nu att felklassificeringen bland fall och kontroller är olika:
50% sensitivitet för exponeringarna bland fall och 90% bland kontroller
Exponerade Oexponerade
Fall 130
900
Kontroller19 870
179 100
Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)
* 0.5(+ 130* 0.5)
* 0.9 (+ 19 870* 0.1)
Odds Ratio: 0.68 (0.53 – 0.87) Med snedvriden felklassificering
Exempel: Effekt av felklassificering vid retrospektiv insamling av exponeringsdata:Antag nu att felklassificeringen bland fall och kontroller är olika:
50% sensitivitet för exponeringarna bland fall och 90% bland kontroller Slutsats:Om exponeringsuppgifter inhämtas efter det att förlossningsresultatet är känt kan riskestimat snedvridas åt båda hållen.
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 15
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskador/läkemedelo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betraktelse
Använder man de Socialstyrelsens källor för läkemedelsanvändning under graviditet, så får man prospektivt insamlad exponeringsinformation!
Gruppering FosterskadorHur gruppera?
• Små grupper:o Fördel: God precisiono Nackdel: Låg power
• Stora grupper:o Fördel: Hög powero Nackdel: Låg precision
Kompromiss:• Både stora och små grupper:
o Fördel: Både precision och powero Nackdel: Risk för slumpfynd
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 16
Gruppering LäkemedelHur gruppera?
• Små grupper:o Fördel: God precisiono Nackdel: Låg power
• Stora grupper:o Fördel: Hög powero Nackdel: Låg precision
Kompromiss:• Både stora och små grupper:
o Fördel: Både precision och powero Nackdel: Risk för slumpfynd
Små tal och risk för slumpfynd……• Antag fall-kontroll-studier (1: 1) som undersöker ett
möjligt samband mellan exponering E och Utfall U.
• Antag att det verkliga Odds Ratiot är 1.0 (det finns alltså inget äkta samband)
• Vad skulle hända om 100 studier skulle utföras? Skulle de stora eller de små studierna bli publicerade?
• Resultat från simuleringar….
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 17
0
1
2
3
4
5
6
n=200 n=200 n=200
Signifikanta ORs i 100 studier (fall/kontroll 1:1)
per studiestorlek
Resultat från simuleringar….
Det blev 3 signifikanta resultat bland 100 studier med vardera 200 observationer
0
1
2
3
4
5
6
n=200 n=200 n=200 n=1400 n=1400 n=1400 n=1400
Signifikanta ORs i 100 studier (fall/kontroll 1:1)
per studiestorlek
Resultat från simuleringar….
Det blev 4 signifikanta resultat bland 100 studier med vardera 1400 observationer
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 18
0
1
2
3
4
5
6
n=200 n=200 n=200 n=1400 n=1400 n=1400 n=1400 n=3800 n=3800 n=3800
Signifikanta ORs i 100 studier (fall/kontroll 1:1)
per studiestorlek
Resultat från simuleringar….
Det blev 3 signifikanta resultat bland 100 studier med vardera 3800 observationer
0
1
2
3
4
5
6
Signifikanta ORs i 100 studier (fall/kontroll 1:1)
per studiestorlek
Så…. Vilka studier blir mest sannolikt publicerade?
Vilka studier kommer att få de svartaste tidningsrubrikerna?
Resultat från simuleringar….
Slumpfynd kommer att publiceras från både små och stora studier, men slumpfynden från små studier kommer alltid att redovisa starka associationer!
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 19
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskador/läkemedelo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betraktelse
I ett forskningsfält som detta, med många studier med små antal, är det mycket sannolikt att det kommer publiceras många signifikanta och kraftiga associationer.
Alltså lämpligt att se om ett fynd kan bekräftas på ett oberoende material innan man tar till panikåtgärder….
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskador/läkemedelo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betraktelse
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 20
”Confounding by indication”• Är det läkemedlet eller sjukdomen i sig som skapar
samband mellan fosterskada och medicinen?• Exempel: Samband mellan någon missbildning och
insulin respektive meklozin (Postafen)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Insulin Meklozin
Odds Ratio för någon missbildning Slutsats:Man måste alltid tolka resultaten försiktigt. Noggrant fundera på andra förklaringar till sambandet än själva läkemedelseffekten.
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskador/läkemedelo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betraktelse
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 21
Det finns vissa läkemedelsgrupper som är klart terratogena:• Thalidomid (Neurosedyn)• Isotretinoin (Roaccutan)/Etretinat (retinoider). Hjärnmissbildningar av typ exencefali• Warfarin (Waran) (Warfarinembryopati: hypoplastisk näsa, koanalstenos, skelettförändringar, ögonskador, mental retardation)
• Cytostatika (många olika typer, förmodligen olika teratogena – de flesta har för få exponeringar för att man skall kunna ge en relevant riskskattning)
Måttligt, men odiskutabelt terratogena för människor:• Antieptileptika (speciellt valproat – ryggmärgsbråck och ansiktsspalter). Möjligtvis skillnader
mellan de andra preparaten,• Androgener/gestagener (maskulinisering av kvinnligt foster)• Prostaglandiner/analoger, Misoprostol (abortmedel – skalldefekter)
Förmodat terratogena, men data saknas till stor del:
• ACE-hämmare/Angiotensin II-antagonister (evhjärtfel: sen effekt neonatal hypotension och oliguri/anuri, hypoplasi av skallbenen )
• Lipidsänkare (medellinjedefekter, hjärtfel, oklart)
• Makrolider (Erytromycin) (hjärtfel)
• NSAID (hjärtfel, speciellt Naproxen)
• Steroider (gomspalt-skelettmissbildningar: osäkert)
• Litium (hjärtfel - osäkert)
• Paroxetin (hjärtfel)
• Ondansetron (hjärtfel)
• Folsyra (minskad risk för neuralrörsdefekter ???)
• Etc etc…
Associerade med missbildningar i flera studier:
• Antivirala systemiska medel (ex: ribavirin, ganciklovir,cidofovir, efavirenz) : mutagena
• Immunsuppresiva medel (olika typer, sannolikt olika höga absoluta risker) • Cilostazol,(mot fönstertittarsjuka): bl.a hjärtmissb• Ivabradin (mot angina pectoris)• Bosentan/ambrisentan/sitaxentan (mot art pulm hypertension)• Tolvaptan• Etc Etc.
OR för NTD
vitamin vs ej vitamin
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 22
2015-05-22 43
P<.001
Från Socialstyrelsens Fosterskaderapport, mars 2015
Det finns vissa läkemedelsgrupper som är klart terratogena:• Thalidomid (Neurosedyn)• Isotretinoin (Roaccutan)/Etretinat (retinoider). Hjärnmissbildningar av typ exencefali• Warfarin (Waran) (Warfarinembryopati: hypoplastisk näsa, koanalstenos, skelettförändringar, ögonskador, mental retardation)
• Cytostatika (många olika typer, förmodligen olika teratogena – de flesta har för få exponeringar för att man skall kunna ge en relevant riskskattning)
Måttligt, men odiskutabelt terratogena för människor:• Antieptileptika (speciellt valproat – ryggmärgsbråck och ansiktsspalter). Möjligtvis skillnader
mellan de andra preparaten,• Androgener/gestagener (maskulinisering av kvinnligt foster)• Prostaglandiner/analoger, Misoprostol (abortmedel – skalldefekter)
Förmodat terratogena, men data saknas till stor del:
• ACE-hämmare/Angiotensin II-antagonister (evhjärtfel: sen effekt neonatal hypotension och oliguri/anuri, hypoplasi av skallbenen )
• Lipidsänkare (medellinjedefekter, hjärtfel, oklart)
• Makrolider (Erytromycin) (hjärtfel)
• NSAID (hjärtfel, speciellt Naproxen)
• Steroider (gomspalt-skelettmissbildningar: osäkert)
• Litium (hjärtfel - osäkert)
• Paroxetin (hjärtfel)
• Ondansetron (hjärtfel)
• Folsyra (minskad risk för neuralrörsdefekter ???)
• Etc etc…
Associerade med missbildningar i flera studier:
• Antivirala systemiska medel (ex: ribavirin, ganciklovir,cidofovir, efavirenz) : mutagena
• Immunsuppresiva medel (olika typer, sannolikt olika höga absoluta risker) • Cilostazol,(mot fönstertittarsjuka): bl.a hjärtmissb• Ivabradin (mot angina pectoris)• Bosentan/ambrisentan/sitaxentan (mot art pulm hypertension)• Tolvaptan• Etc Etc.
?
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 23
Övriga effekter, inte
missbildninsframkallande:
• Tetracykliner (missfärgning av tänder och skelett)
• NSAID (hämmande effekt på prostaglandinsyntes: risk bl.a för slutning av
duct arteriosus intrauterint
• Psykoanaleptika: Risk för utsättningssymptom hos nyfödda
o SSRI dessutom: risk för persisterande pulmonell hypertension (PPHN)
• Aminoglykosider: Ototoxiska effekter (8-10% skaderisk vid sen graviditet)
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskador/läkemedelo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betraktelse
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 24
Tolkning och klinisk betydelse
• Alla resultat måste sättas in i sitt sammanhang
• Betydelsen för den enskilda individen är ofta mindre än betydelsen för samhället!
• ”Number-Needed-To-Treat” (NNT), eller ’Number-Needed-To-Harm”, är ett viktigt komplement till odds ration.
Exempel, antiepileptikaRisk för ’rensad missbildning’• 3,5% jämfört med 2,1% i populationen• Odds Ratio: 1,8• Needed number to treat: 64
Vilket råd ger man till kvinna som1. Planerar graviditet2. Redan har ätit läkemedlet?
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 25
Så här skriver vi på JANUS‐info
http://www.janusinfo.se
Kvinnor i fertil ålder, som behöver behandling med antiepileptika, bör upplysas om den något ökade risken för medfödda missbildningar och andra tänkbara skador. Om medicineringen inte kan utsättas före graviditet, bör lägsta möjliga dosering som ger krampkontroll eftersträvas och om möjligt skall monoterapi väljas. Antikonvulsiv terapi skall inte avbrytas under graviditeten.
Bedömning:
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 26
Exempel, paroxetin• Risk för hjärtmissbildning• 1,5% jämfört med 0,7% i populationen• Odds Ratio: 2,1• Needed number to treat: 130
Vilket råd ger man till kvinna som1. Planerar graviditet2. Redan har ätit läkemedlet?
På JANUS skriver vi:Bedömning
• Om möjligt, bör paroxetin undvikas i tidig graviditet då det finns data som talar för att användning kan öka risken för hjärtfel hos barnet.
• Barn födda av kvinnor som använt SSRI i sen graviditet har en något ökad förekomst av olika neonatala symptom som respirationsproblem och tecken på neurologisk påverkan. Symptomen kan uppträda mer än ett dygn efter förlossningen och tycks i regel relativt snabbt försvinna men det kan finnas behov för observation på neonatalavdelning.
Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015
Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 27
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskador/läkemedelo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betraktelse
Viktigt att samtliga i vårdgivarapparaten ger saklig information utan inslag av skräckpropaganda.
För det krävs det goda kunskaper i såväl farmakologi som epidemiologi.
Läkemedel under graviditet och
fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i
Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret
• Metodologiska frågoro Klassificering av fosterskadoro Confounding by indicationo Multiple testingo Confounding by indication
• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet
• Tolkning och klinisk betydelse
Tack!!Karin Källén