Toxicidad en inmunoterapia

¿Podemos anticiparnos?

Irene Torres Ramón

Oncología Médica

Hospital Clínico Universitario, Zaragoza

Inhibidores de control inmune

• Nuevas indicaciones

• Efectos adversos conocidos

• ¿Por qué se producen?

• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

• Situaciones especiales:

– Inmunosupresión crónica: Trasplantes

– Enfermedades sistémicas – autoinmunes

– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C

• Nuevas indicaciones

• Efectos adversos conocidos

• ¿Por qué se producen?

• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

• Situaciones especiales:

– Inmunosupresión crónica: Trasplantes

– Enfermedades sistémicas – autoinmunes

– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C

Nuevas indicaciones

N Engl J Med 2018; 378:158-168

• Nuevas indicaciones

• Efectos adversos conocidos

• ¿Por qué se producen?

• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

• Situaciones especiales:

– Inmunosupresión crónica: Trasplantes

– Enfermedades sistémicas – autoinmunes

– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C

Efectos adversos por inmunoterapia

(irAEs)

• Nuevas indicaciones

• Efectos adversos conocidos

• ¿Por qué se producen?

• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

• Situaciones especiales:

– Inmunosupresión crónica: Trasplantes

– Enfermedades sistémicas – autoinmunes

– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C

Fisiopatología de los irAEs. Hipótesis

• Nuevas indicaciones

• Efectos adversos conocidos

• ¿Por qué se producen?

• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

• Situaciones especiales:

– Inmunosupresión crónica: Trasplantes

– Enfermedades sistémicas – autoinmunes

– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C

¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

En investigación

Factores genéticos:

En un estudio agrupado de 453 pacientes con melanoma tratados con

ipilimumab, no se encontró asociación entre un genotipo específico

(HLA-A) y el riesgo de eventos adversos relacionados con el sistema

inmune. (1)

Microbioma:

Influencia de la flora comensal intestinal en el desarrollo de colitis

inmunomediada.

Menor incidencia con Bacterioides, mayor con Faecalibacterium genus

y otros Firmicutes. (2)

(1) Wolchok JD. Cancer Immun 2010;10

(2) Chaput N. Ann Oncol 2017;28

• Nuevas indicaciones

• Efectos adversos conocidos

• ¿Por qué se producen?

• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?

• Situaciones especiales:

– Inmunosupresión crónica: Trasplantes

– Enfermedades sistémicas – autoinmunes

– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C

¿Es seguro usar inmunoterapia en portadores de

trasplantes de órgano sólido?

• Complejidad de las interacciones entre los inhibidores checkpoint,

los aloantígenos del injerto y los neoantígenos tumorales: Difícil

predecir la respuesta clínica.

• Criterio de exclusión en ensayos, datos de casos publicados.

• Más casos de rechazo con antiPD-1/ PD-L1 que con antiCTLA-4

Inmunosupresión crónica.

Trasplantes de órgano sólido

• La interacción PD-1: PD-L1 en el injerto favorece la inducción de

células T reguladoras FOXP3+ (evitan fenómenos de

autoinmunidad, minimizan la posibilidad de rechazo)

• Considerar las consecuencias eventuales de un rechazo: Fallo renal

por rechazo de injerto renal vs fallo cardiaco por rechazo de

trasplante cardiaco?

• En caso de decidirse por la inmunoterapia: monitorización estrecha

y en colaboración con los especialistas en trasplantes.

Caso clínico70 años.

2010: Insuficiencia renal terminal. Trasplante. Prednisona, tacrolimus y

micofenolato.

2015: ADC duodeno avanzado, MSI (+). No respuesta a tratamiento

estándar/ retirada de micofenolato. → Nivolumab.

N Engl J Med 2017;376:191-2

Enfermedades autoinmunes

Ann Intern Med 2018; 168: 121-130

123 pacientes, 49 publicaciones

92 pacientes (75%) presentaron efectos adversos:

✓ Exacerbación (41%)

✓ irAE (25%)

✓ Ambos (9%)

- Más exacerbaciones con antiPD-1/ PD-L1 (62% vs 36%), más irAEs

con antiCTLA-4 (42% vs 26%)

- Mayor tasa de respuesta en pacientes con irAEs o exacerbaciones

- No diferencias en aparición de irAEs entre autoinmunidad activa o

inactiva

- 17% retirada permanente por toxicidad o exacerbación intolerable.

- Uso de corticoides en 62%, con otro inmunosupresor en 16%.

JAMA Oncol 2016; 2: 234-240

30 pacientes, 43% con tratamiento sistémico

15 pacientes (50%) irAEs o exacerbaciones,

manejables con tratamiento estándar

Respuesta objetiva 20%

Mediana de supervivencia global 12.5 meses

52 pacientes con enfermedad

autoinmune previa

(28 ipilimumab previo)

67 con irAE grado 3-4 con

ipilimumab previo

29% enfermedad AI activa

43% tratamiento sistémico

Exacerbación 38%, irAEs 29%

18% retiradas de antiPD-1 (10%

exacerbación, 8% nuevos irAEs)

Tasa de respuesta 33%

3% exacerbación irAE previo

34% nuevo irAE

21% irAEs grado 3-4

12% retiradas antiPD-1

Tasa de respuesta 40%

Ann Oncol 2017; 28: 368-376

56 pacientes

18% con enfermedad autoinmune activa

20% con tratamiento inmunosupresor

Exacerbación 23%, nuevos irAEs 38% (11% grado 3-4)

14% retirada del antiPD-1 por toxicidad (no por exacerbación)

Tasa de respuesta global 22%

J Clin Oncol 2018; May 10 (Epub ahead of print)

Infecciones víricas crónicas:

Hepatitis B y C

• Las células T desarrolladas en un entorno de estímulo antigénico crónico pierden

progresivamente sus funciones, entre otras la producción de citoquinas y

proliferación, conllevando un déficit significativo en su capacidad antiviral.

• PD-1, CTLA-4 y otras (TIM-3, LAG-3, galectina 9) se expresan ampliamente en estas

células T “exhaustas” desarrolladas en el contexto de una infección crónica. Por lo

tanto, el bloqueo de PD-1/PD-L1 o CTLA-4 puede “revigorizar” la función de las

células T “exhaustas” y reducir la carga viral.

✓ EC fase II con tremelimumab en 21 pacientes con VHC y HCC no

operable

✓ 76% de tasa de control de enfermedad (18% respuestas parciales,

58% enfermedad estable)

✓ Descenso en la carga viral en la mayoría de los pacientes

✓ Sin irAEs graves ni requerimiento de uso de esteroides

J Hepatol 2013; 59: 81-88

Objetivo primario en la fase de escalada: Seguridad y tolerabilidad

En la fase de expansión, efectos adversos grado 3-4 en 19%.

Toxicidad comparable en pacientes sin/ con infección por VHB o VHC

Objetivo primario en la fase de expansión: Respuesta objetiva

✓ No actividad antiviral

Hepatitis C:

Ningún paciente alcanzó una respuesta virológica

sostenida superior a 24 semanas.

Reducciones transitorias de RNA de VHC en algún

paciente.

Hepatitis B:

Ningún paciente presentó reactivación del VHB

No se observaron seroconversiones anti-HBs

• 104 pacientes (26 VHC+, 21 VHB+)

• Respuestas objetivas en 17%. Control de enfermedad 62%

• IrAEs en 73%, grado 3 en 24 % (aumento de transaminasas),

graves en 15%

• No actividad antiviral ni reactivaciones de VHB – VHC

Conclusiones

• ¿Hay marcadores establecidos que nos ayuden a predecir la

toxicidad por inmunoterapia? En la actualidad, no.

• El mejor conocimiento de la fisiopatología puede ser una forma de

mejorar el tratamiento o predicción de los irAEs.

• La publicación de “datos de la vida real” en relación al uso de la

inmunoterapia y aparición de irAEs en poblaciones especiales nos

ayuda a conocer datos de seguridad y eficacia de estos fármacos

en estos pacientes infrarrepresentados en los ensayos clínicos.