Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Manejo actual del paciente CNMP con mutación
EGFR
Marta López-Brea Piqueras
HUMV
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Tan DS. J Clin Oncol. 2016.1;34(1):91-101.
Localización y frecuencia de lasmutaciones en EGFR
Kobayashi Y, et al. Cancer Science 2016
Índice
-Primera línea
-Mecanismos de resistencia y opciones de tratamiento
-Inmunoterapia
- Conclusiones
✓ Ventaja en RR y PFS (10-13 m vs 5,6 m)✓ No diferencias en OS✓ Mejor perfil de toxicidad
EGFR TKIs de 1º línea vs QT
Erlotinib y gefitinib:Muy similares en eficacia
En los últimos 4 añosNuevos TKIsCombinaciones
Incremento
en PFS y
OS
¿Cómo elegir el mejor tratamiento de 1º línea en CNMP EGFR mutado metastásico?
Actividad sistémica: PFS y
OS Actividad inracraneal
Toxicidad Secuencia
• Previously untreated EGFR Mut+ (Exon 19 deletion/L858R)
Afatinib 40mg PO QD
Gefitinib 250mg PO QD
R
1:1
Coprimary endpoints:
•Progression-free survival
•Time-to-treatment failure
•Overall survival
Nuevos TKIs: TKIs de 2ª generaciónEstudio LUX-Lung 7
N:319M1 cerebrales asintomáticas: 51 pts (16%)
PFSOS
Afatinib: Aumento en PFS Tendencia en OS
Park et al. Lancet Oncol, 2016
Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018
Nuevos TKIs: TKIs de 2ª generaciónEstudio ARCHER
Prespecified final OS analysis with at least 201 deaths;
Data cut-off on February 17, 2017, whith 220 deaths observed
Median duration of follow-up for OS was 31.3 months
Estudio ARCHER: PFS y OS
Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018
Dacomitinib: Aumento en PFS (15 meses)Aumento en OS (34 meses)
PFS OS
Soria JC, et al. N Engl J Med 2018
Nuevos TKIs: ITK de 3ª generaciónOsimertinib: ESTUDIO FLAURA
Osimertinib. ESTUDIO FLAURA
Osimertinib: Aumento en PFS (19 meses)
PFS
Soria JC, et al. N Engl J Med 2018
PFS 2
Osime: 24 m SOC: 20 m
Soria JC, et al. N Engl J Med 2018
Crossover was allowed for patients
in the SoC arm, who could receive
open-label osimertinib upon central
confirmation of progression and
T790M positivity
OS
Osimertinib. ESTUDIO FLAURA
Study Design : NEJ 026 (Phase III study)
Nuevas estrategias: Tki + antiangiogénicoEstudio NEJ 026
32% enambos brazos
• Objetivo 1º: SLP• M1 cerebrales: 32% (16 pacientes) en cada brazo• Estudio de biomarcadores
H Saito et al. Lancet Oncol 2019
Estudio NEJ 026PFS
H Saito et al. Lancet Oncol 2019
Análisis post-hoc• No incremento PFS en M1 cerebrales• Mayor beneficio en L858R
Beva + Erlo: Aumento en PFS (17 meses)
Nuevas estrategias: Tki + antiangiogénicoEstudio RELAY
• Objetivo 1º: PFS•Objetivos 2º: OS, PFS 2• No M1 cerebrales• Mutaciones comunes
Estudio RELAYPFS
Aumento PFS19,4 m vs 12,4m
(HR: 0,59)
PFS 2
Study Design of NEJ009
Presented By Atsushi Nakamura at 2018 ASCO Annual Meeting
Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio NEJ009
M1 cerebrales50 pts (29,6%)
M1 cerebrales38 pts (22,1%)
M1 cerebrales permitidas
Objetivo 1º: OS
Presented By Atsushi Nakamura at 2018 ASCO Annual Meeting
Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio NEJ009. SLP y SG
1ªSLP SG
Gefi + QT: Aumento en PFS (21 meses)Aumento en OS (52 m/4,5 a)
Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio de IndiaObjetivo 1º: PFS
Objetivo 2º: OS
M1 cerebrales30 pts (17%)
M1 cerebrales34 pts (19%)
Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio de India
Gefi + QT: Aumento en PFS (16 meses)Mediana OS: no alcanzada
¿Cómo elegir el mejor tratamiento de 1º línea en CNMP EGFR mutado metastásico?
Actividad inracraneal
Actividad intra-craneal
Estudio LL-7 ARCHER
FLAURA Beva+ Erlo
RELAY NEJ009 Estudioindio
Fármacos Afa vs Gefi
Daco vs Gefi
Osi vs SOC
Beva + Erlovs Erlo
Ramu + Erlo vs
Erlo
Gefi+ QT vs QT
Gefi + QTvs Gefi
PtsMetastasiscerebrales
16% / 16%
Noincluidos
18,9% / 22,7%
32% / 32% No incluidos
22% / 29,6%
19%/17%
HR PFS(IC 95%) en
pts con metas
cerebrales
076(0,41-1,44)
- 0,47(0,30-0,74)
No significativo
- No publicado
0,53(0,29-0,98)
Actividad intracranealEstudio FLAURA
Actividad intracranealEvita el desarrollo de metastásis cerebrales:• Osimertinib: 5 pacientes• SOC: 17 pacientes
¿Cómo elegir el mejor tratamiento de 1º línea en CNMP EGFR mutado metastásico?
Toxicidad
% L-L 7 ARCHER NEJ026 RELAY FLAURA NEJ009 Estudio indio
SOC
EA G=/>3 57 30 88 72 13 65 50 5-57
STOP tto 6 9,7 29 13 13 10,7 16,7 3-18
Reduccion 42 66 43 85 0 0-40
N Muertes tóxicas
2 pts 0 1 1 pt 1 pt 1 pts 1-2 pts
% EA G=/>3 L-L7 ARCHER
NEJ026 RELAY FLAURA
NEJ009 Estudio indio
SOC
Rash/Acne 10 14 21 15 1 4 5 0-21
Paroniquia 2 7,5 2 7 <1 1 1-3
Diarrea 13 8 5 4 2 4 14 <2
Estomatitis 4 3,5 1 2 <1 1 13 1
Aumento transas
14 4-20
HTA 23 24
Proteinuria 7 5
InfecciónNeutropenia
febril
4,73,4
-12
AnemiaTrombopenia
2117
195
¿Cómo elegir el mejor tratamiento de 1º línea en CNMP EGFR mutado metastásico?
¿Impacto en la
secuencia?
1ª generación TKI
(10 meses)
T790 M +: Osimertinib
(10 meses)PFS
25 m
PFS
15 m
2ª generación TKI
(Afatinib: 11 m
Dacomitinib: 14.7 m)T790 M +: Osimertinib
(10 meses)
Osimertinib
(19 meses)
PFS
29.7m
PFS
20 m
T790M -: QT
(5 meses)
QT
(5 meses)
QT
(5 meses)
T790M -: QT
(5 meses)
QT
(5 meses)
PFS
24 m
PFS
21-24 mT790M -: QT
(5 meses)
Erlotinib + BVZo Ramu
(16-19 meses)T790 M +: Osimertinib
(10 meses)
QT
(5 meses)PFS
31 -34m
OS ?: 22 m
OS ?:
10,4 (SNC)
28 6 m (sin SNC)
OS ? 27-28m
OS : 36 m
OS ?
OS ?
¿Mecanismos de resistencia y
opciones de tto?
¿Mecanismos de resistencia?
OS ?
OS : 56 m
OS : 44 m
▪ Usar lo mejor desde el principio
▪ Aumento en OS
▪ Actividad en el SNC
▪ Perfil de seguridad
▪ Coste/efectividad
Osimertinib
Carbo + Pem + Gefi Dacomitinib
TKi+ Antiangiogénico
Índice
-Primera línea
-Mecanismos de resistencia y opciones de tratamiento
-Inmunoterapia
-Conclusiones
CNMP
EGFR +,
DEL 19 o
L585R
TTO de 1ª
línea
MECANISMOS DE
RESISTENCIA
MOLECULARES
✓ Rebiopsiar, en el lugar de progresión
✓ Papel de biopsia líquida
Progresión
Rápida: 5%
Resistencia
primaria
FORMAS DE PROGRESIÓN
CLINICAS
•Foco aislado progresión
•Lenta progresión múltiples niveles
•Progresión cerebral
•Enfermedad rápidamente progresiva
Mediana de 10-19 m
Progresión Resistenciaadquirida
Tipo de mutación fundacional:
Condiciona M de resistencia
- Alta complejidad genómica y diversidadclonal: Heterogenicidad intratumoral e
intertumoral- Coexistencia de otras alteraciones genómicas:
-Mutaciones, amplificaciones, fusiones
EGFR: evento truncal, no se detecta T790M basal
Planck et al. Plos One 2013; Tan et al. WCLC 2015; Nahar et al. Nat Comm 2018
Mecanismos de Resistencia a TKIs EGFR
Sequist et al., Sci Transl Med 2011 ; Yu et al., Clin Cancer Res 2013
Camidge et al. Nat Rev Clin Oncol 2014; Mok et al. NEJM 2017
Mecanismos de ResistenciaA TKIs de 1ª y 2ª generación
Kobayashi et al. NEJM 2005; Michalczyk et al. Bioorg. Med. Chem 2008
• Microcítico: 6-10%• Amplif HER: 8-13%• Amplif MET: 5%• BRAF: 1%
- Biopsia de tejido (preferiblemente del lugar de progresión)- Biopsia líquida (brazo SOC del FLAURA)
Mecanismos de Resistencia a OsimertinibSegunda líneas o sucesivas
- AURA 3: biopsia líquida
- Biopsias tisulares: Piotrwska el al; Le et al
- Heterogeneos: intratumorales e intertumorales
- Pueden coexistir varios en el mismo paciente
-Pérdida de la T790M: 42-68%, frecuentemente con otros mecanismos asociados
- C797S: 10-26%
- Amplif MET: 5-50%
-Transformación a microcítico: 4-15%
- Mutaciones en BRAF: 5-8%
-Mas raros:
-Otras mutaciones EGFR mas raras
- Amplificaciones de HER2, KRAS, PIK3CA..
Mecanismos de Resistencia a OsimertinibPrimera línea
-Datos escasos, FLAURA: biopsia líquida-Hasta la fecha, los mecanismos de R al osimertinib en 1 línea son muy similares los de 2ª o sucesivas líneas-No ganancia de T790M
Ramalingam et al. ESMO 2018
Conocemos mecanismos de resistencia (al menos algunos)……
¿Tiene implicaciones terapeúticas?
AURA 3
Mecanismos de ResistenciaAURA 3: Osimertinib revierte la resistencia mediada por la
mutación T790M tras TKIs de 1ª o 2ª generación
Mok TS, et al; NEJM 2016
Mecanismos de Resistencia a TKIsSOC en T790M-
GUIAS ESMO 2018
Combinación de QT basada en platino/pem si T790M -
Osimertinib si T790 M +
Mecanismos de Resistencia a TKIsMutación C797
Ricordel et al. Ann Oncol 2018
Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET
-5-10% de R a TKIs de 1ª y 2º generación
- 5% coexiste T790M + amplif de MET
- 15-20% de R a Osimertinib:
- 19% en el AURA 3; 50% con pérdida de la T790M
- 15% en FLAURA
Cortot AB, Jänne PA. Eur Respir Rev 2014. Yun CH. Proc Natl Acad Sci USA 2008;1. Camidge. Nat Rev Clin Oncol 2014
Ramalingam et al.ESMO 2018; Papadimitrakopoulou et al. ESMO 2018
Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET. Ensayo AcSé: Crizotinib
D. Moro-Sibilot. WCLC 2018
Actividad moderadaEscasa SLP
Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET. Capmatinib + Gefitinib
T790M -
ORR 47% en pacientes con número de copias ≥ 6
Tratamiento previo con TKIs
1ªt/2ª generacion
(T790M negativos)
ORR, n= 24/46, 50%
Median DoR 7.1 mos.
Tratamiento previos con TKI de
3ª generación
ORR, n= 12/48, 25%
Median DoR 9.7 mos.
Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET: ensayo TATTON
Sequist et al. AACR 2019
Mecanismos de Resistencia a TKIsInhibidor dual EFGR y MET: JNJ-372
- Ac biespecífico EGFR y MET con actividad cito-tóxica mediada por Ac
- Fase I de escalada dosis; n: 142.
- 90% EGFR mutados y la mayoría con más de 3 líneas previas
- Toxicidad: reacciones de hipersensibilidad en ciclo 1
RR: 30% Independiente tipo mutación
RR: 28% tras osimertinibIndependiente del mec de R (C797S) o MET
Exón 20RR: 30%
Haura et al. ASCO 2019
Mecanismos de Resistencia a TKIsOtras alteraciones genómicas: RET, B-RAF, NTKR
- 3-5% de Resistencias a TKIs
- Aumento en el diagnóstico con el uso de paneles de NGS
- Las resitencias a Osimertinib: “reseteo molecular”
- Fusiones de RET: OSIMERTINIB + BLU-667
- Reordenamientos de B-RAF: OSIMERTINIB + inhibidor de MEK
Vojnic et al. JTO 2019
Mecanismos de Resistencia a TKIsTransformación a microcítico
- 3-10%
-Al diagnóstico inicial : Mutaciónes de TP-53 y RB-1 (mayor posibilidad de transformación a microcítico)
- Revisión retrospectiva de 8 centros americanos
- Mediana de tiempo a la transformación: 17 m (5 m-5 años)
- Características genotípicas:
- Mantienen mutación fundacional
- T790 M –
- Mutaciones en TP-53, RB-1 y PI3CA
- Comportamiento clínico similar a los demás microcíticos
- TTO: QT basada en platino/etoposido o taxano
-RR 80%
-Mediana OS: 10 m
Marcoux et al.JCO 2019
Índice
-Primera línea
-Mecanismos de resistencia y opciones de tratamiento
-Inmunoterapia
- Conclusiones
Inmunoterapia y mutaciones EGFRConsideraciones
- Estudios pequeños con población heterogénea
- Excluidos de la mayoría de los ensayos clínicos
- Malos candidatos a inmunoterapia: nunca fumadores, con un mecanismo de adicción oncogénico, con baja TMB (aunque parecen ganarla con el tto TKI EGFR)
-PD-L1 marcador imperfecto (todavía mas en este grupo de pacientes)
J. Remon & N. Reguart. Cancer Treatment Reviews 71 (2018) 47–58
Lee CK, Lung Cancer 2017
Inmunoterapia y mutaciones EGFRMeta-analisis de 2ª línea
No beneficio de la IT en 2ª línea en EGFR m
Garassino M, Lancet Oncol2018
PD-L1 ≥ 25% mPFS : 1.9 m (1.8-1.9)PD-L1 < 25% mPFS : 1.9 m (1.8-3.6)
N=91—
(69%)
Inmunoterapia y mutaciones EGFRATLANTIC trial (Fase II DURVALUMAB)
Cohorte EGF/ALK: 111 pts
RR: 4%
RR: 12%
Lisberg et al J Thorac Oncol
2018
Inmunoterapia y mutaciones EGFR1ª línea, PD-L1 altos expresores
No beneficio de la IT en 1ª línea en EGFR m, PD-L1 +SIEMPRE ESPERAR AL RESULTADO DEL ANALISIS
MOLECULAR
Gettinger1
n= 21Ma/ Rudin2, 6
n=28Gibbons3
n=20Ahn4
n=34Planchard5
n=26
Key patient criteria
EGFR+, TKI treated or naïve
EGFR+, TKI naïve or 1 prior non EGFR TKI tx
EGFR TKI naïve, n=20
EGFR+, TKI treated or naïve
EGFR+, TKI treated
TKI treatment
Erlotinib 150mg qd
Erlotinib 150mg qd 1w run in
Gefitinib 250mg qd: concurrent or 4w lead-in
Osimertinib80mg qd
Gefitinib 250mg qd 2 week run in
IO treatment
Nivolumab 3mg/kg q2w
Atezolizumab1200mg q3w
Durvalumab10mg/kg q2w
Durvalumab3-10mg/kg q2w
Tremelimumab 3-10mg/kg q4w
Gr 3-4 TRAE
10% diarrhea 7% ALT, 7% Rash, 7% fever
55% Hepatic 16% ILD 27% diarrhea
ORR 15% 75%6 79% 70% (in TKI naïve)
0%
Other PFS 5.1mOS 18.7m
PFS 15m6
DoR: 19m6
PFS 21.7mDoR 20.3m
DoR: 7.4m NA
1. Gettinger JTO 2018, 2. Ma ESMO Asia 2016 , 3. Gibbons ELCC 2016, 4. Ahn ELCC 2016, 5. Planchard ESMO 2016, 6. Rudin WCLC 2018
Inmunoterapia y mutaciones EGFRCombinaciones TKI + IT
Dr. Mark A. Socinski https://bit.ly/2Ld0jng5
3
a Patients with a sensitizing EGFR mutation or ALK translocation must have disease progression or intolerance of treatment with one or more approved targeted therapies. b Atezolizumab: 1200 mg IV q3w. c Carboplatin: AUC 6 IV q3w. d Paclitaxel: 200 mg/m2 IV q3w. e Bevacizumab: 15 mg/kg IV q3w.
Arm A
Atezolizumabb +
Carboplatinc + Paclitaxeld
4 or 6 cycles
Atezolizumabb
Arm C (control)
Carboplatinc + Paclitaxeld
+ Bevacizumabe
4 or 6 cycles
Bevacizumabe
Su
rviv
al
foll
ow
-up
Stage IV or
recurrent metastatic
nonsquamous NSCLC
Chemotherapy-naivea
Tumor tissue available for
biomarker testing
Any PD-L1 IHC status
Stratification factors:
• Sex
• PD-L1 IHC expression
• Liver metastases
N = 1202
R
1:1:1
Arm B
Atezolizumabb +
Carboplatinc + Paclitaxeld
+ Bevacizumabe
4 or 6 cycles
Atezolizumabb
+
Bevacizumabe
Maintenance therapy
(no crossover permitted)
Treated with
atezolizumab
until PD per
RECIST v1.1
or loss of
clinical benefit
AND/OR
Treated with
bevacizumab
until PD per
RECIST v1.1
Socinski M et al. ASCO Meeting 2018. / N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.
Inmunoterapia y mutaciones EGFRIMPOWER-150
Median, 18.7 mo(95% CI: 13.4, NE)
Mok et al. ESMO-Asia 2018
Inmunoterapia y mutaciones EGFRIMPOWER-150
Beneficio de ABCP en OS
EGFRChemo + Immuno
+/- beva
TKI-1/2G then 3G
TKI-3G
Chemo 2L
TKIs
ALKTKI-1/2G then 2G
TKI-2G TKI3G
TKI3G
BRAF
Chemo 2L
TKI combo TKIs
ImmunoImmuno
Chemo + Immuno+/- beva
Chemo + Immuno+/- beva
Inmunoterapia y mutaciones EGFR
- Primera línea: DIVERSAS OPCIONES- Osimertinib
- Combinaciones
Conclusiones
- SOC A la progresión- BIOPSIA (LIQUIDA O TISULAR)
- Osimertinib en T790 M- SOC: QT +/- INMUNOTERAPIA
ENSAYOS-Primera línea:
- Osi + antiangiogénico- Osi + QT
- Amplificación de MET: inhibidores de MET + TKI EGFR
- Otras alteraciones genómicas: TTO dirigido + TKIEGFR- Nuevas drogas
Gracias por vuestra atención